CN1460106A - 2,6－二卤代嘌呤的制备方法 - Google Patents

2,6－二卤代嘌呤的制备方法 Download PDF

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Abstract

提供可用廉价的原料，有效简便地制备2，6－二卤代嘌呤的方法。2，6－二卤代嘌呤的制备方法，其特征在于用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2－氨基－6－卤代嘌呤；以及9－酰基－2－氨基－6－卤代嘌呤的制备方法，其特征在于在碱的存在下，用酰化剂处理2－氨基－6－卤代嘌呤。

Description

2，6-二卤代嘌呤的制备方法
技术领域
本发明涉及2，6-二卤代嘌呤的制备方法。更具体地说，涉及例如可用作作为药物有用的核苷类似物等的原料的2，6-二卤代嘌呤的制备方法。
背景技术
作为2，6-二卤代嘌呤的制备方法，已知的有例如(A)用焦磷酰氯使黄嘌呤氯化的方法[J.Am.Chem.Soc.78，3508-10(1956)]；(B)用磷酰氯使次黄嘌呤或6-氯嘌呤的N-氧化物氯化的方法(特公昭45-11508号公报、美国专利第3,314,938号说明书)；(C)以巴比土酸衍生物为原料，经4个步骤的制备方法[J.Org.Chem.19，930(1954)，J.Am.Chem.Soc.80，404-8(1958)]；(D)使2，4-二氯-5，6-二氨基吡啶环化的方法(美国专利第2,844,576号说明书)等。
但是，上述(A)的方法具有以下缺点：即不仅需要用复杂的方法由磷酰氯配制作为卤化剂的焦磷酰氯，需要165℃的高反应温度，反应时需要耐蚀性反应容器，而且反应需要大约19小时的长时间。
另外，上述(A)-(D)的方法都存在步骤长、需要复杂操作的缺点。
发明的公开
本发明是在上述现有技术的基础上完成的，目的在于提供可以用便宜原料有效简便地制备2，6-二卤代嘌呤的方法。
本发明涉及
(1)2，6-二卤代嘌呤的制备方法，其特征在于用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤；以及
(2)9-酰基-2-氨基-6-卤代嘌呤的制备方法，其特征在于在碱的存在下，用酰基化剂处理2-氨基-6-卤代嘌呤。
实施发明的最佳方式
根据本发明，通过用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤，可以制得2，6-二卤代嘌呤。
7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤可以通过用2-氨基-6-卤代嘌呤作为原料，向2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位上引入保护基而制得。2-氨基-6-卤代嘌呤已在工业上制造，容易获得。
7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤的保护基的例子有酰基、氨基甲酰基等，其中优选酰基。
酰基的具体例子有乙酰基、丙酰基、丁酰基、苯甲酰基等碳原子数为2-7的支链或可以具有取代基的酰基等。氨基甲酰基的具体例子有碳原子数2-7的支链或可以具有取代基的氨基甲酰基。上述取代基的例子有苯基等。在这些保护基中，从提高反应性和经济性的观点来看，优选乙酰基。
作为向2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位上引入保护基的方法，例如有在碱的存在下，使用用于引入保护基的试剂处理2-氨基-6-卤代嘌呤的方法等。
当用酸酐作为用于引入保护基的试剂时，即使不用碱也能够将保护基引入2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位。
碱的例子有三乙胺等有机碱；碳酸盐、碳酸氢盐等无机碱等。其中从提高反应性的观点来看，优选三乙胺。
碱的用量通常相对于1摩尔2-氨基-6-卤代嘌呤为1-3摩尔，从提高反应性和经济性的观点来看，优选1.5-2摩尔。
用于引入保护基的试剂的例子有乙酸酐、乙酰卤、丙酸酐、丙酰卤、丁酸酐、丁酰卤等碳原子数2-7的酰化剂；二碳酸二叔丁酯、卤代碳酸叔丁酯等碳原子数2-7的甲氨酰化剂等。其中优选酰化剂，更优选乙酸酐和乙酰卤，更加优选乙酸酐。
希望用于引入保护基的试剂的用量通常相对于1摩尔2-氨基-6-卤代嘌呤为1-3摩尔，优选1.1-2摩尔。
向2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位引入保护基例如可以通过将预定量的2-氨基-6-卤代嘌呤、碱和用于引入保护基的试剂混合，在搅拌下加热产生的混合物来进行。反应温度通常为1-100℃左右即可。反应时间只要可以将保护基引入2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位即可。反应时间通常为1至数小时。可以通过高效液相色谱法(HPLC)容易地确认是否已将保护基引入2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位。
反应结束后，优选将所得反应液的温度调节至10-30℃，加入有机溶剂进行稀释。有机溶剂的例子有烃类、醇类、酯类或醚类等。对有机溶剂的用量没有特别限定，通常相对于100重量份具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤为100-500重量份左右即可。
所得反应液中含有7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤，该7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤可以通过过滤回收。回收的7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤可根据需要进行纯化。
因此可以得到7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤。
当使2-氨基-6-卤代嘌呤在N，N-二甲基乙酰胺等有机溶剂中，在乙酸酐的存在下乙酰化时，无需将生成的7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤从反应溶液中分离，通过用亚硝酸异戊酯等重氮化剂以及亚硫酰氯和氯化锂等卤素源对其进行处理，可以获得2，6-二卤代嘌呤。
7位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤的代表性例子有：具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的7-酰基-2-氨基-6-氯嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的7-氨基甲酰基-2-氨基-6-氯嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的7-酰基-2-氨基-6-溴嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的7-氨基甲酰基-2-氨基-6-溴嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的7-酰基-2-氨基-6-碘嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的7-氨基甲酰基-2-氨基-6-碘嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的7-酰基-2-氨基-6-氟嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的7-氨基甲酰基-2-氨基-6-氟嘌呤等。
9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤的代表性例子有：具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的9-酰基-2-氨基-6-氯嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的9-氨基甲酰基-2-氨基-6-氯嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的9-酰基-2-氨基-6-溴嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的9-氨基甲酰基-2-氨基-6-溴嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的9-酰基-2-氨基-6-碘嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的9-氨基甲酰基-2-氨基-6-碘嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的酰基的9-酰基-2-氨基-6-氟嘌呤、具有碳原子数2-7的支链或可具有取代基的氨基甲酰基的9-氨基甲酰基-2-氨基-6-氟嘌呤等。
7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤中优选9-酰基-2-氨基-6-氯嘌呤，更优选9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤。
其次，通过用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤，可以获得2，6-二卤代嘌呤。
重氮化剂的例子有亚硝酸钠、亚硝酸钾等亚硝酸盐，亚硝酸酯，亚硝酰氯、亚硝基硫酸、一氧化氮等。其中从提高反应性和收率的的观点来看，优选亚硝酸酯。
亚硝酸酯的例子有亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯、亚硝酸乙酯、亚硝酸丙酯、亚硝酸异丙酯、亚硝酸丁酯、亚硝酸叔丁酯、亚硝酸戊酯等。
在亚硝酸酯中，从提高反应性、抑制副产物生成的观点来看，优选亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯和亚硝酸叔丁酯，更优选亚硝酸异戊酯。
从提高反应性和经济性的观点来看，希望重氮化剂的用量相对于1摩尔7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤为1-3摩尔，优选1.1-2摩尔。
卤素源的例子有金属卤化物和非金属卤化物，这些物质可以单独使用或者混合使用。
金属卤化物的例子有金属氯化物、金属溴化物等。
金属氯化物的例子有氯化锂、氯化钾、氯化钠、氯化钙、氯化镁、氯化锌、氯化镍、氯化亚铜、氯化铜等。其中从提高反应性和收率的观点来看，优选氯化锂。
金属溴化物的例子有溴化锂、溴化钾、溴化钠、溴化钙、溴化镁、溴化锌、溴化镍、溴化亚铜、溴化铜等。
非金属卤化物的例子有氯化剂、溴化剂、氟化合物等。
氯化剂的例子有氯、盐酸、氯化氢、亚硫酰氯、硫酰氯、甲磺酰氯、磷酰氯、三氯化磷、五氯化磷、N-氯琥珀酰亚胺等。其中从提高反应性和收率的观点来看，优选亚硫酰氯。
溴化剂的例子有溴、氢溴酸、溴化氢、亚硫酰溴、磷酰溴、三溴化磷、五溴化磷、N-溴琥珀酰亚胺等。
氟化合物的例子有三氟化硼络合物、氟化氢等。三氟化硼络合物的例子有三氟化硼·乙醚络合物、三氟化硼·四氢呋喃络合物等。
在本发明中，从提高反应性和收率的观点来看，优选金属卤化物和非金属卤化物的组合。其中从提高反应性和收率、抑制副产物生成的观点来看，特别优选用氯化锂作为金属卤化物，用亚硫酰氯作为非金属卤化物。
当将金属卤化物和非金属卤化物组合使用时，从提高反应性、收率和经济性、抑制副产物生成的观点来看，优选金属卤化物与非金属卤化物的比例(金属卤化物/非金属卤化物：摩尔比)为1/1-10/1，更优选2/1-6/1。
另外，在本发明中，可以将上述金属卤化物和酸组合使用。此时，优选用对甲苯磺酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、三氯乙酸、三氟乙酸、乙酸、丙酸、甲酸、硫酸等作为酸。
当将金属卤化物和酸组合使用时，从提高反应性、收率和经济性、抑制副产物生成的观点来看，优选金属卤化物与酸的比例(金属卤化物/酸：摩尔比)为1/1-10/1，更优选2/1-6/1。
从提高反应性、抑制副产物生成、提高经济性的观点来看，希望卤素源的用量相对于1摩尔7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤为1-3摩尔，优选1.0-1.5摩尔。
当用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤时，可以使用反应溶剂。
作为反应溶剂，可以适当使用有机溶剂。
有机溶剂的例子有四氢呋喃、乙腈、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜、1，2-二甲氧基乙烷等极性溶剂；乙酸、丙酸、甲酸等有机酸等。其中从提高反应性和收率、抑制副产物生成的观点来看，优选N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺和四氢呋喃，更优选N，N-二甲基乙酰胺。
对反应溶剂的用量没有特别限制，通常希望相对于100重量份7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤为100-2000重量份，优选500-1000重量份。
因此，通过向反应溶剂中添加金属卤化物和7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤，可以得到7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤的悬浮液。
当将卤化剂用作卤素源时，向所得7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤的悬浮液中添加卤化剂和重氮化剂。这时悬浮液的液温随卤素源和重氮化剂的种类等不同而不同，不能一概而定，但是从提高反应性、抑制副产物生成的观点来看，优选-10℃-80℃左右。
因此，所得反应溶液中含有生成的7位或9位上具有保护基的2，6-二卤代嘌呤。
可以通过向反应溶液中加入水来脱去2，6-二卤代嘌呤的保护基。当保护基的脱离在弱酸性例如pH3-7下进行，反应溶液为强酸性时，可以通过添加碳酸氢盐、碳酸盐等无机碱；三乙胺等有机碱将其pH调节至3-7。
通过以常规方法对所得反应溶液进行后处理，可以回收生成的2，6-二卤代嘌呤。
例如，可以用乙腈、乙酸乙酯、甲基异丁基酮等从反应溶液中萃取生成的2，6-二卤代嘌呤，之后浓缩萃取液，将生成的2，6-二卤代嘌呤作为结晶回收。或者，可以向萃取液中加入例如氢氧化钠水溶液等碱性水溶液，萃取出2，6-二卤代嘌呤，之后加入盐酸等酸，中和水溶液，将析出的2，6-二卤代嘌呤结晶过滤回收。之后，通过常规方法纯化2，6-二卤代嘌呤，干燥。
因此，根据本发明，通过使用以廉价的2-氨基-6-卤代嘌呤为原料的7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤，可以简便且有效地制备目的化合物2，6-二-卤代嘌呤。
下面，以实施例为基础对本发明进行更详细的说明，但本发明并不限于所述实施例。实施例1[9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤的制备]
将204.2g(2.00mol)乙酸酐、202.4g(2.00mol)三乙胺和169.6g(1.00mol)2-氨基-6-氯嘌呤的混合物在80℃搅拌1小时。将所得悬浮液冷却至25℃，之后用400mL甲苯稀释，过滤。将所得结晶悬浮于300mL异丙醇中，再次过滤。将所得结晶在60℃、减压下干燥，得到211.8g为白色粉末的9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤(收率100％)。
[所得9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤的物性]
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝2.83(s，3H)，7.26(br.s，2H)，8.55(s，1H)
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝24.6，124.0，139.7，150.1，152.9，160.1，167.7实施例2[2，6-二氯嘌呤的制备]
将16.0g(0.377mol)氯化锂溶解在160.0g N，N-二甲基乙酰胺中，之后冷却至30℃，加入20.0g(0.095mol)9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤。在不高于10℃下，用1小时将11.8g(0.099mol)亚硫酰氯和16.6g(0.14mol)亚硝酸异戊酯一起加入到该悬浮液中。加入后在室温下搅拌3小时。
反应结束后，向反应溶液中加入16.0g碳酸氢钠和160g水。通过高效液相色谱法分析反应溶液，结果发现含有15.0g 2，6-二氯嘌呤。反应收率为84.0％。
将反应溶液用150mL乙酸乙酯萃取5次，将萃取液合并，之后再次用30g 4N-氢氧化钠水溶液萃取2次，用30g 2N-氢氧化钠水溶液萃取1次。将所得碱性萃取液合并，之后用35％盐酸将pH调节至5，在酸性条件下析出结晶。过滤后，将所得结晶在60℃、减压下干燥，得到12.6g为淡黄色粉末的2，6-二氯嘌呤(收率70.5％)。
[所得2，6-二氯嘌呤的物性值]
熔点：188-190℃(文献值：188-190℃)
1H-NMR(400MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝8.74(s，1H)，14.15(s，1H)
13C-NMR(100MHz，DMSO-d6)：δ(ppm)＝128.3，147.2，150.6，155.9
实施例3
除用14.4g(0.14mol)亚硝酸异丁酯代替实施例2中的16.6g(0.14mol)亚硝酸异戊酯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为79.6％。实施例4
除用14.4g(0.14mol)亚硝酸叔丁酯代替实施例2中的16.6g(0.14mol)亚硝酸异戊酯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为70.1％。
实施例5
除用13.4g(0.099mol)硫酰氯代替实施例2中的11.8g(0.099mol)亚硫酰氯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为73.7％。
实施例6
除用15.2g(0.099mol)磷酰氯代替实施例2中的11.8g(0.099mol)亚硫酰氯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为65.2％。
实施例7
除用160.0g N，N-二甲基甲酰胺代替实施例2中的160.0g N，N-二甲基乙酰胺外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为68.3％。
实施例8
除用160.0g四氢呋喃代替实施例2中的160.0g N，N-二甲基乙酰胺外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。
分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为56.0％。
实施例9
向100mL N，N-二甲基乙酰胺中加入10.0g(0.236mol)氯化锂、10.0g(0.059mol)2-氨基-6-氯嘌呤和7.2g(0.071mol)乙酸酐，搅拌。将所得悬浮液升温至45-50℃，搅拌45分钟，将所得反应溶液冷却至不高于10℃，用1小时加入7.4g(0.062mol)亚硫酰氯和10.4g(0.089mol)亚硝酸异戊酯。加入后，在不高于15℃下搅拌17小时。
分析反应溶液，结果2，6-二氯嘌呤的反应收率为76.6％。
实施例10
将1.00g(4.72mmol)9-乙酰基-2-氨基-6-氯嘌呤和1.00g(7.02mmol)三氟化硼·乙醚络合物与25mL四氢呋喃混合。将所得混合物加热至45-50℃，滴加1.10g(9.39mmol)亚硝酸异戊酯。滴加结束后，将该溶液再搅拌1小时。之后，向该溶液中加入50mL水，用甲基异丁基酮(50mL×3)进行萃取。减压馏去有机溶剂，通过硅胶色谱法对所得残余物进行纯化，得到0.39g(2.26mmol)2-氟-6-氯嘌呤(收率48％)。
1H-NMR(DMSO-d6)8.69(s，1H)
13C-NMR(DMSO-d6)：128.0，147.4，148.4，155.0，157.1
MS(EI)m/z 174(M+，35)，172(M+，100)，137(43)
实施例11
除用6mL 12％氟化氢·1，2-二甲氧基乙烷溶液代替实施例10中的三氟化硼·乙醚络合物，将反应温度变为-10℃以外，与实施例10同样进行操作，得到2-氟-6-氯嘌呤。
实施例12
除用9.5g(0.099mol)甲磺酸代替实施例2中的11.8g(0.099mol)亚硫酰氯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为68.5％。实施例13
除用4.9g(0.050mol)硫酸代替实施例2中的11.8g(0.099mol)亚硫酰氯外，至反应溶液的分析为止的操作与实施例2同样进行。分析反应溶液，结果所得2，6-二氯嘌呤的反应收率为71.6％。
产业上的可利用性
根据本发明的方法，可以用廉价的原料，有效简便地制备2，6-二卤代嘌呤。所得2，6-二卤代嘌呤可适用于J.Org.Chem.57，3887-3894(1992)中所记载的核苷衍生物的合成。

Claims (18)

1. 2，6-二卤代嘌呤的制备方法，其特征在于用重氮化剂和卤素源处理7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤。
2.权利要求1的制备方法，其中7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤为9-酰基-2-氨基-6-卤代嘌呤。
3.权利要求2的制备方法，其中9-酰基-2-氨基-6-卤代嘌呤为9-乙酰基-2-氨基-6-卤代嘌呤。
4.权利要求1-3中任一项的制备方法，其中重氮化剂为亚硝酸酯。
5.权利要求4的制备方法，其中亚硝酸酯为亚硝酸异戊酯、亚硝酸异丁酯或亚硝酸叔丁酯。
6.权利要求1-5中任一项的制备方法，其中卤素源为金属卤化物与非金属卤化物的组合。
7.权利要求6的制备方法，其中金属卤化物为氯化锂，非金属卤化物亚硫酰氯。
8.权利要求1-5中任一项的制备方法，其中卤素源为金属卤化物与酸的组合。
9.权利要求1-8中任一项的制备方法，其中向2-氨基-6-卤代嘌呤的7位或9位引入保护基，用重氮化剂和卤素源处理所得的7位或9位上具有保护基的2-氨基-6-卤代嘌呤。
10.权利要求9的制备方法，其中保护基为酰基。
11.权利要求10的制备方法，其中酰基为乙酰基。
12. 9-酰基-2-氨基-6-卤代嘌呤的制备方法，其特征在于在碱的存在下，用酰化剂处理2-氨基-6-卤代嘌呤。
13.权利要求12的制备方法，其中碱为三乙胺。
14.权利要求12或13的制备方法，其中酰化剂为乙酸酐。
15.权利要求1-5中任一项的制备方法，其中卤素源为氟化合物。
16.权利要求15的制备方法，其中氟化合物为三氟化硼络合物。
17.权利要求16的制备方法，其中三氟化硼络合物为三氟化硼·乙醚络合物。
18.权利要求15的制备方法，其中氟化合物为氟化氢。
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