TWI360533B - Process for the preparation of intermediates - Google Patents

Description

1360533 100年9月巧日修正替換頁 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於一種製備經取代之苯衍生物的改良方 法，該經取代之苯衍生物可用作製造具有除草活性之經取 代3-經基-4-芳基-5-側氧基η比唾琳衍生物的中間物。 【先前技術】 舉例來說，具有除草作用的3_羥基_4_芳基_5_侧氧基吡 。坐琳及其製備已經說明於w〇 92/1651〇、ερ_α_〇 5〇8 126、

WO 95/01971 > WO 96/21652 > WO 96/25395 > WO 97/02243 及於W〇99M7525當中，其内容係以參照方式全部併入。 【發明内容】 …現在已發現到經取代之苯衍生物，亦即在製備具有除 卓活性之經取代3_經基芳基·5_側氧基対淋衍生物之方 法中的關鍵中間物，可 # >立古 了以超越習知方法相當多的成本優勢 以尚產率來製備。 【實施方式】

本發明於是關於式Ϊ华合物的製備：

R

其中 R° #'各自獨立^素、Ci_c道基、c2_c6稀基、c2_c< 6 1360533 100年9月^日修正替換頁 炔基、Ci-C6鹵烷基、氰基-Ci-C6烷基、C2-C6鹵烯基、氰基 -C2-C6烯基、C2-C6鹵炔基、氰基-C2-C6炔基、羥基、羥基 -(VC6烷基、cvc6烷氧基、硝基、胺基、c「c6烷基胺基、 二（Ci-Cfi烷基）胺基、CrCe烷基羰基胺基、Crh烷基磺醯 基胺基、C 1 - C 6烧基胺基確酿基、C 1 - C 6炫基幾基、c 1 - C 6烧 基羰基-Ci-Ce烷基、（VC6烷氧基羰基-C,-C6烷基、CVC6 烷基羰基-C2-C6烯基、烷氧基羰基.、CkQ烷氧基羰基 -C2_C6烯基、（^-(：6烷基羰基-c2-c6炔基、cvc6烷氧基羰基 籲 _C2-C：6快基、氰基、缓基、苯基或是含有1或2個選自於由 氮、氧與硫所構成群組的雜原子的芳香環，其中後兩芳香 環可被CrG烷基、Ci-03鹵烷基、C〗-C3烷氧基、CVC3鹵 院氧基、卤素、氰基或被硝基取代；或者 R〇連同毗鄰的取代基R!、R2及r3形成一個飽和或不 飽和（：3_(：6烴橋，其可被！或2個選自於由氮、氧與硫所構 成群組的雜原子中斷及/或被Cl_c4烷基取代； RI R2及尺3係各自獨立地為氫、鹵素、c丨-c6炫基、 籲 C2-C6_烯基、c2-c6炔基、（：3-(：6環烧基、c,-c6 li 院基、c2-c6 鹵烯基、ον。烷氧基-羰基_C2_C6烯基、Ci_C6烷基羰基 -c2-c6婦基、氰基«烯基、硝基_c2_c6_烯基、c2_C6鹵 炔基、Cl_C6烷氧基羰基-c2-c6炔基、CVC6烷基羰基-C2-C6-炔基、氰基-C2~C6炔基、硝基-c2-c6炔基、c3-c6鹵環烷基、 Μ基-(VG燒基、Ci_c6絲基_Ci_c6烧基、Ci_c6烷硫基 C〗C6烷基、氰基、C丨-C4烷基羰基、C丨_c6-烷氧基羰基、 心基Cl_CiQ燒氧基、c3-c6烯氧基、c3-C6炔氧基、CVC6 7 1360533 100年9月1日修正替換頁 鹵炫氧基、Cs-C6鹵烯氧基、CVC6烷氧基-CVC6烷氧基、酼 基、Ci-C6烧硫基' 鹵炫硫基、Ci-C^烧基亞項醯基、 cvg烷基磺醯基、硝基、胺基、（^-(^烷基胺基、二（Ci_C6 烧基）胺基或苯氧基’該苯氧基中的苯基環可被Cl_c3烷基、 CVC3 _院基、Cl-C3-烷氧基、鹵烷氧基、鹵素、氰基 或被硝基取代； R2亦可為苯基、萘基或是5或6員芳香環，該等可含 有1或2個選自於由氮、氧與硫所構成群組的雜原子，其 中s亥苯基裱、萘基環系統及5或6員芳香環可被鹵素、C3_C8 環烧基、經基、巯基、胺基、氰基、峨基或被甲醯基取代； 及/或 »玄苯基％、萘基環系統及5或6員芳香環可被C1 _c6 烷基Cl C6烷氧基、羥基-CrC6烷基、C丨_c6烷氧基_Ci-C6 烧基、Cl-(V燒氧基-c「C6烷氧基、Cl_C6烷基羰基、Ci_C6 烷硫基、C丨-C6烷基亞磺醯基、c丨_c6烷基磺醯基、單_c丨-C6 烷基胺基、一（c丨_C0烷基）胺基、C丨_C6烷基羰基胺基、C1_C6 烷基羰基-(crC6烷基）胺基、C2_C6烯基、C3_C6烯氧基、羥 基C3 C6烯基、C1_C6烷氧基_c2_C6締基、C1_C6烷氧基 C3 C6稀氧基、K6烯基羰基、匚2-(：6烯硫基、c2-c6烯基 _亞％醯基、C2-C6烯基磺醯基、單-或二-(c2-c6烯基）胺基、 Cl_C6烧基（C3'C6稀基）-胺基、c2-c6烯基幾基胺基、C2-Ce 烯基羰基（(Vc6烷基）胺基、CVC6炔基、c3-c6炔氧基、羥 基C3 C6炔基、Cl_C6烷氧基-C3-C6炔基、烷氧基 C4 C6炔氧基、C2-C6炔基羰基、（：2-(：6炔硫基、C2-C6炔基 8 1360533 - 100年9月〆{日修正替換頁 亞磺醯基、C2-C6炔基磺醯基、單-或二-(C3-C6炔基）胺基、 Ci-C6院基（c3_c6炔基）胺基、C2-C6炔基幾基胺基或被C2-C6 炔基羰基烷基）胺基取代；及/或 該苯基環、萘基環系統及5或6員芳香環可被經鹵基 取代的（VC6烷基、cvc6烷氧基、羥基-CVC6烷基、（VC6 烧氧基-CVC6烷基、CVC6烷氧基-CVC6烷氧基、（VC6烷基 幾基、（^-(：6烷硫基、CVC6烷基亞磺醯基、CVC6烷基磺醯 基、單-(^-(^烷基胺基、二（(VC6烷基）胺基、CVC6烷基羰 • 基胺基、CrCs烷基羰基（CVC6烷基）胺基、c2-c6烯基、c3-c6 烯氧基、羥基-C3-C6烯基、CVC6烷氧基-C2-C6烯基、CVC6 烧氧基-〇3-(：6烯氧基、C2-C6烯基羰基、C2-C6-烯硫基、C2-C6 烯基亞磺醯基、CrC6烯基磺醯基、單-或二-(c2-c6烯基）胺 基Ci-C6-烧基（C3-C6稀基）胺基、C2-C6稀基数基胺基、C2-C6 烤基数基（CVC6-院基）胺基、C2-C6炔基、C3-C6快氧基、經 基-c3-c6炔基、CVC6烷氧基-c3-c6炔基、（VC6烷氧基-C4-C6 快氧基、CrC6炔基羰基、CrC6炔硫基、c2-c6炔基亞磺醯 Φ 基、Cs-C：6炔基磺醯基、單··或_^_(C3-C6炔基）胺基、Ci_c6 烧基（CrC6快基）胺基、〇2_〇6炔基叛基胺基或c2-C6快基幾 基（CfCe烷基）胺基取代；及/或 該苯基環、萘基環系統及5或6員芳香環可被式 coor50、conr51、so2nr53r54 或 S020R55 之基團取代，其 中R5〇、R5丨、R52、R53、R54及r55係各自獨立地為C丨_C6烷 基、CrC6烯基或CrC6炔基，或者是經鹵基、羥基、烷氧 基、酼基、胺基、氰基、硝基、烷硫基、烷基亞磺醯基或 9 1360533 烷基磺醯基取代的（^-(^烷基 X為鹵素；以及 100年9月yj日修正替換頁 C2_C6烯基或c3_c6炔基； η為0、1或2。

，亡述定義中’齒素係被理解為狀、a、漠或碘，較 佳的是E、氯或演，而且最佳的是氯與演。舉例來說出 現在取代基定義中的院基為甲基、乙基、正丙基、昱丙基、 正丁基、二級丁基、異丁基或三級丁基，以及戊基、己基、 庚基、辛基、壬基、癸基、十—基與十二基的異構物。 齒烧基較佳係具有U 6個碳原子的鏈長。舉例來說， 齒烧基為氣甲基、二敦甲基、二氟氯甲基、三氣甲基、氣 甲基、二氯甲基、二氯氟甲基、三氯甲基、2,2,2_三氣乙基、 2_虱乙基、2-氣乙基、2,2-二氟乙基、2,2_二氣乙基、2,2,2_ 二氣乙基或是五氣乙基，較佳為三氣甲基、二氟氣甲基、 —亂甲基、三氟甲基或二氯氟甲基。 〃烷氧基較佳係具有i至6個碳原子的鏈長。舉例來說， =氧基為f氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧 ―土、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基，或戊氧基或己 乳基的異構物’較佳為甲氧基、乙氧基或正丙氧基。 〃牛例來4 ’齒院氧基為氣甲氧基、二款甲氧基、三氣 :孔基、2,2,2-三氟-乙氧基、u，2,2_四氟乙氧基、2-氣乙 乳基、2-氯乙氧基或2,2,2_三氯乙氧基。 可提及作為烯基例子的有乙烯基、烯丙基、曱基烯丙 :甲基乙稀基、丁士稀+基、戍婦基及2_己稀基；較 的疋具有3至6個碳原子鏈長的烯基。 100年9月4日修正替換頁 可提及作為炔基例子的有乙炔基、炔丙基、1-曱基-炔 丙基、3-丁块基、丁 -2-快-1-基、2-曱基丁 -3-快-2·基、丁 -3-’炔-2-基、1_戊炔基 '戊_4_炔-卜基及2己炔基；較佳的是具 有3至6個碳原子鏈長的炔基。 適且的i烯基包括經齒素取代一或多次的烯基，鹵素 係特別為濞或碘且尤其是氟或氯，例如2-與3-氟丙烯基、 2_與.3-氯丙烯基、2與3_溴丙烯基、2,2二氟_丨_曱基乙烯 基、2,3,3-三氟丙烯基、3,3,3三氟丙烯基、2,3,3三氣丙烯 基、4,4,4-三氟丁-2-烯-1-基及4,4,4-三氣丁-2-烯-1-基。經 画素取代一次、二次或三次的較佳烯基是具有3至6個碳 原子之鏈長者。烯基可於飽和或不飽和碳原子處被鹵素取 代。 烧氧基烧基較佳係具有1至6個碳原子。舉例來說， 烷氧基烷基為甲氧基曱基、曱氧基乙基、乙氧基曱基、乙 氧基乙基、正丙氧基曱基、正丙氧基乙基、異丙氧基甲基 或異丙氧基乙基。 舉例來說，豳烷氧基為氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟 甲氧基、2,2,2-三-氟乙氧基、m，2,2_四氟乙氧基、八氟乙 氧基、2_氯乙氧基或2,2,2-三氣乙氧基。 舉例來說，烯氧基為烯丙氧基、甲基烯丙氧基或是丁-2_ 烯-1-基氧基。 適且的烯氧基包括經_素取代一或多次的烯氧基， _素係特別為溴或碘且尤其是氟或氯，舉例來說有2_與3_ 氟丙烯氧基、2-與3-氣丙烯氧基、2_與3_溴丙烯氧基、2,3,3_ 1360533 _ 100年9月日修正替換頁 :氣丙婦氧基、2,3,3-三氯丙埽氧基、4,4,4_三氣丁 土氧基及4,4,4-三氯丁·2-烯基氧基。 舉例來說’炔氧基為炔丙氧基或是i甲基炔丙氧基。 適宜的環烧基取代基係含有3至8個碳原子且舉例來 1兒，為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基或環辛 :。該等環歸可經自素取代—或多次，該画素較佳為氣、 氯或漠。 烧基羰基尤其是乙醯基或丙醯基。

舉例來說，烷氧基羰基為甲氧基羰基、乙氧基羰基、 正丙氧基m基、異丙氧基録或丁氧基幾基、戊氧基幾基 或己氧基羰基的異構物，較佳為甲氧基羰基或是乙氧基羰 基0 烷硫基較佳係具有1至6個碳原子的鏈長。舉例來說， 烷硫基為，甲硫基、乙硫基、丙硫基、丁硫基、戊硫基或 己硫基，或是該等的支鏈異構物，但較佳為曱硫基或乙硫 基。 舉例來說’鹵烧硫基為2,2,2-三氟乙硫基或是2,2,2-三 乳乙硫基。 舉例來說，炫·基亞續醯基為甲基亞續醢基、乙基亞續 醯基、正丙基亞續酿基、異丙基亞續酿基、正丁基亞項酸 基、異丁基亞續酸基、二級丁基亞續醯基或三級丁基亞續 醯基，較佳為曱基亞續醯基或乙基亞續醯基。 舉例來說，烧基項醢基為甲基續醯基、乙基石黃醯基、 正丙基續醯基、異丙基續酿基、正丁基續醯基、異丁基項 12 13-60533 100年9月日修正替換頁 酿基、二級丁基磺醯基或三級丁基磺醯基，較佳為甲基磺 醯基或乙基磺醯基。 舉例來說，烷基胺基為甲基胺基、乙基胺基、正丙基 胺基、異丙基胺基或者是丁基胺、戊基胺或己基胺的異構 物。 舉例來說’二烷基胺基為二甲基胺基、甲基乙基胺基、 二乙基胺基、正丙基甲基胺基、二丁基胺基或二異丙基胺 基。 舉例來說，烷硫基烷基為甲硫基甲基、甲硫基乙基、 乙硫基甲基、乙硫基乙基、正丙硫基曱基、正丙硫基乙基、 異丙硫基甲基或異丙硫基乙基。 在R2定義中的苯基與萘基以及在Ri、尺2與R3定義中 的苯氧基可為經取代之形式，在該情況下取代基可如所欲 者位在鄰、間及/或對位置上，而且在萘基環系統的情況下， 可另外位在5-、6-、7-及/或8-位置上。 在^與汉2定義中含有1或2個選自於由氮、氧與硫所 構成群組的雜原子之5或6員芳香環的適宜例子有吡咯烷 基比咬基喷咬基、三啡基、。塞嗤基、三唾基、„塞二唾 基、咪唑基、聘唑基、異腭唑基、吡畊基、呋喃基噻吩 基' 吡唑基、苯幷聘唑基、苯幷噻唑基、喹聘啉基、吲哚 基及喹啉基。該等雜芳基還可經取代。 相當於前文所給定之意義者亦可歸於複合定義中的取 代基，舉例來說，例如烷氧基-烷氧基、烷基-磺醯基胺基、 烷基-胺基磺醯基、苯基-烷基、萘基-烷基及雜芳基-烷基。 13 1360533 100年9月< 曰修正替換頁 在烧基羰基及烧氧基羰基的定義中，羰基的碳原子不 包括在各別特定情況下所給的碳數上限與下限中。 較佳的是下列的式I化合物，其中η與X係如式I所定 義者；R〇係各自獨立地為鹵素、Cl_C0烷基、Ci_c6鹵烷基、 羥基、Ci-C6烷氧基、硝基、胺基、燒基胺基、二（Ci-C^ 烷基）胺基、q-C6烷基羰基胺基、CrCe烷基磺醯基胺基、 C丨-C6烧基胺基磺醯基、c丨-C4烷基羰基、c丨-C6烷氧基羰基 或叛基；而且I、R2與&係各自獨立地為氫、鹵素、Ci_c6 • 烧基、C2_C6烯基、C2_C6炔基、C3-C6環烷基、Cl-C6-鹵烷 基、c2-c6鹵烯基、C2-C6鹵炔基、c3-C6鹵環烷基、Ci-Cs 炫氧基-CVC6烷基、Ci-C6烷硫基-CrQ烷基、氰基、Cl_c4 烷基羰基、CVC6烷氧基羰基、羥基、Cl_Cl()烷氧基、c3_c6 烯氧基K6快氧基、Ci-Ce鹵烧氧基、C3-C6鹵稀基氧基、 烧氧基-Ci_c6烷氧基、毓基、c丨_c6烷硫基、c丨_c6 齒烧破基、Ci-C6烷基亞磺醯基、CVC6烷基磺醯基、硝基、 胺基、CrC4烷基胺基或二（Cl_c4烷基）胺基。 籲 亦較佳的是下列的式I化合物，其中R,、R2與R3係各 自獨立地為氫、鹵素、Cl_c6烷基、Cl-C4鹵烷基、c2-c4烯 基、c2-c4鹵烯基、c2_c4炔基、c3_c6環烷基、Cl_c4烷基 &基、f6烷氧基羰基、羥基、C丨-c4烷氧基、c3-或c4-稀氧基：、Cy或c4_快氧基、Cl-c4鹵烷氧基、硝基或胺基。 '亦較佳的是其中Rl、R2與R3為Cl-C4烷基且X為鹵素 的式I之化合物。 同樣較佳的是其中n為〇的式I之化合物。 14 13-60533 loo年9月y|日修正替換頁 在該等當中，特別較佳的是下列的式I化合物，其中 Ri與R3為C2-C4炫•基’汉2為C1-C3烧基’而且X為C1或 Br。尤其較佳的式I之化合物是其_ R!與R3為乙基或丙 基，R2為曱基或乙基’而且X為氯或溴者。甚至更尤其較 佳的式I之化合物是其中η為〇，：^與R3為乙基，r2為甲 基，而且X為氣或溴者。 以古典山德邁耳（Sandmeyer)反應來製備根據式I之經 取代苯為本技藝中所習知。舉例來說，W000078712說明一 鲁 個用來製造卜溴-2,6 -二乙基-4-曱基苯的古典山德邁耳反 應。 出人意料地’現在已發現到一個古典山德邁耳反應的 變化，其中氣態酸或酸水溶液係運用於非水溶液山德邁耳 條件中’產生了車父rij產率的1-鹵基-2,6 -二乙基-4-甲其苯。 更特別的是’在古典山德邁耳反應中’重氮鹽係加到鹵化 亞銅溶液中，傾向於使酚之形成及烴偶合反應減至最少。 在大部分情況下’該反應係於0-20 °C下進行且需要使用一 ® 莫耳份量的鹵化亞銅來促進重氮鹽的熱解作用。在本發明 之方法中，金屬鹵化物或鏽（〇nium)鹵化物係使用於該反應 中以提供額外之溶解_離子的來源，進一步使盼之形成減 至最少。此外，在運用酸水溶液的情況中，藉由共沸蒸餾 移除水有助於使酚之形成減至最少，於是增進了產率。重 氮鹽係於原地生成，亦即，重氮化反應與熱解作用係於高 溫下同時地進行，而且該反應不需使用銅就可進行。 本發明方法的特徵在於： 15 k. 100年9月29日修正替換頁 液； )在非水溶液山德邁耳反應t使用氣態酸或酸水溶 在反應中使用金屬鹵化物或鏽齒化物以提供額外之 溶解齒離子的夾 的來/原’進一步使酚之形成減至最少； C)假若使用酸水溶液，則藉由共沸蒸餾移除水有助於 使形成減至最少，於是增進經取代苯產物的產率； d) 藉由高溫下同時進行的重氣化反應與熱解作用原地 形成重氮鹽； e) 沒有古典山德邁耳反應所必需的銅試劑； f) 減少的酚副產物使得有可能藉由真空蒸餾純化經取 代苯產物； g) 能夠回收並循環方法中的化學物，例如該方法 溶劑和副產物醇。 本發明之製備方法因此特別適用於式【之經取代苯衍 生物之合乎成本效益、大規模的製備。 根據本發明用來製備式1之化合物的方法包括使式„ 之化合物 1

(II). (其中R〇、R,、R2、R3與n係如式J中所定義者 酸水溶液在沒有銅之下於非水溶液山德邁耳反應中）與 藉由共沸蒸餾移除水使酚之形成減至最 反應。 取夕而因此増進式】 16 ^60533 100年9月29日修正替換頁 化合物的產率。或者，可在該反應中使用氣態酸置換酸水 '谷液°結果’可省掉藉由共沸蒸餾移除水的步驟。 式I化合物的製備係例示於下列反應流程1中。 反應湳_ 1

ΌΗΧ/有機溶劑 2)有機亞硝酸酯/高溫

根據反應流程1 ’式Z之化合物可從式π之苯胺化合物 獲得，其係藉由使式II之苯胺化合物在第一反應步驟中與 ΗΧ酸水溶液在適宜的有機溶劑中反應以形成苯胺·Ηχ鹽， 接著經由共沸蒸餾將水移除。或者，可藉由使式Η之苯胺 化合物和氣態ΗΧ酸在適宜的有機溶劑中反應而直接形成 無水苯胺·ΗΧ鹽。本發明之方沐沾笙 放乃之方法的第一步驟可包括添加適 宜的金屬鹵化物或鏽鹵化物（PTC)，以進一步增進產率。在 本發明之方法的第二步驟中，，天 女

^ 7邵干添加有機亞硝酸酯原地形成 重氣鹽，其係藉由在高溫笳囹下n吐 门μ靶圍下冋時進行重氮化與熱解步 驟。不像古典的山德邁耳及庙，士欲ηη 斗夂應，本發明之方法係於沒有銅 之下進行並生產出高產率的式〖之化合物。 舉例來說，供式II化合物釦名能上 π 口物和軋態HX或HX水溶液之反 應（反應流程1中的步驟1 )田沾4 " 郑1)用的適宜有機溶劑例子係包括 但不限定於：二溴甲烷、1 2 -、、4 12-—溴乙烷、丨，2_二氯乙烷、十 一烷、庚烷、甲基環己烷、甲苯、_ r本一甲本、虱苯、二氣苯 口 1，3,5_三甲笨。鄰二氣笨是較佳的有機溶劑。 17 13*60533 ' 100年9月1日修正替換頁 使用於反應流程1之步驟1中的適宜金屬鹵化物或鑌 i化物的例子係包括但不限定於：溴化鈉、溴化鉀、氯化 鋼、>臭化四丁基錢、溴化四丁基鱗及氯化甲基三丁基銨。 使用於反應流程1之步驟2中的適宜有機亞硝酸酯的 例子係包括但不限定於烷基亞硝酸酯，例如亞硝酸異戊 酉曰、亞确酸正戊醋、亞硝酸正丁酯及亞硝酸三級丁酯。 反應條件係於高溫下進行。在反應流程1的步驟1中， 苯胺.HX鹽的形成係於約4〇。至約55 C>c之反應溫度下進 ® 行，而苯胺· HX鹽和有機亞硝酸酯在沒有銅或銅試劑之下 的反應（反應流程1中的步驟2 )係於約5〇。至約55。匸之 反應溫度下進行。在步驟i之共沸蒸餾步驟期間的溫度可 高達11 0 °C，較佳約1 〇〇。匚。 假使運用的起始材料不是對映異構上純的，則上述方 法中所獲得的< I之化合物通常為外消旋物或非對映異構 物混合物之形式，若需要，其可根據習知方法以其物理化 學特性為基礎來分離’舉例來說，例如在與旋光性純的驗、 • 酸或金屬錯合物形成鹽之後的分段結晶，或藉由層析程 序，舉例來說，例如在乙醯纖維素上施行的高壓液相層析 (HPLC)。 定，式I化合物可為幾何及/或光 阻轉異構物（atr〇pis〇mers))之形 視取代基R〇至R3而 學異構物與異構混合物（ 式或者為互變異構物與互變異構混合物。 下面的實施例進-步例示本發明，而非限制本發明。 製備實施例： 18 丄360533 100年9月4日修正替換頁

將氣態漠化氫U.05當量）傲入2,6_二乙基_4_甲基苯 :(1·00當量）與溴化鈉（〇 1〇當量）溶於鄰二氯苯的混 :物中。使產生的鹽懸浮液冷卻至5G0C。於5G 55QC下歷 ^ 2小時將亞硝酸異戊自旨（1G5當量）與額外的氣態漠化 :(0.3、當$)同時餵至表面下，以提供為黃色至淺棕色溶 二臭·2,6_二乙基甲基苯。以25 %苛性納溶液（大約 •3當量）中和該反應物料。將底層的水相分離去掉。將旦 戊醇與鄰二氯苯依序反萃取去除，以生成粗製W二乙基 0”基溴苯材料，其具有經分析為9〇 %之純度以及87-9〇 %之單離產率。該產物可進—步於95γ/5匪取以真空甚 餾來純化，以提供經分析為97_99 %之純度。 1AM—P2 :以氳崖水溶液盥備6 ^ J基茉 ' " 將48 %氫溴酸水溶液（1〇5當量）餵入二乙基甲基苯 胺（1.00當量）與溴化鈉（〇1〇當量）溶於鄰二氯苯的混 合物中。然後在真空下將水以共沸去除。使產生的鹽懸浮 液冷卻至5〇。〇於50_55〇c下歷時2小時將亞硝酸正戍醋 (1.05當量）餵至表面下’以提供為黃色至淺棕色溶液的 1-溴-2,6-二乙基-4-甲基苯。將底層的水相分離去掉。用% 碳酸納溶液（0·15當量）沖洗有機相。將正戊醇與鄰二氣 苯依序反萃取去除，以生成粗製^溴^，…二乙基_4_曱基苯 19 1360533 100年9月;^曰修正替換頁 材料，其具有經分析為90 %之純度以及83-85 %之單離產 率。產物可進一步於95 °C /5 mmHg以真空蒸餾來純化，以 提供經分析為97-99 ◦/〇之純度。 . 复施例氣態氯化備1-氣-2.6-二乙其_4_甲 基笨 將氣態氯化氫（1 _〇5當量）餵入2,6-二乙基_4_甲基苯 胺（1 ·〇〇當量）溶於鄰二氯苯的溶液中，容許鍋溫升高到 _ 7〇°C。使產生的鹽懸浮液冷卻至45〇c。於45·5〇 %下歷時 2小時將亞硝酸異戊酯（1〇5當量）與額外的氣態氯化氫 (〇,50當量）同時餵至表面下，以提供9〇 93 %產率之卜 氯-2,6-二乙基_4_甲基苯。加入2〇 %氫氧化鈉（〇 5〇當量） 以將PH值調整至1〇-12。將底層的水相分離去掉。將異戊 醇與鄰二氯苯依序反萃取去除，以生成粗製卜氯久卜二乙 基曱基苯材料。該產物可進一步於85 °C /5 mmHg以真 _ 二蒸館來純化’以提供經分析為97-99 %之純度。 氫水溶液製備卜氣-2,6-二m !基笨 可使用37%氫氣酸水溶液來置換實施例p3之方法中 /氣&、氣化氫。在形成2,6-二乙基-4-甲基苯胺· HC1鹽之 t耑要個額外的共沸蒸餾步驟來移除水。可視情況在重 氮化步驟中添加諸如CaCh或CaS〇4之乾燥劑，以達到良好 的產率。 20 1360533 100年9月yf曰修正替換頁 【圖式簡單說明】 無 【主要元件符號說明】 無 21

Claims (1)

13160533「 十、申請¥利範圍：

100年9月29日修正替換頁 ι· 一種製備式I化合物的方法， X

r2

其中 Ri、R2及R3係各自獨立地為氫、鹵素、Ci_C6烷基、 Ci-C4 i 烧基、c2-C4-婦基、c2-C4 由婦基、c2-C4 炔基、C3-C6 環烧基、CrC4烷基羰基、羥基、CVC4烷氧基、c3或c4烯 氧基、C3或C4炔氧基、（VC4鹵燒氧基、或硝基； X為氯基或溴基；以及 η為〇 ; 該方法+包括： (a)使式（II)之化合物 nh2

(II)， 與氣態HX或Hx水溶液在有機溶劑中反應’其中χ係 如式⑴中所定義者； (b)假若使用的是HX水溶液，則以共沸蒸餾移除水·， 以及 (c)添加有機亞硝酸酯； 其中該方法係於沒有銅之下進行。 22 060533 2.根據申請專利範圍第1項之方法 R3係獨立地為C!-C6烷基且η為0。 100年9月29日修正替換頁 其中Ri、R2及 其中Ri與r3為 3.根據申請專利範圍第2項之方法 乙基，且R2為曱基。 4.根據申請專利範圍第3項之 ^ A 、 在’其中該有機溶劑 係選自於由二演甲烷、•二演乙 ^ 上’：一氯乙燒、+二 烷、庚烷、曱基環己烷、曱苯、鄰二 了本、氣本、鄭-急 本和1，3,5-三曱苯所構成的群組。 一虱

根據申請專利範圍第3項之方法，其中該有 馱酯係選自於由亞硝酸異戊醋、 比丹暇正戊酯、亞硝酸 丁酯及亞硝酸三級丁酯所構成的群组。 6.根據申請專利範圍第3 含添加金屬_化物或鏽画化物 (1)中所定義者。 項之方法，其中步騍（a)又包 ’其中齒化物為X且係如式 7·根據申請專利範圍第3項之方法，其中步驟（b)之共 沸蒸餾係於介於約5〇_11〇〇Ci溫度下進行。 ” 8.根據申請專利範圍第3項之方法，其中步驟…）的溫 度係介於40-100 °C。 9.根據申请專利範圍第3項之方法，其又包括藉由用 無機鹼中和及相分離來移除水副產物與殘餘的酸。 1 0.根據申请專利範圍第9項之方法，其又包括將副產 物醇和有機溶劑蒸餾出來並循環。 1 1 ·根據申請專利範圍第丨〇項之方法，其又包括以真 空蒸餾純化由該方法所形成的式⑴之化合物。 23 1360533 100年9月29日修正替換頁 12 ·根據申請專利範圍 為溴之式⑴之化合物， (a)使式Π之化合物 第3項之方法，其係用以製造其 其包括

(II)， (其中η為〇，r盘尺為其 3為乙基且I為曱基）與氣態 HBr或HBr水溶液在鄰二氯苯中反應； ㈨假若運用的是HBr水溶液，則在真空壓力下以共 沸蒸餾移除水直到溫度達到約1〇〇〇c為止；以及 (c) 在約45-55的溫度下添加亞硝酸正戊酯，其中該 方法係於沒有銅之下進行； (d) 移除水副產物與殘餘的酸，其係藉由用選自於氫氧 化鈉與碳酸鈉之無機鹼中和以及接下來的相分離進行；及 (e) 以真空蒸鶴純化式⑴之化合物。 13. 根據申請專利範圍第12項之方法，其中係將漠化 鈉加至步驟（a)的反應中。 14. 根據申請專利範圍第3項之方法，其係用以製造其 中X為氯之式（I)之化合物，其包括 (a)使式II之化合物 nh2

24 ΙΪ60533 100年9月29日修正替換頁 (其中η為O’R〗與R3為乙基且為甲基）與氣態 HC1或HC1水溶液在鄰二氣苯中反應； (b) 假若運用的是HC1水溶液，則在真空壓力下以共沸 蒸餾移除水直到溫度達到約100 °C為止；以及 (c) 在約44-50 °C的溫度下添加亞硝酸異戊酯，其中該 方法係於沒有銅之下進行； (d) 移除水副產物與殘餘的酸，其係藉由用選自於氣氧 化納與碳酸鈉之無機鹼中和以及接下來的相分離進行；及 (e) 以真空蒸傲純化式（I)之化合物。 1 5 .根據申請專利範圍第14項之方法，其中係將氯化 鈉加至步驟（a)的反應中。 16. —種用於製備除草活性之3_羥基_4芳基_5側氧基 °比唑琳衍生物之方法，其包含： (i)製備式I化合物： X

r2 其令 R!、R2及R3係各自獨立地為氫、鹵素、烷基、 CVC4自炫基、c2-c4-烯基、C2_C4鹵稀基、c2_C4炔基、 環烷基、CVC4烷基羰基、羥基、Ci_C4烷氧基、q或C4烯 氧基、C3或C4炔氧基、（：丨-(：4鹵烷氧基、或硝基； X為氣基或漠基；以及 η為0 ; 25 100年9月29日修正替換頁 該方法包括： (a)使式（II)之化合物 nh2 (II)， Χρ·(Κ〇)η R2 與氣態HX或HX水溶液在右逾、々〜丄广Α 有機溶劑中反應，其中X係 如式⑴中所定義者； 則以共沸蒸餾移除水； (b)假若使用的是ΗΧ水溶液， 以及 (c)添加有機亞硝酸酯； 其中製備式I化合物之方法係於沒有銅之下進行；及 為萝IT二吏用該所製備之式⑴之化合物之取代苯衍生物作 马製備除草活性$ ^ I 4 # ^ -方基·5·側氧基吡唑啉衍生物的 中間物。 土 f刀《j I7·根據申請專利範圍第16項之方法，其中R2 及R3係獨立地為Cl_c6烷基。 18.根據申請專利範圍第17項之方法， 為乙基，且R2為甲基。 根據中請專利範圍第18項之方法，其中在步驟⑴⑷ :: '有機溶劑係選自於由二漠甲烷、U二;臭乙烷、H 了，乙烷、十二烷、庚烷、甲基環己烷、甲苯、鄰二曱苯、 氯本、鄰二氯苯和H5-三曱苯所構成的群組。 根據申請專利範圍第18項之方法，其中在步驟⑴(c) /有拽亞硝酸酯係選自於由亞硝酸異戊酯、亞硝酸正 26 100年9月29日修正替換頁 gfc、 ， 9、亞確酸正丁酯及亞硝酸三級丁酯所構成的群組。 21·根據申請專利範圍第18項之方法，其中步驟（i)(a) 添加金屬函化物或鑌齒化物，其中齒化物為X且係 如式（I)中所定義者。 ·-· ’、 22. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中步驟（i)(b) 之共沸蒸餾係於介於約5〇 _n(rc之溫度下進行。 23. 根據申請專利範圍第18項之方法，其中步驟 的溫度係介於40-100。(^ 24. 根據申請專利範圍第丨8項之方法，其又包括在 步驟（i)中，藉由用無機鹼中和及相分離來移除水副產物與 殘餘的酸。 ---、圖式： 無 27