RU2280645C2 - Способ получения 2,6-дигалогенпурина - Google Patents

Способ получения 2,6-дигалогенпурина Download PDF

Info

Publication number
RU2280645C2
RU2280645C2 RU2002135668/04A RU2002135668A RU2280645C2 RU 2280645 C2 RU2280645 C2 RU 2280645C2 RU 2002135668/04 A RU2002135668/04 A RU 2002135668/04A RU 2002135668 A RU2002135668 A RU 2002135668A RU 2280645 C2 RU2280645 C2 RU 2280645C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
amino
halogenpurine
group
acyl
protective group
Prior art date
Application number
RU2002135668/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2002135668A (ru
Inventor
Нарухито МАСАИ (JP)
Нарухито МАСАИ
Такето ХАЯСИ (JP)
Такето ХАЯСИ
Хирохару КУМАЗАВА (JP)
Хирохару КУМАЗАВА
Дзунити НИСИКАВА (JP)
Дзунити НИСИКАВА
Иштван БАРТА (HU)
Иштван Барта
Такехико КАВАКАМИ (JP)
Такехико КАВАКАМИ
Original Assignee
Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед filed Critical Сумитомо Кемикал Компани, Лимитед
Publication of RU2002135668A publication Critical patent/RU2002135668A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2280645C2 publication Critical patent/RU2280645C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D473/00—Heterocyclic compounds containing purine ring systems
    • C07D473/40—Heterocyclic compounds containing purine ring systems with halogen atoms or perhalogeno-alkyl radicals directly attached in position 2 or 6
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
    • Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
    • Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
    • Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к способу удобного и эффективного получения 2,6-дигалогенпурина, который используется в качестве сырьевого материала для производства аналогов нуклеозидов, которые могут применяться в качестве фармацевтических средств. Способ получения 2,6-дигалогенпурина включает обработку 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, диазотирующим агентом, таким как сложный эфир азотистой кислоты, например изоамилнитрит, изобутилнитрит или третбутилнитрит, и источником галогена представляющего собой комбинацию галогенида металла, такого как хлорид лития, и галогенида неметалла, такого как тионилхлорид, а также источник галогена может представлять собой фторсодержащее соединение, такое как комплекс трифторида бора. Способ получения 9-ацил-2-амино-6-галогенпурина также включает обработку 2-амино-6-галогенпурина ацилирующим агентом, представляющим собой уксусный ангидрид, в присутствии основания, представляющего собой триэтиламин. Достигнутый технический результат заключается в создании способа, способного обеспечить удобное и эффективное получение 2,6-дигалогенпурина с использованием недорогого исходного материала. 2 н. и 16 з.п.ф-лы.

Description

Область техники
Настоящее изобретение относится к способу получения 2,6-дигалогенпурина. Более конкретно, настоящее изобретение относится к способу получения 2,6-дигалогенпурина, который используется в качестве сырьевого материала для производства аналогов нуклеозидов, которые могут применяться в качестве фармацевтических средств.
Предшествующий уровень техники
В качестве способа получения 2,6-дигалогенпурина был известен, например, (А) способ, включающий хлорирование ксантина пирофосфорилхлоридом [J. Am. Cham. Soc. 78, 3508-10 (1956)]; (В) способ, включающий хлорирование гипоксантина или N-оксида 6-хлорпурина оксихлоридом фосфора (Публикация прошедшего экспертизу патента Японии № Sho 45-11508 и патент США № 3314938); (С) способ, включающий 4 этапа, с использованием производного барбитуровой кислоты в качестве исходного материала [J. Org. Chem. 19,930 (1954) и J. Am. Chem. Soc. 80, 404-8 (1958)]; (D) способ, включающий циклизацию 2,4-дихлор-5,6-диаминопиридина (патент США № 2844576); и им подобные.
Однако в упомянутом выше способе (А) имеются некоторые недостатки, заключающиеся в том, что существует необходимость в получении пирофосфорилхлорида в качестве галогенирующего агента из оксихлорида фосфора с использованием сложного способа, который требует высокой температуры реакции, составляющей 165°С, что обусловливает необходимость использования во время реакции устойчивого к коррозии реакционного сосуда и тем, что для реакции требуется длительный период времени, составляющий около 19 ч.
Кроме того, существует ряд недостатков во всех упомянутых выше способах от (А) до (D), заключающиеся в том, что их этапы получения являются длительными и требуют применения сложных методик.
Описание изобретения
Настоящее изобретение было реализовано с учетом описанного выше предшествующего уровня техники, и его целью является создание способа, способного обеспечить удобное и эффективное получение 2,6-дигалогенпурина с использованием недорогого исходного материала.
Настоящее изобретение относится к:
(1) способу получения 2,6-дигалогенпурина, включающему обработку 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, диазотирующим агентом и источником галогена; и
(2) способу получения 9-ацил-2-амино-6-галогенпурина, включающему обработку 2-амино-6-галогенпурина ацилирующим агентом в присутствии основания.
Лучший способ осуществления изобретения
В соответствии с настоящим изобретением 2,6-дигалогенпурин получают обработкой 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, диазотирующим агентом и источником галогена.
2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, можно получить, используя 2-амино-6-галогенпурина в качестве исходного материала и введя защитную группу в 7-е или 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина. 2-амино-6-галогенпурин получают в промышленности, и он легко доступен.
Защитная группа 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, включает ацильную группу, карбамоильную группу и им подобные. Среди них предпочтительной является ацильная группа.
Конкретные примеры ацильной группы включают ацильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, которая может быть разветвленной или иметь заместитель, такой как ацетильная группа, пропионильная группа, бутаноильная группа и бензоильная группа и им подобные. Конкретные примеры карбамоильной группы включают карбамоильную группу, имеющую от 2 до 7 атомов углерода, которая может быть разветвленной или быть заместителем. Упомянутые выше заместители включают, например, фенильную группу и им подобные. Среди этих защитных групп ацетильная группа является предпочтительной с экономической точки зрения и улучшенной реакционной способности.
Способ введения защитной группы в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина включает, например, способ, включающий обработку 2-амино-6-галогенпурина реагентом для введения защитной группы в присутствии основания.
Когда в качестве реагента для введения защитной группы используется кислотный ангидрид, защитную группу можно ввести в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина, не используя основание.
Основание включает органическое основание, такое как триэтиламин, неорганическое основание, такое как карбонат и гидрогенкарбонат и им подобные. Среди них триэтиламин предпочтителен с точки зрения улучшения реакционной способности.
Желательно, чтобы количество основания обычно составляло от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1,5 до 2 моль на 1 моль 2-амино-6-галогенпурина, с экономической точки зрения и улучшения реакционной способности.
Реагент для введения защитной группы включает, например, ацилирующий агент, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, такой как уксусный ангидрид, ацетилгалогенид, ангидрид пропионовой кислоты и пропионилгалогенид, ангидрид масляной кислоты и бутирилгалогенид; агент карбамоилирования, имеющий от 2 до 7 атомов углерода, такой как ди-трет-бутилдикарбонат и галогенированный трет-бутилкарбонат и им подобные. Среди них ацилирующий агент предпочтителен, уксусный ангидрид и ацетилгалогенид более предпочтительны, а уксусный ангидрид еще более предпочтителен.
Желательно, чтобы количество реагента для введения защитной группы составляло обычно от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1,1 до 2 мол на 1 моль 2-амино-6-галогенпурина.
Защитную группу можно ввести в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина, например, смешиванием заданных количеств 2-амино-6-галогенпурина, основания и реагента для введения защитной группы и нагреванием полученной смеси при перемешивании. Температура протекания реакции может быть обычно от 1°С до 100°С или около этого. Время реакции должно быть достаточным для введения защитной группы в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина. Время реакции составляет обычно от 1 до нескольких часов или около этого. Введение защитной группы в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина можно легко подтвердить высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ).
После окончания реакции предпочтительно, чтобы температура полученной реакционной смеси была доведена до 10-30°С, после чего в нее добавляют органический растворитель для разбавления раствора. Органический растворитель включает, например, органический растворитель на основе углеводорода, на основе спирта, на основе сложного эфира, на основе простого эфира и им подобные. Количество органического растворителя не ограничено конкретными количествами, и обычно составляет от 100 до 500 частей по массе или около этого на 100 мас.ч. 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу.
2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, содержится в полученном реакционном растворе, и этот 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, может быть собран фильтрацией. Собранный 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, может быть очищен в зависимости от требований конкретной ситуации.
Таким образом, можно получить 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении.
Когда 2-амино-6-галогенпурин ацетилирован в органическом растворителе, таком как N,N-диметилацетамид, в присутствии уксусного ангидрида, 2,6-дигалогенпурин может быть получен обработкой образовавшегося 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, диазотирующим агентом, таким как изоамилнитрит, и источником галогена, таким как тионилхлорид или хлорид лития, без выделения из реакционного раствора.
Типичные примеры 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении, включают 7-ацил-2-амино-6-хлорпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-карбамоил-2-амино-6-хлорпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-ацил-2-амино-6-бромпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-карбамоил-2-амино-6-бромпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-ацил-2-амино-6-йодпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-карбамоил-2-амино-6-йодпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-ацил-2-амино-6-фторпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 7-карбамоил-2-амино-6-фторпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель, и им подобные.
Типичные примеры 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 9-м положении, включают 9-ацил-2-амино-6-хлорпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-карбамоил-2-амино-6-хлорпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-ацил-2-амино-6-бромпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-карбамоил-2-амино-6-бромпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-ацил-2-амино-6-йодпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-карбамоил-2-амино-6-йодпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-ацил-2-амино-6-фторпурин, имеющий ацильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель; 9-карбамоил-2-амино-6-фторпурин, имеющий карбамоильную группу из 2-7 атомов углерода, который может быть разветвлен или иметь заместитель, и им подобные.
Среди 2-амино-6-галогенпуринов, имеющих защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, предпочтительным является 9-ацил-2-амино-6-хлорпурин, а более предпочтительным является 9-ацетил-2-амино-6-хлорпурин.
Далее, 2,6-дигалогенпурин может быть получен обработкой 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, диазотирующим агентом и источником галогена.
Диазотирующий агент включает нитриты, такие как нитрит натрия и нитрит калия, сложный эфир азотистой кислоты, нитрозилхлорид, нитрозилсерную кислоту, моноокись азота и им подобные. Среди них сложный эфир азотистой кислоты предпочтителен с точки зрения реакционной способности и выхода.
Сложный эфир азотистой кислоты включает изоамилнитрит, изобутилнитрит, этилнитрит, пропилнитрит, изопропилнитрит, бутилнитрит, трет-бутилнитрит, амилнитрит и им подобные.
Среди сложных эфиров азотистой кислоты изоамилнитрит, изобутилнитрит и трет-бутилнитрит являются предпочтительными, а изоамилнитрит более предпочтителен с точки зрения улучшения реакционной способности и подавления образования побочных продуктов.
Желательно, чтобы количество диазотирующего агента было обычно от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1,1 до 2 моль на 1 моль 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении с экономической точки зрения и улучшения реакционной способности.
Источник галогена включает галогениды металлов и галогениды неметаллов, и они могут использоваться отдельно или в смеси.
Галогениды металлов включают, например, хлориды металлов, бромиды металлов и им подобные.
Хлориды металлов включают хлорид лития, хлорид калия, хлорид натрия, хлорид кальция, хлорид магния, хлорид цинка, хлорид никеля, хлорид одновалентной меди, хлорид двухвалентной меди и им подобные. Среди них хлорид лития предпочтителен с точки зрения улучшения реакционной способности и выхода.
Бромиды металлов включают бромид лития, бромид калия, бромид натрия, бромид кальция, бромид магния, бромид цинка, бромид никеля, бромид одновалентной меди, бромид двухвалентной меди и им подобные.
Галогенид неметаллов включает хлорирующие агенты, бромирующие агенты, фторсодержащие соединения и им подобные.
Хлорирующий агент включает хлор, хлористоводородную кислоту, хлористый водород, тионилхлорид, сульфурилхлорид, мезилхлорид, оксихлорид фосфора, трихлорид фосфора, пентахлорид фосфора, N-хлорсукцинимид и им подобные. Среди них тионилхлорид предпочтителен с точки зрения улучшения реакционной способности и выхода.
Бромирующий агент включает бром, бромистоводородную кислоту, гидробромид, тионилбромид, оксибромид фосфора, трибромид фосфора, пентабромид фосфора, N-бромсукцинимид и им подобные.
Фторсодержащее соединение включает комплекс трифторида бора, фтористоводородную кислоту и им подобные. Комплекс трифторида бора включает комплекс простого диэтилового эфира с трифторидом бора, комплекс трифторида бора с тетрагидрофураном и им подобные.
В настоящем изобретении объединение галогенида металла и галогенида неметалла предпочтительно с точки зрения улучшения реакционной способности и выхода. Среди них особенно предпочтительно использовать хлорид лития в качестве галогенида металла и тионилхлорид в качестве галогенида неметалла с точки зрения улучшения реакционной способности и выхода и подавления образования побочных продуктов.
При использовании галогенида металла и галогенида неметалла в комбинации соотношение между галогенидом металла и галогенидом неметалла (молярное отношение галогенид металла/ галогенид неметалла) составляет предпочтительно от 1/1 до 10/1, более предпочтительно от 2/1 до 6/1, с точки зрения улучшения реакционной способности, выхода и экономических показателей, а также подавления образования побочных продуктов.
Также в настоящем изобретении упомянутый выше галогенид металла и кислота могут использоваться в комбинации. В этом случае предпочтительно использовать кислоту, такую как паратолуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, трифторметансульфоновая кислота, трихлоруксусная кислота, трифторуксусная кислота, уксусная кислота, пропионовая кислота, муравьиная кислота или серная кислота.
Когда галогенид металла и кислота используются в комбинации, соотношение между галогенидом металла и кислотой (молярное отношение галогенид металла/кислота) составляет предпочтительно от 1/1 до 10/1, более предпочтительно от 2/1 до 6/1, с точки зрения улучшения реакционной способности, выхода, экономических показателей и подавления образования побочных продуктов.
Желательно, чтобы количество источника галогена обычно составляло от 1 до 3 моль, предпочтительно от 1,0 до 1,5 моль на 1 моль 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении с точки зрения улучшения реакционной способности, подавления образования побочных продуктов и повышения экономичности процесса.
Когда 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, обрабатывают диазотирующим агентом и источником галогена, может использоваться реакционный растворитель.
В качестве растворителя реакции удобно использовать органический растворитель.
Органический растворитель включает, например, полярные растворители, такие как тетрагидрофуран, ацетонитрил, N,N-диметилформамид, N,N-диметилацетамид, N-метилпирролидон, диметилсульфоксид и 1,2-диметоксиэтан; органические кислоты, такие как уксусная кислота, пропионовая кислота и муравьиная кислота и им подобные. Среди них N,N-диметилацетамид, N,N-диметилформамид и тетрагидрофуран являются предпочтительными, а N,N-диметилацетамид является более предпочтительным с точки зрения улучшения реакционной способности и выхода и подавления образования побочных продуктов.
Количество реакционного растворителя не ограничено определенными рамками. Желательно, чтобы количество обычно составляло от 100 до 2000 мас.ч., предпочтительно от 500 до 1000 мас.ч. Основания на 100 мас.ч. 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении.
Таким образом, суспензию 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, получают добавлением в реакционный растворитель галоидного соединения металла и 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении.
Когда галогенирующий агент используется в качестве источника галогена, то галогенирующий агент и диазотирующий агент добавляют в суспензию 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении. Температуру жидкой суспензии во время добавления невозможно точно определить, потому что температура жидкости отличается в зависимости от видов источника галогена и диазотирующего агента и им подобных. Предпочтительно, чтобы температура жидкости была от -10° до 80°С или около этого с точки зрения улучшения реакционной способности и подавления образования побочных продуктов.
В полученном таким образом реакционном растворе содержится 2,6-дигалогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или 9-м положении.
Снятие защиты защитной группы 2,6-дигалогенпурина можно осуществить добавлением воды в реакционный раствор. Снятие защиты защитной группы проводят в слабо кислом растворе, например, при рН от 3 до 7. Когда реакционный раствор является сильно кислым, его рН можно довести до 3-7 добавлением неорганического основания, такого как гидрокарбонат или карбонат, или органического основания, такого как триэтиламин.
Образованный 2,6-дигалогенпурин можно собрать, подвергая полученный раствор последующей обработке обычным способом.
Например, образованный 2,6-дигалогенпурин можно собрать в виде кристаллов экстрагированием образованного 2,6-дигалогенпурина из реакционного раствора ацетонитрилом, этилацетатом, метилизобутилкетоном или им подобными, а затем концентрацией экстракта. Альтернативно, образованный 2,6-дигалогенпурин можно собрать добавлением в экстракт, например, основного водного раствора, такого как водный раствор гидроксида натрия, для экстракции 2,6-дигалогенпурина, добавлением в него кислоты, такой как хлористоводородная кислота, для нейтрализации водного раствора и фильтрацией осажденных кристаллов 2,6-дигалогенпурина. Затем 2,6-дигалогенпурин можно очистить и высушить обычным способом.
Таким образом, в соответствии с настоящим изобретением целевое соединение 2,6-дигалогенпурина можно удобно и эффективно получить использованием в качестве исходного материала недорогого 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении.
Настоящее изобретение будет конкретнее описано на основании следующих примеров, которые приведены без намерения ограничить ими настоящее изобретение.
Пример 1 [Получение 9-ацетил-2-амино-6-хлорпурина]
Смесь 204,2 г (2,00 моль) уксусного ангидрида, 202,4 г (2,00 моль) триэтиламина и 169,6 г (1,00 моль) 2-амино-6-хлорпурина перемешивают при 80°С в течение 1 ч. Полученную суспензию охлаждают при 25°С, а затем разбавляют 400 мл толуола и разбавленный раствор фильтруют. Полученные кристаллы суспендируют в 300 мл изопропанола и суспензию снова фильтруют. Полученные кристаллы сушат при 60°С при пониженном давлении для получения 211,8 г белого порошка 9-ацетил-2-амино-6-хлорпурина (выход 100%).
[Физические свойства полученного 9-ацетил-2-амино-6-хлорпурина]
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ(м.д.) = 2,83 (с, 3Н), 7,26 (бр, с, 2Н), 8,55 (с, 1Н)
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ(м.д.) = 24,6, 124,0, 139,7, 150,1, 152,9, 160,1, 167,7
Пример 2 [Получение 2,6-дихлорпурина]
В 160,0 г N,N-диметилацетамида растворяют 16,0 г (0,377 моль) хлорида лития. Затем смесь охлаждают до 30°С и в нее добавляют 20,0 г (0,095 моль) 9-ацетил-2-амино-6-хлопурина. В полученную суспензию добавляют 11,8 г (0,099 моль) тионилхлорида вместе с 16,6 г (0,14 моль) изоамилнитрита при температуре максимум 10°С в течение 1 ч. После добавления смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч.
После окончания реакции в реакционный раствор добавляют 16,0 г гидрокарбоната натрия и 160 г воды. Реакционный раствор анализируют высокоэффективной жидкостной хроматографией. В результате обнаруживают, что в реакционном растворе содержится 15,0 г 2,6-дихлорпурина. Выход реакции составляет 84,0%.
Реакционный раствор экстрагируют 5 раз 150 мл этилацетата. Экстракты объединяют и затем снова экстрагируют дважды 30 г 4 н. водного раствора гидроксида натрия и однократно экстрагируют 30 г 2 н. водного раствора гидроксида натрия. Полученные щелочные экстракты объединяют и затем 35% хлористоводородной кислотой рН доводят до 5 для осаждения кристаллов в кислых условиях. После фильтрации полученные кристаллы сушат при 60°С при пониженном давлении для получения 12,6 г бледно-желтоватого порошка 2,6-дихлорпурина (выход: 70,5%).
[Физические свойства полученного 2,6-дихлорпурина]
Точка плавления: 188°-190°С (лит.ценность: 188°-190°С)
1H-ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6): δ(м.д.) = 8,74 (с, 1Н), 14,15 (с, 1Н)
13С-ЯМР (100 МГц, ДМСО-d6): δ(м.д.) = 128,3, 147,2, 150,6, 155,9
Пример 3
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 14,4 г (0,14 моль) изобутилнитрита вместо 16,6 г (0,14 моль) изоамилнитрита, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 79,6%.
Пример 4
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 14,4 г (0,14 моль) третбутилнитрита вместо 16,6 г (0,14 моль) изоамилнитрита, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 70,1%.
Пример 5
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 13,4 г (0,099 моль) сульфурилхлорида вместо 11,8 г (0,099 моль) тионилхлорида, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 73,7%.
Пример 6
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 15,2 г (0,099 моль) оксихлорида фосфора вместо 11,8 г (0,099 моль) тионилхлорида, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 65,2%.
Пример 7
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 160,0 г N,N-диметилформамида вместо 160,0 г N,N-диметилацетамида, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 68,3%.
Пример 8
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 160,0 г тетрагидрофурана вместо 160,0 г N,N-диметилацетамида, использованного в примере 2.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 56,0%.
Пример 9
К 100 мл N,N-диметилацетамида добавляют 10,0 г (0,236 моль) хлорида лития, 10,0 г (0,059 моль) 2-амино-6-хлорпурина и 7,2 г (0,071 моль) уксусного ангидрида при перемешивании. Температуру полученной суспензии поднимают до 44°-50°С и перемешивают в течение 45 мин. Полученный реакционный раствор охлаждают максимум до 10°С и затем в реакционную смесь в течение периода 1 ч добавляют 7,4 г (0,062 моль) тионилхлорида вместе с 10,4 г (0,089 моль) изоамилнитрита. После добавления смесь перемешивают при температуре максимум 15°С в течение 17 ч.
Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 76,6%.
Пример 10
9-ацетил-2-амино-6-хлорпурин в количестве 1,00 г (4,72 ммоль) и 1,00 г (7,02 ммоль) комплекса трифторида бора с простым диэтиловым эфиром смешивают с 25 мл тетрагидрофурана. Полученную смесь нагревают до 45°-50°С и в нее тонкой струей добавляют 1,10 г (9,39 ммоль) изоамилнитрита. После окончания добавления раствор перемешивают в течение еще одного часа. Затем в раствор добавляют 50 мл воды и смесь экстрагируют метилизобутилкетоном (50 мл, трижды). Органический растворитель отгоняют при пониженном давлении и полученный остаток очищают хроматографией на силикагеле с получением 0,39 г (2,26 ммоль) 2-фтор-6-хлорпурина (выход: 48%).
1H-ЯМР (ДМСО-d6): 8,69 (с, 1Н)
13С-ЯМР (ДМСО-d6): 128,0, 147,4, 148,4, 155,0, 157,1
МС (Е1) m/z 174 (M+,35) 172 (M+,100), 137(43)
Пример 11
Проводят такие же процедуры, как в примере 10, за исключением того, что используют 6 мл 12% раствора гидрофторид-1,2-диметоксиэтана вместо комплекса трехфтористого бора с простым диэтиловым эфиром, использованным в примере 10, и что температуру протекания реакции изменяют до -10°С для получения 2-фтор-6-хлорпурина.
Пример 12
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 9,5 г (0,099 моль) метансульфоновой кислоты вместо 11,8 г (0,099 моль) тионилхлорида, использованного в примере 2. Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 68,5%.
Пример 13
Такие же процедуры, как в примере 2, проводят до анализа реакционного раствора с использованием 4,9 г (0,050 моль) серной кислоты вместо 11,8 г (0,099 моль) тионилхлорида, использованного в примере 2. Реакционный раствор анализируют. В результате выход реакции полученного 2,6-дихлорпурина составил 71,6%.
Промышленная применимость
В соответствии со способом настоящего изобретения можно удобно и эффективно получить 2,6-дигалогенпурин с использованием недорогого исходного материала. Полученный 2,6-дигалогенпурин может быть использован при получении нуклеозидных производных, описанных в J. Org. Chem. 57, 3887-3894 (1992).

Claims (18)

1. Способ получения 2,6-дигалогенпурина, включающий обработку 2-амино-6-галогенпурина, имеющего защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, диазотирующим агентом и источником галогена.
2. Способ по п.1, в котором 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или 9-м положении, представляет собой 9-ацил-2-амино-6-галогенпурин.
3. Способ по п.2, в котором 9-ацил-2-амино-6-галогенпурин представляет собой 9-ацетил-2-амино-6-галогенпурин.
4. Способ по любому из пп.1-3, в котором диазотирующий агент представляет собой сложный эфир азотистой кислоты.
5. Способ по п.4, в котором сложный эфир азотистой кислоты представляет собой изоамилнитрит, изобутилнитрит или трет-бутилнитрит.
6. Способ по любому из пп.1-5, в котором источник галогена представляет собой комбинацию галогенида металла и галогенида неметалла.
7. Способ по п.6, в котором галогенид металла представляет собой хлорид лития, галогенид неметалла представляет собой тионилхлорид.
8. Способ по любому из пп.1-5, в котором источник галогена представляет собой комбинацию галогенида металла с кислотой.
9. Способ по любому из пп.1-8, в котором защитная группа введена в 7-е положение или в 9-е положение 2-амино-6-галогенпурина, а полученный 2-амино-6-галогенпурин, имеющий защитную группу в 7-м положении или в 9-м положении, обрабатывают диазотирующим агентом и источником галогена.
10. Способ по п.9, в котором защитная группа представляет собой ацильную группу.
11. Способ по п.10, в котором ацильная группа представляет собой ацетильную группу.
12. Способ получения 9-ацил-2-амино-6-галогенпурина, включающий обработку 2-амино-6-галогенпурина ацилирующим агентом в присутствии основания.
13. Способ по п.12, в котором основание представляет собой триэтиламин.
14. Способ по п.12 или 13, в котором ацилирующий агент представляет собой уксусный ангидрид.
15. Способ по любому из пп.1-5, в котором источник галогена представляет собой фторсодержащее соединение.
16. Способ по п.15, в котором фторсодержащее соединение представляет собой комплекс трифторида бора.
17. Способ по п.16, в котором комплекс трехфтористого бора представляет собой комплекс трифторида бора с простым диэтиловым эфиром.
18. Способ по п.15, в котором фторсодержащее соединение представляет собой фтористый водород.
RU2002135668/04A 2001-04-05 2002-04-03 Способ получения 2,6-дигалогенпурина RU2280645C2 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2001-107004 2001-04-05
JP2001107004 2001-04-05

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2002135668A RU2002135668A (ru) 2004-07-10
RU2280645C2 true RU2280645C2 (ru) 2006-07-27

Family

ID=18959403

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2002135668/04A RU2280645C2 (ru) 2001-04-05 2002-04-03 Способ получения 2,6-дигалогенпурина

Country Status (11)

Country Link
US (2) US6936713B2 (ru)
EP (1) EP1375502B1 (ru)
JP (2) JP4222837B2 (ru)
KR (1) KR100841580B1 (ru)
CN (1) CN1223594C (ru)
AT (1) ATE364607T1 (ru)
CA (1) CA2410443A1 (ru)
DE (1) DE60220658T2 (ru)
ES (1) ES2287260T3 (ru)
RU (1) RU2280645C2 (ru)
WO (1) WO2002081472A1 (ru)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1161357C (zh) * 2001-09-07 2004-08-11 浙江诚意药业有限公司 一种制备2,6-二氯嘌呤的方法
ES2292998T3 (es) * 2002-04-04 2008-03-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Metodo de produccion de 2,6-dihalopurina.
AR053123A1 (es) 2005-02-09 2007-04-25 Syngenta Participations Ag Proceso para la preparacion de intermediarios
JP5243729B2 (ja) * 2007-04-19 2013-07-24 日本曹達株式会社 ２，６−ジクロロプリンの製造方法
AT505606B1 (de) * 2007-12-12 2009-02-15 Euticals Spa Verfahren zur herstellung von 2-fluoradenin
EP2465498A1 (en) 2010-11-23 2012-06-20 Faes Farma, S.A. Diphenyl-amine derivatives: uses, process of synthesis and pharmaceutical compositions
US9806407B2 (en) * 2012-08-22 2017-10-31 Honeywell International Inc. Safety radio devices
CN114621228B (zh) * 2022-04-19 2023-06-30 杭州丰禾生物技术有限公司 一种2-氨基-6-氯嘌呤的制备方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CH443312A (fr) 1963-10-29 1967-09-15 Ajinomoto Kk Procédé de préparation du 1-N-oxyde d'hypoxanthine et du 1-N-oxyde d'inosine substituée ou non, et utilisation des produits obtenus par ce procédé poutilisation des produits obtenus par ce procédé pour la préparation de la 2,6-dichloro-purine et 9-B-D-ribofuranosyl purine substitua ée ou non
EP0138683A3 (en) 1983-09-30 1988-01-20 Merck & Co. Inc. Purine derivatives, their application in anti-viral compositions
DE3730541A1 (de) * 1987-09-11 1989-04-06 Hoechst Ag Verwendung bestimmter 6-mercaptopurine zur herstellung eines arzneimittels sowie verfahren zur herstellung des arzneimittels
DE3941658A1 (de) 1989-12-16 1991-06-20 Hoechst Ag Verfahren zur herstellung von 2-acylamino-9-acyl-6-halogen-purin
US5691307A (en) * 1990-03-13 1997-11-25 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services O6 -substituted guanine compositions and methods for depleting O6
GB9102127D0 (en) * 1991-01-31 1991-03-13 Smithkline Beecham Plc Pharmaceuticals
JP2000007626A (ja) * 1998-06-25 2000-01-11 Taisho Pharmaceut Co Ltd Ｎ−置換ニトロアニリン誘導体
JP2002193967A (ja) 2000-07-10 2002-07-10 Sumika Fine Chemicals Co Ltd ２，６−ジクロロプリンの製造方法
GB0100623D0 (en) * 2001-01-10 2001-02-21 Vernalis Res Ltd Chemical compounds IV
ES2292998T3 (es) * 2002-04-04 2008-03-16 Sumitomo Chemical Company, Limited Metodo de produccion de 2,6-dihalopurina.

Also Published As

Publication number Publication date
KR100841580B1 (ko) 2008-06-26
WO2002081472A1 (fr) 2002-10-17
CA2410443A1 (en) 2002-11-22
KR20030007873A (ko) 2003-01-23
US6936713B2 (en) 2005-08-30
DE60220658D1 (de) 2007-07-26
US20030144508A1 (en) 2003-07-31
JPWO2002081472A1 (ja) 2004-07-29
JP4222837B2 (ja) 2009-02-12
EP1375502B1 (en) 2007-06-13
CN1460106A (zh) 2003-12-03
EP1375502A4 (en) 2005-05-18
EP1375502A1 (en) 2004-01-02
DE60220658T2 (de) 2008-02-21
ATE364607T1 (de) 2007-07-15
ES2287260T3 (es) 2007-12-16
US7321035B2 (en) 2008-01-22
JP2009029831A (ja) 2009-02-12
US20050090666A1 (en) 2005-04-28
CN1223594C (zh) 2005-10-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2009029831A (ja) ９−アセチル−２−アミノ−６−ハロゲノプリンの製法
JP3089354B2 (ja) 化合物の製造方法
JP2006232802A (ja) （ｚ）−１−フェニル−１−（ｎ，ｎ−ジエチルアミノカルボニル）−２−フタルイミドメチルシクロプロパンの製造方法
JP5559604B2 (ja) ３，６−ジクロロ−２−ピラジンカルボニトリルの製造法
US5391733A (en) Synthesis intermediates for 2-amino-6-halogenopurines
JP2973143B2 (ja) ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オンまたはその塩の製造法
CN115417816B (zh) 一种3,6-二溴-1-氯-异喹啉的制备方法
EP1172365B1 (en) Process for preparing 2,6-dichloropurine
JP3086310B2 (ja) ３−アシルアミノ−６−フェニルオキシ−７−アルキルスルホニルアミノ−４ｈ−１−ベンゾピラン−４−オン誘導体またはその塩の製造法
JPH04234883A (ja) ２，９−ジアシルグアニンからの２−アシルアミノ−６−ハロプリンの製造方法
WO2006070387A1 (en) PROCESS FOR PREPARING 5,6-DIHYDRO-4-(S)-(ETHYLAMINO)-6-(S) METHYL-4H-THIENO[2,3b]THIOPYRAN-2-SULPHONAMIDE-7,7-DIOXIDE HCI
CN106866560A (zh) 一种Lesinurad的合成方法
EP0040418B1 (en) Process for preparing an 1h-indazol-3-ylacetic acid derivative
JP3198276B2 (ja) ２−ホルミルアミノ−６−ハロゲノプリンまたはその塩、その製造方法およびその合成中間体
JP2003506312A (ja) メタ−ニトロフェノール誘導体およびその製造法
JPH1129572A (ja) 核酸誘導体の精製法
JP2003113181A (ja) ６−ハロプリンの製造方法
JP2002088082A (ja) ２，６−ジクロロプリンの製造法
Calvin et al. Efficient route to 3-methoxymethylquinoline–A precursor of 5-methoxymethylquinolinic acid
KR20140118463A (ko) 티에노피리미딘 화합물의 제조방법
JPH0141134B2 (ru)
JPH01168674A (ja) １．３−ジアルキルピラゾール−４−カルボン酸誘導体の製造方法
JPH06157529A (ja) グアニン誘導体、その製造方法および用途
JP2008266201A (ja) ２，６−ジクロロプリンの製造方法

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20090404