JP5796895B2 - アミン化合物及びそれを含有する医薬組成物 - Google Patents
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Description
本発明は、新規なアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩、そのような化合物を有効成分として含有する医薬組成物、及び抗うつ薬を製造するためのそのようなアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用に関する。
うつ病は、人々の身体的な及び精神的な健康に対して深刻に影響を及ぼす最も一般的な神経と精神の障害である。生活のテンポの加速や社会的な圧力の上昇に伴って、うつ病の発生は著しく高まっている。
うつ病の治療には薬物による治療が主な手段である。主要な治療剤には、たとえば、イミプラミン、アミトリプチリンなどのような三環式抗うつ薬；モクロベミドなどのようなモノアミンオキシダーゼ阻害剤；フルオキセチン、セルトラリンなどのような選択的セロトニン再摂取阻害剤；レボキセチンなどのような選択的ノルアドレナリン再摂取阻害剤；ミルタザピンなどのようなノルアドレナリン作動性／セロトニン作動性二重阻害剤；ベンラフェキシン、デュロキセチンなどのようなセロトニン／ノルアドレナリン再摂取二重阻害剤が挙げられる。現在、これらの一般的に使用されている薬剤は普通、遅発性、低い効率並びに重大な毒性及び副作用の欠点を有する。
米国特許第４，０１８，８９５号には、次の式：
（式中、Ａｒはナフタレン環又は置換されたベンゼン環であり、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣＨ3である。）で示されるフルオキセチンを含む抗うつ薬が開示されている。
中国特許第１０１９１１３号には、次の式：
（式中、Ａｒはナフタレン環又は置換されたベンゼン環であり、Ａｒ’はシクロアルキル、チエニル、フリル又はチアゾリルであり、Ｒ1及びＲ2は独立してＨ又はＣＨ3である。）で示されるデュロキセチンを含む抗うつ薬が開示されている。
本発明は、次の式Ｉ：
（式中、ＸはＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2は独立してＨ若しくはＣ1〜4のアルキルを表し、又はＲ1及びＲ2はそれらが連結されるＮ原子と一緒に５員環若しくは６員環の複素環の環を形成することができ；ｎは１又は２である。）で示されるアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供することを目的としている。
第２の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩を調製する方法に関する。
第３の態様では、本発明は、式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩、並びに１以上の薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物に関する。
第４の態様では、本発明は、抗うつ薬を製造するための式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用に関する。
従って、本発明の実施態様の１つによれば、本発明は、次の式Ｉ：
（式中、ＸはＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2は独立してＨ若しくはＣ1〜4のアルキルを表し、又はＲ1及びＲ2はそれらが連結されるＮ原子と一緒に５員環若しくは６員環の複素環の環を形成することができ；ｎは１又は２である。）で示されるアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
本発明によれば、用語「５員環又は６員環の複素環の環」には、ピロール環、ピペリジン環などが挙げられるが、これらに限定されない。
本発明の別の実施態様によれば、本発明は、次の式Ｉ：
（式中、ＸはＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2は独立してＨ若しくはＣ1〜4のアルキルを表し；ｎは１又は２である。）で示されるアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
本発明の好ましい実施態様の１つによれば、本発明は、次の式Ｉ：
（式中、ＸはＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2は独立してＨ、メチル又はエチルを表し；ｎは１又は２である。）で示されるアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩を提供する。
さらに好ましくは、本発明は以下の化合物を提供する：
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピロリジンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピロリジンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩。
本発明のアミン化合物は、以下のスキーム：
に示される方法に従って調製することができる。
具体的には、アセチルチオフェン又はアセチルフランとジアルキルアミン並びにパラホルムアルデヒドを無水エタノールに溶解する。濃塩酸によって混合物を３〜４のｐＨ値に調整し、６〜１０時間加熱還流して３−ジアルキルアミノ−１−（チオフェン／フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得る。アルカリ化によって遊離の塩基を得て、ＬｉＡｌＨ4と反応させてヒドロキシル誘導体を得るが、その際、反応溶媒は無水テトラヒドロフランであり、反応温度は−５℃〜室温であり、反応時間は１〜５時間である；トリフェニルホスフィン及びジエチルアゾジカルボキシレートの存在下でヒドロキシル誘導体が４−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン又は５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，４］ジオキサンと反応して、窒素原子上でジアルキル置換した標的化合物を得るが、その際、反応溶媒は無水テトラヒドロフランであり、反応温度は−５℃〜室温であり、反応時間は１２〜３６時間である；窒素原子上でジアルキル置換した標的化合物をクロロギ酸フェニルの作用に供し、その上の置換基を１つ外して窒素原子上でモノアルキル置換した標的化合物を得る。
テトラヒドロピロール又はピペリジンを用いてジアルキルアミンを置き換え、上記反応を行って、Ｒ1とＲ2が、それらが連結されるＮ原子と一緒に５員環若しくは６員環の複素環の環を形成する標的化合物を得ることができる。
標的化合物の遊離の塩基が相当する酸と反応して標的化合物の塩を得る。
本発明はさらに、前記式Ｉのアミン化合物の薬学上許容可能な塩を提供するが、これらの塩は、式Ｉのアミン化合物のアミノ基を、たとえば、塩酸、硫酸、臭化水素酸若しくはリン酸のような種々の無機酸と反応させることによって形成することができ、又は式Ｉのアミン化合物のアミノ基を、たとえば、シュウ酸、マレイン酸、安息香酸、フマル酸などのような種々の有機酸と反応させることによって形成することができる。シュウ酸塩が好ましい。
本発明はさらに、有効成分としての前記式Ｉの化合物又は薬学上許容可能なその塩、並びに好適なキャリア又は賦形剤を含む医薬組成物を提供する。キャリア又は賦形剤には、イオン交換体、アルミナ、ステアリン酸アルミニウム、レシチン、たとえば、ヒト血清アルブミンのような血清タンパク質、リン酸塩、グリセロール、ソルビン酸、ソルビン酸カリウムのような緩衝液物質、飽和植物脂肪酸の部分グリセリドの混合物、水、たとえば、硫酸プロタミン、リン酸水素二ナトリウム、リン酸水素カリウム、塩化ナトリウム、亜鉛塩、コロイド状二酸化珪素、三珪酸マグネシウムのような塩又は電解質、ポリビニルピロリドン、セルロース性物質、ポリエチレングリコール、ナトリウムカルボキシメチルセルロース、蜜蝋、ラノリンなどが挙げられるが、これらに限定されない。当業者に既知の従来の方法によって本発明の医薬組成物を溶液、錠剤、カプセル又は注射剤に製剤化することができる。
前記式Ｉのアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩並びに本発明に係るその医薬組成物を抗うつ治療に用いることができる。
経口経路によって、たとえば、皮下、静脈内、筋肉内若しくは腹腔内の経路のような非経口経路によって、又は体外に外植されたリザーバを介して、式Ｉのアミン化合物又は薬学上許容可能なその塩並びに本発明に係るその医薬組成物を投与することができる。経口投与又は注射投与が好ましい。
さらに、本化合物の投与量及び使用方法は、年齢、体重、性別、身体的健康状態、栄養状態、化合物の強度、投与期間、代謝速度、治療される症状の重症度及び医師の主観的判断を含む多数の因子に左右されることが言及される。投与の好ましい投与量は０．０１〜１００ｍｇ／体重ｋｇ／日であり、投与の最も好ましい投与量は０．１〜１０ｍｇ／体重ｋｇ／日である。
以下の実施例は本発明をさらに説明するが、本発明の範囲を限定することを意図するものではない。当業者は、本発明の精神の範囲から逸脱することなく、本発明を変更し、改変することができることを理解するであろう。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩（Ｉ1）の調製
１．１：３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩の調製
２−アセチルチオフェン（２０．０ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジメチルアミン（１６．８ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、反応混合物を室温に冷却し、一晩凍結し、真空で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率８９．６％で３１．２ｇの白色結晶を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．３（Ｍ＋１+）。
２−アセチルチオフェン（２０．０ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジメチルアミン（１６．８ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、反応混合物を室温に冷却し、一晩凍結し、真空で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率８９．６％で３１．２ｇの白色結晶を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１８４．３（Ｍ＋１+）。
１．２：３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールの調製
３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−アセトン塩酸塩（３０．８ｇ、０．１４モル）を１５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留して酢酸エチルを除き、それによって黄色の油状液を得た。その液を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（７．８ｇ、０．２１モル）の１００ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷槽にて反応温度を０〜５℃に制御した。氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、止めた。無水エタノールに反応液を一滴ずつゆっくり加え、残留ＬｉＡｌＨ4が完了した後、真空下、固形物を濾過によって除いた。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８８．３％で白色の固形物として２２．９ｇの３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, CD3COCD3-d6): 7.28-7.30(dd,1H,Ar-H); 6.92-6.96(m,2H,Ar-H); 5.06-5.09(t,1H,CHOH); 2.87(s,1H,OH); 2.55-2.62(m,1H,CH 2N); 2.40-2.47 (m,1H, CH 2N); 2.23(s,6H,N(CH 3)2); 1.86-1.91(m,2H,CH 2CH2N)。
３−ジメチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−アセトン塩酸塩（３０．８ｇ、０．１４モル）を１５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（１００ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留して酢酸エチルを除き、それによって黄色の油状液を得た。その液を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（７．８ｇ、０．２１モル）の１００ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷槽にて反応温度を０〜５℃に制御した。氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、止めた。無水エタノールに反応液を一滴ずつゆっくり加え、残留ＬｉＡｌＨ4が完了した後、真空下、固形物を濾過によって除いた。テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８８．３％で白色の固形物として２２．９ｇの３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, CD3COCD3-d6): 7.28-7.30(dd,1H,Ar-H); 6.92-6.96(m,2H,Ar-H); 5.06-5.09(t,1H,CHOH); 2.87(s,1H,OH); 2.55-2.62(m,1H,CH 2N); 2.40-2.47 (m,1H, CH 2N); 2.23(s,6H,N(CH 3)2); 1.86-1.91(m,2H,CH 2CH2N)。
１．３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩（Ｉ1）の調製
３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（１．８５ｇ、０．０１モル）と、４−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽にて反応温度を−５℃未満に制御した。添加が完了した後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で別々に１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、淡黄色の油状液として１．０７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンを得、それを３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３２ｇ、０．０３５モル）を加えて淡黄色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３３．２％で融点８５〜８８℃の淡黄色の粉末状固形物として１．３１ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．５（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.46-7.48(d,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70(t,1H,6-H); 6.53-6.59(dd,2H,5,7-H); 5.97-5.98(d, 2H,2-H); 5.71-5.75(t,1H,CHO); 2.27-2.30(t,2H,CH2N); 2.19-2.21(m,1H,CH 2 CH2N); 2.11(s,6H,N(CH 3)2); 2.06-2.08(m,1H, CH 2CH2N)。
３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（１．８５ｇ、０．０１モル）と、４−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽にて反応温度を−５℃未満に制御した。添加が完了した後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解し、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液で別々に１回ずつ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、淡黄色の油状液として１．０７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンを得、それを３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３２ｇ、０．０３５モル）を加えて淡黄色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３３．２％で融点８５〜８８℃の淡黄色の粉末状固形物として１．３１ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．５（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.46-7.48(d,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70(t,1H,6-H); 6.53-6.59(dd,2H,5,7-H); 5.97-5.98(d, 2H,2-H); 5.71-5.75(t,1H,CHO); 2.27-2.30(t,2H,CH2N); 2.19-2.21(m,1H,CH 2 CH2N); 2.11(s,6H,N(CH 3)2); 2.06-2.08(m,1H, CH 2CH2N)。
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩（Ｉ2）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミン（１．２６ｇ、４．１４ミリモル）を５０ｍＬの無水トルエンに溶解した。混合物を加熱還流し、クロロギ酸フェニル（０．７８ｇ、４．９７ミリモル）の１０ｍＬ無水トルエン溶液に０．５時間かけて一滴ずつ加えた。添加の完了後、還流を１時間維持し、次いで反応を終了し、室温に冷却した。有機相を２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬで３回）で洗浄し、有機相を蒸留水で中性まで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除き、減圧下で蒸留してトルエンを除いて淡黄色の油を得た。
４０ｍＬの１，２−プロピレングリコールを上記の油に加え、水酸化ナトリウム（１．６５ｇ、４．１４ミリモル）を１０ｍＬの蒸留水に溶解し、上記の１，２−プロピレングリコール溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、次いで反応を終了し、室温に冷却し、希塩酸水溶液を加えて約３のｐＨに調整し、室温にて１時間撹拌し、ｎ−ヘキサン（３０ｍＬで３回）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して約１０のｐＨに調整し、酢酸エチル（３０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除き、減圧下で蒸留して約２０ｍＬの残留物まで溶媒を除いた。次いで残留物に０．３７ｇ（４．１４ミリモル）のシュウ酸を加えて白色の沈殿物を生成した。混合物を０．５時間加熱還流し、室温に冷却し、４時間凍結した。真空下で濾過した後、濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率２１．６％で融点１２０〜１２３℃白色の粉末状固形物として０．３４ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９２．２（Ｍ＋１+）、３１４．３（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.46-7.48(d,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70(t,1H,6-H); 6.58-6.60(d,2H,7-H); 6.53-6.55 (d,1H, 5-H); 5.96-5.98(dd,1H,2-H); 5.76-5.79(t,1H,CHO); 2.50-2.52(t,2H,CH 2N); 2.24(s, 6H,N(CH 3)2); 2.11-2.19 (m,1H,CH 2CH2N); 1.90 -1.98(m,1H, CH 2CH2N)。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.46-7.48(d,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70(t,1H,6-H); 6.58-6.60(d,2H,7-H); 6.53-6.55 (d,1H, 5-H); 5.96-5.98(dd,1H,2-H); 5.76-5.79(t,1H,CHO); 2.50-2.52(t,2H,CH 2N); 2.24(s, 6H,N(CH 3)2); 2.11-2.19 (m,1H,CH 2CH2N); 1.90 -1.98(m,1H, CH 2CH2N)。
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩（化合物Ｉ3）の調製
３．１：３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩の調製
２−アセチルチオフェン（２０．０ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジエチルアミン（１５．３ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７８．６％で３１．１ｇの淡黄色結晶として３１．１ｇの３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．３（Ｍ＋１+）。
２−アセチルチオフェン（２０．０ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジエチルアミン（１５．３ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７８．６％で３１．１ｇの淡黄色結晶として３１．１ｇの３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１２．３（Ｍ＋１+）。
３．２：３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールの調製
３−ジエチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−アセトン塩酸塩（７．９２ｇ、０．０３２モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５ＭのＮａＯＨ水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．７８ｇ、０．０４８１モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、その際、氷槽を用いて反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外し、２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８７．０％で深黄色の油状液として５．９３ｇの３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.347.35 (dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95 (dd,H,Ar-H); 6.91-6.92 (dd,H,Ar-H); 5.95 (s,1H,OH); 4.86-4.89(t,1H,CHOH); 2.56-2.37 (m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 1.76-1.81 (m,2H,CH 2CH2N); 0.92-0.95 (m,6H,N(CH2CH 3)2)。
３−ジエチルアミノ−１−（２−チエニル）−１−アセトン塩酸塩（７．９２ｇ、０．０３２モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５ＭのＮａＯＨ水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を２０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（１．７８ｇ、０．０４８１モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、その際、氷槽を用いて反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外し、２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８７．０％で深黄色の油状液として５．９３ｇの３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.347.35 (dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95 (dd,H,Ar-H); 6.91-6.92 (dd,H,Ar-H); 5.95 (s,1H,OH); 4.86-4.89(t,1H,CHOH); 2.56-2.37 (m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 1.76-1.81 (m,2H,CH 2CH2N); 0.92-0.95 (m,6H,N(CH2CH 3)2)。
３．３：Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩（化合物Ｉ3）の調製
３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．１１ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽を用いて反応温度を−５℃未満に制御した。添加が完了した後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、収率３１．８％で淡黄色の油状液として１．０６ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.25-7.26(dd,1H,5′-H); 6.97-6.98 (d,1H,3′-H); 6.81-6.83(dd,1H,4′-H); 6.52-6.56 (t,1H,6-H); 6.42-6.44(d,1H,7-H); 6.34-6.36(d,1H, 5-H); 5.81-5.82(d,2H,2-H); 5.68-5.71(t,1H,CHO); 2.34-2.54(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 2.06-2.12(m, 1H, CH 2CH2N); 1.86-1.92(m,1H,CH 2CH2N); 0.80-0.84(t,6H, N(CH2CH 3)2)。
３−ジエチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．１１ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽を用いて反応温度を−５℃未満に制御した。添加が完了した後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、収率３１．８％で淡黄色の油状液として１．０６ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３４．２（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.25-7.26(dd,1H,5′-H); 6.97-6.98 (d,1H,3′-H); 6.81-6.83(dd,1H,4′-H); 6.52-6.56 (t,1H,6-H); 6.42-6.44(d,1H,7-H); 6.34-6.36(d,1H, 5-H); 5.81-5.82(d,2H,2-H); 5.68-5.71(t,1H,CHO); 2.34-2.54(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 2.06-2.12(m, 1H, CH 2CH2N); 1.86-1.92(m,1H,CH 2CH2N); 0.80-0.84(t,6H, N(CH2CH 3)2)。
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピロリジンシュウ酸塩（化合物Ｉ4）の調製
４．１：３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩の調製
２−アセチルチオフェン（８．８２ｇ、０．０７０モル）と、テトラヒドロピロール（６．１５ｇ、０．０８７モル）と、パラホルムアルデヒド（３．９０ｇ、０．１３モル）と、３０ｍＬの無水エタノールを１００ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、室温に冷却し、一晩凍結し、濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７７．６％で淡黄色結晶として１３．３ｇの３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．４（Ｍ＋１+）。
２−アセチルチオフェン（８．８２ｇ、０．０７０モル）と、テトラヒドロピロール（６．１５ｇ、０．０８７モル）と、パラホルムアルデヒド（３．９０ｇ、０．１３モル）と、３０ｍＬの無水エタノールを１００ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を止め、室温に冷却し、一晩凍結し、濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７７．６％で淡黄色結晶として１３．３ｇの３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２１０．４（Ｍ＋１+）。
４．２：３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールの調製
３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩（１２．３ｇ、０．０５０モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（２．７８ｇ、０．０７５モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、氷槽を用いて反応温度を制御した。滴下後、氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８４．６％で８．９２ｇの深黄色の油状液を得た。
%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.35-7.36(dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95(m,H,Ar-H); 6.91-6.92(m,H,Ar-H); 5.81(s,1H, OH); 4.86-4.89(t,1H,CHO); 2.40-2.53(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 1.78-1.85(m,2H, HOCHCH 2CH2N); 1.62-1.70(m,4H,CH2CH 2 CH 2CH2)。
３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩（１２．３ｇ、０．０５０モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（２．７８ｇ、０．０７５モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、氷槽を用いて反応温度を制御した。滴下後、氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８４．６％で８．９２ｇの深黄色の油状液を得た。
%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.35-7.36(dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95(m,H,Ar-H); 6.91-6.92(m,H,Ar-H); 5.81(s,1H, OH); 4.86-4.89(t,1H,CHO); 2.40-2.53(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 1.78-1.85(m,2H, HOCHCH 2CH2N); 1.62-1.70(m,4H,CH2CH 2 CH 2CH2)。
４．３：１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピロリジンシュウ酸塩（化合物Ｉ4）の調製
３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．１１ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシルベンゾ［１，４］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、１．１２ｇの淡黄色の油状液を得た。その油状液を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３０ｇ、０．０３４モル）を加えて白色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率２８．２％で融点１０５〜１０８℃の白色の粉末状固形物として１．１８ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．５（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.47-7.48(dd,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70 (t,1H,6-H); 6.57-6.59(d,1H,7-H); 6.53-6.55(d,1H, 5-H); 5.97-5.98(d,2H,2-H); 5.72-5.75(t,1H,CHO); 2.40-2.50(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 2.16-2.25(m, 1H,HOCHCH 2CH2N); 1.94-2.03(m,1H, HOCHCH 2CH2N; 1.67(s, 4H, CH2CH 2CH 2CH2)。
３−（テトラヒドロピロール−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．１１ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシルベンゾ［１，４］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、１．１２ｇの淡黄色の油状液を得た。その油状液を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３０ｇ、０．０３４モル）を加えて白色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率２８．２％で融点１０５〜１０８℃の白色の粉末状固形物として１．１８ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３３２．５（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.47-7.48(dd,1H,5′-H); 7.11-7.12 (d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.66-6.70 (t,1H,6-H); 6.57-6.59(d,1H,7-H); 6.53-6.55(d,1H, 5-H); 5.97-5.98(d,2H,2-H); 5.72-5.75(t,1H,CHO); 2.40-2.50(m,6H, CH 2N(CH 2CH3)2); 2.16-2.25(m, 1H,HOCHCH 2CH2N); 1.94-2.03(m,1H, HOCHCH 2CH2N; 1.67(s, 4H, CH2CH 2CH 2CH2)。
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペリジンシュウ酸塩（化合物Ｉ5）の調製
５．１：３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−アセトン塩酸塩の調製
２−アセチルチオフェン（８．８２ｇ、０．０７０モル）と、ピペリジン（７．３７ｇ、０．０８７モル）と、パラホルムアルデヒド（３．９０ｇ、０．１３モル）と、３０ｍＬの無水エタノールを１００ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を終了し、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７４．６％で１３．３ｇの淡黄色結晶を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋１+）。
２−アセチルチオフェン（８．８２ｇ、０．０７０モル）と、ピペリジン（７．３７ｇ、０．０８７モル）と、パラホルムアルデヒド（３．９０ｇ、０．１３モル）と、３０ｍＬの無水エタノールを１００ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を終了し、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを白くなるまで冷却無水エタノールで洗浄して収率７４．６％で１３．３ｇの淡黄色結晶を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２２４．３（Ｍ＋１+）。
５．２：３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノールの調製
３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−アセトン塩酸塩（１３．０ｇ、０．０５０モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（２．７８ｇ、０．０７５モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、氷槽によって反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外した。室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８２．３％で９．２６ｇの深黄色の油状液を得た。
%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.33-7.34(dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95(dd,1H, Ar-H); 6.91-6.92(m,1H,Ar-H); 5.93(s,1H,OH); 4.86-4.89(t,1H,CHOH); 2.29-2.50 (m,6H, CH 2N(CH 2CH2)2); 1.79-1.86(m,2H,HOCHCH 2CH2N); 1.45-1.51(m,4H,N(CH2CH 2)2CH2); 1.38-1.42 (m, 2H, (CH2CH2)2CH 2)。
３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−アセトン塩酸塩（１３．０ｇ、０．０５０モル）を５０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（２０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を１５ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（２．７８ｇ、０．０７５モル）の５０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に一滴ずつゆっくり加え、氷槽によって反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外した。室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８２．３％で９．２６ｇの深黄色の油状液を得た。
%. 1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.33-7.34(dd,1H,Ar-H); 6.93-6.95(dd,1H, Ar-H); 6.91-6.92(m,1H,Ar-H); 5.93(s,1H,OH); 4.86-4.89(t,1H,CHOH); 2.29-2.50 (m,6H, CH 2N(CH 2CH2)2); 1.79-1.86(m,2H,HOCHCH 2CH2N); 1.45-1.51(m,4H,N(CH2CH 2)2CH2); 1.38-1.42 (m, 2H, (CH2CH2)2CH 2)。
５．３：１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペリジンシュウ酸塩（化合物Ｉ5）の調製
３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．２５ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，４］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外した。室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、１．４５ｇの淡黄色の油状液を得た。その油状液を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３８ｇ、０．０４２モル）を加えて白色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３５．２％で融点１１８〜１２０℃の白色の粉末状固形物として１．５３ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．４（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.47-7.48(d,1H,5′-H); 7.10-7.11(d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.67-6.71(t,1H,6-H); 6.58-6.60(d,1H,7-H); 6.53-6.55(d,1H, 5-H); 5.97-5.98(d,2H, 2-H); 5.71-5.74(t,1H,CHO); 2.30-2.32(m,6H, CH 2N(CH 2CH2)2); 2.13-2.05(m,1H, HOCHCH 2CH2N); 1.93-2.01(m,1H, HOCHCH 2CH2N); 1.45-1.49(m,4H, N(CH2CH 2)2CH2)); 1.35-1.37(m,2H, (CH2CH2)2CH 2)。
３−（ピペリジン−１−イル）−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（２．２５ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，４］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外した。室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、１．４５ｇの淡黄色の油状液を得た。その油状液を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．３８ｇ、０．０４２モル）を加えて白色の固形物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３５．２％で融点１１８〜１２０℃の白色の粉末状固形物として１．５３ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３４６．４（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.47-7.48(d,1H,5′-H); 7.10-7.11(d,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.67-6.71(t,1H,6-H); 6.58-6.60(d,1H,7-H); 6.53-6.55(d,1H, 5-H); 5.97-5.98(d,2H, 2-H); 5.71-5.74(t,1H,CHO); 2.30-2.32(m,6H, CH 2N(CH 2CH2)2); 2.13-2.05(m,1H, HOCHCH 2CH2N); 1.93-2.01(m,1H, HOCHCH 2CH2N); 1.45-1.49(m,4H, N(CH2CH 2)2CH2)); 1.35-1.37(m,2H, (CH2CH2)2CH 2)。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩（化合物Ｉ6）の調製
６．１：３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩の調製
２−アセチルフラン（１７．６ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジメチルアミン（１６．８ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を終了し、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却無水エタノールで洗浄して収率８６．４％で淡黄色の結晶として２８．１ｇの３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６８．３（Ｍ＋１+）。
２−アセチルフラン（１７．６ｇ、０．１６モル）と、塩酸ジメチルアミン（１６．８ｇ、０．２１モル）と、パラホルムアルデヒド（９．５ｇ、０．３２モル）と、５０ｍＬの無水エタノールを１５０ｍＬの三口ビンに入れた。混合物に濃塩酸を一滴ずつ加えて３〜４のｐＨを達成し、８時間加熱還流した。反応を終了し、室温に冷却し、一晩凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却無水エタノールで洗浄して収率８６．４％で淡黄色の結晶として２８．１ｇの３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：１６８．３（Ｍ＋１+）。
６．２：３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノールの調製
ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩（２４．４ｇ、０．１２モル）を１２０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（６．７ｇ、０．１８モル）の１００ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷槽にて反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８２．６％で黄色の油状液として１６．８ｇの３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.55(s,1H,Ar-H); 6.36-6.37(m,1H,Ar-H); 6.22-6.23(d,1H, Ar-H); 5.45(s,1H,OH); 4.56-4.59(t,1H,CHOH); 2.24-2.50(m,2H, CH 2N); 2.11(s,6H, N(CH3)2); 1.76-1.83(m,2H,CH 2CH2N)。
ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−アセトン塩酸塩（２４．４ｇ、０．１２モル）を１２０ｍＬの蒸留水に溶解した。２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液を一滴ずつ混合物に加えて約１０のｐＨを達成し、酢酸エチルで抽出した（８０ｍＬで３回）。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、減圧下で蒸留して酢酸エチルを除いた。得られた黄色の油状液を３０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解し、ＬｉＡｌＨ4（６．７ｇ、０．１８モル）の１００ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷槽にて反応温度を制御した。添加後、氷槽を取り外し、室温にて２時間反応を行い、次いで止めた。無水エタノールを反応液に一滴ずつゆっくり加えた。残留ＬｉＡｌＨ4の完全な反応の後、真空下で固形物を濾過によって除き、テトラヒドロフランを減圧下で留去し、残留物をジクロロメタン（５０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で２回洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、蒸留してジクロロメタンを除き、収率８２．６％で黄色の油状液として１６．８ｇの３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノールを得た。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.55(s,1H,Ar-H); 6.36-6.37(m,1H,Ar-H); 6.22-6.23(d,1H, Ar-H); 5.45(s,1H,OH); 4.56-4.59(t,1H,CHOH); 2.24-2.50(m,2H, CH 2N); 2.11(s,6H, N(CH3)2); 1.76-1.83(m,2H,CH 2CH2N)。
６．３：Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩（化合物Ｉ6）の調製
３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノール（１．６９ｇ、０．０１ｍｇ）と、４−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外した。室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、淡黄色の油状液として１．０７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンを得た。その油状液を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、混合物を０．２３ｇのシュウ酸（０．０２６モル）に加えて淡黄色の固形物を生成し、加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率２３．２％で融点９７〜１０１℃の淡黄色の粉末状固形物として０．８８ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．４（Ｍ＋１+）、３１２．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63-7.64(dd,1H,5′-H); 6.62-6.66(t,1H,6-H); 6.60-6.62(d,1H,5-H); 6.55-6.57 (d,1H,7-H); 6.46-6.47(d,1H, 3′-H); 6.39-6.41(dd,1H, 4′-H); 5.95-5.97(dd,1H,2-H); 5.44-5.47(t,1H,CHO); 2.24-2.28(t,2H,CH2N); 1.99-2.19 (m,2H,CH 2CH2N); 2.11(s,6H,N(CH3)2)。
３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノール（１．６９ｇ、０．０１ｍｇ）と、４−ヒドロキシル−ベンゾ［１，３］ジオキソラン（１．３８ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外した。室温にて反応を２４時間行った。反応終了後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、淡黄色の油状液として１．０７ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンを得た。その油状液を２０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、混合物を０．２３ｇのシュウ酸（０．０２６モル）に加えて淡黄色の固形物を生成し、加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率２３．２％で融点９７〜１０１℃の淡黄色の粉末状固形物として０．８８ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２９０．４（Ｍ＋１+）、３１２．５（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63-7.64(dd,1H,5′-H); 6.62-6.66(t,1H,6-H); 6.60-6.62(d,1H,5-H); 6.55-6.57 (d,1H,7-H); 6.46-6.47(d,1H, 3′-H); 6.39-6.41(dd,1H, 4′-H); 5.95-5.97(dd,1H,2-H); 5.44-5.47(t,1H,CHO); 2.24-2.28(t,2H,CH2N); 1.99-2.19 (m,2H,CH 2CH2N); 2.11(s,6H,N(CH3)2)。
Ｎ−メチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩（化合物Ｉ7）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミン（０．５９ｇ、２．０３ミリモル）を３０ｍＬの無水トルエンに溶解した。混合物を加熱還流し、クロロギ酸フェニル（０．７８ｇ、４．９７ミリモル）の１０ｍＬ無水トルエン溶液に０．５時間以内に一滴ずつ加えた。添加の完了後、還流を１時間維持し、次いで反応を終了し、室温に冷却した。有機相を２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬで３回）で洗浄し、蒸留水で中性まで洗浄し、１．０Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬで３回）で洗浄し、蒸留水で中性まで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、次いで無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除き、減圧下で蒸留によってトルエンを除いて黄色の油を得た。
３０ｍＬの１，２−プロピレングリコールを上記黄色の油に加え、８ｍＬの蒸留水に溶解した０．８１ｇの水酸化ナトリウム（２．０３ミリモル）を上記の１，２−プロピレングリコール溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、反応の終了後、室温に冷却し、希塩酸水溶液を加えて約３のｐＨを達成し、室温にて１時間撹拌して反応を行い、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬで３回）で抽出し、次いで水酸化ナトリウム水溶液を添加して約１０のｐＨを達成し、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を飽和生理食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除き、真空下で蒸留によって溶媒を除き約１５ｍＬの残留物を得た。次いで残留物に０．１８ｇ（２．０３ミリモル）のシュウ酸を加えて白色の沈殿物を生成した。混合物を０．５時間加熱還流し、室温に冷却し、４時間凍結した。濾過した後、濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率１７．８％で融点１３０〜１３３℃白色の粉末状固形物として０．１３ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：２７６．１（Ｍ＋１+）、２９８．０（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63-7.64(dd,1H,5′-H); 6.69-6.73(t,1H,6-H); 6.62-6.64(d,1H,5-H); 6.55-6.57 (d,1H,7-H); 6.46-6.47(d,1H, 3′-H); 6.40-6.41(dd,1H, 4′-H); 5.95-5.97(dd,1H,2-H); 5.49-5.52(t,1H,CHO); 2.50-2.53(t,2H,CH 2N); 2.25(s, 6H,NCH3); 2.10-2.16 (m, H, CH 2CH2N); 1.99-2.05 (m,H, CH 2CH2N)。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63-7.64(dd,1H,5′-H); 6.69-6.73(t,1H,6-H); 6.62-6.64(d,1H,5-H); 6.55-6.57 (d,1H,7-H); 6.46-6.47(d,1H, 3′-H); 6.40-6.41(dd,1H, 4′-H); 5.95-5.97(dd,1H,2-H); 5.49-5.52(t,1H,CHO); 2.50-2.53(t,2H,CH 2N); 2.25(s, 6H,NCH3); 2.10-2.16 (m, H, CH 2CH2N); 1.99-2.05 (m,H, CH 2CH2N)。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩（化合物Ｉ8）の調製
３−ジメチルアミノ−１−（チオフェン−２−イル）−１−プロパノール（１．８５ｇ、０．０１モル）と、５−ヒドロキシル−ベンゾ［１，４］ジオキサン（１．５２ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、黄色の油として１．５６ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］を得た。その黄色の油を５０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、混合物を０．４１ｇのシュウ酸（０．０４５モル）に加えて淡黄色の沈殿物を生成し、加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３９．１％で融点８９〜９２℃の淡黄色の粉末状固形物として１．６９ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３２０．５（Ｍ＋１+）。
1H-NMR δ (ppm, CDCl3-d3): 7.22-7.24(dd,1H,5′-H); 6.99-7.00 (d,1H,3′-H); 6.92-6.94(dd,1H,4′-H); 6.61-6.65(t,1H,7-H); 6.49-6.51(d, 2H,6,8-H); 5.48-5.51(t,1H, CHO); 4.23-4.31(t,4H,2,3-H); 2.44-2.47(t,2H,CH 2N); 2.35-2.42(m,1H,CH 2CH2N); 2.25(s,6H,N(CH 3)2); 2.08-2.13(m,1H, CH 2CH2N)。
1H-NMR δ (ppm, CDCl3-d3): 7.22-7.24(dd,1H,5′-H); 6.99-7.00 (d,1H,3′-H); 6.92-6.94(dd,1H,4′-H); 6.61-6.65(t,1H,7-H); 6.49-6.51(d, 2H,6,8-H); 5.48-5.51(t,1H, CHO); 4.23-4.31(t,4H,2,3-H); 2.44-2.47(t,2H,CH 2N); 2.35-2.42(m,1H,CH 2CH2N); 2.25(s,6H,N(CH 3)2); 2.08-2.13(m,1H, CH 2CH2N)。
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩（化合物Ｉ9）の調製
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］（０．７８ｇ、２．４４ミリモル）を５０ｍＬの無水トルエンに溶解した。混合物を加熱還流し、クロロギ酸フェニル（０．４６ｇ、２．９３ミリモル）の１０ｍＬ無水トルエン溶液に０．５時間かけて一滴ずつ加えた。添加の終了後、還流を１時間維持し、次いで反応を終了し、室温に冷却した。有機相を２．５Ｍの水酸化ナトリウム水溶液（２０ｍＬで３回）で洗浄し、蒸留水で中性まで洗浄し、次いで１．０Ｍの塩酸水溶液（２０ｍＬで３回）で洗浄し、蒸留水で中性まで洗浄し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させた。濾過によって乾燥剤を除き、減圧下でトルエンを留去して黄色の油を得た。
３０ｍＬの１，２−プロピレングリコールを上記黄色の油に加え、８ｍＬの蒸留水に溶解した水酸化ナトリウム（０．９８ｇ、２．４４ミリモル）を上記の１，２−プロピレン溶液に加えた。混合物を３時間加熱還流し、反応を終了し、室温に冷却し、希塩酸水溶液を加えて約３のｐＨを達成し、室温にて１時間撹拌して反応を行い、ｎ−ヘキサン（２０ｍＬで３回）で抽出し、水酸化ナトリウム水溶液を添加して約１０のｐＨを達成し、酢酸エチル（２０ｍＬで３回）で抽出した。有機相を飽和生理食塩水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過して乾燥剤を除き、真空下で蒸留して溶媒を除き約１５ｍＬの残留物を得た。次いで残留物を０．２２ｇ（２．４４ミリモル）のシュウ酸に加えて白色の沈殿物を生成した。混合物を０．５時間加熱還流し、室温に冷却し、４時間凍結した。真空下で濾過した後、濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率３１．４％で融点１２８〜１３１℃の淡黄色の粉末状固形物として０．３０ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０６．４（Ｍ＋１+）、３２８．１（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.45-7.46(dd,1H,5′-H); 7.09-7.10 (dd,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.58-6.62(t,1H,7-H); 6.51-6.53(d,1H, 8-H); 6.41-6.43(d,1H, 6-H); 5.63-5.66(t,1H,CHO); 4.20-4.24(m,4H,2,3-H); 2.52-2.56(t,2H,CH 2N); 2.26 (s,3H,NCH 3); 2.12-2.16 (m,1H,CH 2CH2N); 1.95-1.99(m,1H,CH 2CH2N)。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.45-7.46(dd,1H,5′-H); 7.09-7.10 (dd,1H,3′-H); 6.95-6.97(dd,1H,4′-H); 6.58-6.62(t,1H,7-H); 6.51-6.53(d,1H, 8-H); 6.41-6.43(d,1H, 6-H); 5.63-5.66(t,1H,CHO); 4.20-4.24(m,4H,2,3-H); 2.52-2.56(t,2H,CH 2N); 2.26 (s,3H,NCH 3); 2.12-2.16 (m,1H,CH 2CH2N); 1.95-1.99(m,1H,CH 2CH2N)。
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩（化合物Ｉ10）の調製
３−ジメチルアミノ−１−（フラン−２−イル）−１−プロパノール（１．６９ｇ、０．０１モル）と、５−ベンゾ［１，４］ジオキサン（１．５２ｇ、０．０１モル）と、トリフェニルホスフィン（３．９３ｇ、０．０１５モル）を８０ｍＬの無水テトラヒドロフランに溶解した。ジエチルアゾジカルボキシレート（２．６１ｇ、０．０１５モル）の２０ｍＬ無水テトラヒドロフラン溶液に混合物を一滴ずつゆっくり加え、氷塩槽によって反応温度を−５℃未満に制御した。添加の完了後、氷塩槽を取り外し、室温にて反応を２４時間行った。反応後、減圧下でテトラヒドロフランを留去し、得られた油状液を１００ｍＬの酢酸エチルに溶解した。混合物を、希釈した水酸化ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液でそれぞれ洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって分離して、黄色の油として０．９８ｇのＮ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）−プロピルアミン］を得た。その黄色の油を３０ｍＬの酢酸エチルに溶解し、シュウ酸（０．２９ｇ、０．０３２モル）に加えて淡黄色の沈殿物を生成した。混合物を加熱還流し、室温に冷却し、２時間凍結し、真空下で濾過した。濾過ケーキを冷却酢酸エチルで洗浄して収率１９．１％で融点１０１〜１０３℃の淡黄色の粉末状固形物として０．７５ｇの標的化合物を得た。ＭＳ（ｍ／ｅ）：３０４．３（Ｍ＋１+）、３２６．２（Ｍ＋Ｎａ+）。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63(s,1H,5′-H); 6.62-6.66(t,1H,7-H); 6.54-6.56 (d,1H,6-H); 6.44-6.46 (d,1H,8-H); 6.39-6.40 (m,2H, 3′,4′-H); 5.30-5.34(t,1H, CHO); 4.16-4.23(t,4H,2,3-H); 2.23-2.27(t,2H,CH2N); 1.99-2.23 (m,2H,CH 2CH2N); 2.10 (s,6H, N(CH3)2)。
1H-NMR δ (ppm, DMSO-d6): 7.63(s,1H,5′-H); 6.62-6.66(t,1H,7-H); 6.54-6.56 (d,1H,6-H); 6.44-6.46 (d,1H,8-H); 6.39-6.40 (m,2H, 3′,4′-H); 5.30-5.34(t,1H, CHO); 4.16-4.23(t,4H,2,3-H); 2.23-2.27(t,2H,CH2N); 1.99-2.23 (m,2H,CH 2CH2N); 2.10 (s,6H, N(CH3)2)。
マウスにおける尾懸垂試験によって測定された標的化合物の抗うつ効果
２５×２５×２５ｃｍの尾懸垂箱の上板の中央でロープに連結されたクランプによって尾の先端から１ｃｍで別々に固定することによって、それぞれ体重１８〜２２ｇのオスＩＣＲマウス（ＳＰＦ等級）を吊るしたが、頭部は箱の底から４〜５ｃｍ離れる。マウスには試験前３０分に腹腔内注射によって、又は試験前６０分に胃内投与によって調べる化合物及び陽性対照としてのデュロキセチンを投与した。尾を６分間吊るし、最後の４分間でのマウスの不動時間を積算した。マウスにおける尾懸垂試験によって測定した場合の腹腔内注射によって投与された標的化合物の抗うつ効果の結果を次の表１に示す。
マウスの尾懸垂モデルでは、尾を吊るしたマウスの不動時間を観察することによって抗うつ効果を評価したが、不動時間が短ければ短いほど、抗うつ効果は強い。表１から分かるように、標的化合物は不動時間を有意に短くすることができ、同一用量では、デュロキセチンよりも有意に高い抗うつ効果を有し、高い用量では、不動時間に対するさらに有意な効果が認められたということは、その抗うつ効果が明らかに用量依存性であることを示している。
胃内投与によって化合物Ｉ2の抗うつ効果を評価したが、その結果を次の表２に示す。
表２は、化合物Ｉ2が胃内投与によって尾懸垂マウスの不動時間を有意に短くすることができることを示しており；５ｍｇ／ｋｇ用量では、１０ｍｇ／ｋｇでのデュロキセチンよりも顕著に大きく；用量が高ければ高いほど、不動時間に対する効果は大きく、それは、その抗うつ効果が明らかに用量依存性であることを示している。
マウスにおける強制水泳試験によって測定された標的化合物の抗うつ効果
２５℃の温度で１０ｃｍの深さに水を張ったガラス製の瓶（直径１０ｃｍ、高さ２０ｃｍ）に体重１８〜２２ｇのオスＩＣＲマウス（ＳＰＦ等級）を入れ、６分間観察し、最後の４分間で積算されたマウスの不動時間（すなわち、動物が後肢で動きを有さない又はほとんど有さないが、動きなしで浮いた体を維持する）を記録した。マウスには試験前３０分に腹腔内注射によって、又は試験前６０分に胃内投与によって調べる化合物及び陽性対照としてのデュロキセチンを投与した。強制水泳マウスの不動時間に対する腹腔内注射による標的化合物の効果を次の表３に提供する。
マウスの強制水泳モデルでは、強制水泳マウスの不動時間を観察することによって抗うつ効果を評価したが、不動時間が短ければ短いほど、抗うつ効果は強い。表３から分かるように、標的化合物は不動時間を有意に短くすることができ、同一用量では、標的化合物の抗うつ効果はデュロキセチンよりも有意に大きく、用量が高ければ高いほど、不動時間に対する効果がさらに大きいということは、その抗うつ効果が明らかに用量依存性であることを示している。
胃内投与によって化合物Ｉ2の抗うつ効果をさらに評価したが、その結果を次の表４に示す。
表４は、化合物Ｉ2が胃内投与によって不動時間を有意に短くすることができることを示しており；２０ｍｇ／ｋｇ用量での抗うつ効果は、４０ｍｇ／ｋｇでのデュロキセチンの抗うつ効果に匹敵し；用量が高ければ高いほど、不動時間に対する効果は大きく、それは、その抗うつ効果が明らかに用量依存性であることを示している。
Claims (8)
- 次の式Ｉ：
- 前記式Ｉ中、ＸがＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2が独立してＨ又はＣ1〜4のアルキルを表し、ｎが１又は２である請求項１の化合物。
- 前記式Ｉ中、ＸがＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2が独立してＨ、メチル又はエチルを表し、ｎが１又は２である請求項１の化合物。
- 前記式Ｉ中、ＸがＳ又はＯを表し；Ｒ1及びＲ2はそれらが連結されるＮ原子と一緒に５員環若しくは６員環の複素環の環を形成し；ｎが１又は２である請求項１の化合物。
- 薬学上許容可能な塩がシュウ酸塩である請求項１〜４のいずれか１項の化合物。
- Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジエチル−３−［（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル）−オキシ］−３−（チオフェン−２−イル）プロピルアミンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピロリジンシュウ酸塩；
１−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピル］−ピペリジンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ−メチル−［３−（ベンゾ［１，３］ジオキソラン−４−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）］−プロピルアミンシュウ酸塩；
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；
Ｎ−メチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（チオフェン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；及び
Ｎ，Ｎ−ジメチル−３−［（ベンゾ［１，４］ジオキサン−５−イル−オキシ）−３−（フラン−２−イル）−プロピルアミン］シュウ酸塩；
から成る群から選択される請求項１の化合物。 - １以上の薬学上許容可能なキャリア又は賦形剤と、請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物と、を含む医薬組成物。
- 抗うつ薬の製造のための請求項１〜６のいずれか一項に記載の化合物又は薬学上許容可能なその塩の使用。
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