CN103304383B

CN103304383B - 保胆健素的新合成方法

Info

Publication number: CN103304383B
Application number: CN201310240644.3A
Authority: CN
Inventors: 李雁武; 袁建勇; 谢宝刚; 朱太勇
Original assignee: Chongqing Medical University
Current assignee: Chongqing Medical University
Priority date: 2013-06-18
Filing date: 2013-06-18
Publication date: 2015-04-08
Anticipated expiration: 2033-06-18
Also published as: CN103304383A

Abstract

本发明涉及一种保胆健素的制备方法。它由3-丁烯-1-醇出发采用分步工艺，依次经3-丁烯基醚、3，4-环氧丁基醚等工序，最终合成保胆健素。本发明之保胆健素合成工艺路线设计合理、操作简便，易于分离、收率高，是一种较为经济、简便的合成保胆健素的工艺。

Description

保胆健素的新合成方法

技术领域

本发明涉及药物合成领域，具体涉及以3-丁烯-1-醇为原料合成保胆健素的方法。

背景技术

保胆健素能促进胆汁迅速、强烈、持久的分泌，有效的减轻炎性水肿及其所致的胆汁返流，从而恢复胆道畅通，起到消炎利胆、祛黄的作用，松弛括约肌，有助于胆汁排入小肠，不促进胆囊收缩，无胆道动力学影响，能使幽门括约肌收缩，防止十二指肠内容物返流。由于高效的泌胆汁作用，胆道系统内胆汁不断更新，及对胆道的机械冲刷，减少了胆固醇结石的产生，促进了泥沙样结石及术后残留结石的排出，促进血清胆固醇的排出及分解代谢，可使高胆固醇血症患者的血胆固醇水平恢复正常。应用于急慢性胆道感染如胆道结石、胆囊炎及胆管炎、胆汁性肝硬化。也适用于防治胆囊炎、胆管炎、胆石症、胆汁性肝硬变、肝炎、肝炎后综合征、胆道手术后综合征、伴有胃炎的脂肪消化不良等疾病。

保胆健素的化学名为3-羟基丁醚，是一种利胆药物，实验室为C₈H₁₈O₃，CAS号为821-33-0，结构如下下式：

德国专利第566032号中公开了保胆健素及其合成方法。

上述路线产物复杂、难于分离。因此，有必要寻找一条新的合成工艺。

本发明的目的在于提供选择性高、试剂简单易得、易于操作的、收率稳定、易于分离的保胆健素的合成方法。

发明内容

为达到上述目的，本发明系由3-丁烯-1-醇(V)出发采用分步工艺，依次经3-丁烯基醚(VI)、3，4-环氧丁基醚(VII)等工序，最终合成保胆健素(I)。本说明书中所述的反应中各物质所用比例均为摩尔比。实施分步工艺如下：

将碱与有机溶剂按1∶0～1∶10的比例混合，然后在0℃～室温以下加入碱量1～10份的3-丁烯-1-醇(V)，注意控制醇的加入速度和体系的温度，防止反应过于激烈而发生危险；碱与醇充分反应后，加入碱量1/2～1/10份的酰卤化合物，于室温～体系回流温度充分反应。然后经水洗，干燥、浓缩、蒸馏分离得产物3-丁烯基醚(VI)。所述的碱可以是金属钠、钾、或对应的氢化钠、氢化钾、或叔丁醇钠、叔丁醇钾、或碳酸钠、碳酸钾等碱，一般首选金属钠，其目的是与醇反应形成反应中间体3-丁烯-1-醇氧负离子，增加3-丁烯-1-醇的反应活性；所述的酰卤化合物可以是磺酰卤、三氟乙酰卤、乙酰卤等酰化试剂，一般首选甲磺酰氯，其目的是与上述的生成的部分3-丁烯-1-醇氧负离子反应，生成3-丁烯-1-醇的甲磺酰物中间体，然后与体系里剩余的中间体3-丁烯-1-醇氧负离子反应，得到最终产物。有机溶剂可以是醚类、也可以是烷烃类、醇类、苯类等溶剂，一般首选醚类。分离即可以蒸馏分离，也可以上柱分离。

将3-丁烯基醚(VI)与有机溶剂按1∶1～1∶10的比例混合，然后在0℃～室温以下加入3-丁烯基醚(VI)量2～5份的过氧化物，于0℃～室温充分反应。然后经碱洗、水洗，干燥、浓缩、蒸馏分离得产物3，4-环氧丁基醚(VII)。所述的碱可以是双氧水、过氧叔丁醇或对应的过氧叔丁醇钾等类过氧化合物、过氧酸类(如过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸、过氧三氟乙酸等)等过氧化合物，一般首选间氯过氧苯甲酸，其目的是与3-丁烯基醚(VI)反应，得到最终产物3，4-环氧丁基醚(VII)。有机溶剂可以是卤代烃、醚类、也可以是烷烃类等溶剂，一般首选卤代烃类。分离即可以蒸馏分离，也可以上柱分离。

将3，4-环氧丁基醚(VII)、胺类的醇溶液按1∶1～1∶10的比例混合，然后在室温下加入3，4-环氧丁基醚(VII)量1/100～1/10份的金属钯、或镍催化剂，于室温，1-50大气压的氢气氛条件下充分反应。然后经酸洗、水洗，干燥、浓缩、蒸馏分离得产物保胆健素(I)。所述的胺类可以是甲酸铵、脂肪胺类等有机碱，一般首选甲酸铵。醇可以是甲醇、乙醇等醇类，一般首选甲醇。催化剂Pd/C的规格可以是5％-50％的，首选是10％规格的Pd/C。分离即可以蒸馏分离，也可以上柱分离。

3，4-环氧丁基醚(VII)的选择性还原性开环可用四氢锂铝的四氢呋喃溶液代替Pd/C催化加氢的选择性还原性开环体系、也可用Li/NH₃的选择性还原性开环体系代替Pd/C催化加氢的选择性还原性开环体系。

本发明的合成保胆健素(I)的方法具有以下特点：

1、合成技术路线设计合理，操作简便，易于工业化生产；

2、总收率高，产品纯度高，容易得到医用级产品；

综上所述，采用本发明的合成工艺合成保胆健素的纯度高、收率高，是一种较为经济、易于分离、简便的合成保胆健素的工艺方法。

下面通过实施例对本发明进行具体的描述，有必要在此指出的是以下实施例只用于对本发明进行进一步的说明，不能理解为对本发明保护范围的限制，本领域的技术人员可以根据上述内容对本发明作出一些非本质的改进和调整。

具体实施方式

实施例1

3-丁烯基醚VI的制备：

方法一：在250ml单颈瓶中加入乙醚100mL，将5.1g(2.2eq，0.22mol)钠剪成细块加入，滴加3-丁烯-1-醇21.6g(3eq，0.33mol)，30分钟滴完。回流直到钠全部溶解，将体系降至室温，滴加甲磺酰氯11.5g(1eq，0.10mol)，滴毕，温度升至回流温度继续反应12小时。结束反应，加入石油醚(沸程30-60℃)100mL，水50mL分液，分出有机层，用水多次洗涤，再用饱和氯化钠溶液90mL分三次洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，常压下浓缩除去溶剂，即得产品3-丁烯基醚VI11.6g，为无色液体，收率92％。

方法二：在250mL单颈瓶中加入乙醚100mL，将5.1g(2.2eq，0.22mol)钠剪成细块加入，滴加3-丁烯-1-醇21.6g(3eq，0.33mol)，30分钟滴完。回流直到钠全部溶解，将体系降至室温，滴加三氟乙酸酐16.70g(0.0795mol)，滴毕，温度升至回流温度继续反应24小时。结束反应，加入石油醚(沸程30-60℃)100mL，水50mL分液，分出有机层，用1M的氢氧化钠溶液、水洗涤，再用饱和氯化钠溶液90mL分三次洗涤有机层，有机层用无水硫酸钠干燥2小时，抽滤，常压下浓缩除去溶剂，即得产品3-丁烯基醚VI8.6g，为无色液体，收率68％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ2.32(q，4H，J＝6.8Hz)，3.47(t，4H，J＝6.8Hz)，5.02(d，2H，J＝10.2Hz)，5.10(dd，2H，J₁＝17.2Hz，J₂＝1.5Hz)，5.81(m，2H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ34.2，70.2，116.3，135.2.

实施例2

3，4-环氧丁基醚VII的制备：

方法一：称取1.26g(1eq，10mmol)3-丁烯基醚VI于100mL单颈瓶中，加入50mLCH₂Cl₂，室温下搅拌，再加入间氯过氧苯甲酸(m-CPBA，86.4％)4.0g(2.2eq，20mmol)。室温下反应4小时，加入50mL二氯甲烷稀释，分别用1M的NaOH水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后常压浓缩，即得产品3，4-环氧丁基醚VII1.5g，为无色液体，收率96％。

方法二：称取1g(7.9mmol)3-丁烯基醚VI于50mL单颈瓶中，加入水30mL，15℃下搅拌，加入氢氧化钠0.4g(10mmol，1.25eq.)，再加入过氧化氢0.54g(16mmol，2eq)。15℃下反应8小时，加入30mL CH₂Cl₂，分出有机层，再用60mL CH₂Cl₂萃取水层三次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、水溶液、饱和氯化钠洗涤，有机层经无水硫酸钠干燥后常压浓缩，即得产品3，4-环氧丁基醚VII0.87g，为无色液体，收率56％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.67-1.73(m，2H)，1.81-1.88(m，2H)，2.49(dd，2H，J₁＝4.7Hz，J₂＝2.7Hz)，2.75(t，2H，J＝4.7Hz)，3.01(m，2H)，3.56(m，2H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ32.87，32.89，47.07，47.08，50.02，67.67，67.70.

实施例3

保胆健素I的制备：

方法一：称取1.6g(10mmol)3，4-环氧丁基醚VII于50mL单颈瓶中，再加入甲酸铵0.32g(5.1mmol，4eq)，10g Pd/C(10％)，甲醇20mL，架上氢气球，置换体系空气后于室温反应4小时，反应完全，抽滤，加入40mL乙酸乙酯，20mL水，分液，分出有机层，再用40mL乙酸乙酯萃取水层两次，合并有机层，分别水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层2小时，抽滤，浓缩滤液，过柱分离(PE∶EA＝2∶1)，得1.5g保胆健素I，产率91％。

方法二：称取四氢铝锂(LAH)0.2g(0.5eq，10mmol)于100mL单颈瓶中，加入四氢呋喃(THF，钠干燥)10ml，氮气保护下于-5℃搅拌降温，称取1.6g(1eq，10mmol)3，4-环氧丁基醚VII，用50mL四氢呋喃(THF，钠干燥)溶解后缓慢滴入，20分钟滴毕，移至室温反应。90分钟后反应完全，滴加乙酸乙酯10mL淬灭反应，然后加入50mL水，抽滤(硅藻土助滤)，固体用乙酸乙酯50mL洗涤，合并滤液分取有机层，水层用乙酸乙酯50mL反萃两次，合并有机层，分别用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层2小时，抽滤，浓缩滤液，过柱分离(PE∶EA＝2∶1)，得1.4g保胆健素I，产率86％。

方法三：将体系温度降至-78℃，称取锂40mg(5.78mmol，4.58eq)溶于30mL液氨中，滴加0.2g(1.26mol)3，4-环氧丁基醚VII的乙二醇二甲醚(5mL)溶液，保持-78℃反应1小时，再升至-33℃反应2小时后，降至-78℃，加入580mgNH₄Cl淬灭反应，置于室温，使NH₃全部移除后将剩余物用40mL乙酸乙酯稀释，分别水溶液、饱和氯化钠洗涤，用无水硫酸钠干燥有机层2小时，抽滤，浓缩滤液，过柱分离(PE∶EA＝2∶1)，得1.3g保胆健素I，产率78％。

¹H-NMR(CDCl₃，400MHz)：δ1.19(d，6H，J＝6.2Hz)，1.67-1.72(m，4H)，2.71(w，2H，OH)，3.57(m，2H)，3.65(m，2H)，3.96(m，2H).¹³C-NMR(CDCl₃，100MHz)：δ23.54，23.56，38.16，66.96，67.08，69.50，69.67。

Claims

1.一种合成保胆健素的方法，其特征是以3-丁烯-1-醇为原料，采用分步工艺，依次经3-丁烯基醚、3，4-环氧丁基醚工序，最终合成保胆健素，所述分步工艺如下：

A.将碱与有机溶剂按1∶0～1∶10的比例混合，然后在0℃～室温加入1～10份的3-丁烯-1-醇；在碱与醇充分反应后，加入1/2～1/10份的取代磺酰卤，于室温～体系回流温度充分反应，然后分离得产物3-丁烯基醚；

B.将3-丁烯基醚与有机溶剂按1∶1～1∶10的比例混合，然后在0℃～室温加入2～10份的过氧化物，于0℃～室温充分反应，然后分离得产物3，4-环氧丁基醚；

C.将3，4-环氧丁基醚与有机碱的醇溶液按1∶1～1∶10的比例混合，然后在室温下加入1/100～1/10份的金属钯、或镍催化剂，于室温，1-50大气压的氢气氛条件下充分反应，然后分离得产物保胆健素。

2.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：由碱与3-丁烯-1-醇按1∶1～1∶4的反应完全；加入1/2～1/4份的取代磺酰卤，经分离得到3-丁烯基醚，再由3-丁烯基醚按上述B步工序制得3，4-环氧丁基醚，3，4-环氧丁基醚经上述C步工序制得保胆健素。

3.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的碱为金属钠、钾、或对应的钠氢、钾氢；有机溶剂为乙醚或四氢呋喃；取代磺酰卤为对甲苯磺酰氯、甲磺酰氯或三氟甲磺酰氯。

4.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的碱为金属钠。

5.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的有机溶剂为四氢呋喃。

6.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的取代磺酰卤为甲磺酰氯。

7.如权利要求6所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的碱与3-丁烯-1-醇的摩尔比为1∶1～1∶6；A工序中所用的碱与甲磺酰氯的摩尔比为1∶1/2～1∶1/6。

8.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的碱与3-丁烯-1-醇的摩尔比1∶1～1∶3。

9.如权利要求6所述的保胆健素的合成方法，其特征是：A工序中所用的碱与甲磺酰氯的摩尔比为1∶1/2～1∶1/4。

10.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：B工序中所用的过氧化物为过氧化氢、过氧乙酸或间氯过氧苯甲酸。

11.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：B工序中所用的过氧化物为间氯过氧苯甲酸。

12.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：B工序中所用的过氧化物与3-丁烯基醚的摩尔比为1∶2～1∶6。

13.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：B工序中所用的过氧化物与3-丁烯基醚的摩尔比为1∶2～1∶4。

14.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的有机碱为酰胺、铵；醇类为甲醇或乙醇；金属钯、镍催化剂为Pd/C、Ni。

15.如权利要求14所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的有机碱为甲酸铵。

16.如权利要求1所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的醇为甲醇。

17.如权利要求14所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的金属钯为Pd/C。

18.如权利要求15所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的甲酸铵与3，4-环氧丁基醚的摩尔比为1∶1；催化剂Pd/C的用量为3，4-环氧丁基醚的1/100～1/10份。

19.如权利要求15所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的甲酸铵与3，4-环氧丁基醚的摩尔比为2∶1～4∶1。

20.如权利要求17所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的催化剂Pd/C的用量为3，4-环氧丁基醚的1/20～1/10份。

21.如权利要求18所述的保胆健素的合成方法，其特征是：C工序中所用的甲酸铵-Pd/C催化还原可用LiAlH₄还原体系、或碱金属-胺还原体系代替。