AT363460B

AT363460B - Verfahren zur herstellung von neuen 1-(indan-4yloxy-bzw. 5,6,7,8-tetrahydronaphth-1-yloxy)-2-hydroxy-3-alkylaminoalkanen und von deren saeureadditionssalzen

Info

Publication number: AT363460B
Application number: AT113979A
Authority: AT
Original assignee: Ici Ltd
Priority date: 1979-02-14
Filing date: 1979-02-14
Publication date: 1981-08-10
Also published as: ATA113979A

Description

Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung neuer Alkanolaminderivate, die peripher-selektive ss-adrenerge Blockerwirkung besitzen.

Es ist bekannt, dass viele 1-Aryloxy-3-amino-2-propanolderivate ss-adrenerge Blockereigenschaften besitzen, und es ist ebenso bekannt, dass eine differenzierte Blockade der ss-adrenergen Rezeptoren im Herzen und im peripheren Gefässsystem möglich ist. Es sind Verbindungen bekannt, die in einer Dosis verabreicht werden können, die eine Blockade der Herz- (oder ss1) -Rezeptoren auslöst, jedoch nicht eine Blockade der peripheren (bzw. ss2) Rezeptoren. Diese sind als cardioselektive ss-adrenerge Blockermittel bekannt, und Beispiele für solche Verbindungen sind Practolol und Atenolol. Es sind aber auch Verbindungen bekannt, die wirksamer die ss-adrenergen Rezeptoren des peripheren Gefässsystems als die des Herzens blockieren.

Solche Verbindungen werden analog zu den cardioselektiven Mitteln als gefässselektive ss-adrenerge Blockermittel bezeichnet. Es ist jedoch keine Verbindung bekannt, die eine klinisch effektive periphere Blockade bewirkt, jedoch nicht gleichzeitig eine Herzblockade auslöst. So ist z. B. Propanolol etwas wirksamer als Blocker der peripheren Rezeptoren als der Herzrezeptoren, jedoch so aktiv, dass es eine Herzblockade in den niedrigsten verwendeten Dosen hervorruft.

Ferner ist bekannt, dass die Gefässselektivität der Verbindungen in manchen Fällen durch Einführung einer Methylgruppe in die Propanolseitenkette unter Bildung von 1-Aryloxy-3-amino- 2-butanolderivaten erhöht werden kann, im allgemeinen wird jedoch die ss-adrenerge Blockerwirkung insgesamt herabgesetzt. Dies wurde insbesondere im Fall von a-Methylpropanolol demonstriert, wo eine klare Abnahme der Wirksamkeit und eine diskutable Zunahme der Gefässselektivität eintritt (Todd, Pharmacologist, 1976,18, 138).

Es wurde nun gefunden, dass a-Methylanaloge gewisser 1-Indanyloxy-bzw. 1-Tetrahydro- naphthyloxy-3-amino-2-propanolderivate ein hohes Mass an peripherer ss-adrenerger Blockerwirkung besitzen, jedoch in Dosen eine solche Wirkung hervorrufen, die keine ss-adrenerge Blockerwirkung auf das Herz ausüben.

Die Erfindung betrifft nun ein Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (Indan-4-yloxy- bzw.

5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphth-l-yloxy)-2-hydroxy-3-alkylaminoalkanen der allgemeinen Formel
EMI1.1
worin R1 eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, R'eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, R3 Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 1 oder 2 steht, und von deren Säureadditionssalzen, welches dadurch gekennzeichnet ist, dass man ein Epoxyd oder einen Ester der allgemeinen Formeln
EMI1.2
oder

EMI2.1
in welchen R2 und n die obige Bedeutung haben und Z für ein Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R'NH, (III)

in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der die -CHOH- und -CHR2-Gruppen in der threo-Konfiguration vorliegen, in die entsprechende Verbindung mit erythro-Konfiguration umwandelt, ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Enantiomorphen aufspaltet und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

Das erfindungsgemäss herstellbare Alkanolaminderivat besitzt zwei asymmetrische Kohlenstoffatome, nämlich jenes der-CHOH-Gruppe und jenes der -CHR2-Gruppe ; es kann daher in zwei racemischen diastereoisomeren Formen, der Threo- und Erythro-Form, und vier optisch aktiven Formen, den (+)-und (-)-Isomeren der beiden racemischen Formen, vorliegen. Selbstverständlich umfasst die Erfindung die Herstellung aller jener Isomeren, die die oben definierte peripher-selektive ss-adrenerge Blockerwirkung aufweisen, wobei es allgemein bekannt ist, wie die einzelnen speziellen Isomeren isoliert werden können und wie die peripher-selektive ss-adrenerge Blockerwirkung, die sie gegebenenfalls besitzen, ermittelt werden kann.

Im allgemeinen ist ein optisches Isomeres mit der absoluten (S)-Konfiguration der-CHOH-Grup- pe als ss-adrenerges Blockermittel aktiver als das entsprechende Isomere mit der absoluten (R)-Konfiguration. Es wurde auch gefunden, dass das Erythro-Isomere im allgemeinen stärker peripher-selektiv ist als das entsprechende Threo-Isomere, dass jedoch beide Isomeren der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen die geforderte Selektivität besitzen.

Ein geeignetes Säureadditionssalz eines erfindungsgemäss herstellbaren Alkanolaminderivats
EMI2.2
ein Oxalat, Lactat, Tartrat, Acetat, Salicylat, Citrat, Benzoat, ss-Naphthoat, Adipat oder 1, 1-Me- thylen-bis (2-hydroxy-3-naphthoat), oder ein von einem sauren synthetischen Harz, z. B. einem sulfonierten Polystyrolharz, abgeleitetes Salz.

Spezifische erfindungsgemäss herstellbare Alkanolaminderivate sind in den folgenden Beispielen beschrieben. Von diesen werden die Verbindungen erythro-l- (7-Methylindan-4-yloxy)-3-iso- propylaminobutan-2-ol ; threo-l- (7-Methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol und erythro- (Indan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol sowie deren Säureadditionssalze besonders bevorzugt.

Beim erfindungsgemässen Herstellungsverfahren kann die Reaktion in einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Wasser, einem Alkohol wie Methanol oder Äthanol, oder einem Überschuss des
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Isopropyl, R2 Methyl, R3 Methyl bedeuten und n 1 ist.

Das Ausgangsmaterial kann durch Reaktion einer Verbindung der allgemeinen Formel

EMI3.1

EMI3.2

EMI3.3

EMI3.4

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EMI3.6
rid (dieser Austausch bewirkt keine Umkehr der Stereochemie am Kohlenstoffatom der ursprüng- lichen -CHOH-Gruppe), Austausch des Chlors gegen ein Alkalimetallhydroxyd (dieser Austausch bewirkt die Umkehr der Stereochemie am genannten Kohlenstoffatom), wobei das Alkalimetallhydroxyd gleichzeitig die Aminoacetylschutzgruppe durch Hydrolyse entfernt.

Optisch aktive Enantiomorphe des erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivats können durch Spaltung der entsprechenden erfindungsgemäss hergestellten racemischen Alkanolaminderivate auf übliche Weise erhalten werden.

Diese Spaltung kann durch Umsetzung des racemischen Alkanolaminderivats mit einer optisch aktiven Säure und anschliessende fraktionierte Kristallisation der so erhaltenen diastereoisomeren Salzmischung aus einem Verdünnungs- oder Lösungsmittel, z. B. Äthanol, worauf das optisch aktive Alkanolaminderivat aus dem Salz durch Behandlung mit einer Base freigesetzt wird. Eine geeignete
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(-)-0, 0-Di-p-toluolylweinsäureDi-O-isopropyliden-2-keto-L-gulonsäure.

Der Spaltungsvorgang kann vereinfacht werden, indem das nach einer einzigen fraktionierten Kristallisation der diastereoisomeren Salzmischung erhaltene teilweise gespaltene Alkanolamin-
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Das in Form der freien Base vorliegende erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat kann durch Reaktion mit einer Säure auf herkömmliche Weise in sein Säureadditionssalz überführt werden.

Wie oben ausgeführt, besitzt ein erfindungsgemäss hergestelltes Alkanolaminderivat peripher- - selektive ss-adrenerge Blockerwirkung. Dies kann durch sein Vermögen, der Wirkung eines Kate-

cholamins wie Isoprenalin entgegenzuwirken, indem der Blutdruck in einem durchströmten, denervierten Hinterlauf eines Hundes bei einer Dosis gesenkt wird, die der Wirkung desselben Katecholamins auf die Zunahme der Herzfrequenz des Hundes nicht entgegenwirkt, demonstriert werden.

Auf Grund dieser selektiven Aktivität kann eine Dosis für die Verabreichung eines solchen Alkanolaminderivats an ein warmblütiges Säugetier gewählt werden, dass eine ss-adrenerge Blockade der peripheren Blutgefässe ohne unerwünschte Wirkungen auf das Herz hervorgerufen wird. Bei einer Dosis eines erfindungsgemäss hergestellten Alkanolaminderivats, die eine wirksame periphere ss-adrenerge Blockerwirkung beim Hund hervorruft, zeigen sich keine Anzeichen von Toxizität.

Das erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat kann an Warmblüter, einschliesslich Menschen, in Form eines pharmazeutischen Präparats verabreicht werden, das zumindest ein erfindungsgemässes Alkanolaminderivat oder dessen Säureadditionssalz als aktiven Bestandteil zusammen mit
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Suspension, Emulsion, injizierbare wässerige oder ölige Lösung oder Suspension, ein dispergierba- res Pulver, ein Spray oder eine Aerosolzubereitung.

Das pharmazeutische Präparat kann neben dem erfindungsgemäss hergestellten Alkanolamin- derivat ein oder mehrere Medikamente, ausgewählt aus Sedativa, z. B. Phenobarbiton, Meprobamat,
Chlorpromazin und den Sedativa auf Basis von Benzodiazepin, z. B. Chlordiazeptoxyd und Diazepam ;
Analgetika, z. B. Acetylsalicylsäure, Codein und Paracetamol ; blutdrucksenkenden Mitteln, z. B.

Reserpin, Bethanidin und Guanethidin ; und Mitteln zur Behandlung der Parkinsonschen Krank- heit und anderer Schüttelleiden, z. B. Benzhexol, enthalten.

Bei Verwendung zur Behandlung von Schüttelleiden, Migräne, Angstzuständen, Schizophrenie,
Glaukom oder Bluthochdruck beim Menschen wird das erfindungsgemäss hergestellte Alkanolaminderivat voraussichtlich in einer oralen Gesamtdosis von 2 bis 100 mg täglich, verteilt in einzelnen Dosen mit 6-bis 8stündigen Intervallen, oder in einer intravenösen Dosis von 0,2 bis 5 mg verabreicht werden.

Die bevorzugten oralen Verabreichungsformen sind Tabletten oder Kapseln, die zwischen 2 und 100 mg, vorzugsweise 1 oder 10 mg aktiven Bestandteil enthalten. Bevorzugte intravenöse Verabreichungsformen sind sterile wässerige Lösungen des Alkanolaminderivats oder eines nichttoxischen Säureadditionssalzes davon, die zwischen 0,05 und 1 Gew.-/Vol.-% aktiven Bestandteil, und insbesondere 0, 1 Gew.-/Vol.-% aktiven Bestandteil, enthalten.

Die Erfindung wird durch die folgenden Beispiele, auf die sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert.

Beispiel 1 : Eine Mischung von 19, 9 g trans-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy)-butan, 100 ml Isopropylamin und 100 ml Wasser wird unter Rückflusskühlung 16 h erhitzt und dann unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in einer Mischung von 50 ml konzentrierter wässeriger Salzsäure und 50 ml Wasser gelöst, wobei die Lösung während der Auflösung heiss wird. Die Lösung wird abgekühlt und filtriert. Der Feststoff wird aus einer 4 : 1 Vol. /Vol. Mischung von Äthanol und Methanol kristallisiert. Man erhält erythro-1- (7-Methyl- indan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-Hydrochlorid, Fp. 222 bis 224 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy) butan kann nach einem der folgenden Verfahren erhalten werden :
A) Eine Lösung von 118 g 7-Methylindan-4-ol in 296 ml trockenem N, N-Dimethylformamid wird während 30 min zu einer gerührten Suspension von 20, 8 g Natriumhydrid in trockenem N, N-Dimethylformamid in einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Temperatur der Mischung 30 C nicht übersteigt. Die Mischung wird bei Labortemperatur weitere 30 min gerührt, und 106 ml
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Natriumchloridlösung (jeweils 120 ml) gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird aus Äthanol (bei-7 C) kristalli-

siert, und man erhält 1- (7-Methylindan-4-yloxy) but-trans-2-en, Fp. 29 bis 29, 5 C.

Eine Mischung von 110 g der obigen Verbindung 115 ml Acetonitril, 125 ml einer 50 gew.-% igen wässerigen Wasserstoffperoxydlösung, 44 g wasserfreiem Kaliumhydrogencarbonat und 1300 ml Methanol wird 5 Tage bei Labortemperatur gerührt und dann in 5, 3 1 Wasser gegossen. Die Mischung wird filtriert, und der Feststoff wird mit 700 ml Wasser gewaschen, bei Labor-
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B) Eine Lösung von 63, 3 g Brom in 50 ml Methylenchlorid wird tropfenweise zu einer gekühlten, gerührten Lösung von 28, 5 g cis-Crotylalkohol in 50 ml Methylenchlorid hinzugefügt, und die Mischung wird 30 min bei Labortemperatur gerührt, nacheinander mit verdünnter wässeriger Natriumthiosulfatlösung und dann mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und man erhält so threo-2, 3-Dibrombutan-l-ol, Kp. 108 bis 1100C/17, 33 mbar.

Eine Lösung von 140 g der obigen Verbindung in 700 ml Diäthyläther und eine Lösung von 45 g Kaliumhydroxyd in 400 ml Wasser werden 6 h kräftig miteinander gerührt, und die beiden Schichten werden dann getrennt. Die ätherische Schicht wird wiederholt mit gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr alkalisch sind, dann über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird unter vermindertem Druck destilliert, und man erhält so erythro-3-Brom-1, 2-epoxybutan, Kp. 39 bis 42 C/26, 66 mbar.

Eine gerührte Mischung von 33 g der obigen Verbindung, 25, 2 g 7-Methylindan-4-ol, 7, 5 g Natriumhydroxyd, 250 ml Wasser und 25 ml 1, 2-Dimethoxyäthan wird 15 h auf 60 C erhitzt, abgekühlt und viermal mit je 75 ml Chloroform extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr alkalisch sind, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit Petroläther (Kp. 40 bis 60 C) gerührt, bis er erstarrt ; der Feststoff wird aus einer 2 : 1 Vol. /Vol.

Mischung von Cyclohexan und Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) kristallisiert, und man erhält trans-2, 3-Epoxy- 1- (7-methylindan-4-yloxy) butan, Fp. 68 bis 69 C.

Beispiel 2 : Das in Beispiel 1 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei an Stelle des trans-Isomeren cis-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy) butan [hergestellt nach einem dem im letzten Absatz des Beispiels 1 beschriebenen, ähnlichen Verfahren aus dem bekannten (J. Organic Chemistry, 1956,21, 429) threo-3-Brom-1, 2-epoxybutan I verwendet wird. Man erhält so threo-1- (7-Methylindan- 4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-Hydrochlorid, Fp. 164 bis 166 C.

Beispiel 3 : Das in Beispiel 1 (erster Absatz ; Ausgangsmaterial nach Methode B hergestellt) oder 2 beschriebene Verfahren wird wiederholt, wobei das entsprechende, gegebenenfalls 7-substituierte Indan-4-ol, das entsprechende 3-Brom-1, 2-epoxybutan und das entsprechende Amin als Ausgangsmaterialien verwendet werden. Man erhält so die in der folgenden Tabelle enthaltenen Verbindungen.
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EMI5.3

R1 <SEP> I <SEP> R3 <SEP> Isomeres <SEP> I <SEP> Fp. <SEP> (OC) <SEP>
<tb> Isopropyl <SEP> H <SEP> erythro <SEP> freie <SEP> Base, <SEP> 103-106
<tb> Isopropyl <SEP> H <SEP> threo <SEP> Hydrochlorid, <SEP> 179-181
<tb> tert. <SEP> Butyl <SEP> H <SEP> threo <SEP> Hydrogenoxalat, <SEP> 162-163
<tb> Isopropyl <SEP> Äthyl <SEP> threo <SEP> Hydrochlorid, <SEP> 175-177
<tb> Isopropyl <SEP> Chlor <SEP> threo <SEP> Hydrochlorid, <SEP> 174, <SEP> 5-175, <SEP> 5 <SEP>
<tb>

Das als Ausgangsmaterial verwendete 7-Äthylindan-4-ol kann wie folgt erhalten werden :
133 g 3-Chlorpropionylchlorid werden in Portionen von 5 bis 10 ml zu 63, 8 g geschmolzenem 4-Äthylphenol, das auf 95 bis 1000C erhitzt wird, hinzugefügt.

Nach beendeter Zugabe wird die Mischung 90 min auf 95 bis 100 C erhitzt und dann 18 h bei Labortemperatur gehalten. Die Mischung wird mit 200 ml Eiswasser und 100 ml Diäthyläther geschüttelt, und die organische Schicht wird abgetrennt. Die wässerige Schicht wird mit 50 ml Diäthyläther extrahiert, und die vereinigten organischen Lösungen werden zwölfmal mit je 50 ml wässeriger 2 n Natriumhydroxydlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird destilliert, und man erhält so 4-Äthylphenyl-3-chlorpropionat, Kp. 121 bis 122 C/2, 0 mbar.

Eine Mischung von 87, 9 g der obigen Verbindung und 110 g Aluminiumchlorid wird 5 h auf 165 bis 170 C erhitzt, abgekühlt, und 200 ml Eiswasser werden vorsichtig zugesetzt. Die Mischung wird dampfdestilliert, und das Destillat wird dreimal mit je 50 ml Diäthyläther extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Cyclohexan kristallisiert. Man erhält so 4-Äthyl-7-hydroxyindan-1-on, Fp. 89 bis 94 C.

Eine gerührte Mischung von 9, 3 g der obigen Verbindung, 35 g amalgamiertem Zink, 35 ml Wasser und konzentrierter wässeriger Salzsäure (35 ml) wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und die flüssige Phase wird dann vom metallischen Rückstand abdekantiert und mit 25 ml Toluol extrahiert. Das Toluol wird abgedampft, der Rückstand in Diäthyläther gelöst und die Lösung über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 800C) kristallisiert. und man erhält 7-Äthylindan-4-ol, Kp. 49 bis 51 C.
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:threo-2, 3-Epoxy-1- (5, 6, 7, 8-tetrahydronaphth-1-yloxy) butan als Ausgangsmaterial verwendet wird.

Man erhält so threo-l- (5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphth-l-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol-Hydrochlorid,
Fp. 218 bis 224 C.

Beispiel 5 : Eine Mischung von 1, 3 g trans-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy) pentan,
10 ml Isopropylamin und 10 ml Wasser wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt, abgekühlt und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird mit 25 ml wässeriger
2 n Salzsäure und 25 ml Äthylacetat geschüttelt, und die organische Schicht wird abgetrennt, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Äthylacetatlösung auf Dickschicht-Kieselgel-Chromatographieplatten (20 cm x 20 cm x 2 mm, Merck F2s) aufgebracht, und die Platten werden mit einer 100 : 20 : 3 Vol. /Vol. Mischung von Äthylacetat, Äthanol und Triäthylamin entwickelt. Das relevante Band wird abgetrennt und mit Methanol extrahiert, die Lösung wird filtriert und das Filtrat zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in Chloroform gelöst, die Lösung filtriert, und das Filtrat wird zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird aus Petroläther (Kp. 60 bis 80 C) kristallisiert, und man erhält so erythro-1- (7-Methylindan- 4-yloxy)-3-isopropylaminopentan-2-ol, Fp. 72 bis 73 C.

Das als Ausgangsmaterial verwendete trans-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy) pentan kann wie folgt erhalten werden :
Eine Mischung von 1, 48 g 7-Methylindan-4-ol, 25 ml Tetrahydrofuran und 0, 4 g einer 60%igen Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl wird bei Labortemperatur 90 min gerührt, und eine Lösung von 2, 2 g erythro-3-Brom-1, 2-epoxy-pentan (hergestellt aus cis-pent-2-en-1-ol auf eine ähnliche Weise, wie sie in Teil B des Beispiels 1 beschrieben ist) in 10 ml Tetrahydrofuran wird dann während 10 min zugesetzt. Die Mischung wird 16 h unter Rückflusskühlung erhitzt, 10 ml N, N-Dimethylformamid werden zugesetzt, und die Mischung wird weitere 84 h unter Rückflusskühlung erhitzt, und dann in ein gleiches Volumen Wasser gegossen.

Die Mischung wird zweimal mit je 25 ml Diäthyläther extrahiert, die vereinigten Extrakte werden mit 25 ml wässeriger 2 n Natriumhydroxydlösung und zweimal mit je 10 ml gesättigter wässeriger Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand besteht aus trans-2, 3-Epoxy-l- (7-methylindan-4-yloxy) pentan, das ohne weitere Reinigung verwendet wird.

Beispiel 6 : 1, 03 ml Acetylchlorid werden zu einer gerührten Mischung von 4, 0 g threo-1- (7Methylindan-4-yloxy)-3-isopropylamino-butan-2-ol, 50 ml Methylenchlorid und 1, 5 ml Triäthylamin

hinzugefügt, die Mischung wird 2 h bei Labortemperatur gerührt und dann nacheinander mit
25 ml Wasser, zweimal mit je 25 ml wässeriger 2 n Salzsäure und dreimal mit je 25 ml Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und unter vermindertem Druck zur Trockne eingedampft. Dem Rückstand setzt man 6 ml Thionylchlorid zu und nach beendeter exothermer Reaktion wird die Mischung 30 min bei Labortemperatur gehalten. Überschüssiges Thionylchlorid wird unter vermindertem Druck abdestilliert, und der Rückstand wird 48 h mit einer Mischung von wässeriger 7 n Natriumhydroxydlösung, 15 ml Wasser und 15 ml N, N-Dimethylformamid gerührt.

Weitere 30 ml Wasser werden zugesetzt, und die Mischung wird dreimal mit je 25 ml Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten Extrakte werden über Magnesiumsulfat getrocknet, zur Trockne eingedampft, und der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert. Man erhält so erythro-1- (7-Methylindan- 4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol, Fp. 90, 5 bis 93, 5 C.

Beispiel 7 : Eine Lösung von 7, 13 g (-)-Di-p-toluoyl- (L)-weinsäure in 15 ml Äthanol wird zu einer Lösung von (i)-threo-1- (7-Methylindan-4-yloxy)-3-isopropylaminobutan-2-ol (5, 12 g) in 15 ml Äthanol hinzugefügt, und die Mischung wird 3 min sieden und dann abkühlen gelassen.

Die Mischung wird filtriert und der feste Rückstand wird zweimal aus Äthanol kristallisiert. Das so erhaltene Di-p-toluoylweinsäuresalz (Fp. 114, 5 bis 116 C) wird mit 50 ml wässeriger 2 n Natriumhydroxydlösung und 50 ml Äthylacetat geschüttelt, die organische Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in Diäthyläther gelöst, ein Überschuss an gesättigtem ätherischem Chlorwasserstoff wird zugesetzt, und die Mischung wird filtriert. Der Rückstand wird aus Isopropanol kristallisiert,
EMI7.1
Schicht wird abgetrennt, mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zur Trockne eingedampft.

Der Rückstand wird in 10 ml Äthanol gelöst, und eine Lösung von 2, 1 g (+)-Di-p- - toluoyl- (D) -weinsäure in 10 ml Äthanol wird zugesetzt. Die Mischung wird 3 min sieden und dann abkühlen gelassen. Das ausgefallene Salz wird kristallisiert, und die freie Base wird isoliert und ähnlich wie im vorhergehenden Absatz beschrieben, in ein Hydrochloridsalz überführt. Man erhält so (-) -threo-1- ( 7-Methylindan-4-yloxy) -3-isopropylaminobutan-2-ol-Hydrochlorid, Fp. 173, 5 bis 175 C ; [a] ? = -41, 1" (Methanol).

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Claims

PATENTANSPRÜCHE : 1. Verfahren zur Herstellung von neuen 1- (Indan-4-yloxy- bzw. 5, 6, 7, 8-Tetrahydronaphth- l-yloxy)-2-hydroxy-3-alkylaminoalkanen der allgemeinen Formel EMI7.2 worin R'eine Alkylgruppe mit bis zu 6 Kohlenstoffatomen darstellt, die am a-Kohlenstoffatom verzweigt ist, R2 eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet, Ra Wasserstoff, Halogen oder eine Alkylgruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen darstellt und n für 1 oder 2 steht, und von deren Säureadditionssalzen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Epoxyd oder einen Ester der allgemeinen Formeln <Desc/Clms Page number 8> EMI8.1 oder EMI8.2 in welchen R2 und n die obige Bedeutung haben und Z für ein Halogen oder eine Alkyl- oder Arylsulfonyloxygruppe steht, mit einem Amin der allgemeinen Formel R'NH,, (III)

in welcher R1 die oben angegebene Bedeutung hat, umsetzt, gegebenenfalls eine erhaltene Verbindung, in der die -CHOH- und -CHR2-Gruppen in der threo-Konfiguration vorliegen, in die entsprechende Verbindung mit erythro-Konfiguration umwandelt, ein erhaltenes Racemat in seine optisch aktiven Enantiomorphen aufspaltet und/oder eine erhaltene Base in ein Säureadditionssalz überführt oder aus einem erhaltenen Salz die Base freisetzt.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man 1- (7-Methylindan-4-yloxy) - 2,3-epoxybutan mit Isopropylamin umsetzt.