MX2007009341A

MX2007009341A - Proceso para la preparacion de intermediarios.

Info

Publication number: MX2007009341A
Application number: MX2007009341A
Authority: MX
Inventors: Linhua Wang; Kristine Anderson Dolbeare; Frankie Lee Odom
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 2005-02-09
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2007-09-21
Also published as: EA013842B1; JP5411319B2; WO2006084663A1; DK1848678T3; CN102603444A; IL184715A0; CA2596590A1; BRPI0606976A2; EP1848678A1; TWI360533B; ZA200705880B; PL1848678T3; UA89218C2; CN101115704A; PT1848678E; US8030529B2; AU2006212397A1; CN101115704B; BRPI0606976B1; KR20070110290A

Abstract

La presente invencion da a conocer un proceso para la produccion de los compuestos intermediarios de la formula I (ver formula (I)), en el cual los sustituyentes son como se los definiera en este documento. El proceso comprende la reaccion de una anilina sustituida con HX acuoso, seguida por la eliminacion del agua por destilacion azeotropica y la diazotizacion y pirolisis con un nitrito organico a temperaturas elevadas en ausencia de un catalizador de cobre. Por otro lado, se puede utilizar HX gaseoso para sustituir al HX acuoso en el proceso. En consecuencia, se puede eliminar el paso de eliminacion del agua por destilacion azeotropica. Los compuestos intermediarios de la formula I son adecuados como intermediarios en la preparacion de derivados de 3-hidroxi-4-aril-5-oxopirazolina con accion herbicida.

Description

PROCESO PARA LA PREPARACIÓN DE INTERMEDIARIOS DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso mejorado para la preparación de derivados de benceno sustituidos de utilidad como intermediarios en la producción de derivados sustituidos de 3-hidroxi-4-aril-5-oxopirazolina.

Las 3-hidroxi-4-aril-5-oxopirazolinas con acción herbicida y la preparación de las mismas han sido descritas, por ejemplo, en WO 92/16510, EP-A-0 508 126, WO 95/01971, WO 96/21652, WO 96/25395, WO 97/02243 y en WO 99/47525, el contenido de las cuales se incorpora a la presente como referencia. Se ha descubierto ahora que los derivados de benceno sustituido, intermediarios clave en el proceso para la preparación de derivados de 3-hidroxi-4-aril-5-oxopirazolina sustituida, se pueden preparar con alto rendimiento con una ventaja de costos considerable con respecto a los procesos conocidos . En consecuencia, la presente invención se relaciona con la preparación de un compuesto de la fórmula I en el cual Ref.: 184209 cada R0 es, independientemente de cualquier otro, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C?-C6, cianoalquilo C?-C6, haloalquenilo C2-C6, cianoalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, cianoalquinilo C2-C6, hidroxi, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi Cx-Cg, nitro, amino, alquilamino C?-C6, di (alquil C?-C6)amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilsulfonilamino C?-C6, alquilaminosulfonilo C?-C3 alquilcarbonilo C?-C6 alquilcarbonil-C?-Ce-alquilo C?-Ce alcoxicarbonil-Cx-Cg-alquilo C?-C6, alquilcarbonil-C -C6-alquelino C2_C6, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxicarbonil-C?-C6-alquenilo C2-C6, alquilcarbonil -d-C6 , alquinilo C2-C6 alcoxicarbonil- C?-C6-alquinilo C2-Ce, ciano, carboxilo, fenilo o un anillo aromático que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde estos dos anillos aromáticos mencionados en último término pueden estar sustituidos con alquilo C?-C3, haloalquilo C?-C3 alcoxi C3.-C3, haloalcoxi C -C3, halógeno, ciano o con nitro; o R0, junto con los sustituyentes adyacentes Ri, R2 y R3 forma un puente de hidrocarburo C3-C6 saturado o insaturado que puede estar interrumpido por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y/o sustituido con alquilo C?-C4; cada uno de Ri, R2 y R3 es independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6 alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6 haloalquilo C?-C6, haloalquenilo C2-Ce, alcoxicarbonil-C?-C6-alquenilo C2-C6, alquilcarbonil C?-C6-alquenilo C2-C6, cianoalquenilo C2-C6, nitroalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-Ce, alcoxicarbonil C -C6-alquinilo C2-C6, alquilcarbonil C -C6-alquinilo C2-C6, ciano-alquinilo C2-C6, nitroalquinilo C2-C6, halocicloalquilo C3-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-alquilo C?-C6, alquiltio C?-C6-alquilo C?-Ce, ciano, alquilcarbonilo C?-C4 alcoxicarbonilo C -C6, hidroxi, alcoxi C-C10, alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6 haloalcoxi C?-C6, haloalqueniloxi C3-C3 alcoxi C?-C6-alcoxi C?-C6, mercapto, alquiltio C?-C6, haloalquiltio C?-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C -C6, nitro, amino, alquilamino C?-C6, di (alquil C?-C6) amino o fenoxi en el cual el anillo de fenilo puede estar sustituido con alquilo C -C3 haloalquilo C?-C3 alcoxi CC3, haloalcoxi C -C3, halógeno, ciano o con nitro; R2 también puede ser fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 o 6 miembros que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con halógeno, cicloalquilo C3-C8, hidroxi, mercapto, amino, ciano, nitro o con formilo; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C3, alcoxi-C?-C6-alquilo C?C6, alcoxi-C?-C6-alcoxi C?-C6, alquilcarbonilo C?-Ce, alquiltio C?-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?-C3, monoalquilamino C?-C6/ di (alquil C?-C6) amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilcarbonil C?-C6 (alquil C?~ C6) amino, alquenilo C2-C3, alqueniloxi C3-C6, hidroxialquenilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquenilo C2-C6, alcoxi C?-C6- alqueniloxi C3 C6, alquenilcarbonilo C2-C6, alqueniltio C2-Ce, alquenilsulfinilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, mono- o di- (alquenil C2-C6) amino, alquil C?-C6 (alquenil C3-C6) -amino, alquenilcarbonilamino C2-C6, alquenilcarbonil C2-C6 (alquil C?_ C6) amino, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C3-C6, hidroxialquinilo-C3-C6, alcoxi C?-C6-alquinilo C3-Ce, alcoxi C?-Ce-alquiniloxi C4-C6, alquinilcarbonilo C2-C6, alquiniltio C2-C6, alquinilsulfinilo C2-C6, alquinilsulfonilo C2-C6, mono- o di-(alquinil C3-C6) amino, alquil C?-C6 (alquinil C3-Ce) amino, alquinilcarbonilamino C2-C6 o con alquinilcarbonil C2-C6 (alquil Cx-Ce) amino; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con alquilo C -C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi-C?-C6-alquilo C?-C6, alcoxi-C?-C6-alcoxi C -C6, alquilcarbonilo C -Ce, alquiltio C -C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?-C6, monoalquilamino C?-C6 di (alquil C -C6) amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilcarbonil C?-C6 (alquil Cx- C6) amino, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C3-C3, hidroxialquenilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquenilo C2-C6, alcoxi C?-C6-alqueniloxi Cs-Cs, alquenilcarbonilo C2-C6, alqueniltio C2-C6, alquenilsulf inilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, mono- o di- (alquenil C2-C6) amino, alquil-C?-C6 (alquenil C3-C6) amino, alquenilcarboni lamino C2-C6, alquenilcarbonil C2-C6 (alquil C?_ C6) amino, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C3-C6, hidroxialquinilo C3-C6, alcoxi C -C6-alquinilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquiniloxi C4-C6, alquinilcarbonilo C2-C3, alquiniltio C2-C6, alquinilsulf inilo C2-C6, alquinilsulf onilo C2-C6, mono- o di- (alquinil C3-C6) amino sustituidos con halógeno, alquil C?~ C6 (alquinil C3-C6)amino, alquinilcarbonilamino C2-C6 o alquinilcarbonil C2-C3 (alquil C?-C6) amino; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con un radical de la fórmula COOR50, CONR51, S02NR53R54 ó S02OR55, en la cual cada uno de R50, Rsx, Rs2, Rs3, Rs4 y R55 es, independientemente de los demás, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C3-C6 o alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6 o alquinilo C3-C6 sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, amino, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo, X es halógeno y n es O, 1 ó 2.

En las definiciones anteriores, se ha de entender que halógeno es flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente flúor, cloro o bromo y muy preferentemente cloro y bromo. Los grupos alquilo que aparecen de acuerdo con las definiciones de sustituyentes expuestas son, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, isobutilo o terc-butilo y los isómeros de pentilo, hexilo, heptilo, octilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Los grupos haloalquilo tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquilo es, por ejemplo, fluormetilo, difluormetilo, difluorclorometilo, trifluormetilo, clorometilo, diclorometilo, diclorofluormetilo, triclorometilo, 2, 2, 2-trifluoretilo, 2-fluoretilo, 2-cloroetilo, 2 , 2-difluoretilo, 2 , 2-dicloroetilo, 2 , 2 , 2-tricloroetilo o pentafluoretilo, preferentemente triclorometilo, difluorclorometilo, difluormetilo, trifluormetilo o diclorofluormetilo . Los grupos alcoxi tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxi es, por ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, isobutoxi, sec-butoxi, terc-butoxi, o un isómero de pentiloxi o hexiloxi, preferentemente metoxi, etoxi o n-propoxi. Haloalcoxi es, por ejemplo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2 , 2, 2-trifluoretoxi, 1, 1, 2 , 2-tetrafluoretoxi, 2-fluoretoxi, 2-cloroetoxi o 2 , 2 , 2-tricloroetoxi .

Se pueden mencionar, como ejemplos de radicales alquenilo, vinilo, alilo, metalilo, 1-metilvinilo, but-2-en-l-ilo, pentenilo y 2-hexenilo, preferentemente los radicales alquenilo tienen una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono . Se pueden mencionar, como ejemplos de radicales alquinilo, etinilo, propargilo, 1-metilpropargilo, 3-butinilo, but-2-in-l-ilo, 2-metilbut-3-in-2-ilo, but-3-in-2-ilo, 1-pentinilo, pent-4-in-l-ilo y 2-hexinilo, preferentemente los radicales alquinilo tienen una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono . Entre los radicales haloalquenilo adecuados se cuentan los grupos alquenilo sustituidos una o más veces con halógeno, en donde halógeno es, específicamente bromo o yodo y especialmente flúor o cloro, por ejemplo 2- y 3 - f luorpropenilo , 2- y 3 - cloropropenilo , 2- y 3-bromopropenilo , 2, 2-dif luor-1-metilvinilo, 2,3,3-trif luorpropenilo, 3 , 3 , 3-trif luorpropenilo, 2,3,3-tricloropropenilo, 4 , 4 , 4-trif luorbut-2-en-l-ilo y 4,4,4-triclorobut - 2 -en- 1 - ilo . Los radicales alquenilo preferidos sustituidos una, dos o tres veces con halógeno son los que tienen una longitud de cadena de 3 a 6 átomos de carbono. Los grupos alquenilo pueden estar sustituidos con halógeno en los átomos de carbono saturados o insaturados .

Los grupos alcoxialquilo tienen preferentemente de 1 a 6 átomos de carbono. Alcoxialquilo es, por ejemplo, metoximetilo, metoxietilo, etoximetilo, etoxietilo, n-propoximetilo, n-propoxietilo, isopropoximetilo o isopropoxietilo. Haloalcoxi es, por ejemplo, fluormetoxi, difluormetoxi, trifluormetoxi, 2 , 2 , 2-trifluoretoxi, 1, 1, 2 , 2-tetrafluoretoxi, 2-fluoretoxi, 2-cloroetoxi o 2 , 2 , 2-tricloroetoxi . Alqueniloxi es, por ejemplo, aliloxi, metaliloxi o but-2-en-1-iloxi. Entre los grupos haloalqueniloxi adecuados se incluyen los grupos alqueniloxi sustituidos, una o más veces, con halógeno, en donde halógeno es específicamente bromo o yodo y especialmente flúor o cloro, por ejemplo 2 - y 3-fluorpropeniloxi, 2- y 3 -cloropropeniloxi, 2- y 3-bromopropeniloxi, 2 , 3 , 3-trifluorpropeniloxi, 2,3,3-tricloropropeniloxi, 4 , 4 , 4-trifluorbut-2-en-l-iloxi y 4,4,4-triclorobut-2-en-l-iloxi . Alquiniloxi es, por ejemplo, propargiloxi o 1-metilpropargiloxi . Los sustituyentes cicloalquilo adecuados contienen de 3 a 8 átomos de carbono y son, por ejemplo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, cicioheptilo o ciclooctilo. Estos pueden estar sustituidos una o más veces con halógeno, preferentemente flúor, cloro o bromo.

Alquilcarbonilo es especialmente acetilo o propionilo. Alcoxicarbonilo es, por ejemplo, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo o un isómero de butoxicarbonilo, pentiloxicarbonilo o hexiloxicarbonilo, preferentemente metoxicarbonilo o etoxicarbonilo . Los grupos alquiltio tienen preferentemente una longitud de cadena de 1 a 6 átomos de carbono. Alquiltio es, por ejemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio o hexiltio, o un isómero ramificado de los mismos, aunque es preferentemente metiltio o etiltio. Haloalquiltio es, por ejemplo, 2 , 2 , 2-trifluoretiltio o 2,2, 2-tricloroetiltio. Alquilsulfinilo es, por ejemplo, metiisulfinilo, etiisulfinilo, n-propilsulfinilo, isopropilsulfinilo, n-butilsulfinilo, isobutilsulfinilo, sec-butilsulfinilo o terc-butilsulfinilo, preferentemente metiisulfinilo o etiisulfinilo. Alquilsulfonilo es , por ej emplo, metiisulfonilo, etiisulfonilo, n-propilsulfonilo, isopropilsulfonilo, n-butilsulfonilo , isobutilsulfonilo, sec-butilsulf onilo o terc-butilsulf onilo, preferentemente metiisulfonilo o etiisulfonilo. Alquilamino es , por ej emplo, metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino o un isómero de butil- , pentil- o hexil -amina .

Dialquilamino es, por ejemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, n-propilmetilamino, dibutilamino o diisopropilamino. Alquiltioalquilo es, por ejemplo, metiltiometilo, metiltioetilo, etiltiometilo, etiltioetilo, n-propiltiometilo, n-propiltioetilo, isopropiltiometilo o isopropiltioetilo. Fenilo y naftilo en la definición de R2 y fenoxi en la definición de Rx, R2 y R3 pueden estar en forma sustituida, en cuyo caso los sustituyentes pueden estar, según corresponda, en la posición orto, meta y/o para y, en el caso del sistema de anillos de naftilo, también en la posición 5, 6, 7 y/o 8. Los ejemplos de anillos aromáticos adecuados de 5 ó 6 miembros que contienen 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre en la definición de R0 y R2 son pirrolidilo, piridilo, pirimidilo, triazinilo, tiazolilo, triazolilo, tiadiazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirazinilo, furilo, tienilo, pirazolilo, benzoxazolilo, benzotiazolilo, quinoxalilo, indolilo y quinolilo. Estos radicales heteroaromáticos pueden estar sustituidos a su vez. Los significados correspondientes a los dados anteriormente también se pueden asignar a los sustituyentes en las definiciones compuestas, como por ejemplo, alcoxi-alcoxi, alquil-sulfonilamino, alquil-aminosulfonilo, fenil-alquilo, naftil-alquilo y heteroaril-alquilo.

En las definiciones de alquilcarbonilo y alcoxicarbonilo, el átomo de carbono del carbonilo no está incluido en los límites superior e inferior estipulados para el número de carbonos en cada caso particular. Se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en los cuales n y X son como se los definiera para la fórmula I; cada R0 es, independientemente de cualquier otro, halógeno, C?~ C6alquilo, C?-C6haloalquilo, hidroxi, C?-C6alcoxi, nitro, amino, C?-C6alquilamino, di (C?-C6alquil) amino, C?~ C6alquilcarbonilamino, C?-C6alquilsulfonilamino, C?~ C6alquilaminosulf onilo, C?-C4alquilcarbonilo, C?~ C6alcoxicarbonilo o carboxilo y cada R*_, R2 y R3 es, independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, C2-C6alquenilo, C2-C6alquinilo, C3-C6cicloalquilo, C?-C6-haloalquilo, C2-C6haloalquenilo, C2-C6haloalquinilo, C3- Cghalocicloalquilo, C -C6alcoxi-C?-C6alquilo, C?-C6alquiltio-C?-C6alquilo, ciano, C?-C4alquilcarbonilo, C?-C6alcoxicarbonilo, hidroxi, C?-C?0alcoxi, C3-C6alqueniloxi, C3-C6alquiniloxi, C?~ C6haloalcoxi, C3-C6haloalqueniloxi, C?-C6alcoxi-C?-C6alcoxi, mercapto, C?-C3alquiltio, C?-C6haloalquiltio, C?~ C6alquilsulf inilo, C?-Cealquilsulf onilo, nitro, amino, C?~ C4alquilamino o di (C?-C4alquil) amino . También se da preferencia a los compuestos de la fórmula I en los cuales cada uno de Rlr R2 y R3 es, independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, C ~ C4haloalquilo, C2-C4alquenilo, C2-C4haloalquenilo, C2-C4alquinilo, C3-C6cicloalquilo, C?-C4alquilcarbonilo, C?~ C6alcoxicarbonilo, hidroxi, C?-C4alcoxi, C3- o C4-alqueniloxi, C3- o C4-alquiniloxi, C?-C4haloalcoxi, nitro o amino. Se da preferencia, asimismo, a los compuestos de la fórmula I en los cuales Rx, R2 Y R3 son alquilo C?-C4 y X es halógeno . Del mismo modo, son preferidos los compuestos de la fórmula I en los cuales n es O. Entre éstos, se da especial preferencia a los compuestos de la fórmula I en los cuales Rx y R3 son C2-C4alquilo, R2 es C?-C3alquilo y X es Cl o Br. Los compuestos especialmente preferidos de la fórmula I son aquellos en los cuales Rx y R3 son etilo o propilo, R2 es metilo o etilo y X es cloro o bromo. Los compuestos de la fórmula I aun más especialmente preferidos son aquellos en los cuales n es 0, Rx Y R3 son etilo, R2 es metilo y X es cloro o bromo. La preparación de los bencenos sustituidos de acuerdo con la fórmula I por las reacciones clásicas de Sandmeyer son conocidos en la técnica. Por ejemplo, WO00078712 describe una reacción clásica de Sandmeyer para la producción de 1-bromo-2, 6-dietil-4-metilbenceno. Ahora se ha encontrado, con sorpresa, que una variación de la reacción clásica de Sandmeyer, en la cual se emplea un ácido gaseoso o acuoso en condiciones no acuosas según Sandmeyer, produce l-halo-2, 6-dietil-4-metilbenceno con rendimientos más elevados. Más específicamente, en una reacción clásica de Sandmeyer, se agrega la sal de diazonio a una solución de haluro cuproso, lo que tiende a minimizar la formación de fenol y las reacciones de acoplamiento de hidrocarburos. En la mayoría de los casos, la reacción tiene lugar a 0-20°C y requiere el uso de una cantidad molar de haluro cuproso para promover la pirólisis de la sal de diazonio. En el proceso de la presente invención, se utiliza un haluro de metal o haluro de onio en la reacción, a fin de ofrecer una fuente de ion haluro solubilizado adicional, minimizando aun más la formación de fenol. Más aun, en caso de emplearse un ácido acuoso, la eliminación del agua por destilación azeotrópica contribuye a minimizar la formación de fenol, mejorando así los rendimientos. La sal de diazonio se genera in si tu , en este caso que la diazotización y pirólisis se llevan a cabo en forma simultánea a temperaturas elevadas y la reacción tiene lugar sin el uso de cobre. El presente proceso se distingue por: a) el uso de ácido gaseoso o acuoso en reacciones no acuosas de Sandmeyer; b) el uso de haluro de metal o haluro de onio en la reacción con el fin de aportar una fuente de ion haluro solubilizado adicional, minimizando aun más la formación de fenol; c) en caso de utilizarse un ácido acuoso, la eliminación del agua por destilación azeotrópica contribuye a minimizar la formación de fenol, mejorando así el rendimiento de producto benceno sustituido; d) la formación in si tu de la sal de diazonio por in si tu diazotización y pirólisis simultáneas a temperaturas elevadas; e) la ausencia de los reactivos de cobre necesarios para las reacciones clásicas de Sandmeyer; f) La reducción de la cantidad de subproductos de fenol hacen posible la purificación de los productos de benceno sustituido por destilación al vacío; g) la capacidad de recuperar y del proceso de reciclo de sustancias químicas tales como solventes y alcoholes como subproductos del proceso. Por lo tanto, el presente proceso de preparación es especialmente adecuado para la preparación costo efectiva a gran escala de los derivados de benceno sustituido de la fórmula I. El proceso de acuerdo con la presente invención para la preparación de los compuestos de la fórmula I comprende la reacción de un compuesto de la fórmula II en la cual Ro, Ri, R2, R3 y n son como se los definiera para la fórmula I, con un ácido acuoso en reacciones no acuosas de Sandmeyer en ausencia de cobre. La eliminación del agua por destilación azeotrópica minimiza la formación de fenoles y, por lo tanto, mejora el rendimiento del compuesto de la fórmula I. Por otro lado, se puede utilizar un ácido gaseoso para reemplazar al ácido acuoso en las reacciones. En consecuencia, se puede eliminar el paso de eliminación de agua por destilación azeotrópica. En el siguiente Esquema de Reacción 1 se ilustra la preparación de los compuestos de la fórmula I. Esquema de Reacción 1 De acuerdo con el Esquema de Reacción 1, se obtienen los compuestos de la fórmula I de los compuestos de anilina de la fórmula II mediante la reacción de los compuestos de anilina de la fórmula II, en una primer paso de reacción, con ácido HX acuoso en un solvente orgánico adecuado para formar la sal de anilina • HX, seguido por la eliminación del agua por destilación azeotrópica. Por otro lado, se puede formar la sal de anilina ° HX anhidra directamente mediante la reacción del compuesto anilina de la fórmula II y ácido HX gaseoso en un solvente orgánico adecuado. El primer paso del proceso de la presente invención puede incluir la adición de un haluro de metal adecuado o haluros de onio (PTC) para mejorar el rendimiento. En el segundo paso del proceso de la presente invención, la adición de un nitrito orgánico forma la sal de diazonio in si tu mediante la realización simultánea de los pasos de diazotización y pirólisis en rangos de temperatura elevada. A diferencia de las reacciones clásicas de Sandmeyer, el proceso de la presente invención se lleva a cabo en ausencia de cobre y produce los compuestos de la fórmula con alto rendimiento. Entre los ejemplos de solventes orgánicos adecuados para la reacción de los compuestos de la fórmula II con HX gaseoso o acuoso (Paso 1 del Esquema de Reacción 1) se incluyen, por ejemplo y no a modo de limitación, dibromometano, 1,2-dibromoetano, 1, 2 -dicloroetano, dodecano, heptano, metilciclohexano, tolueno, xileno, clorobenceno, diclorobenceno y mesitileno. El o-diclorobenceno es un solvente orgánico preferido. Entre los ejemplos de haluros de metal o haluros de onio ventajosos en el Paso 1 del Esquema de Reacción 1 se cuentan, aunque no a modo de limitación, bromuro de sodio, bromuro de potasio, cloruro de sodio, bromuro de tetrabutilamonio, bromuro de tetrabutilfosfonio y cloruro de metiltributilamonio.

Entre los ejemplos de nitritos orgánicos adecuados ventajosos en el Paso 2 del Esquema de Reacción 1 se cuentan, aunque no a modo de limitación, nitritos de alquilo, tales como nitrito de isoamilo, nitrito de n-pentilo, nitrito de n-butilo y nitrito de t-butilo. Las condiciones de reacción tienen lugar a temperaturas elevadas. En el Paso 1 del Esquema de Reacción 1, la formación de la sal de anilina » HX se lleva a cabo a temperaturas de reacción de aproximadamente 40° a aproximadamente 55°C y la reacción de ésta con el nitrito orgánico en ausencia de cobre o reactivos de cobre (Paso 2 del Esquema de Reacción 1) se lleva a cabo a temperaturas de reacción de aproximadamente 50° a aproximadamente 55°C. Las temperatura reinantes durante el paso de destilación azeotrópica del Paso 1 pueden llegar a 110°C, preferentemente aproximadamente 100°C. Si los materiales de partida empleados no son enantioméricamente puros, los compuestos de la fórmula I obtenidos en el proceso antes descrito se presentan generalmente en forma de racematos o mezclas diastereoisoméricas de los mismos que, si resultara conveniente, se pueden separar sobre la base de sus propiedades fisicoquímicas de acuerdo con métodos conocidos tales como, por ejemplo, cristalización fraccionada con posterioridad a la formación de la sal con bases ópticamente puras o complejos metálicos, o por procedimientos cromatográficos tales como, por ejemplo, cromatografía líquida de alta presión (HPLC) o acetilcelulosa. Dependiendo de los sustituyentes R0 a R3, los compuestos de la fórmula I pueden presentarse en forma de isómeros geométricos y/u ópticos y mezclas isoméricas (atropisómeros) o como tautómeros y mezclas tautoméricas. Los siguientes Ejemplos ilustran adicionalmente la invención, sin limitarla. Ejemplos de Preparación: Ejemplo Pl : Preparación de l-bromo-2 , 6-dietil-4-metilbromobenceno con bromuro de hidrógeno gaseoso Se alimenta bromuro de hidrógeno gaseoso (1.05 equiv.) a una mezcla de 2, 6-dietil-4-metilanilina (1.00 equiv.) y bromuro de sodio (0.10 equiv.) en o-diclorobenceno. Se enfría la suspensión de sal así obtenida a 50 °C. Se alimenta nitrito de isoamilo (1.05 equiv.) y más bromuro de hidrógeno gaseoso (0.3 equiv.) bajo la superficie, en forma simultánea a 50-55°C durante un período de 2 horas para obtener l-bromo-2 , 6-dietil- 4 -metilbenceno en forma de solución amarilla a marrón claro. Se neutraliza la masa de la reacción con una solución cáustica al 25 % (apr. 0.3 equiv.) . Se separa la fase acuosa del fondo.

Se separan sucesivamente el alcohol isoamílico y el o-diclorobenceno para producir el material crudo de 2,6-dietil- 4-me ilbromobenceno con un análisis de 90% y un rendimiento de aislamiento de 87-90%. Se puede purificar adicionalmente el producto por destilación al vacío a 95°C/5 mmHg para dar un análisis de 97-99%. Ejemplo P2 : Preparación de l-bromo-2, 6-dietil-4-metibenceno con ácido bromhídrico acuoso Se alimenta ácido bromhídrico acuoso al 48% (1.05 equiv.) a una mezcla de dietilmetilanilina (1.00 equiv.) y bromuro de sodio (0.10 equiv.) en o-diclorobenceno. Seguidamente se elimina el agua por azeotropización al vacío. Se enfría la suspensión salina así obtenida a 50°C. Se alimenta nitrito de n-pentilo (1.05 equiv.) bajo la superficie a 50-55°C en el curso de un período de 2 horas para dar l-bromo-2 , 6-dietil-4-metilbenceno en forma de solución de color amarillo a marrón claro. Se separa la fase acuosa del fondo. Se lava la fase orgánica con una solución de carbonato de sodio al 10 % (0.15 equiv.) . Se separan sucesivamente el n-pentanol y el o-diclorobenceno para producir el material de l-bromo-2,6-dietil-4 -metilbenceno crudo con un análisis de 90% y un rendimiento de aislamiento de 83-85%. El producto puede ser adicionalmente purificado por destilación al vacío a 95°C/5 mmHg para dar un análisis de 97-99%. Ejemplo P3 : Preparación de l-cloro-2, 6-dietil-4-metilbenceno con cloruro de hidrógeno gaseoso Se alimenta cloruro de hidrógeno gaseoso (1.05 equiv.) a una solución de 2, 6-dietil-4-metilanilina (1.00 equiv.) en o-diclorobenceno, dejando que la temperatura se eleve a 70°C. Se enfría la suspensión salina así obtenida a 45°C. Se alimenta nitrito de isoamilo (1.05 equiv.) y más cloruro de hidrógeno gaseoso (0.50 equiv.) bajo la superficie, en forma simultánea a 45-50°C durante un período de 2 horas para obtener 1-cloro-2, 6-dietil-4-metilbenceno con un rendimiento de 90-93%. Se agrega hidróxido de sodio al 20% (0.50 equiv), para ajustar el pH a 10-12. Se separa la fase acuosa del fondo. Se separan sucesivamente el alcohol isoamílico y el o-diclorobenceno para producir el material crudo de l-cloro-2, 6-dietil-4-metilbromobenceno. Se puede purificar adicionalmente el producto por destilación al vacío a 85°C/5 mmHg para dar un análisis de 97-99%. Ejemplo P4 : Preparación de l-cloro-2 , 6-dietil-4-metilbenceno con cloruro de hidrógeno acuoso Se puede emplear ácido clorhídrico acuoso al 37% para reemplazar al cloruro de hidrógeno gaseoso en el proceso del Ejemplo P3. Se necesita un paso adicional de destilación azeotrópica para eliminar el agua después de la formación de la sal de 2, 6-dietil-4-metilanilina • HCl. Optativamente se agrega un agente desecante tal como CaCl2 o CaS04 en el paso de diazotización para obtener un rendimiento satisfactorio. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones : 1. Un proceso para la preparación de un compuesto de la fórmula I caracterizado porque: cada R0 es, independientemente de cualquier otro, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, haloalquilo C?-C6, cianoalquilo C?-C6, haloalquenilo C2-Cd, cianoalquenilo C2-C6, haloalquinilo C2-Cd, cianoalquinilo C2-Cß, hidroxi, hidroxialquilo Ci-Cß, alcoxi C?-C6, nitro, amino, alquilamino C?-C6, di (alquil C?-C6) amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilsulfonilamino Ci-Cß, alquilaminosulfonilo C?-C6, alquilcarbonilo C?-C6, alquilcarbonil-Ci-Cd-alquilo C?-C6, alcoxicarbonil-C?-C6-alquilo C?-C6, alquilcarbonil-Ci-Cß-alquenilo C2-C6, alcoxicarbonilo C?-C6, alcoxicarbonil-C?-C6-alquenilo C2-C6, alquilcarbonil-Ci-Cd-alquinilo C2-C6, alcoxicarbonil-C?-C6-alqulnilo-C2-C6, ciano, carboxilo, fenilo o un anillo aromático que contiene 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde estos dos anillos aromáticos mencionados en último término pueden estar sustituidos con alquilo C?-C3, haloalquilo C?-C3, alcoxi C?-C3, haloalcoxi C?-C3, halógeno, ciano o con nitro; o Ro, junto con los sustituyentes adyacentes Rx, R2 y R3, forma un puente de hidrocarburo C3-C6 saturado o insaturado que puede estar interrumpido por 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre y/o sustituido con alquilo C?-C , cada uno de Rx, R2 y R3 es, independientemente de los demás, hidrógeno, halógeno, alquilo C?-C6, alquenilo C2-C3, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-Cd, haloalquilo C?-C6, haloalquenilo C-C3, alcoxicarbonil-C?-C6-alquenilo C2-C6, alquilcarbonil-C?-C6-alquenilo C2-C6, cianoalquinilo C2-C6, nitroalquinilo C2-C6, haloalquinilo C2-C6, alcoxicarbonil-C -C6-alquinilo C2-C6, alquilcarbonil C?-C6, alquinilo C2-C6, cianoalquinilo C2-C6, nitroalquinilo C2-Ce, halocicloalquilo C3-Ce, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi C?-C6-alquilo C?-C6, alquiltio C?~ C6-alquilo C?-C6, ciano, alquilcarbonilo C?-C4, alcoxicarbonilo C?-C6, hidroxi, alcoxi C -C10/ alqueniloxi C3-C6, alquiniloxi C3-C6, haloalcoxi C?-Ce, haloalqueniloxi C3-C6, alcoxi C?-C6-alcoxi C?-C6, mercapto, alquiltio C?-C6, haloalquiltio C?-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?-C6, nitro, amino, alquilamino C?-C6, di (alquil C?-C6) amino o fenoxi en el cual el anillo de fenilo puede estar sustituido con alquilo C?-C3, haloalquilo C?-C3, alcoxi C?-C3, haloalcoxi C?-C3, halógeno, ciano o con nitro; R2 también puede ser fenilo, naftilo o un anillo aromático de 5 ó 6 miembros que puede contener 1 ó 2 heteroátomos seleccionados del grupo constituido por nitrógeno, oxígeno y azufre, en donde el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con halógeno, cicloalquilo C3-C8, hidroxi, mercapto, amino, ciano, nitro o con formilo; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con alquilo C-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi-C?-C6-alquilo C?-Ce, alcoxi-C?-C6-alcoxi C?-C6, alquilcarbonilo C?-C6, alquiltio C?-C6, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?-CG, monoalquilamino C?-C6, di (alquil C?-Ce) amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilcarbonil C?-C6 (alquil C?~ C6) amino, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C3-C6, hidroxialquenilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquenilo C2-C6, alcoxi C?-C6-alqueniloxi C3-C6, alquenilcarbonilo C2-C3, alqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C2-C6/ alquenilsulfonilo C2-C6, mono- o di-(alquenil C2-C6) amino, alquil C?-C6 (alquenil C3-C6) -amino, alquenilcarbonilamino C2-C6, alquenilcarbonil C2-C6 (alquil C?~ C6) amino, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C3-C6, hidroxialquinilo-C3-C6, alcoxi C?-C6-alquinilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquiniloxi C4-
C6, alquinilcarbonilo C2-C6, alquiniltio C2-C6, alquinilsulfinilo C2-C6; alquinilsulfonilo C2-C6, mono- o di- (alquinil C3-C6) amino, alquil C?-C6 (alquinil C3-C6) amino, alquinilcarbonilamino C2-C6 o con alquinilcarbonil C2-C6 (alquil C?~Ce) amino; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 o 6 miembros pueden estar sustituidos con alquilo C?-C6, alcoxi C?-C6, hidroxialquilo C?-C6, alcoxi-C?-C6-alquilo C?-C6, alcoxi-C?-C6alcoxi C?-Ce, alquilcarbonilo C?~ C6, alquiltio C?-C3, alquilsulfinilo C?-C6, alquilsulfonilo C?~ Ce, monoalquilamino C -C3, di (alquil C -C6) amino, alquilcarbonilamino C?-C6, alquilcarbonil C?-C6 (alquil C?~ C6) amino, alquenilo C2-C6, alqueniloxi C3-C6, hidroxialquenilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquenilo C2-C3, alcoxi C?-C6-alqueniloxi C3-C6, alquenilcarbonilo C2-C6, alqueniltio C2-C6, alquenilsulfinilo C2-C6, alquenilsulfonilo C2-C6, mono- o di-(alquenil C2-C6) amino, alqui1-C?-C6 (alquenil C3-C6) amino, alquenilcarbonilamino C -C6, alquenilcarbonil C2-C6 (alquil C?C6) amino, alquinilo C2-C6, alquiniloxi C3-C6, hidroxialquinilo C3-C6, alcoxi C-C6alquinilo C3-C6, alcoxi C?-C6-alquiniloxi C4-C6, alquinilcarbonilo C2-C6, alquiniltio C2-C6, alquinilsulfinilo C2-C6, alquinilsulfonilo C2-C6, mono- o di-(alquinil C3C6) amino sustituidos con halógeno, alquil C?~ C6 (alquinil C3-C6) amino, alquinilcarbonilamino C2-C6 o alquinilcarbonil C2-C6 (alquil Cx-C6) amino; y/o el anillo de fenilo, el sistema de anillos de naftilo y el anillo aromático de 5 ó 6 miembros pueden estar sustituidos con un radical de la fórmula COOR50, CONR51. S02NR53R54 ó S02OR55. en la cual cada uno de R50, R51, Rs2, Rs3, Rs4 y R55 es, independientemente de los demás, alquilo Ci-Cß, alquenilo C2-Ce o alquinilo C3-C6 o alquilo C-C6, alquenilo C2-Cd o alquinilo C3-Ce sustituidos con halo, hidroxi, alcoxi, mercapto, amino, ciano, nitro, alquiltio, alquilsulfinilo o alquilsulfonilo; X es halógeno; y n es 0, 1 ó 2; que comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula (II) con HX gaseoso o acuoso en un solvente orgánico, en donde X es como se lo definiera anteriormente con respecto a la fórmula (I) ; (b) la eliminación del agua por destilación azeotrópica en el caso de emplearse HX acuoso; y (c) la adición de un nitrito orgánico, en donde el proceso tiene lugar en ausencia de cobre. 2. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es cloro o bromo.
3. El proceso de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Rx, R2 y R3 son independientemente alquilo C-C6 y n es 0.
4. El proceso de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque Rx y R3 son etilo y R2 es metilo.
5. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el solvente orgánico se selecciona del grupo constituido por dibromometano, 1, 2-dibromoetano, 1,2-dicloroetano, dodecano, heptano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, clorobenceno, o-diclorobenceno y mesitileno.
6. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el nitrito orgánico se selecciona del grupo constituido por nitrito de isoamilo, nitrito de n-pentilo, nitrito de n-butilo y nitrito de t-butilo.
7. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el paso (a) comprende asimismo la adición de un haluro de metal o haluro de onio, en donde el haluro es X y es como se lo definiera para la fórmula (I) .
8. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la destilación azeotrópica del paso (b) tiene lugar a una temperatura de aproximadamente 50-110°C.
9. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque la temperatura del paso (c) es aproximadamente de 40 -100°C.
10. El proceso de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque además comprende eliminar el subproducto agua y ácido residual mediante la neutralización con una base inorgánica y la separación de las fases.
11. El proceso de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque además comprende la separación por destilación y el reciclado del subproducto alcohol y el solvente orgánico.
12. El proceso de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque además comprende la purificación del compuesto de la fórmula (I) formado por el proceso, por medio de destilación al vacío.
13. El proceso de conformidad con la reivindicación 1 para la producción de un compuesto de la fórmula (I) en el cual X es bromo, caracterizado porque comprende (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II en la cual n es O, R y R3 son etilo y R2 es metilo, con HBr gaseoso o acuoso en o-diclorobenceno; (b) la eliminación del agua por destilación azeotrópica a una presión de vacío hasta que la temperatura ascienda a aproximadamente 100 °C en el caso de emplearse HBr; y (c) la adición de nitrito de n-pentilo a una temperatura de aproximadamente 45-55°C, en donde el proceso tiene lugar en ausencia de cobre; (d) la eliminación del subproducto agua y ácido residual mediante la neutralización con una base orgánica seleccionada entre hidróxido de sodio y carbonato de sodio, seguida por la separación de fases; (e) la purificación del compuesto de la fórmula (1) por destilación al vacío.
14. El proceso de conformidad con la reivindicación 13, caracterizado porque se agrega bromuro de sodio a la reacción en el paso (a) .
15. El proceso de conformidad con la reivindicación 1, para la producción de un compuesto de la fórmula (I) en la cual X es cloro, caracterizado porque comprende: (a) la reacción de un compuesto de la fórmula II en la cual n es O, Ri y R3 son etilo y R2 es metilo, con HCl gaseoso o acuoso en o-diclorobenceno; (b) la eliminación del agua por destilación azeotrópica a una presión de vacío hasta que la temperatura ascienda a aproximadamente 100°C en el caso de emplearse HCl; y (c) la adición de nitrito de isoamilo a una temperatura de aproximadamente 44-50°C, en donde el proceso tiene lugar en ausencia de cobre; (d) la eliminación del subproducto agua y ácido residual mediante la neutralización con una base orgánica seleccionada entre hidróxido de sodio y carbonato de sodio, seguida por la separación de fases; (f) la purificación del compuesto de la fórmula (I) por destilación al vacío.
16. El proceso de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque se agrega cloruro de sodio a la reacción en (a) .