ITMI980483A1 - Processo di preparazione dell'epriflavone - Google Patents
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Description
Descrizione dell’invenzione industriale dal titolo:
Processo di preparazione dell'ipriflavone
CAMPO DELL’INVENZIONE
La presente invenzione riguarda un processo di preparazione dell'ipriflavone.
STATO DELLA TECNICA
L’ ipriflavone caratterizzato dalla seguente formula (I)
(I)
è un Calcio regolatore principalmente impiegato in terapia umana nel trattamento del'osteoporosi.
Nel brevetto Italiano 1027007 vengono descritti dei processi di preparazione dell’ ipriflavone secondo i seguenti schemi:
Schema A
La chiusura dell'anello secondo quest'ultimo schema C, prevista non solo nel sopra indicato brevetto italiano ma anche USP 3340276 viene condotta a temperatura compresa tra 110 e 150°C in presenza di una miscela di solventi scelti tra dimetilformammide , piridina, ed una ammina secondaria quale la morfolina, la piperidina, la pirrolidina, al punto di ebollizione di tale miscela, l’etanolo formatosi può essere distillato via durante la reazione, per aumentare la conversione o per aumentare la temperatura.
Lo schema C presenta tuttavia un inconveniente non trascurabile, durante la chiusura dell'anello, ovvero nella prima reazione, in quanto si formano elevate quantità tra il 2 ed il 10% del sotto prodotto 7-etossiisoflavone caratterizzato dalla seguente formula:
(V)
che può essere allontanato dall'intermedio costituito dal 7-idrossi isoflavone solo impiegando parecchi trattamenti con differenti solventi. Per ovviare a questo inconveniente nel brevetto EP-0478551B1 la chiusura dell’anello viene condotta a temperature più basse comprese tra 70 e 100°C ed in presenza di volumi decisamente bassi di solvente (dimetilformammide o isopropanolo) compresi tra 0,3 e 2 volte il peso del reagente 2,4 -diidrossi-fenil-benzil-chetone (II), oppure in presenza del solo ortoformiato di etile.
Le condizioni stabilite in questo brevetto sono tali per cui il prodotto (III) formatosi è presente in concentrazioni di sovrassaturazione comprese tra il 20 ed il 70% in peso sul peso della soluzione.
In questo modo si ottiene un prodotto il 7- idrossi-ìsoflavone (III) con rese del 90% ed in cui l'impurezza costituita dal 7-etossi- isoflavone è compresa tra lo 0,2 e lo 0,5%.
Il contenuto di impurezza può scendere allo 0,1% se il prodotto di reazione (III) viene separato dalla miscela di reazione in forma del seguente sale:
Questo processo anche se presenta un indubbio miglioramento rispetto ai processi già noti di preparazione dellipriflavone, tuttavia presenta un notevole inconveniente costituito dai tempi lunghi necessari per la preparazione dell’intermedio (III) tempi che si attestano tra le 5 e 16 ore.
SOMMARIO
La Richiedente ha ora inaspettatamente trovato un processo per la preparazione dellipriflavone che non presenta gli inconvenienti dei processi noti.
In particolare il processo secondo la presente invenzione analogamente ai processi dell’arte nota e riportati nello schema C comprende i seguenti stadi:
a) si fa reagire il 2,4 -diidrossi-fehil-benzil-chetone di formula (11) con ortoformiato di etile in solvente dimetilformammide ed in presenza di un catalizzatore costituito da morfolina, per ottenere il 7-idrossiisoflavone di formula (III)
b) si separa il prodotto (III) dal residuo di reazione,
c) si alchila il prodotto di formula (III) proveniente dallo step (b) con isopropil alogenuro per ottenere l’ipriflavone,
ma si differenzia dai precedenti per il fatto che:
i) la reazione dello stadio (a) viene condotta a temperatura compresa tra 115 e 120° C, impiegando un rapporto p N peso di 2,4 -diidrossi-fenil-benzil-chetone (II)/ volume di solvente inferiore a 1 :4,
ii) la separazione del prodotto (III) viene ottenuta mediante precipitazione del corrispondente sale con dicicloesilammina di formula (IV)
(IV)
Operando nello stadio (a) a 115-120°C ed impiegando i sopra indicati rapporti volumetrici di solvente è possibile ottenere il prodotto (III) in tempi dell’ordine delle 2 ore, pertanto molto più brevi di quelli dei processi descritti nello stato della tecnica. Inoltre, operando a queste condizioni è possibile ottenere il prodotto desiderato (III) contenente solo il 2% del prodotto di contaminazione costituito dal 7-etossi-isoflavone. Recuperando sotto forma di sale (IV) è possibile ottenere il 7-idrossisoflavone con un contenuto del sotto prodotto 7-etossiisoflavone uguale o addirittura inferiore allo 0,1%, e con rese stechiometrica compresa tra 80 e 85%
DESCRIZIONE DETTAGLIATA DELL’INVENZIONE
Lo stadio (a) del processo secondo la presente invenzione viene preferibilmente condotto impiegando rapporti p/V peso di 2,4 -diidrossifenil-benzil-chetone (II)/ volume di solvente compreso tra 1:5 ed 1:7. Al termine dello stadio (a) si distilla il solvente di reazione.
La preparazione del sale (IV) viene condotta preferibilmente riprendendo il residuo proveniente dalla distillazione del solvente di reazione dello stadio (a) con alcol sec-butilico e toluene a temperatura compresa tra 40 e 50 °C , ed aggiungendo a questa temperatura la dicicloesilammina. Il sale (IV) viene di nuovo convertito a 7-idrossi-isoflavone in ambiente acido a pH preferibilmente compreso tra 2 e 3. Secondo una soluzione particolarmente preferita si impiega una miscela di acqua-alcol secbutilico ed acido ortofosforico in rapporto ponderale 6:3:1
Si riporta a scopo illustrativo ma non limitativo il seguente esempio del processo oggeto della presente invenzione.
ESEMPIO 1 A) preparazione del 7 idrossiisoflavone
228 g di 2,4-diidrossi fenilbenzilchetone (II) (1 mole), vengono sciolti in 1400 g di dimetilformammide. Si aggiungono a questa soluzione 40 g di morfolina (0,46 moli) e 180 g di trietilortoformiato (1,21 moli).
La miscela di reazione viene quindi scaldata a 115 - 120°C per 2 ore e seguita tramite TLC (Eluenti: cloroformio: metanolo: ammoniaca in rapporto volumetrico 75 : 20: 2,5) ovvero sino a scomparsa della macchia relativa al prodotto di partenza (II).
Si evapora sotto vuoto i solventi presenti nella miscela di reazione costituiti da dimetilformammide, etanolo formatosi durante la reazione e l’eccesso di ortoformiato di etile.
Dall'analisi HPLC risulta che il grezzo di reazione è costituito principalmente dal prodoto (III) e per circa il 2 % dal 7-etossi-isoflavone (V).
ESEMPIO 1B preparazione del sale (IV)
Il residuo proveniente dalla distillazione descrita nel precedente esempio viene ripreso con alcool secbutilico e toluene al quale vengono aggiunti circa 200 g di dicicloesilammina. Si raffredda la miscela di reazione così otenuta dalla quale precipita il sale (IV) che viene successivamente filtrato e lavato con acqua.
ESEMPIO 1C otenimento del 7 idrossiisoflavone puro.
Il sale ottenuto nel precedente esempio viene tratato a 70°C con 600 g di acqua, 300 g di alcol sec-butilico e 100 g di acido ortofosforico all’85%. Il precipitato ottenuto viene filtrato ed essiccato in stufa a 80°C per 6 ore.
Si ottengono 195 g di 7-idrossiisoflavone con un contenuto di impurezza costituito dal 7-etossiisoflavone inferiore a 0,1%. La resa stechiometrica di reazione è =82%.
ESEMPIO 1D preparazione del’ipriflavone (I)
35 kg di 7-idrossi-isoflavone sono caricati in un reattore con 35 kg di dimetilformammide, 35 kg di potassio carbonato e 25 kg di isopropilbromuro.
La massa di reazione viene riscaldata a 70°C per 6 ore. Si aggiungono mantenendo alla suddetta temperatura la miscela di reazione 90 kg di alcol sec-butilico e 300 kg di acqua. La massa di reazione è raffreddata ed il solido viene filtrato e lavato con acqua. Il solido umido è sciolto in 200 kg di etanolo all’ebollizione; la soluzione è poi raffreddata ed il solido precipitato viene filtrato, lavato con etanolo ed essiccato a 70°C.
Si ottengono 39,7 kg di 7-isopropossi-isoflavone
Resa stechiometrica =96,6%,
purezza cromatografica : (HPLC) >99,9%
7-etossiisoflavone ≤ 0,1%.
Claims (1)
- RIVENDICAZIONI 1. Processo per la preparazione dell'ipriflavone comprendente i seguenti stadi: a) si fa reagire il 2,4 -diidrossi-fenil-benzil-chetone di formula (II)(II) con ortoformiato di etile in solvente dimetilformammide ed in presenza di un catalizzatore costituito da morfolina, per ottenere il 7-idrossi-isoflavone di formula (III):(III) b) si separa il prodotto (III) dal residuo di reazione, c) si alchila il prodotto di formula (III) proveniente dallo step (b) con isopropil alogenuro per ottenere l’ipriflavone, caratterizzato dal fatto che: i) la reazione dello stadio (a) viene condotta a 115-120° C, impiegando un rapporto p/V peso di 2,4 -diidrossi-fenil-benzilchetone (II)/ volume di solvente inferiore a 1 :4, ii) lo stadio (b) viene effettuato mediante precipitazione del corrispondente sale con dicicloesilammina di formula (IV) (IV) 2. Il processo secondo la rivendicazione 1 , caratterizzato dal fatto che lo stadio (a) dei processo secondo la presente invenzione viene condotto impiegando rapporti p/V peso di 2,4 -diidrossi-fenil-benzilchetone (II)/ volume di solvente compreso tra 1 :5 ed 1 :7. 3. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-2, caratterizzato dal fatto che lo stadio (b) ovvero la preparazione del sale (IV) viene condotta riprendendo il residuo proveniente dalla distillazione del solvente di reazione dello stadio (a) con acqua alcol sec-butilico e toluene a temperatura compresa tra 40 e 50 “C ed aggiungendo la dicicloesilammina alla miscela di reazione così ottenuta. 4. Il processo secondo una qualsiasi delle rivendicazioni 1-3, caratterizzato dal fatto che II sale (IV) viene di nuovo convertito a 7-idrossi-isoflavone in ambiente acido a pH compreso tra 2 e 3. 5. Il processo secondo la rivendicazione 4, caratterizzato dal fatto che si impiega una miscela di acqua- alcol sec-butilico - acido ortofosforico in rapporto ponderale 6:3:1.
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