CN103819448A - 一种度洛西汀关键中间体的制备方法 - Google Patents

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赵金召
张梅
彭学东
王龙
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    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
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Abstract

一种度洛西汀关键中间体的制备方法。本发明公开了一种关于3-N-甲基氨基-1-（2-噻吩基）-1-丙酮盐酸盐的制备方法，其特征是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品，重量收率80～85%。操作简单，收率高，纯度好，等优点，是一条适合工业化生产的优秀工艺。

Description

一种度洛西汀关键中间体的制备方法
技术领域
本发明属于有机合成技术领域，具体涉及3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法。
背景技术
3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐是一种医药化工重要中间体，也是合成度洛西汀（5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂）的关键中间体。近年来，报道制备3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的方法较多，且大多数步骤繁琐、成本较高、收率较低，不利于长期使用。
专利CN200480002686.2、WO2004/5307 A1、EP1510517 A1报道采用2-乙酰噻吩、甲醛和二甲胺发生典型曼尼希反应，由过量的甲胺发生逆迈克尔/迈克尔反应，得到单甲胺酮化合物，此法后处理难以分离纯化，影响收率。
另外，以噻吩与3-氯丙酰氯发生弗瑞德-克来福酰化反应，再与甲胺反应，得产品，此方法第一步反应容易5位酰化，纯度较低。
发明内容
本发明的目的在于提供一条经济节约、环境友好和高收率、高纯度的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐合成路线。
本发明3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的合成方法，其特征是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品，重量收率80～85%。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备过程中：甲胺盐酸盐摩尔当量1.5～2.0，多聚甲醛摩尔当量1.2～1.5。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备过程中：经典曼尼反应的温度优先于50～100℃，更优先于60～90℃，最优选于75～80℃。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备过程中：反应的时间优先于5～20h，更优先于8～10h。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备过程中：反应溶剂为低碳醇类，包括且不限于甲醇、乙醇、异丙醇等，体积倍量为8～10。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备过程中：催化剂为路易斯酸，包括且不限于盐酸、硫酸、磷酸等，催化剂用量0.001～0.003eq。
本发明所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的后处理中：粗晶溶于10～15倍沸水，低温搅拌结晶。
本发明工艺技术优点如下：
1、本发明工艺所采用的催化剂为路易斯酸，价格较低，缩短反应时间，提高反应收率，高达80～85%；
2、本发明工艺路线简单，直接一步合成产品，降低反应条件；
3、本发明工艺产品后处理的结晶溶剂为纯化水，也大大降低生产成本；
4、本发明工艺反应步骤少，在不降低产率、纯度情况下，缩短生产周期，后处理简单，经济节约，环境友好利于工业化生产。
附图说明
附图为本发明3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备路线。
具体实施方式
下面对本发明的实施例作详细说明：本实施例在以本发明技术方案为前提下进行实施，给出了详细地实施方式和过程，但本发明的保护范围不限于下述的实施例。
 实施例1   3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备
2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入甲醇160～200ml、浓盐酸0.01～0.02g、甲胺盐酸盐16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加热回流反应，9～10h之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得32～33g。
 实施例2   3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备
2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160～200ml、浓盐酸0.01～0.02g、甲胺盐酸盐16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加热回流反应，8～9h之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得34～35g。
 实施例3   3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备
2-乙酰噻吩20ml于三口瓶中，加入乙醇160～200ml、浓硫酸0.01～0.02g、甲胺盐酸盐16.2～25.7g、多聚甲醛6.8～8.6g，加热回流反应，9～10h之后，析出晶体，过滤，纯水重结晶，得35～36g。

Claims (8)

1.一种3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特殊之处在于，所述制备的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐是以2-乙酰基噻吩为起始原料，低碳醇类为溶剂，在催化量路易斯酸下，与甲胺盐酸盐、多聚甲醛发生典型曼尼希反应，得产品。
2.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述曼尼希反应中甲胺盐酸盐摩尔当量1.5～2.0，多聚甲醛摩尔当量1.2～1.5。
3.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述曼尼希反应中的温度优先于50～100℃，更优先于60～90℃，最优选于75～80℃。
4.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于所述曼尼希反应中的时间优先于5～20h，更优先于8～10h。
5.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述曼尼希反应中溶剂为低碳醇类，包括且不限于甲醇、乙醇、异丙醇等，体积倍量为8～10。
6.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述曼尼希反应中催化剂为路易斯酸，包括且不限于盐酸、硫酸、磷酸等，催化剂用量0.001～0.003eq。
7.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述曼尼希反应之后，粗晶溶于10～15倍沸水，低温搅拌结晶。
8.根据权利要求1所述的3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐的制备方法，其特征在于：所述3-N-甲基氨基-1 - （2 - 噻吩基）-1 - 丙酮盐酸盐制备工艺共一步完成，后处理简单，收率、纯度高，成本较低，是一条经济节约、环境友好的生产工艺。
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