PL97365B1 - Sposob wytwarzania nowych zasadowych eterow enolowych oraz ich soli - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia nowych zasadowych eterów enolowych oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli addycyjnych z kwasami.Zwiazki otrzymywane sposobem wedlug wyna¬ lazku przedstawione sa wzorem ogólnym 1, w któ¬ rym Rj oznacza ewentualnie podstawiony chlorow¬ cem, nizszym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub grupa hydroksylowa rodnik fenylowy, grupe pirydylowa lub tienylowa, alk oznacza pro¬ sty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2 lub 3 atomach wegla, a R2 i R3 stanowia jednakowe lub rózne podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodniki alkilowe o 1 lub 2 atomach wegla, albo wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, two¬ rza grupe pirolidynowa, piperydynowa lub morfo- linowa.Korzystne wlasciwosci maja zwiazki o ogólnym wzorze 1, w którym Rj oznacza niepodstawiony albo jak wyzej podano monopodstawiony w polo¬ zeniu orto rodnik fenylowy, alk oznacza grupe ety¬ lenowa, a R2 ma znaczenie wyzej podane, przy czym szczególnie korzystnie R2 i R3 oznaczaja gru¬ py etylowe.Jako sole addycyjne z kwasami wymienia sie zwlaszcza sole kwasu chlorowodorowego, siarko¬ wego, fosforowego, octowego, glikolowego, mleko¬ wego, maleinowego, bursztynowego, winowego, cy¬ trynowego, benzoesowego, jablkowego, (3-hydroksy- naftoesowego i embonowego.Zwiazki o ogólnym wzorze 1 oraz ich farmako¬ logicznie dopuszczalne sole addycyjne z kwasami, wytwarza sie sposobem polegajacym wedlug wy¬ nalazku na tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu a Rx i alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogólnym wzorze 3, w któ¬ rym R2 i R3 maja wyzej podane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze po¬ kojowej lub w temperaturze podwyzszonej do o- kolo 150°C i pod cisnieniem normalnym lub pod cisnieniem podwyzszonym.Jako srodki wiazace kwas stosuje sie trzeciorze¬ dowe alifatyczne i aromatyczne aminy organiczne i zwiazki heterocykliczne zawierajace azot, przy czym korzystnie stosuje sie nadmiar aminy o ogól¬ nym wzorze 3, wprowadzonej do reakcji.Jako organiczne rozpuszczalniki stosuje sie zwlaszcza benzen, toluen i ksylen, dioksan, cztero- wodorofuran i eter etylowy, alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropanol, ponadto chlorowane rozpuszczalniki organiczne takie jak chlorek me¬ tylenu, chloroform, 1,2-dwuchloroetan i chloroben- zen oraz dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe, ta¬ kie jak dwumetyloformamid, dwumetyloacetamid, N-metylopirolidbn i sulfotlenek "dwumetylowy oraz mieszaniny takich rozpuszczalników.Korzystnie w sposobie stosuje sie benzen, toluen, ksylen i dipolarne rozpuszczalniki aprotonowe o- 97 36507 365 raz alkohole, takie jak metanol, etanol i izopropa- nol.Sposób wedlug wynalazku prowadzi sie korzyst¬ nie w temperaturze 40-^140°C pod cisnieniem pod¬ wyzszonym, ewentualnie w autoklawie.Wytworzone sposobem wedlug wynalazku zasa¬ dowe etery enalowe o ogólnym wzorze 1 wyste¬ puja w postaci izomerów eis-trans, które ewen¬ tualnie mozna rozdzielic.Zwiazki otrzymane sposobem wedlug wynalaz¬ ku mozna w znany sposób przeprowadzic w sole addycyjne z kwasami, albo z otrzymanych soli ad¬ dycyjnych z kwasami mozna w znany sposób wy- twaffcac wolne zasady lub inne sole.Zwiazki © bgólnym Wzorze 1 i ich sole addycyj¬ ne z kwasami posiadaja wartosciowe wlasciwosci farmakologiczne. Dzialaja one przede wszystkim spazmolitycznie, a poza tym równiez antyalergicz¬ nie, przeciwdepresyjnie i wyfcaataja daialanie ha¬ mujace drzenie. Dzialanie spazmolityczne zbadano, pó dozylnym podaniu substancji na jelicie cien- i* W przypadku tlumienia aaraol-sutaej petystal- tyki okreznicy u nieusplonego psa zwiatek x przy¬ kladu II po podaniu dozylnym dziala 6,4 razy sil¬ niej niz Camylofin. Z ilorazu czynnych dawek po -podaniu dozylnym i dojelitowym mozna obliczyc jelitowi czynnosc 9,2%. Obok znacznego podwyz¬ szenia mocy dzialania apazmolitytinttO Wystepu¬ je wyrazne zmniejszenie system&ittirfcft dllalan u- botznych, polegajacych na dzialaniu Hfcurotropo- wym. U nieuspionego psa nie wysteruje rozsze¬ rzenie zrenicy ani po {wdaniu dozylnym ani do- jelitoWym dawek o dzialaniu spazmolitycznym.Mierne podwyzszenie cfeestotliwolfci tldWien serca przy podaniu dozylnym, którego p«2et)ieg w przy¬ padku Cafftyk^in ofaz innycH *aadkn*ych prepa¬ ratów spazmolitycznyeh odpowiada dzialaniu spaz- molitycznemu, w przypadku zwiazku z przykladu II, praemija po il|*tywie 2 minut i jest niepropor¬ cjonalne wzgledem trwajacej ponad 30 minut blo¬ kady perystaltyki okreznicy. W ten sposób urze- Tablica 1 Dzialanie spazmolityczne Prfcpatat Zwiazek z przykladu II £w*ai#it z wykladu Vii Papaweryna Caltoyktfih Skurcz neostigminowy DE 75 mg/kg 2,11 4,1 umol/kg 7,09 ,19 56,8 ,4 Czynnosc wzgledna w prftelfcfcfchiu na £amy*«rfin=l,0 mg/kg 1,94 6,00 0,22 1,00 umol/kg 1,47 4,75 04*3 a,oo Skurcz BaCl2 D3B 75 mg/kg 1,64 0,685 26,0 7*3 umol/kg ,49 2,z0 69,0 18,6 Czynnosc wzgledna w przeliczeniu na Camylofin=l,0 mg/kg 7,02 ,66 1,00 umol/kg ,33 8,45 1,00 kim gWlnki morskiej iii situ wedlug N. Broek, D. Lorenz i H. kartling, Atch. Ex. !ath. Pharma- col. 215, 512—5Z4 /iWS/. Sako Lfi 15 okreslono dawke,, która redukowana o W/o skutcze wywola¬ ne neostigmina lub chlorkiem baru. 1 tak na przy¬ klad substancje o£i*ane W przykladzie tl i Vii dfeialaja fcnaesftie fcilniej niz substancje Wzorcowe Cainylofin i pft^a^elfha. Mibttot»wt)*spa2nlolitycz- Ae dzialanie Camylefih ^kutfCift BaOl*/ jest siedmio¬ krotnie pr«*tta£feattfe fc**«fe zwiafcek z przykladu ii i je^hastokifótni* pftfeez zwiazek X przykladu ¦ftL Dzialanie n^utotmpOWe-spaimóiitycziie Ca- myiotln /skurcz ne^silgmmówy/ zostaje podwójnie ^fzekroczone przez zwiazek z przykladu Ii i szes¬ ciokrotnie przez zwiaaek z przykladu VII. Równiez cytowana papaweryna dziala w ^•wyzszym do¬ swiadczeniu dopiero w wy€«*yeh ««l4**ksytfznych dawkach /cienkie zaklócenia oddechu/.Wlasciwosci fartnak^tocid^e ©pisywanych feWiaz- kaW Wynikaja l aatfcepUftee] tablicy 1. 50 95 00 czywistnia sie przy uzyciu tego zwiazku nie osia¬ gana dotychczas organospecyficznosc dzialania spazmólitycznego. Zwiazek ten jest wiec szczegól¬ nie korzystny.Dawki toksyczne zwiazku wedlug przykladu II sa w przypadku szczura, myszy i psa we wszyst¬ kich sposobach aplikowania nieco wyzsze niz w przypadku Camylofin. 2 obnizonej o okolo 10% toksycznosci i zwiekszonej 8-krotnie skutecznosci Wynika dla tego zwiazku wskaznik leczniczy, któ¬ ry W porównaniu z substancja wzorcowa Camy¬ lofin powiekszony jest w przyblizeniu 104crot- nie.W przypadku zwiazku 1 pcgytelfcdu VII dawki toksyczne sa nieco nizsze niz dla Camjlttfiti. Bio^ t%c jednak pod uwage zuacrne podwyisiftliie dzia¬ lania spaz*fcolityciilfego wyk&*a**e na jelicie kre¬ ty**! swinki *&ó¥fcfcie, £^wy£s*a Sie. równiez i w tym przypadku wl&aftiik leUzntey W przyblize¬ niu ^-ktotnie.97 365 Wydajnosc odpowiada 55,6% wydajnosci teore¬ tycznej. Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 146—iI50oC /z octanu etylowego/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 72^50 H 8,69 N 4,03 Cl 10,19 znaleziono: C 72,46 H 8,67 N 4,23 Cl 10,47 Przyklad IX. N,N-dwuetylo^N-{2-£ klo/2,2,l/)M/hept-3-ylideno/-m-chlorobenzyloksy]- -etylo}-amina w postaci chlorowodorku. Chloro¬ wodorek wykazuje temperature topnienia 112— —115°C /z ukladu benzen — eter naftowy/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 65,22 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25 znaleziono: C 65,10 H 7,25 N 3,69 Cl 19,49 Przyklad X. N,N-dwuetylo-N- {2-[ klo/2,2,l,0f»i/heptH3-yJlideno/-p-chloroibenzyloksy]- -etylo}-amina w postaci chlorowodorku.Wydajnosc odpowiada 68,7% wydajnosci teore¬ tycznej. Chlorowodorek wykazuje temperature topnienia 110—ill3°C /z octanu etylowego/.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 65,22 H 7,39 N 3,80 Cl 19,25 znaleziono: C 65,31 H 7,28 N 3,61 Cl 19,08 Przyklad XI. N,N-dwuetylo-N-{2-[l-/2-piry- dylo/^l-/tricyklo/2,2,l,0£.6/hept-3-ylideno/-metoksy]- -etylo}-amina w postaci chlorowodorku. Monochlo- rowodorek wykazuje temperature topnienia 131— —134°C.Analiza elementarna monochlorowodorku wyka¬ zuje: obliczono: C 68,14 H 8,13 N 8,37 Cl 10,59 znaleziono: C 67,98 H 8,01 N 8,28 Cl 10,85 Przyklad XII. N,N-dwuetylo-N-{2-[l-/4-piry- dylo/Hl-/tricyklo/2,2,l,0t.e/hept-3-ylideno/-metoksy]- -etylo}-amina w postaci chlorowodorku.Wydajnosc odpowiada 54,9°/o wydajnosci teore¬ tycznej. Monochlorowodorek wykazuje temperatu¬ re topnienia 12B--1E40C.Analiza elementarna monochlorowodorku wyka¬ zuje: obliczono: C 88,14 H 8,13 N 8,37 Cl 10,5(9 znaleziono: C 68,23 H 8,19 N 8,41 Cl 10,31 Przyklad XIII. N,N-dwuetylOnN-{2-[a-/tri- cyklo/2,2,l,02.8/hept-3-ylideno/-2-tenyloksy]-etylo}- -amina w postaci chlorowodorku.Wydajnosc odpowiada 76,2% wydajnosci teore¬ tycznej. Chlorowodorek wykazuje temperature io topnienia 142-h145°C.Analiza elementarna chlorowodorku wykazuje: obliczono: C 63.60 H 7,71 N 4,12 S 9,43 Cl 10,43 znaleziono: C 63,45 H 7,59 N 4,09 S 9,16 Cl 10,59 niz¬ szym rodnikiem alkilowym o 1—4 atomach wegla lub grupa hydroksylowa rodnik fenylowy, grupie pirydylowa lub tienylowa, alk oznacza prosty lub rozgaleziony rodnik alkilenowy o 2 lub 3 atomach wegla, a R2 i R8 stanowia jednakowe lub róznie podstawniki i oznaczaja atomy wodoru lub rodni- ki alkilowe o 1 lub 2 atomach wegla albo wraz z atomem azotu, z którym sa zwiazane, tworza gru¬ pe pirolidynowa, piperydynowa lub morfolinowa, oraz ich farmakologicznie dopuszczalnych soli ad¬ dycyjnych z kwasami, znamienny tym, ze zwiazek o ogólnym wzorze 2, w którym X oznacza atom chloru lub bromu, a Ri i alk maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o ogól¬ nym wzorze 3, w którym R2 i B# maja wyzej po¬ dane znaczenie, w obecnosci srodka wiazacego kwas, w srodowisku rozpuszczalnika organicznego w temperaturze pokojowej lub w temperaturze podwyzszonej do okolo 150°C i pod cisnieniem normalnym lub pod cisnieniem podwyzszonym.97 365 R 2 c/0-alk-N^ Wzór i Wzór 2 Wzor 3 PL PL PL

Claims (1)

1. Zastrzezenie patentowe Sposób wytwarzania nowych zasadowych eterów enolowych o ogólnym wzorze 1, w którym Rj o- znacza ewentualnie podstawiony chlorowcem* PL PL PL