RU2470929C2 - Аминосоединения и их медицинское применение - Google Patents
Аминосоединения и их медицинское применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2470929C2 RU2470929C2 RU2011102396/04A RU2011102396A RU2470929C2 RU 2470929 C2 RU2470929 C2 RU 2470929C2 RU 2011102396/04 A RU2011102396/04 A RU 2011102396/04A RU 2011102396 A RU2011102396 A RU 2011102396A RU 2470929 C2 RU2470929 C2 RU 2470929C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- benzo
- thiophen
- oxalate
- propylamine
- mol
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings
- C07D407/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D407/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00
- C07D407/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D405/00 containing three or more hetero rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому аминосоединению формулы:
где X представляет собой S или O; R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и n равно 1 или 2, или его фармацевтически приемлемой соли, а также к фармацевтической композиции, содержащей соединение в качестве активного ингредиента, и к применению аминосоединения или его фармацевтически приемлемой соли для производства лекарственного препарата для лечения депрессии. 3 н. и 5 з.п. ф-лы, 4 табл., 11 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение имеет отношение к новым соединения аминов или их фармацевтически приемлемым солям, фармацевтическим композициям, содержащим такие соединения в качестве активного ингредиента, и к применениям таких соединений аминов или их фармацевтически приемлемых солей для производства антидепрессантов.
Уровень техники
Депрессия представляет собой широко распространенное нервное и психическое нарушение, которое серьезно влияет на физическое и психическое здоровье людей. С увеличением темпа жизни и повышением социального давления, частота возникновения заболеваний депрессией значительно увеличилась.
Лечение с помощью лекарственных средств представляет собой основной способ лечения депрессии. Основные лекарственные препараты включают: трициклические антидепрессанты, такие как имипрамин, амитриптилин и т.п.; ингибиторы моноаминоксидазы, такие как моклобемид и т.п.; селективные ингибиторы обратного захвата серотонина, такие как флюксетин, сертралин и т.п.; селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина, такие как ребоксетин и т.п.; двойные норадренергические/серотонинергические ингибиторы, такие как миртазапин и т.п.; двойные ингибиторы обратного захвата серотонина/норадреналина, такие как венлафаксин, дулоксетин и т.п. В настоящее время, эти широко применяемые лекарственные средства обычно обладают такими недостатками, как замедленное развитие эффекта, низкая эффективность и существенная токсичность, побочные эффекты и т.п.
Патент США 4018895 раскрывает антидепрессанты, включая флуоксетин, которые имеют следующую формулу:
в которой Ar представляет собой нафталиновое кольцо или замещенное бензольное кольцо, и R1 и R2 независимо представляют собой H или CH3.
Китайский патент CN 1019113 раскрывает антидепрессанты, включая дулоксетин, которые имеют следующую формулу:
в которой Ar представляет собой нафталиновое кольцо или замещенное бензольное кольцо, Ar' представляет собой циклоалкил, тиенил, фурил или тиазолил, R1 и R2 независимо представляют собой H или CH3.
Раскрытие изобретения
Настоящее изобретение обеспечивает аминососдинение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
n равно 1 или 2.
Во втором аспекте настоящее изобретение имеет отношение к способу получения соединения, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли.
В третьем аспекте настоящее изобретение имеет отношение к фармацевтической композиции, включающей соединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль, а также один или несколько фармацевтически приемлемых носителей или эксипиентов.
В четвертом аспекте настоящее изобретение имеет отношение к применению соединения, имеющего формулу I, или его фармацевтически приемлемой соли для производства антидепрессанта.
Таким образом, в соответствии с воплощением настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает аминосоединение, представленное формулой I, или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, могут образовывать 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
n равно 1 или 2.
В соответствии с настоящим изобретением термин "5- или 6-членное гетероциклическое кольцо" включает, но не ограничивается, пиррольное кольцо, пиперидиновое кольцо и т.п.
В соответствии с другим воплощением настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает аминосоединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил и
n равно 1 или 2.
В соответствии с одним из предпочтительных воплощений настоящего изобретения, настоящее изобретение обеспечивает аминосоединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль:
в которой X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H, метил или этил и
n равно 1 или 2.
Настоящее изобретение более предпочтительно обеспечивает следующие соединения:
N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалат;
N-метил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалат;
N,N-диэтил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалат;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пирролидин оксалат;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пиперидин оксалат;
N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин оксалат;
N-метил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин оксалат;
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]оксалат;
N-метил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин] оксалат и
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)пропиламин]оксалат.
Аминосоединения настоящего изобретения могут быть получены в соответствии со способом, показанным на следующей схеме:
Конкретно, ацетилтиофен или ацетилфуран и диалкиламин, а также параформальдегид растворяют в безводном этаноле. pH смеси доводят до значения, равного 3-4, концентрированной соляной кислотой, нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 6-10 часов и получают гидрохлорид 3-диалкиламино-1-(тиофен/фуран-2-ил)-1-ацетона. Свободное основание, полученное с помощью защелачивания, вступает в реакцию с LiAlH4 с получением гидрокси-производного, при этом растворителем в данной реакции служит безводный тетрагидрофуран, температура реакции равна от -5°C до комнатной температуры и время реакции - 1-5 часов; гидрокси-производное вступает в реакцию с 4-гидрокси-бензо[1,3]диоксоланом или 5-гидрокси-бензо[1,4]диоксаном в присутствии трифенилфосфина и диэтилазодикарбоксилата с получением целевого соединения, дизамещенного алкилом по атому азота, при этом растворителем в этой реакции служит безводный тетрагидрофуран, температура реакции равна от -5°C до комнатной температуры и время реакции - 12-36 часов; целевое соединение, дизамещенное алкилом по атому азота, подвергают действию фенилхлорформиата для удаления из этого соединения одного заместителя с получением целевого соединения, моноалкилзамещенного по атому азота.
Аналогичным образом, для замещения диалкиламина могут быть применены тетрагидропиррол или пиперидин, завершая приведенную выше реакцию с получением целевого соединения, в котором R1 и R2 вместе с атомом N, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо.
Свободное основание целевого соединения вступает в реакцию с соответствующей кислотой с получением соли целевого соединения.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтически приемлемые соли аминосоединений, имеющих формулу I, в которой эти соли могут быть образованы путем реакции аминогруппы аминосоединений, имеющих формулу I, с различными неорганическими кислотами, такими как соляная кислота, серная кислота, бромоводородная кислота или фосфорная кислота, или могут быть образованы путем реакции аминогруппы аминосоединений, имеющих формулу I, с различными органическими кислотами, такими как щавелевая кислота, малеиновая кислота, бензойная кислота, фумаровая кислота и т.п. Оксалат предпочтителен.
Настоящее изобретение дополнительно обеспечивает фармацевтическую композицию, включающую аминосоединение, имеющее формулу I, или его фармацевтически приемлемую соль в качестве активного ингредиента, а также подходящий носитель или эксипиент. Носитель или эксипиент включает, но не ограничивается, ионообменную смолу, окись алюминия, стеарат алюминия, лецитин, сывороточные белки, такие как человеческий сывороточный альбумин, буферные основы, такие как фосфат, глицерин, сорбиновую кислоту, сорбат калия, смесь неполных глицеридов насыщенных растительных жирных кислот, воду, соль или электролит, такой как протамина сульфат, динатриевый однозамещенный фосфат, калия однозамещенный фосфат, хлорид натрия, соль цинка, коллоидную двуокись кремния, трисиликат магния, поливинилпирролидон, вещества на основе целлюлозы, полиэтиленгликоль, натрия карбоксиметилцеллюлозу, полиакрилаты, пчелиный воск, ланолин и т.п. Фармацевтическая композиция настоящего изобретения может быть составлена с образованием раствора, таблетки, капсулы или инъекции с помощью традиционных способов, известных специалистам в этой области техники.
Аминосоединения, имеющие формулу I, или их фармацевтически приемлемые соли, а также их фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть применены для лечения депрессии.
Аминосоединения, имеющие формулу I, или их фармацевтически приемлемые соли или их фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть введены перорально, парентерально, с помощью подкожного, внутривенного, внутримышечного или внутрибрюшинного способа введения или через вынесенный вовне резервуар. Пероральное введение или введение с помощью инъекции предпочтительны.
Кроме того, следует отметить, что дозировка и способ применения настоящих соединений зависит от многих факторов, включая возраст, массу тела, пол, состояние физического здоровья, алиментарный статус, эффективность соединения, продолжительность введения, скорость метаболизма, тяжесть состояния, которое предполагается лечить, и субъективную переносимость лекарственного препарата. Предпочтительная дозировка введения равна 0,01-100 мг/кг массы тела/день, и наиболее предпочтительная дозировка введения равна 0,1-10 мг/кг массы тела/день.
Осуществление изобретения
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, но не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Специалистам в этой области техники понятно, что настоящее изобретение может быть изменено и модифицировано без отклонения от объема и сущности настоящего изобретения.
Пример 1. Получение N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин·оксалата (I1)
1.1: Получение 3-диметиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон·гидрохлорида
2-Ацетилтиофен (20,0 г, 0,16 моль), диметиламин гидрохлорид (16,8 г, 0,21 моль), параформальдегид (9,5 г, 0,32 моль) и 50 мл безводного этанола помещают в трехгорлую колбу объемом 150 мл, к смеси добавляют концентрированную соляную кислоту до pH 3-4 и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию останавливают и реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, оставляют при минусовых температурах на ночь и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным безводным этанолом до тех пор, пока он не станет белым, и получают 31,2 г белого кристаллического вещества с выходом, равным 89,6%. MS (m/e): 184,3 (M+1+).
1.2: Получение 3-диметиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола
3-Диметиламино-1-(2-тиенил)-1-ацетон гидрохлорид (30,8 г, 0,14 моль) растворяют в 150 мл дистиллированной воды. К смеси добавляют по каплям 2,5 М водный раствор гидроксида натрия до pH, равного примерно 10, проводят экстракцию этилацетатом (100 мл × 3). Органические фазы объединяют и дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении для удаления этилацетата, получая таким способом желтую маслянистую жидкость. Жидкость растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, смесь медленно по каплям добавляют к раствору LiAlH4 (7,8 г, 0,21 моль) в 100 мл безводного тетрагидрофурана и температуру реакции поддерживают при 0-5°C в ледяной бане. Ледяную баню удаляют, реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 часов и останавливают. К жидкости, полученной в результате реакции, медленно добавляют по каплям безводный этанол и твердые вещества удаляют фильтрованием при пониженном давлении после того, как весь оставшийся LiAlH4 прореагирует. Тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, перегоняют для удаления дихлорметана и получают 22,9 г 3-диметиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола в виде белого твердого вещества с выходом, равным 88,3%. 1H-NMR δ (ppm, CD3COCD3-d6): 7,28-7,30 (dd, 1H, Ar-H); 6,92-6,96 (m, 2H, Ar-H); 5,06-5,09 (t, 1H, 
); 2,87 (s, 1H, OH); 2,55-2,62 (m, 1H, 
); 2,40-2,47 (m, 1H, 
); 2,23 (s, 6H, 
); 1,86-1,91 (m, 2H, 
).
1.3: Получение N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата (Соединение I1)
3-Диметиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанол (1,85 г, 0,01 моль), 4-гидроксил-бензо[1,3]диоксолан (1,38 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана, контролируют температуру реакции так, чтобы она была ниже -5°C в льдосоляной бане. После того как добавление было завершено, льдосоляную баню удаляют и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении, полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата, по одному разу по отдельности промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,07 г N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламина в виде бледно-желтой маслянистой жидкости, которую растворяют в 30 мл этилацетата, добавляют щавелевую кислоту (0,32 г, 0,035 моль) и получают бледно-желтое твердое вещество. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 1,31 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 33,2%, и температурой плавления, равной 85-88°C. MS (m/e): 306,5 (M+1+); 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,46-7,48 (d, 1H, 5'-H); 7,11-7,12 (d, 1H, 3'-H); 6,95-6,97 (dd, 1H, 4'-H); 6,66-6,70 (t, 1H, 6-H); 6,53-6,59 (dd, 2H, 5,7-H); 5,97-5,98 (d, 2H, 2-H); 5,71-5,75 (t, 1H, CHO); 2,27-2,30 (t, 2H, CH2N); 2,19-2,21 (m, 1H, 
CH2N); 2,11 (s, 6H, 
2,06-2,08 (m, 1H, 
).
Пример 2. Получение N-метил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин·оксалата (соединение I2)
N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин (1,26 г, 4,14 ммоль) растворяют в 50 мл безводного толуола. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, к ней добавляют по каплям в течение 0,5 часа раствор фенилхлорформиата (0,78 г, 4,97 ммоль) в 10 мл безводного толуола. Завершив добавление, проводят кипячение с обратным холодильником в течение 1 часа, затем реакцию останавливают, и охлаждают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают 2,5 М водным раствором гидроксида натрия (20 мл × 3), органическую фазу промывают дистиллированной водой до нейтрального значения, затем 1,0 М водным раствором соляной кислоты (20 мл × 3), дистиллированной водой до нейтрального значения, насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют для удаления осушителя, перегоняют при пониженном давлении для удаления толуола и получают бледно-желтое масло.
40 мл 1,2-пропиленгликоля добавляют к вышеуказанному маслу, гидроксид натрия (1,65 г, 4,14 ммоль) растворяют в 10 мл дистиллированной воды и добавляют к вышеуказанному раствору 1,2-пропиленгликоля. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов, затем реакцию останавливают, охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор разбавленной соляной кислоты до pH, равного примерно 3, перемешивают при комнатной температуре в течение 1 часа, проводят экстракцию н-гексаном (30 мл × 3), добавляют водный раствор гидроксида натрия для доведения pH до примерно 10, проводят экстракцию этилацетатом (30 мл × 3). Органическую фазу промывают насыщенным солевым раствором, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют для удаления осушителя и перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя до конечного объема, равного примерно 20 мл. К остатку затем добавляют 0,37 г (4,14 ммоль) щавелевой кислоты для образования белого осадка. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часов, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 4 часов. После фильтрования при пониженном давлении, осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 0,34 г целевого соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 21,6%, и температурой плавления, равной 120-123°C. MS (m/e): 292,2 (М+Н+), 314,3 (M+Na+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,46-7,48 (d, 1H, 5'-H); 7,11-7,12 (d, 1H, 3'-H); 6,95-6,97 (dd, 1H, 4'-H); 6,66-6,70 (t, 1H, 6-H); 6,58-6,60 (d, 2H, 7-H); 6,53-6,55 (d, 1H, 5-H); 5,96-5,98 (dd, 1H, 2-H); 5,76-5,79 (t, 1H, CHO); 2,50-2,52 (t, 2H, 
2,24 (s, 6H, 
2,11-2,19 (m, 1H, 
1,90-1,98 (m, 1H, 
).
Пример 3. Получение N,N-диэтил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин·оксалат (соединение I3)
3.1: Получение 3-диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон·гидрохлорида
2-Ацетилтиофен (20,0 г, 0,16 моль), диэтиламин гидрохлорид (15,3 г, 0,21 моль), параформальдегид (9,5 г, 0,32 моль) и 50 мл безводного этанола помещают в трехгорлую колбу объемом 150 мл. К смеси добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до pH, равного 3-4, и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию останавливают, охлаждают до комнатной температуры, оставляют при минусовых температурах на ночь и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным безводным этанолом до тех пор, пока он не станет белым, и получают 31,1 г 3-диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон-гидрохлорида в виде бледно-желтого кристаллического вещества с выходом, равным 78,6%. MS (m/e): 212,3 (M+1+).
3.2: Получение 3-диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола
3-Диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон-гидрохлорид (7,92 г, 0,032 моль) растворяют в 50 мл дистиллированной воды. К смеси добавляют по каплям 2,5 М водного раствора NaOH до pH, равного примерно 10, и проводят экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют для удаления этилацетата. Полученную желтую маслянистую жидкость растворяют в 20 мл безводного тетрагидрофурана и затем медленно по каплям добавляют в раствор LiAlH4 (1,78 г, 0,048 моль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана, при этом температуру реакции контролируют с помощью ледяной бани. После того как добавление было завершено, ледяную баню удаляют, реакцию проводят в течение 2 часов и затем останавливают. Безводный этанол медленно по каплям добавляют в жидкость, полученную в результате реакции. После того как весь оставшийся LiAlH4 прореагирует, твердые вещества удаляют фильтрованием при пониженном давлении, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют для удаления дихлорметана и получают 5,93 г 3-диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола в виде темно-желтой маслянистой жидкости с выходом, равным 87,0%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,347,35 (dd, 1H, Ar-H); 6,93-6,95 (dd, H, Ar-H); 6,91-6,92 (dd, H, Ar-H); 5,95 (s, 1H, OH); 4,86-4,89 (t, 1H, 
2,56-2,37 (m, 6H, 
1,76-1,81 (m, 2H, 
); 0,92-0,95 (m, 6Н, 
).
3.3: Получение N,N-диэтил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин·оксалата (соединение I3)
3-Диэтиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанол (2,11 г, 0,01 моль), 5-гидроксил-бензо[1,3]диоксолан (1,38 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана и для поддержания температуры реакции ниже -5°C применяют льдосоляную баню. Завершив добавление, льдосоляную баню удаляют и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,06 г целевого соединения в виде бледно-желтой маслянистой жидкости с выходом, равным 31,8%. MS (m/e): 334,2 (М+1+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,25-7,26 (dd, 1H, 5'-H); 6,97-6,98 (d, 1H, 3'-H); 6,81-6,83 (dd, 1H, 4'-H); 6,52-6,56 (t, 1H, 6-H); 6,42-6,44 (d, 1H, 7-H); 6,34-6,36 (d, 1H, 5-H); 5,81-5,82 (d, 2H, 2-H); 5,68-5,71 (t, 1H, CHO); 2,34-2,54 (m, 6H, 
2,06-2,12 (m, 1H, 
1,86-1,92 (m, 1H, 
0,80-0,84 (t, 6H, 
).
Пример 4. Получение 1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пирролидин·оксалата (соединение I4)
4.1: Получение 3-(тетрагидропиррол-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон гидрохлорида
2-Ацетилтиофен (8,82 г, 0,070 моль), тетрагидропиррол (6,15 г, 0,087 моль), параформальдегид (3,90 г, 0,13 моль) и 30 мл безводного этанола помещают в 100 мл трехгорлую колбу. К смеси добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до pH, равного 3-4, и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию останавливают, охлаждают до комнатной температуры, оставляют при минусовых температурах на ночь и фильтруют. Осадок, полученный в результате фильтрования, промывают холодным безводным этанолом до тех пор, пока осадок не станет белым, и получают 13,3 г 3-(тетрагидропиррол-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон гидрохлорида в виде бледно-желтого кристаллического вещества с выходом, равным 77,6%. MS (m/e): 210,4 (M+1+).
4.2: Получение 3-(тетрагидропиррол-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола
3-(тетрагидропиррол-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон гидрохлорид (12,3 г, 0,050 моль) растворяют в 50 мл дистиллированной воды. К смеси добавляют по каплям 2,5 М водный раствор гидроксида натрия до pH, равного примерно 10, и проводят экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют для удаления этилацетата. Полученную желтую маслянистую жидкость растворяют в 15 мл безводного тетрагидрофурана, добавляют по каплям медленно в раствор LiAlH4 (2,78 г, 0,075 моль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана, для поддержания температуры реакции применяют ледяную баню. После добавления последней капли, ледяную баню удаляют, реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 часов и затем останавливают. В жидкость, полученную в результате реакции, медленно по каплям добавляют безводный этанол. После того как весь оставшийся LiAlH4 прореагирует, твердые вещества удаляют фильтрованием при пониженном давлении, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, перегоняют для удаления дихлорметана и получают 8,92 г темно-желтой маслянистой жидкости с выходом, равным 84,6%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,35-7,36 (dd, 1H, Ar-H); 6,93-6,95 (m, H, Ar-H); 6,91-6,92 (m, H, Ar-H); 5,81 (s, 1H, OH); 4,86-4,89 (t, 1H, CHO); 2,40-2,53 (m, 6H, 
1,78-1,85 (m, 2H, 
1,62-1,70 (m, 4H, 
).
4.3: Получение 1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пирролидин·оксалата (соединение I4)
3-(тетрагидропиррол-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанол (2,11 г, 0,01 моль), 5-гидроксилбензо[1,4]диоксолан (1,38 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана, при этом температуру реакции поддерживают ниже -5°C с помощью льдосоляной бани. После окончания добавления, льдосоляную баню удаляют и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,12 г бледно-желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость растворяют в 30 мл этилацетата, добавляют 0,30 г (0,034 моль) щавелевой кислоты с образованием белого твердого вещества. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают охлажденным этилацетатом и получают 1,18 г целевого соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 28,2%, и температурой плавления, равной 105-108°C. MS (m/e): 332,5 (M+H+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,47-7,48 (dd, 1H, 5'-H); 7,11-7,12 (d, 1H, 3'-H); 6,95-6,97 (dd, 1H, 4'-H); 6,66-6,70 (t, 1H, 6-H); 6,57-6,59 (d, 1H, 7-H); 6,53-6,55 (d, 1H, 5-H); 5,97-5,98 (d, 2H, 2-H); 5,72-5,75 (t, 1H, CHO); 2,40-2,50 (m, 6H, 
2,16-2,25 (m, 1H, 
1,94-2,03 (m, 1H, 
1,67 (s, 4H, 
).
Пример 5. Получение 1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пиперидин оксалата (соединение I5)
5.1: Получение 3-(пиперидин-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон·гидрохлорида
2-Ацетилтиофен (8,82 г, 0,070 моль), пиперидин (7,37 г, 0,087 моль), параформальдегид (3,90 г, 0,13 моль) и 30 мл безводного этанола помещают в 100 мл трехгорлую колбу. К смеси добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до pH, равного 3-4, и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию останавливают, охлаждают до комнатной температуры, оставляют при минусовых температурах на ночь и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным безводным этанолом до тех пор, пока он не станет белым, и получают 13,3 г бледно-желтого кристаллического вещества с выходом, равным 74,6%. MS (m/e): 224,3 (M+1+).
5.2: Получение 3-(пипсридин-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанола
3-(Пиперидин-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-ацетон гидрохлорид (13,0 г, 0,050 моль) растворяют в 50 мл дистиллированной воды. К смеси добавляют по каплям 2,5 М водный раствор гидроксида натрия до pH, равного 10, и проводят экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют для удаления этилацетата. Полученную желтую маслянистую жидкость растворяют в 15 мл безводного тетрагидрофурана, медленно по каплям добавляют в раствор LiAlH4 (2,78 г, 0,075 моль) в 50 мл безводного тетрагидрофурана и температуру реакции поддерживают с помощью ледяной бани. После завершения добавления ледяную баню удаляют. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 часов и затем останавливают. В жидкость, полученную в результате реакции, медленно по каплям добавляют безводный этанол. После того как весь оставшийся LiAlH4 прореагирует, твердые вещества удаляют фильтрованием при пониженном давлении, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (20 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, перегоняют для удаления дихлорметана и получают 9,26 г темно-желтой маслянистой жидкости с выходом, равным 82,3%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,33-7,34 (dd, 1H, Ar-H); 6,93-6,95 (dd, 1H, Ar-H); 6,91-6,92 (m, 1H, Ar-H); 5,93 (s, 1H, OH); 4,86-4,89 (t, 1H, CHOH); 2,29-2,50 (m, 6H, 
1,79-1,86 (m, 2H, 
1,45-1,51 (m, 4H, 
1,38-1,42 (m, 2H, 
).
5.3: Получение 1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пиперидин·оксалата (соединение I5)
3-(Пиперидин-1-ил)-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанол (2,25 г, 0,01 моль), 5-гидроксил-бензо[1,4]диоксолан (1,38 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана, и температуру реакции контролируют с помощью льдосоляной бани так, чтобы она была ниже -5°C. Завершив добавление, льдосоляную баню удаляют. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,45 г бледно-желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость растворяют в 30 мл этилацетата, добавляют щавелевую кислоту (0,38 г, 0,042 моль) и получают белое твердое вещество. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают охлажденным этилацетатом и получают 1,53 г целевого соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 35,2%, и температурой плавления, равной 118-120°C. MS (m/e): 346,4 (M+H+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,47-7,48 (d, 1H, 5'-H); 7,10-7,11 (d, 1H, 3'-H); 6,95-6,97 (dd, 1H, 4'-H); 6,67-6,71 (t, 1H, 6-H); 6,58-6,60 (d, 1H, 7-H); 6,53-6,55 (d, 1H, 5-H); 5,97-5,98 (d, 2H, 2-H); 5,71-5,74 (t, 1H, CHO); 2,30-2,32 (m, 6H, 
2,13-2,05 (m, 1H, 
1,93-2,01 (m, 1H, 
1,45-1,49 (m, 4H, 
1,35-1,37 (m, 2H, 
).
Пример 6. Получение N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин·оксалата (соединение I6)
6.1: Получение 3-диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-ацетон·гидрохлорида
2-Ацетилфуран (17,6 г, 0,16 моль), диметиламин гидрохлорид (16,8 г, 0,21 моль), параформальдегид (9,5 г, 0,32 моль) и 50 мл безводного этанола помещают в трехгорлую колбу объемом 150 мл. К смеси добавляют по каплям концентрированную соляную кислоту до pH, равного 3-4, и нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 8 часов. Реакцию останавливают, смесь охлаждают до комнатной температуры, оставляют при минусовых температурах на ночь и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным безводным этанолом и получают 28,1 г 3-диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-ацетон гидрохлорида в виде бледно-желтого кристаллического вещества с выходом, равным 86,4%. MS (m/e): 168,3 (M+1+).
6.2: Получение 3-диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-пропанола
3-Диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-ацетон·гидрохлорид (24,4 г, 0,12 моль) растворяют в 120 мл дистиллированной воды. К смеси добавляют по каплям 2,5 М водный раствор гидроксида натрия до pH, равного 10, и проводят экстракцию этилацетатом (80 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия и перегоняют при пониженном давлении для удаления этилацетата. Полученную желтую маслянистую жидкость растворяют в 30 мл безводного тетрагидрофурана, медленно по каплям добавляют в LiAlH4 (6,7 г, 0,18 моль) в 100 мл раствора безводного тетрагидрофурана и температуру реакции контролируют с помощью ледяной бани. После окончания добавления ледяную баню удаляют. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 2 часов и затем останавливают. В жидкость, полученную в результате реакции, медленно по каплям добавляют безводный этанол. После того как весь оставшийся LiAlH4 прореагирует, твердые вещества удаляют фильтрованием при пониженном давлении, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и остаток экстрагируют дихлорметаном (50 мл × 3). Органические фазы объединяют, дважды промывают насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают над безводным сульфатом натрия, перегоняют для удаления дихлорметана и получают 16,8 г 3-диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-пропанола в виде желтой маслянистой жидкости с выходом, равным 82,6%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,55 (s, 1H, Ar-H); 6,36-6,37 (m, 1H, Ar-H); 6,22-6,23 (d, 1H, Ar-H); 5,45 (s, 1H, OH); 4,56-4,59 (t, 1H, 
); 2,24-2,50 (m, 2H, 
); 2,11 (s, 6H, N(CH3)2); 1,76-1,83 (m, 2H, 
).
6.3: Получение N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин·оксалата (соединение I6)
3-Диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-пропанол (1,69 г, 0,01 моль), 4-гидроксил-бензо[1,3]диоксолан (1,38 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру реакции контролируют с помощью льдосоляной бани так, чтобы она была ниже -5°C. Завершив добавление, льдосоляную баню удаляют. Реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После окончания реакции, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,75 г N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин в виде бледно-желтой маслянистой жидкости. Маслянистую жидкость растворяют в 20 мл этилацетата, к смеси добавляют 0,23 г (0,026 моль) щавелевой кислоты и получают бледно-желтое твердое вещество, смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 0,88 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 23,2%, и температурой плавления, равной 97-101°C. MS (m/e): 290,4 (M+1+), 312,5 (M+Na+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,63-7,64 (dd, 1H, 5'-H); 6,62-6,66 (t, 1H, 6-H); 6,60-6,62 (d, 1H, 5-H); 6,55-6,57 (d, 1H, 7-H); 6,46-6,47 (d, 1H, 3'-H); 6,39-6,41 (dd, 1H, 4'-H); 5,95-5,97 (dd, 1 H, 2-H); 5,44-5,47 (t, 1H, CHO); 2,24-2,28 (t, 2H, CH2N); 1,99-2,19 (m, 2H, 
); 2,11 (s, 6Н, N(СН3)2).
Пример 7. Получение N-метил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин·оксалата (соединение I7)
N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин (0,59 г, 2,03 ммоль) растворяют в 30 мл безводного толуола. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником и добавляют по каплям фенилхлорформиат (0,38 г, 2,44 ммоль) в 10 мл раствора безводного толуола в течение 0,5 часов. Завершив добавление, нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа, затем реакцию останавливают и охлаждают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают водным раствором 2,5 М гидроксида натрия (20 мл × 3), дистиллированной водой до нейтрального значения, водным раствором 1,0 М соляной кислоты (20 мл × 3), дистиллированной водой до нейтрального значения, насыщенным водным раствором хлорида натрия и затем высушивают над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют с помощью фильтрования, толуол отгоняют при пониженном давлении и получают желтое масло.
30 мл 1,2-пропиленгликоля добавляют к вышеуказанному желтому маслу и к вышеуказанному раствору 1,2-пропиленгликоля добавляют 0,81 г (2,03 ммоль) гидроксида натрия, растворенного в 8 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов, после окончания реакции охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор разбавленной соляной кислоты до pH, равного примерно 3, перемешивают при комнатной температуре для проведения реакции в течение 1 часа, проводят экстракцию н-гексаном (20 мл × 3), затем добавляют водный раствор гидроксида натрия до pH, равного примерно 10, и проводят экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу промывают насыщенным водным солевым раствором и высушивают над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют с помощью фильтрования, растворитель отгоняют при пониженном давлении и получают остаток с объемом примерно 15 мл. К остатку затем добавляют 0,18 г (2,03 ммоль) щавелевой кислоты для образования белого осадка. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и охлаждают до минусовых температур в течение 4 часов. Полученный после фильтрования осадок промывают холодным этилацетатом и получают 0,13 г целевого соединения в виде белого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 17,8%, и температурой плавления, равной 130-133°C. MS (m/e): 276,1 (M+1+), 298,0 (M+Na+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,63-7,64 (dd, 1H, 5'-H); 6,69-6,73 (t, 1H, 6-H); 6,62-6,64 (d, 1H, 5-H); 6,55-6,57 (d, 1H, 7-H); 6,46-6,47 (d, 1H, 3'-H); 6,40-6,41 (dd, 1H, 4'-H); 5,95-5,97 (dd, 1H, 2-H); 5,49-5,52 (t, 1H, CHO); 2,50-2,53 (t, 2H, 
2,25 (s, 6H, NCH3); 2,10-2,16 (m, H, 
); 1,99-2,05 (m, H, 
).
Пример 8. Получение N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]·оксалата (соединение I8)
3-Диметиламино-1-(тиофен-2-ил)-1-пропанол (1,85 г, 0,01 моль), 5-гидроксил-бензо[1,4]диоксан (1,52 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру реакции контролируют с помощью льдосоляной бани так, чтобы она была ниже -5°C. Завершив добавление, льдосоляную баню удаляют и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции, тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную масляную жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 1,56 г N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламина] в виде желтого масла. Желтое масло растворяют в 50 мл этилацетата, к смеси добавляют 0,41 г (0,045 моль) щавелевой кислоты и получают бледно-желтый осадок, нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 1,69 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 39,1%, и температурой плавления, равной 89-92°C. MS (m/e): 320,5 (М+1+). 1H-NMR δ (ppm, CDCl3-d3): 7,22-7,24 (dd, 1H, 5'-H); 6,99-7,00 (d, 1H, 3'-H); 6,92-6,94 (dd, 1H, 4'-H); 6,61-6,65 (t, 1H, 7-H); 6,49-6,51 (d, 2H, 6,8-H); 5,48-5,51 (t, 1H, CHO); 4,23-4,31 (t, 4H, 2,3-H); 2,44-2,47 (t, 2H, 
2,35-2,42 (m, 1H, 
); 2,25 (s, 6Н, 
); 2,08-2,13 (m, 1H, 
).
Пример 9. Получение N-метил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин] оксалата (соединение I9)
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин] (0,78 г, 2,44 ммоль) растворяют в 50 мл безводного толуола. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником и добавляют по каплям раствор фенилхлорформиата (0,46 г, 2,93 ммоль) в 10 мл безводного толуола в течение 0,5 часов. Завершив добавление, нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 1 часа, затем реакцию останавливают и охлаждают до комнатной температуры. Органическую фазу промывают водным раствором 2,5 М гидроксида натрия (20 мл × 3), дистиллированной водой до нейтрального значения, затем водным раствором 1,0 М соляной кислоты (20 мл × 3), дистиллированной водой до нейтрального значения, насыщенным водным раствором хлорида натрия и высушивают над безводным сульфатом натрия. Осушитель удаляют с помощью фильтрования, толуол отгоняют при пониженном давлении и получают желтое масло.
30 мл 1,2-пропиленгликоля добавляют к вышеуказанному желтому маслу и в вышеуказанный раствор 1,2-пропилена добавляют гидроксид натрия (0,98 г, 2,44 ммоль), растворенный в 8 мл дистиллированной воды. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 3 часов, реакцию останавливают, охлаждают до комнатной температуры, добавляют водный раствор разбавленной соляной кислоты до pH, равного примерно 3, перемешивают для проведения реакции при комнатной температуре в течение 1 часа, проводят экстракцию н-гексаном (20 мл × 3), затем добавляют водный раствор гидроксида натрия до pH, равного примерно 10, и проводят экстракцию этилацетатом (20 мл × 3). Органическую фазу промывают насыщенным водным раствором соли, высушивают над безводным сульфатом натрия, фильтруют для удаления осушителя, перегоняют при пониженном давлении для удаления растворителя и получают остаток объемом 15 мл. К остатку добавляют 0,22 г (2,44 ммоль) щавелевой кислоты для образования белого осадка. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником в течение 0,5 часов, охлаждают до комнатной температуры и охлаждают до минусовых температур в течение 4 часов. После фильтрования при пониженном давлении осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 0,30 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 31,4%, и температурой плавления, равной 128-131°C. MS (m/e): 306,4 (М+Н+), 328,1 (M+Na+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,45-7,46 (dd, 1H, 5'-H); 7,09-7,10 (dd, 1H, 3'-H); 6,95-6,97 (dd, 1H, 4'-H); 6,58-6,62 (t, 1H, 7-H); 6,51-6,53 (d, 1H, 8-H); 6,41-6,43 (d, 1H, 6-H); 5,63-5,66 (t, 1H, CHO); 4,20-4,24 (m, 4H, 2,3-H); 2,52-2,56 (t, 2H, 
2,26 (s, 3Н, 
2,12-2,16 (m, 1H, 
); 1,95-1,99 (m, 1H, 
).
Пример 10. Получение N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)пропиламин]·оксалата (соединение I10)
3-Диметиламино-1-(фуран-2-ил)-1-пропанол (1,69 г, 0,01 моль), 5-бензо[1,4]диоксан (1,52 г, 0,01 моль) и трифенилфосфин (3,93 г, 0,015 моль) растворяют в 80 мл безводного тетрагидрофурана. К смеси медленно по каплям добавляют раствор диэтилазодикарбоксилата (2,61 г, 0,015 моль) в 20 мл безводного тетрагидрофурана и температуру реакции контролируют с помощью льдосоляной бани так, чтобы она была ниже -5°C. Завершив добавление, льдосоляную баню удаляют и реакцию проводят при комнатной температуре в течение 24 часов. После завершения реакции тетрагидрофуран отгоняют при пониженном давлении и полученную маслянистую жидкость растворяют в 100 мл этилацетата. Смесь промывают разбавленным водным раствором гидроксида натрия и насыщенным водным раствором хлорида натрия, соответственно, высушивают над безводным сульфатом натрия, разделяют с помощью колоночной хроматографии на силикагеле и получают 0,98 г N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)пропиламина] в виде желтого масла. Желтое масло растворяют в 30 мл этилацетата, добавляют щавелевую кислоту (0,29 г, 0,032 моль) и получают бледно-желтый осадок. Смесь нагревают в колбе с обратным холодильником, охлаждают до комнатной температуры, охлаждают до минусовых температур в течение 2 часов и фильтруют при пониженном давлении. Осадок, полученный после фильтрования, промывают холодным этилацетатом и получают 0,75 г целевого соединения в виде бледно-желтого порошкообразного твердого вещества с выходом, равным 19,1%, и температурой плавления, равной 101-103°C. MS (m/e): 304,3 (M+1+), 326,2 (M+Na+). 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7,63 (s, 1H, 5'-H); 6,62-6,66 (t, 1H, 7-H); 6,54-6,56 (d, 1H, 6-H); 6,44-6,46 (d, 1H, 8-H); 6,39-6,40 (m, 2H, 3',4'-H); 5,30-5,34 (t, 1H, CHO); 4,16-4,23 (t, 4H, 2,3-H); 2,23-2,27 (t, 2H, CH2N); 1,99-2,23 (m, 2H, 
); 2,10 (s, 6H, N(CH3)2).
Пример 11. Антидепрессивный эффект целевых соединений, определенный согласно тесту подвешивания за хвост, проведенному на мышах
Мышей-самцов ICR (квалификации SPF) с массой каждой мыши, равной 18-22 г, подвешивали по отдельности с помощью зажима, прикрепленного на расстоянии 1 см от кончика хвоста, зажимное устройство было присоединено к шнуру в центе верхней плоскости камеры для проведения теста подвешивания за хвост, размер верхней плоскости равен 25×25×25 см, голова находилась на расстоянии, равном примерно 4-5 см, от дна камеры. Мышам вводили тестируемое соединение и дулоксетин в качестве позитивного контроля с помощью внутрибрюшинной инъекции за 30 мин до начала теста или с помощью внутрижелудочного введения за 60 мин до начала теста. Тест подвешивания за хвост проводили в течение 6 мин и отмечали время, в течение которого мыши оставались неподвижными, в течение последних 4 мин. Результаты по определению антидепрессивных эффектов целевых соединений, введенных с помощью внутрибрюшинной инъекции, полученные с помощью теста подвешивания за хвост на мышах, приведены в таблице 1.
| Таблица 1 | |||||
| Эффекты целевых соединений, введенных с помощью внутрибрюшинной инъекции, на время, в течение которого подвешенные за хвост мыши оставались неподвижными | |||||
| Доза (мг/кг, i.p.) | Время, в течение которого мыши оставались неподвижными (сек) | ||||
| Дулоксетин | I1 | I2 | I6 | I7 | |
| 0 | 80,6-108,7 | ||||
| 2,5 | Не тестировали | 38,2±32,5* | 35,0±30,0# | 51,2±34,3# | 30,7±44,1# |
| 5 | Не тестировали | 20,2±17,1# | 20,8±32,1# | 53,9±46,9# | 21,9±21,5# |
| 10 | 35,9-49,2 | 6,2±7,4# | 1,9±4,0# | 22,5±28,1# | 33,3±31,2# |
| 20 | Не тестировали | 2,0±6,3# | 2,5±4,1# | 11,9±16,8# | 0,3±0,95# |
| По сравнению с контрольной группой, которой вводили растворитель: *р<0,05, #р<0,01# | |||||
В модели подвешивания за хвост на мышах, антидепрессивный эффект оценивают, отмечая время, в течение которого подвешенные за хвост мыши оставались неподвижными, и чем короче было время, в течение которого мыши оставались неподвижными, тем сильнее был антидепрессивный эффект. Как показано в таблице 1, целевые соединения могут существенно сокращать время, в течение которого мыши оставались неподвижными; целевые соединения имеют более выраженный антидепрессивный эффект по сравнению с дулоксетином в одинаковых дозах; и при увеличении дозы наблюдали более значительное влияние на время, в течение которого мыши оставались неподвижными, следовательно, их антидспрессивный эффект однозначно был дозозависимым.
Антидепрессивный эффект соединения I2 оценивали с помощью внутрижелудочного введения, и результаты этого эксперимента представлены в таблице 2.
| Таблица 2 | ||
| Влияние целевого соединения, введенного внутрижелудочно, на время, в течение которого подвешенные за хвост мыши оставались неподвижными | ||
| Доза (мг/кг, i.g.) | Время, в течение которого мыши оставались неподвижными (сек) | |
| Дулоксетин | I2 | |
| 0 | 135,4±28,3 | 135,4±28,3 |
| 5 | Не тестировали | 66,1±44,9# |
| 10 | 81,0±44,7* | 51,8±36,0# |
| 20 | Не тестировали | 22,0±16,9# |
| По сравнению с контрольной группой, которой вводили растворитель: *p<0,05, #p<0,0 | ||
Таблица 2 показывает, что соединение I2 может значительно сокращать время, в течение которого подвешенная за хвост мышь, получившая соединения с помощью внутрижелудочного введения, оставалась неподвижной; эффект соединения, введенного в дозе 5 мг/кг, был заметно выше эффекта дулоксетина, введенного в дозе 10 мг/кг; и чем выше была доза, тем сильнее было влияние на время, в течение которого мыши оставались неподвижными, следовательно, его антидепрессивный эффект однозначно дозозависимый.
Пример 12. Антидепрессивный эффект целевых соединений, определенный согласно тесту принудительного плавания на мышах
Мышей-самцов ICR (квалификации SPF) с массой, равной 18-22 г, помещали в стеклянный сосуд (диаметр 10 см и высота 20 см) с водой, 10 см глубиной, при температуре, равной 25°C, наблюдали за ними в течение 6 мин и отмечали время, в течение которого мыши оставались неподвижными (т.е. то время, в течение которого животное не двигалось или слабо передвигало своими задними конечностями, но поддерживало тело на плаву без движений) в течение последних 4 мин. Мышам вводили тестируемое соединение и дулоксетин в качестве позитивного лекарственного контроля с помощью внутрибрюшинной инъекции за 30 мин до начала теста или с помощью внутрижелудочного введения за 60 мин до начала теста. Влияние целевых соединений на время, в течение которого принужденные к плаванию мыши, получившие соединения с помощью внутрибрюшинной инъекции, оставались неподвижными, приведены в таблице 3.
| Таблица 3 | ||||||
| Эффекты целевых соединений на время, в течение которого принужденные к плаванию мыши, получившие соединения с помощью внутрибрюшинной инъекции, оставалась неподвижными | ||||||
| Доза (мг/кг, i.p.) | Время, в течение которого мыши оставались неподвижными (сек) | |||||
| Дулоксетин | I1 | I2 | I6 | I7 | ||
| 0 | 115,4-150,2 | |||||
| 2,5 | Не тестировали | 148,7±40,3 | 113,6±47,4 | 92,4±39,2 | 94,3±55,3 | |
| 5 | Не тестировали | 86,7±44,7# | 119,4±47,0 | 96,5±43,3 | 78,9±43,1 | |
| 10 | Не тестировали | 54,6±44,0# | 86,1±36,5* | 108,2±46,7 | 70,9±33,0* | |
| 20 | 96,7-135,4 | 18,6±15,7# | 43,1±37,1# | 61,2±44,5* | 28,4±35,8# | |
| По сравнению с контрольной группой, которой вводили растворитель: *р<0,05, #р<0,01 | ||||||
В модели принудительного плавания на мышах антидепрессивный эффект оценивают, отмечая время, в течение которого принужденные к плаванию мыши оставались неподвижными, и чем короче было время, в течение которого мыши оставались неподвижными, тем сильнее был выражен антидепрессивный эффект. Как показано в таблице 3, целевые соединения могут существенно сокращать время, в течение которого мыши оставались неподвижными; в одинаковых дозах, целевые соединения имеют более выраженный антидепрессивный эффект по сравнению с дулоксетином; и при увеличении дозы наблюдали более значительное влияние на время, в течение которого мыши оставались неподвижными, следовательно, их антидепрессивные эффекты были однозначно дозозависимыми.
Антидепрессивный эффект соединения I2 дополнительно оценили с помощью внутрижелудочного введения, и результаты этого эксперимента показаны в таблице 4.
| Таблица 4 | ||
| Влияние целевого соединения на время, в течение которого принужденные к плаванию мыши, получившие соединение с помощью внутрижелудочного введения, оставались неподвижными | ||
| Доза (мг/кг, i.g.) | Время, в течение которого мыши оставались неподвижными (сек) | |
| Дулоксетин | I2 | |
| 0 | 144,6±53,4 | 144,6±53,4 |
| 5 | Не тестировали | 104,1±39,7 |
| 10 | Не тестировали | 83,7±34,2* |
| 20 | Не тестировали | 60,1±33,8# |
| 40 | 60,5±44,1# | Не тестировали |
| По сравнению с контрольной группой, которой вводили растворитель: *р<0,05, #p<0,01 |
Таблица 4 показывает, что соединение I2 может существенно сокращать время, в течение которого мыши, получившие соединение с помощью внутрижелудочного введения, оставались неподвижными; его антидепрессивный эффект в дозе 20 мг/кг сравним с эффектом дулоксетина в дозе 40 мг/кг; и чем выше была доза, тем сильнее выражено влияние на время, в течение которого мыши оставались неподвижными, следовательно, его антидепрессивный эффект был однозначно дозозависимым.
Claims (8)
1. Соединение формулы I
в которой
X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
n равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемые соли.
в которой
X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил, или R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членное гетероциклическое кольцо; и
n равно 1 или 2,
или его фармацевтически приемлемые соли.
2. Соединение по п.1, в котором
X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил; и
n равно 1 или 2.
X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H или C1-4алкил; и
n равно 1 или 2.
3. Соединение по п.1, в котором X представляет собой S или O;
R1 и R2 независимо представляют собой H, метил или этил; и
n равно 1 или 2.
R1 и R2 независимо представляют собой H, метил или этил; и
n равно 1 или 2.
4. Соединение по п.1, в котором X представляет собой S или O;
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют пиррольное кольцо или пиперидиновое кольцо; и
n равно 1 или 2.
R1 и R2 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, формируют пиррольное кольцо или пиперидиновое кольцо; и
n равно 1 или 2.
5. Соединение по любому из пп.1-4, в котором его фармацевтически приемлемая соль представляет собой оксалат.
6. Соединение по п.1, которое выбирают из группы, состоящей из:
N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
N-метил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
N,N-диэтил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пирролидин оксалата;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пиперидин оксалата;
N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин оксалата;
N-метил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-фуран-2-ил)]-пропиламин оксалата;
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]оксалата;
N-метил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]оксалата;
и
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)пропиламин] оксалата.
N,N-диметил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
N-метил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
N,N-диэтил-3-[(бензо[1,3]диоксолан-4-ил)-окси]-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин оксалата;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пирролидин оксалата;
1-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропил]-пиперидин оксалата;
N,N-диметил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)]-пропиламин оксалата;
N-метил-[3-(бензо[1,3]диоксолан-4-ил-окси)-3-фуран-2-ил)]-пропиламин оксалата;
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]оксалата;
N-метил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(тиофен-2-ил)-пропиламин]оксалата;
и
N,N-диметил-3-[(бензо[1,4]диоксан-5-ил-окси)-3-(фуран-2-ил)пропиламин] оксалата.
7. Фармацевтическая композиция, обладающая антидепрессивным эффектом, включающая соединение формулы I по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемую соль, вместе с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями или эксипиентами.
8. Применение соединения формулы I по пп.1-6 или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения депрессии.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN200810127171.5 | 2008-06-23 | ||
| CN2008101271715A CN101613347B (zh) | 2008-06-23 | 2008-06-23 | 胺类化合物及其医药用途 |
| PCT/CN2009/000697 WO2009155786A1 (zh) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | 胺类化合物及其医药用途 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011102396A RU2011102396A (ru) | 2012-07-27 |
| RU2470929C2 true RU2470929C2 (ru) | 2012-12-27 |
Family
ID=41443988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011102396/04A RU2470929C2 (ru) | 2008-06-23 | 2009-06-23 | Аминосоединения и их медицинское применение |
Country Status (7)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8318772B2 (ru) |
| EP (1) | EP2305669B1 (ru) |
| JP (1) | JP5796895B2 (ru) |
| CN (1) | CN101613347B (ru) |
| BR (1) | BRPI0910179A2 (ru) |
| RU (1) | RU2470929C2 (ru) |
| WO (1) | WO2009155786A1 (ru) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN102850335B (zh) * | 2011-07-01 | 2017-02-22 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 光学异构体及其医药用途 |
| CN103819448A (zh) * | 2014-03-01 | 2014-05-28 | 张家港威胜生物医药有限公司 | 一种度洛西汀关键中间体的制备方法 |
| CN109758453A (zh) * | 2014-09-25 | 2019-05-17 | 石药集团中奇制药技术（石家庄）有限公司 | 胺类化合物治疗焦虑障碍的医药用途 |
| CN105456257A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-06 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物的光学异构体治疗焦虑障碍的医药用途 |
| CN105497020A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物的光学异构体治疗疼痛的医药用途 |
| CN105497019A (zh) * | 2014-09-25 | 2016-04-20 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 胺类化合物治疗疼痛的医药用途 |
| CN105777706B (zh) * | 2014-12-25 | 2019-08-23 | 江苏恩华药业股份有限公司 | 一种3-[(苯并[d][1, 3]二氧戊环-4-基)-氧基]-3-芳基丙胺类化合物及其应用 |
| CN107151241B (zh) * | 2016-03-03 | 2020-12-04 | 中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所 | 新的胺类化合物及其治疗抑郁症的用途 |
| CN107840845A (zh) * | 2016-09-19 | 2018-03-27 | 上海璃道医药科技有限公司 | 胺类化合物的新用途 |
| JP7283669B2 (ja) * | 2018-08-17 | 2023-05-30 | チャンチョウ ピエン ツェ フアン ファーマシューティカル カンパニー リミテッド | ３－アリールオキシ－３－アリール－プロピルアミン化合物およびその用途 |
| WO2020035040A1 (zh) * | 2018-08-17 | 2020-02-20 | 上海璃道医药科技有限公司 | 3-芳氧基-3-五元杂芳基-丙胺类化合物及其用途 |
| AU2020276005B2 (en) * | 2019-05-16 | 2023-05-18 | Shanghai Leado Pharmatech Co. Ltd. | 3-aryloxyl-3-five-membered heteroaryl propylamine compound, and crystal form and use thereof |
| CN111000834B (zh) * | 2020-01-07 | 2023-03-17 | 中国人民解放军军事科学院军事医学研究院 | 一种阿姆西汀药物组合物、阿姆西汀贴剂及其制备方法和应用 |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5826881A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | （ω−アミノアルキル）アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
| CN87108175A (zh) * | 1986-12-22 | 1988-07-06 | 伊莱利利公司 | 3-芳氧基-3-取代的丙胺 |
| EA009417B1 (ru) * | 2003-04-04 | 2007-12-28 | Х. Лундбекк А/С | Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4018895A (en) * | 1974-01-10 | 1977-04-19 | Eli Lilly And Company | Aryloxyphenylpropylamines in treating depression |
| IL56369A (en) * | 1978-01-20 | 1984-05-31 | Erba Farmitalia | Alpha-phenoxybenzyl propanolamine derivatives,their preparation and pharmaceutical compositions comprising them |
| DK630987D0 (da) * | 1987-12-01 | 1987-12-01 | Ferrosan As | Aryloxyphenylpropylaminer, deres fremstilling og anvendelse |
| EP0576766A1 (en) * | 1992-06-29 | 1994-01-05 | Novo Nordisk A/S | Propanolamine derivatives, their preparation and use |
| CA2619901A1 (en) * | 1996-05-31 | 1997-12-04 | Allelix Neuroscience Inc. | Pharmaceutical for treatment of neurological and neuropsychiatric disorders |
| ES2128266B1 (es) * | 1997-07-08 | 2000-01-16 | Vita Invest Sa | Compuestos derivados de tiofeno y benzotiofeno y utilizacion y composicion correspondientes. |
| EP1587781A1 (en) * | 2002-11-05 | 2005-10-26 | Eli Lilly And Company | 3-aryloxy/thio-2,3-substituted propanamines and their use in inhibiting serotonin and norepinephrine reuptake |
-
2008
- 2008-06-23 CN CN2008101271715A patent/CN101613347B/zh active Active
-
2009
- 2009-06-23 EP EP09768711A patent/EP2305669B1/en active Active
- 2009-06-23 BR BRPI0910179A patent/BRPI0910179A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2009-06-23 US US13/001,379 patent/US8318772B2/en active Active
- 2009-06-23 WO PCT/CN2009/000697 patent/WO2009155786A1/zh active Application Filing
- 2009-06-23 RU RU2011102396/04A patent/RU2470929C2/ru active
- 2009-06-23 JP JP2011515065A patent/JP5796895B2/ja active Active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5826881A (ja) * | 1981-08-11 | 1983-02-17 | Mitsubishi Chem Ind Ltd | （ω−アミノアルキル）アルキレンジオキシベンゼン誘導体およびその酸付加塩 |
| CN87108175A (zh) * | 1986-12-22 | 1988-07-06 | 伊莱利利公司 | 3-芳氧基-3-取代的丙胺 |
| EA009417B1 (ru) * | 2003-04-04 | 2007-12-28 | Х. Лундбекк А/С | Производные 4-(2-фенилоксифенил)пиперидина или -1,2,3,6-тетрагидропиридина в качестве ингибиторов обратного захвата серотонина |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CN101613347A (zh) | 2009-12-30 |
| US20110178127A1 (en) | 2011-07-21 |
| JP5796895B2 (ja) | 2015-10-21 |
| US8318772B2 (en) | 2012-11-27 |
| EP2305669B1 (en) | 2013-02-13 |
| CN101613347B (zh) | 2012-07-04 |
| WO2009155786A1 (zh) | 2009-12-30 |
| RU2011102396A (ru) | 2012-07-27 |
| BRPI0910179A2 (pt) | 2016-01-19 |
| EP2305669A1 (en) | 2011-04-06 |
| EP2305669A4 (en) | 2012-01-04 |
| JP2011525497A (ja) | 2011-09-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2470929C2 (ru) | Аминосоединения и их медицинское применение | |
| KR101772834B1 (ko) | 다환형 화합물 및 이의 사용 방법 | |
| US6906072B1 (en) | Piperazine compound and pharmaceutical composition containing the compound | |
| US11332462B2 (en) | Heteroaryl compounds and methods of use thereof | |
| US9133154B2 (en) | Substituted 3-phenylpropylamine derivatives for the treatment of ophthalmic diseases and disorders | |
| DK2278975T3 (en) | NOVEL nitroso compounds WHICH NITROXYLDONORER AND METHODS OF USE THEREOF | |
| CA2766643C (en) | Tofa analogs useful in treating dermatological disorders or conditions | |
| JP2014510097A (ja) | カルシウム感知受容体モジュレーターとしてのベンゾ［ｂ］［１，４］オキサジン誘導体 | |
| US20170174628A1 (en) | Pyridine derivatives and anti-mycobacterial use thereof | |
| JP2020520949A (ja) | 組成物、並びにミトコンドリア脱共役剤を調製及び使用する方法 | |
| ES2271697T3 (es) | Derivados de piridinalquil-aminoalquil-1h-indol con actividad inhibidora sobre los receptores de 5-ht y sobre la recaptacion de la serotonina, como antidepresivos y ansioliticos. | |
| US11884647B2 (en) | Compounds and methods for targeting pathogenic blood vessels | |
| KR20000062356A (ko) | 5-ｈｔ 수용체 활성을 갖는 술폰아미드 화합물 | |
| CN114456150A (zh) | Nr2b受体拮抗剂或其可药用的盐、制备方法及用途 | |
| JP2008510775A (ja) | モノアミン神経伝達物質再取込み阻害剤としての新規な置換アリールオキシアルキルアミン及びそれらの使用 | |
| JP2008546826A (ja) | 新規な３，９−ジアザ−スピロ［５．５］ウンデカン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用 | |
| AU2013203113B2 (en) | TOFA analogs useful in treating dermatological disorders or conditions | |
| US8772330B2 (en) | Inhibitor(s) of transporters or uptake of monoaminergic neurotransmitters | |
| JP2008546827A (ja) | 新規な３−アザ−スピロ［５．５］ウンデカ−８−エン誘導体及びモノアミン神経伝達物質再取り込み阻害剤としてのこれらの使用 |