BRPI0606976B1 - processo para a preparação de intermediários - Google Patents
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Abstract
processo para a preparação de intermediários. a presente invenção refere-se a um processo para a produção de compostos intermediários de fórmula i no qual os substituintes são conforme definidos acima. o processo compreende reagir uma anilina substituida com hx aquoso, seguido pela remoção de água por destilação azeotrópica e diazotização e pirólise com um nitrito orgânico em temperaturas elevadas na auséncia de um catalisador de cobre. alternativamente, hx gasoso pode ser usado para substituir hx aquoso no processo. conseqúentemente, uma etapa de remoção de água por destilação azeotrópica pode ser eliminada, os compostos intermediários de fórmula 1 são adequados como intermediários na preparação de derivados de 3-hidróxi-4-aril-5-oxopirazolina herbicidamente ativos.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE INTERMEDIÁRIOS". A presente invenção refere-se a um processo aperfeiçoado para a preparação de derivados de benzeno substituídos úteis como intermediários na produção de derivados de 3-hidróxi-4-aril-5-oxopirazolina substituídos herbicidamente ativos. 3-Hidróxi-4-aril-5-oxopirazolinas tendo ação herbicida, e a preparação destas, são descritas, por exemplo, em WO 92/16510, EP-A-0 508 126, WO 95/01971, WO 96/21652, WO 96/25395, WO 97/02243, e em WO 99/47525, os conteúdos dos quais são todos incorporados por referência.
Descobriu-se agora que derivados de benzeno substituídos, intermediários chaves no processo para preparação de derivados de 3-hidróxi-4-aril-5-oxopirazolina substituídos herbicidamente ativos, podem ser preparados em alto rendimento com uma vantagem de custo considerável sobre os processos conhecidos. A presente invenção refere-se, conseqüentemente, a preparação de um composto de fórmula 1 no qual Ro é, cada um independente de qualquer outro, halogênio, Ci-Cgalquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, Ci-Cehaloalqutla, ciano-C-i-C6 alquila, C2-C6haloalquenila, ciano-C2-Cealquenila, C2-Cehaloalquinila, ciano-C2-C6alquinila, hidróxi, hidróxi-Ci-Cealquila, CrCealcóxi, nitro, amina, C1-C6 alquilamino, di(CrC6alquil)amino, CrCealquilcarbonilamino, CrCealquiísulfo-nilamino, CrCealquilaminossulfonila, CrCealquilcarbonila, CrCealquilcarbo-nil-CrC6alquila, CrCe-alcoxicarbonil-Ci-Cealquila, Ci-C6alquilcarbonil-C2-C6 alquenila, CrCeaicoxicarbonila, CrC6alcoxicarbonil-C2-Cealquenila, CrCeal- quilcarbonil-Ca-Cealquinila, CrCealcoxicarbonil-CrCealquinila, ciano, carbo-xila, fenila ou um anel aromático que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, no qual os últimos dois anéis aromáticos podem ser substituídos por CrC3al-quila, Ci-C3haloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro; ou R0, junto com os substituintes adjacentes Ri, R2 e R3, formam um ponte de C3-C6hidrocarboneto saturado ou insaturado que pode ser interrompida por 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou substituído por CrC4alquila; R-ι, R2 e R3 são, cada um independentemente dos outros, hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-CeCiclo-alquila, Ci-Cehaloalquila, C2-C6haloalquenila, CrC6alcoxicarbonil-C2-C6al-quenila, CrCealquilcarbonil^-Cgalquenila, ciano-C2-C6alquenila, nitro-C2-C6 alquenila, C2-C6haloalquinila, CrC6alcoxicarbonil-C2-C6alquinila, CrCealquil-carbonil-C2-C6alquinila, ciano-C2-C6alquinila, nÍtro-C2-Cealquinila, C3-Cehalo-cicloalquila, hidróxi-CrCealquila, CrCealcóxi-Ci-Cealquila, Ci-Cealquiltio-Ci-Cealquila, ciano, Ci^alquilcarbonila, CrC6alcoxicarbonila, hidróxi, CrCi0alcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, Ci-C6haloalcóxi, C3-Cehalo-alquenilóxi, Ci-Cealcóxi-CrCealcóxi, mercapto, CrCealquiitio, CrCehaloal-quiltio, Ci-C6alquilsulfinila, C-rCealquilsulfonila, nitro, amina, Ci-Cgalquil-amino, di(CrC6alquil)amina ou fenóxi em que 0 anel fenila pode ser substituído por Ci-C3alquila, CrC3haloalquila, CrC3alcóxi, Ci-C3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro; R2 também pode ser fenila, naftinila ou um anel aromático 5- ou 6-membrado que pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, no qual 0 anel fenila, 0 sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por halogênio, C3-C8cicloalquila, hidróxi, mercapto, amina, ciano, nitro ou por formila; e/ou o anel fenila, 0 sistema de anel naftila e 0 anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por CrCealquila, Ci-Côalcóxi, hidróxi- CrC6alquila, CrCealcóxi-CrCealquila, CrC6alcóxi-Ci-C6alcóxi, CrC6alquil-carbonila, CrCealquiltio, CrCealquilsulfinila, CrCealquilsulfonila, mono-Ci-C6alquilamino, di(CrC6aquil)amina, CrC6alquilcarbonilamino, CrC6al-quenilcarbonilfCi-CealquiOamina, C2-C6alquenila, C3-Cealquenilóxí, hodróxi-C3“C6alquenila, Ci-C6alcóxi-C2-C6alquenila, Ci-C6alcóxi-C3-C6alquenilóxi, C2-Cealquenilcarbonila, C2-C6alqueniltio, C2-C6alquenilsulfinila, C2-Cealquenilsul-fonila, mono- ou di-(C2-C6alquenil)amina, CrC6alquil(C3-C6alquenil)amino, C2-Cealquenilcarbonilamino, C2-C6alquenilcarbonil(Ci -C6alquil)amina, C2-C6 atquinila, C3-C6alquinilóxi, hidróxi-C3-C6alquinila, Ci-C6alcóxi-C3-C6alquinila, CrCealcóxi-CrCealquinilóxi, C2-C6alquinillcarbonila, C2-C6alquiltio, C2-C6al-quinilsulfinila, CrCealquinilsulfonila, mono- ou di-(C3-Cealquinil)amina, CrC6 alquil{C3-C6alquinil)amina, C2-C6alquinilcarbonilamino ou por C2-Cealquilcar-bonil(CrCealquil)amina; e/ou o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por halo-substituído CrCealquila, CrCe alcóxi, hidróxi-Ci-Cealquila, CrCealcóxi-CrCealquila, CrCealcóxi-CrCealcó-xí, CrCealquilcarbonila, CrCealquiltio, Ci-CeaEquilsulfínila, CrCealquilsulfonila, mono-Ci-C6alquilamino, di{CrC6alquil)amina, CrCealquilcarbonilamino, CrC6alquilcarbonil(Ci-C6alquil)amina, C2-C6alquenila, C3-C6alquenilóxi, hi-dróxi-C3-Cealquenila, Ci-C6alcóxi-C2-Cealquenila, CrCealcóxi-C3-Cealqueni-lóxi, C2-C6alquenilcarbonila, C2-Cealquenittio, C2-Cealquenilsulfinila, C2-C6al-quenilsulfonila, mono- ou di-(C2-Cealquenil)amina, CrC6-alquil(C3-Cealque-nil)amina, C2-C6alquenilcarbonilamino, CrCealquenilcarbonilfCrCealquil) amina, C2-C6alquinila, C3-C6alquinilóxi, hidróxi-C3-C6alquinila, CrCealcóxi-C3-C6alquinila, CrCealcóxi-CrCealquinilóxi, C2-C6alquinilcarbonila, C2-Ce alquiniltio, C2-Cealquiniísulfinila, C2-Cealquinilsulfonila, mono- ou di-(C3-Ceal-quinil)amina, CrC6alquÍI(C3-C6alquinil)amina, C2-Cealquinilcarbonilamino ou C2-C6alquiniicarbonil(CrC6alquil)amina; e/ou o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado pode ser substituído por um radical de fórmula COOReo. CONR51, S02NR53R54 ou S020R55, no qual R50, R51. R52> Rs3> R54 a R55 são, cada um independentemente dos outros, Ct-Cealquila, C2-C6alquenila ou C3-C6alqutnila ou halo-, hidróxi-, alcóxi-, mercapto-, amina-, ciano-, nitro-, alquiltio-, alquilsulfinila- ou alquilsulfonil-substituído Ci-Cealquila, C2-C6alque-nila ou C3“C6alquinila; X é halogênio; e n é 0,1 ou 2.
Nas definições acima, halogênio é para ser compreendido como flúor, cloro, bromo ou iodo, preferivelmente flúor, cloro ou bromo, e, mais preferivelmente, cloro e bromo.
Os grupos alquilas que ocorrem nas definições de substituinte são, por exemplo, metila, etila, n-propila, isopropila, n-butila, sec-butila, iso-butila ou terc-butila, e os isômeros pentila, hexila, heptila, octila, nonila, deci-la, undecila e dodecila.
Os grupos haloalquila têm preferivelmente um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. Haloalquila é, por exemplo, fluorometila, difluorometila, difluoroclorometila, trifluorometila, clorometila, diclorometila, diclorofluorometila, triclorometila, 2,2,2-trifluoroetila, 2-fluoroetila, 2-cloroetila, 2,2-difluoroetila, 2,2-dicloroetila, 2,2,2-tricloroetila ou pentafluoroetila, preferivelmente triclorometila, difluoroclorometila, difluorometila, trifluorometila ou diclorofluorometila.
Os grupos alcóxi têm preferivelmente um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. O alcóxi é, por exemplo, metóxi, etóxi, n-propóxi, isopropóxi, n-butóxi, isobutóxi, sec-butóxi, terc-butóxi, ou um isôme-ro pentilóxi ou hexilóxi, preferivelmente metóxi, etóxi ou n-propóxi. O haloalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, triflu-orometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloro-etóxi ou 2,2,2-tricloroetóxi.
Podem ser mencionados como exemplos de radicais alquenila vinila, alila, metalila, 1-metilvinila, but-2-en-1-ila, pentenila e 2-hexenila; preferivelmente radicais alquenila tendo um comprimento de cadeia de 3 a 6 átomos de carbono.
Podem ser mencionados como exemplos de radicais alquinila etenila, propargila, 1-metilpropargila, 3-butinila, but-2-in-1-ila, 2-metilbut-3-in- 2- ila, but-3-in-2-ila, 1-pentinila, pent-4-in-1-ila e 2-hexinila; preferivelmente radicais alquinila tendo um comprimento de cadeia de 3 a 6 átomos de carbono.
Radicais haloalquenila adequados incluem grupos alquenila substituídos uma ou mais vezes por halogênio, halogênio sendo, em particular, bromo ou iodo, e especialmente flúor ou cloro, por exemplo, 2- e 3-fluoropropenila, 2- e 3-cloropropenila, 2- e 3-bromopropenila, 2,2-diflúor-1-metilvinila, 2,3,3-trifluoropropenila, 3,3,3-trifluoropropenila, 2,3,3-tricloropro-penila, 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-ila e 4,4,4-triclorobut-2-en-1 -ila. Radicais alquenila preferidos substituídos uma vez, duas vezes ou três vezes por halogênio são aqueles tendo um comprimento de cadeia de 3 a 6 átomos de carbono. Os grupos alquenila podem ser substituídos por halogênio em á-tomos de carbono saturados ou insaturados.
Os grupos alcoxialquila têm preferivelmente de 1 a 6 átomos de carbono. O alcoxialquila é, por exemplo, metoximetila, metoxietila, etoximeti-la, etoxietila, n-propoximetila, n-propoxietila, isopropoximetila ou isopropoxie-ti. O haloalcóxi é, por exemplo, fluorometóxi, difluorometóxi, triflu-orometóxi, 2,2,2-trifluoroetóxi, 1,1,2,2-tetrafluoroetóxi, 2-fluoroetóxi, 2-cloro-etóxi ou 2,2,2-tricloroetóxi. O alquinelóxi é, por exemplo, alilóxi, metalilóxi ou but-2-en-1- ilóxi.
Os grupos haloalquenilóxi adequados incluem grupos alqueni-lóxi substituídos uma ou mais vezes por halogênio, o halogênio sendo, em particular, bromo ou iodo, e especialmente flúor ou cloro, por exemplo, 2- e 3- fluoropropenilóxi, 2- e 3-cloropropenilóxi, 2- e 3-bromopropenilóxi, 2,3,3-trifluoropropenilóxi, 2,3,3-tricloropropenilóxi, 4,4,4-trifluorobut-2-en-1 -ilóxi e 4,4,4-triclorobut-2-en-1 -ilóxi. O alquinilóxi é, por exemplo, propargilóxi, ou 1-metilpropargilóxi.
Os substituintes cicloalquila adequados contêm de 3 a 8 átomos de carbono, e são, por exemplo, ciclopropila, ciclobutila, ciclopentila, ciclohexila, cicloheptiia ou ciclooctila. Eles podem ser substituídos uma ou mais vezes por halogênio, preferivelmente flúor, cloro ou bromo. O alquilcarbonila é especialmente acetila ou propionila. O alcoxicarbonila é, por exemplo, metoxicarbonila, etoxicarboni-la, n-propoxicarbonila, isopropoxicarbonila ou um isômero butoxicarbonila, pentiloxicarbonila ou hexiloxicarbonila, preferivelmente metoxicarbonila ou etoxicarbonila.
Os grupos alquiltio preferivelmente tem um comprimento de cadeia de 1 a 6 átomos de carbono. O alquiltio é, por exemplo, metiltio, etiltio, propiltio, butiltio, pentiltio ou hexiltio, ou um isômero ramificado deste, mas é preferivelmente metiltio ou etiltio. O haloalquiltio é, por exemplo, 2,2,2-trifluoroetiltio ou 2,2,2- tricloroetiltio. O alquilsulfinila é, por exemplo, metilsulfinila, etilsulfinila, n-propilsulfinila, isopropilsulfinila, n-butilsulfinila, isobutilsulfinila, sec-butilsul-finila ou terc-butilsulfinila, preferivelmente metilsulfinila ou etilsulfinila. O alquilsulfonila é, por exemplo, metilsulfonila, etilsulfonila, n-propilsulfonila, isopropilsulfonila, n-butilsulfonila, isobutilsulfonila, sec-butil-sulfonila ou terc-butilsulfonila, preferivelmente metilsulfonila ou etilsulfonila. O alquilamino é, por exemplo, metilamino, etilamino, n-propil-amino, isopropilamino ou um isômero de butila-, pentila- ou hexil-amina. O dialquilamino é, por exemplo, dimetilamino, metiletilamino, dietilamino, n-propilmetilamino, dibutilamino ou diisopropilamino. O alquiltioalquila é, por exemplo, metiltiometila, metiltioetila, etil-tiometila, etiltioetila, n-propiltiometila, n-propiltioetila, isopropiltiometila ou isopropiltioetila.
Os fenila e naftila na definição de R2 e fenóxi na definição de Ri, R2 e R3 podem estar na forma substituída, em cujo caso os substituintes podem, conforme desejado, estarem na posição orto-, meta- e/ou para e, no caso do sistema de anel naftila, em adição na posição 5-, 6-, 7- e/ou 8.
Exemplos de anéis aromáticos adequados 5- ou 6-membrados que contêm 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre na definição de Ro e R2 são pirrolidila, piri- dila, pirimidila, triazinila, tiazolila, triazolila, tiadiazolila, imidazolila, oxazolila, isoxazolila, pirazinila, furila, tienila, pirazolila, benzoxazolila, benzotiazolila, quinoxalila, indolila e quinolila. Estes radicais heteroaromáticos podem, em adição, serem substituídos.
Significados correspondentes àqueles dados aqui antes podem ser descritos para substituintes em definições de composto tais como, por exemplo, alcóxi-alcóxi, alquil-sulfonilamino, alquil-aminossulfonila, fenil-alqui-la, naftil-alquila e heteroaril-alquila.
Nas definições para alquilcarbonila e alcoxicarbonila, o átomo de carbono do carbonila não está incluído nos limites superior e inferior dados para o número de carbonos em cada caso particular.
Preferência é dada aos compostos de fórmula I no qual n e X são conforme definidos para a fórmula I; Ro é, cada um independentemente de qualquer outro, halogênio, Ci-Cealquila, CrCghaloalquila, hidróxi, C-i-C6 alcóxi, nitro, amina, CrC6alquilamino, di(CrC6aquil)amina, CrCealquilcarbo-nilamino, CrC6alquilsulfonilamino, CrCealquilaminossulfonila, CrC4alquil-carbonila, CrC6alcoxicarbonila ou carboxila; e Ri, R2 e R3 são, cada um independentemente dos outros, hidrogênio, halogênio, Ci-Cealquila, C2-C6al-quenila, C2-C6alquinila, C3-C6cicloalquila, Ci-C6-haloalquila, C2-C6haloalque-nila, C2-C6haloalquinila, C3-C6halocicloalquila, Ci-C6alcóxi-Ci-C6alquila, CrCealquiltio-CrCealquila, ciano, Ci-C4alquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, hidróxi, Ci-Ci0alcóxÍ, C3-C6alquenilóxi, C3-C6alquinilóxi, Ci-Cehaloalcóxi, C3-C6haloalquenilóxi, CrC6alcóxi-CrC6alcóxi, mercapto, CrC6alquiltio, CrCehaloalquiltio, C-i-Cealquilsulfinila, Ci-Cealquilsulfoníla, nitro, amina, CrC4alquilamino ou di(CrC4alquil)amina.
Preferência é dada também aos compostos de fórmula I no qual R1, R2 e R3 são, cada um independentemente dos outros, hidrogênio, halogênio, Ci-C6alquila, CrC4haloalquila, C2-C4alquenila, C2-C4haloalque-ntla, C2-C4alquinila, C3-C6cicloalquila, CrC4alquilcarbonila, CrCealcoxicar-bonila, hidróxi, CrC4alcóxi, C3- ou C4-alquenilóxi, C3- ou C4-alquinilóxi, C1-C4 haloalcóxi, nitro ou amina.
Preferência é dada também aos compostos de fórmula I no qual R1t R2 e R3 são CrC4alquila e X é halogênio.
Do mesmo modo preferidos são compostos de fórmula I no qual n é 0.
Preferência especial é dada aos compostos de fórmula I no qual Ri e R3 são C2-C4alquila, R2 é CrC3alquila, e X é Cl ou Br. Composto especialmente preferidos de fórmula I são aqueles no qual Ri e R3 são etila ou propila, R2 é metila ou etila, e X é cloro ou bromo. Compostos ainda mais especialmente preferidos de fórmula I são aqueles no qual n é 0, Ri e R3 são etila, R2 é metila, e X é cloro ou bromo. A preparação de benzenos substituídos de acordo com a fórmula I por reações de Sandmeyer clássicas é conhecida na técnica. Por e-xemplo, W000078712 descreve uma reação de Sandmeyer clássica para a produção de 1-bromo-2,6-dietil-4-metilbenzeno.
Verificou-se agora surpreendentemente que uma variação da reação de Sandmeyer clássica, na qual ácido gasoso ou aquoso é empregado em condições de Sandmeyer não-aquosas, produz 1 -halo-2,6-dietil-4-metilbenzeno em maiores rendimentos. Mais particularmente, em uma reação de Sandmeyer clássica, o sal de diazônio é adicionado em uma solução de haleto cuproso, que tende a minimizar a formação de reações de acoplamento de fenol e hidrocarboneto. Em muitos casos, a reação ocorre a 0-20°C, e requer o uso de uma quantidade molar de haleto cuproso para promover a pirólise de sal de diazônio. No processo da presente invenção, haleto de metal ou haleto de ônium é usado na reação para proporcionar uma fonte de íon de haleto solubilizado adicional, minimizando, adicionalmente, a formação de fenol. Adicionalmente, no caso de ácido aquoso sendo empregado, a remoção de água por destilação azeotrópica ajuda a minimizar a formação de fenol, aperfeiçoando, desse modo, os rendimentos. O sal de diazônio é gerado in situ, isto é, a diazotização e pirólise são efetuadas simultaneamente a temperaturas elevadas, e a reação procede sem o uso de cobre. O presente processo é dístinguido por: a) uso de ácido gasoso ou aquoso em reações não-aquosas de Sandmeyer; b) uso de haleto de metal ou haleto de ônium na reação para proporcionar uma fonte de íon de haleto solubilizado adicional, minimizando, adicionalmente, a formação de fenol; c) no caso que ácido aquoso é usado, remoção de água por destilação azeotrópica ajuda a minimizar a formação de fenol, aperfeiçoando, desse modo, o rendimento do produto de benzeno substituído; d) formação in situ do sal de diazônio por diazotização e piróli-se silmultâneas a temperaturas elevadas; e) ausência de reagentes de cobre necessários para reações clássicas de Sandmeyer; f) subprodutos fenol reduzidos tornam possível purificar os produtos de benzeno substituídos por destilação a vácuo; g) capacidade de recuperar e reciclar químicos de processo, tais como solvente e álcool de subproduto no processo. O presente processo de preparação é, portanto, adequado especialmente para preparação a custo eficaz e em larga escala de derivados de benzeno substituídos de fórmula I.
O processo de acordo com a invenção para a preparação de compostos de fórmula I compreende reagir um composto de fórmula II no qual Ro, Ri, R2, R3 e n são conforme definidos acima para fórmula I, com ácido aquoso em reações não-aquosas de Sandmeyer na ausência de cobre. A remoção de água por destilação azeotrópica minimiza a formação de fenol e, portanto, aperfeiçoa 0 rendimento do composto de fórmula I. Alternativamente, o ácido gasoso pode ser usado para substituir 0 ácido aquoso nas reações. Conseqüentemente, uma etapa de remoção de água por destilação azeotrópica pode ser eliminada. A preparação de compostos de fórmula I é ilustrada no seguinte Esquema de Reação 1.
Esquema de Reação 1 De acordo com o Esquema de Reação 1, os compostos de fórmula I são obtidos a partir de compostos de anilina de fórmula II pela reação dos compostos de anilina de fórmula II, em uma primeira etapa de reação, com ácido HX aquoso em um solvente orgânico adequado para formar o sal de anilina ♦ HX, seguido por remoção de água através da destilação azeotrópica. Alternativamente, sal de anilina anidro · HX pode ser formado diretamente pela reação de composto de anilina de fórmula II e ácido de HX gasoso em um solvente orgânico adequado. A primeira etapa do processo da presente invenção pode incluir a adição de um haleto de metal adequado, ou haletos de ônium (PTC), para, adicionalmente, aperfeiçoar o rendimento. Na segunda etapa do processo da presente invenção, a adição de um nitrito orgânico forma o sal de diazônio in situ, efetuando-se simultaneamente as etapas de diazotização e pirólise em faixas de temperatura elevadas. Diferente das reações clássicas de Sandmeyer, o processo da presente invenção procede na ausência de cobre, e produz compostos de fórmula I em alto rendimento.
Exemplos de solventes orgânicos adequados para a reação dos compostos de fórmula II com HX gasoso ou aquoso (Etapa 1 no Esquema de Reação 1) inclui, por exemplo, e não por limitação, dibromometano, 1,2-dibromoetano, 1,2-dicloroetano, dodecano, heptano, metilciclohexano, tolu-eno, xileno, clorobenzeno, diclorobenzeno, e mesitileno. o-Dtclorobenzeno é um solvente orgânico preferido.
Exemplos de haletos de metal adequados ou haletos de ônium úteis na Etapa 1 no Esquema de Reação 1 incluem, mas não estão limita- dos a, brometo de sódio, brometo de potássio, cloreto de sódio, brometo de tetrabutilamônio, brometo de tetrabutilfosfônio, e cloreto de metiltributilamô-nio.
Exemplos de nitritos orgânicos adequados úteis na Etapa 2 do Esquema de Reação 1 incluem, mas não estão limitados a, nitritos de alqui-la, tais como nitrito de isoamila, nitrito de n-pentila, nitrito de n-butila, e nitrito de t-butila.
As condições de reação procedem a temperaturas elevadas. Na Etapa 1 do Esquema de Reação 1, a formação do sal de anilina · HX é efetuada em temperaturas de reação de cerca de 40° a cerca de 55°C, e a reação deste com o nitrito orgânico na ausência de cobre ou reagentes de cobre (Etapa 2 no Esquema de Reação 1) é efetuada em temperaturas de reação de cerca de 50° a cerca de 55°C. As temperaturas durante a etapa de destilação azeotrópica na Etapa 1 pode alcançar até 110°C, preferivelmente cerca de 100°C.
Se os materiais de partida empregados não são enantiomeri-camente puros, os compostos de fórmula I obtidos no processo acima descrito estão geralmente na forma de racematos ou misturas diastereoisoméri-cas que, se desejado, pode ser separados na base de suas propriedades fisicoquímicas de acordo com os métodos conhecidos, tais como, por exemplo, cristalização fracional seguindo formação de sal com bases oticamente puras, ácidos ou complexos de metal, ou por procedimentos cromatográfi-cos, tais como, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão (HPLC) em acetila celulose.
Dependendo dos substituintes Ro a R3, os compostos de fórmula I podem estar na forma de isômeros geométricos e/ou óticos, e misturas isoméricas (atropisômeros), ou como tautômeros e misturas tautoméricas.
Os Exemplos que se seguem adicionalmente ilustram a invenção sem limitá-la.
Exemplos de Preparação: Exemplo P1: Preparação de 1-bromo-2.6-dietil-4-metilbromobenzeno com brometo de hidrogênio gasoso Brometo de hidrogênio gasoso (1,05 equiv.) é alimentado em uma mistura de 2,6-dietil-4-metilanilina (1,00 equiv.) e brometo de sódio (0,10 equiv.) em o-diciorobenzeno. A suspensão de sal resultante é arrefecida a 50°C. Nitrito de isoamila (1,05 equiv.) e brometo de hidrogênio gasoso adicional (0,3 equiv.) são alimentados na subsuperfície a 50-55° C por um período de 2 horas, para proporcionar 1-bromo-2,6-dietil-4-metilbenzeno como uma solução amarela a marrom clara. A massa de reação é neutralizada com solução cáustica 25% (ca. 0,3 equiv.). A fase aquosa do fundo é separada. Álcool isoamílico e o-diclorobenzeno são seqüencialmente extraídos para produzir o material de 2,6-dietil-4-metilbromobenzeno bruto com um ensaio de 90%, e um rendimento isolado de 87-90%. O produto pode adicionalmente ser purificado por destilação a vácuo a 95°C/5mmHg para dar um ensaio de 97-99%.
Exemplo P2: Preparação de 1-bromo-2.6-dietil-4-metibenzeno com ácido bromídrico aauoso Ácido bromídrico aquoso 48% (1,05 equiv.) é alimentado em uma mistura de dietilmetilanilina (1,00 equiv.) e brometo de sódio (0,10 e-quiv.) em o-diclorobenzeno. Água é, em seguida, azeotropada sob vácuo. A suspensão de sal resultante é arrefecida a 50°C. Nitrito de n-pentila (1,05 equiv.) é alimentado na subsuperfície a 50-55°C por um período de 2 horas para proporcionar 1-bromo-2,6-dietil-4-metilbenzeno como uma solução a-marela a marrom clara. A fase aquosa do fundo é separada. A fase orgânica é lavada com solução de carbonato de sódio 10% (0,15 equiv.). n-Pentanol e o-diclorobenzeno são seqüencialmente extraídos para produzir material bruto de 1-bromo-2,6-dietil-4-metilbenzeno com um ensaio de 90%, e um rendimento isolado de 83-85%. O produto pode ser adicionalmente purificado por destilação a vácuo a 95°C/5 mmHg para dar um ensaio de 97-99%. Exemplo P3: Preparação de 1-chloro-2.6-dietil-4-metilbenzeno com cloreto de hidrogênio gasoso Cloreto de hidrogênio gasoso (1,05 equiv.) é alimentado em uma solução de 2,6-dietii-4-metilanilina (1,00 equiv.) em o-diclorobenzeno, permitindo que a temperatura de recozimento se eleve para 70°C. A sus- pensão de sal resultante é arrefecida a 45°C. Nitrito de isoamila (1,05 e-quiv.) e cloreto de hidrogênio gasoso adicional (0,50 equiv.) são alimentados na subsuperf ície a 45-50° C por um período de 2 horas, para proporcionar 1 -cloro-2,6-dietil-4-metilbenzeno em rendimento de 90-93%. Hidróxido de sódio 20% (0,50 equiv.) é adicionado para ajustar o pH para 10-12. A fase a-quosa do fundo é separada. Álcool isoamílico e o-diclorobenzeno são se-qüencialmente extraídos para produzir o material de 1-cloro-2,6-dietil-4-metilbenzeno bruto. O produto pode adicionalmente ser purificado por destilação a vácuo a 85°C/5mmHg para dar um ensaio de 97-99%.
Exemplo P4: Preparação de 1-cloro-2,6-dietil-4-metilbenzeno com cloreto de hidrogênio aauoso Ácido clorídrico aquoso 37% pode ser usado para substituir cloreto de hidrogênio gasoso no processo do exemplo P3. Uma etapa adicional de destilação azeotrópica é necessária para remover água após formação de sal de 2,6-dietil-4-metilanilina · HCI. Um agente de secagem, tal como CaCh ou CaS04l é opcionalmente adicionado na etapa de diazotização para alcançar bom rendimento.
Claims (16)
1. Processo para a preparação de um composto de fórmula I no qual R0 é, cada um independente de qualquer outro, halogênio, Ci-C6alquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, Ci-Cehaloalquila, ciano-Ci-Ce alquila, C2-Cehaloalquenila, ciano-CrCealquenila, C2“C6haloalquinila, ciano-C2-C6alquinila, hidróxi, hidróxi-CrCealquila, CrCealcóxi, nitro, amina, CrCe alquilamino, di(CrC6alquil)amino, Ci-Cealquilcarbonilamino, Ci-C6alquilsulfo-nilamino, Ci-Cealquilaminossulfonila, CrC6alquilcarbonila, Ci-C6alquilcar-bonil-Ci-Cealquila, CrC6-aicoxÍcarbonil-Ci-C6alquila, Ci-Cealquilcarbonil-C2-C6alquenila, Ci-C6alcoxÍcarboniía, CrC6alcoxicarbonil-C2-C6alquenila, CrC6alquilcarbonil-C2-C6alquinila, CrC6alcoxicarbonil-C2-C6alquinila, ciano, carboxila, fenila ou um anel aromático que contém 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, no qual os últimos dois anéis aromáticos podem ser substituídos por C1-C3 alquila, CrCshaloalquila, CrC3alcóxi, CrC3haloalcóxi, halogênio, ciano ou por nitro; ou Ro, junto com os substituintes adjacentes Ri, R2 e R3, formam um ponte de C3-C6hidrocarboneto saturado ou insaturado que pode ser interrompida por 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre e/ou substituído por CrC4alquila; Ri, R2 e R3 são, cada um independentemente dos outros, hidrogênio, halogênio, C-i-Cealquila, C2-C6alquenila, C2-C6alquinila, C3-CeCiclo-alquila, C-i-Cehaloalquila, C2-C6haloalquenila, Ci-C6a!coxicarbonil-C2-C6al-quenila, Ci-C6alquilcarbonil-C2-C6alquenila, ciano-CrCealquenila, nitro-C2-C6 alquenila, C2-Cehaloalquinila, CrCealcoxicarbonil-C2-C6alquinila, CrC6alquil-carbonil-C2-C6alquinila, ciano-C2-C6alquinila, nitro-C2-Cealquinila, C3-Cehalo- cicloalquila, hidróxi-Ci-C6alquila, CrCealcóxi-CrCealquila, CrCealquiltio-CrCealquila, ciano, Ci^alquilcarbonila, CrCealcoxicarbonila, hidróxi, CrCi0alcóxi, C3-C6alquenilóxi, C3-C©alquinilóxi, CrC6haloalcóxi, C3-C6halo-alquenilóxi, CrCealcóxi-CrCealcóxi, mercapto, CrCealquiltio, CrC8haloal-quiltio, CrCealquilsulfinila, CrCealquilsulfonila, nitro, amina, CrC6alquil-amino, di(CrC6alquil)amina ou fenóxi em que o anel fenila pode ser substituído por CrC3alquila, CrC3haloalquila, CrC3a[cóxi, CrC3haloalcóxi, halo-gênio, ciano ou por nitro; R2 também pode ser fenila, naftinila ou um anel aromático 5- ou 6-membrado que pode conter 1 ou 2 heteroátomos selecionados a partir do grupo consistindo em nitrogênio, oxigênio e enxofre, no qual o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por halogênio, C3-C8cicloalquila, hidróxi, mercapto, amina, ciano, nitro ou por formila; e/ou o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por CrCealquila, CrCealcóxi, hidróxi-CrCealquila, CrCealcóxi-CrCealquila, CrCealcóxi-CrCealcóxi, CrC6alquil-carbonila, CrC8alquiltio, CrC6alquilsulfinila, CrCealquilsulfonila, mono-CrCealquilamino, di(CrCeaquil)amina, CrCealquilcarbonilamino, CrCeal-quenilcarbonil(CrCealquil)amina, C2-Cealquenila, C3-C6alquenilóxi, hodróxi-C3-Cealquenila, CrC6alcóxi-C2-C8alquenila, CrCealcóxi-C3-CealquenilóxÍ, C2-Cealquenilcarbonila, C2-C6alqueniltio, C2-Cealquenilsulfinila, C2-C6alque-nilsulfonila, mono- ou di-(C2-Cealquenil)amina, CrC6alquil(C3-Cealquenil)-amino, C2-Cealquenilcarbonilamino, C2-CealquenÍlcarbonil(CrC6alquil)amina, C2-C6alquinila, C3-Cealquinilóxi, hidróxi-C3-Cealquinila, CrCealcóxi-C3-C6al-quinila, CrCealcóxi-CrCealquinilóxi, C2-C6alquinillcarbonila, C2-C6alquiltio, C2-Cealquinilsulfinila, C2-C6alquinilsulfonila, mono- ou di-(C3-Cealquinil) amina, CrC6alquil(C3-C6alquinil)amina, C2-Cealquinilcarbonilamino ou por C2-C6 alquilcarbonil(CrCealquil)amina; e/ou o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado podem ser substituídos por halo-substituído CrCealquila, CrC6 alcóxi, hidróxi-CrCealquila, CrCealcóxi-CrCealquila, CrC8alcóxi-CrCealcó- xi, CrCealquilcarbonila, Ci-C6alquiltio, CrCealquilsulfinila, CrC6alquilsulfo-nila, mono-CrCealquilamino, di(CrC6alquil)amina, CrC6alquilcarbonilamino, Ci-CealquilcarbonilíCrCealquilJamina, C2-C6alquenila, C3-C6alquenilóxi, hi-dróxi-C3-Cealquenila, CrC6alcóxi-C2-C6alquenila, CrC6alcóxi-C3-C6alqueni-lóxi, C2-C6alquenilcarbonila, C2-C6alqueniltio, C2-C6alquenilsulfinila, C2-C6al-quenilsulfonila, mono- ou di-(C2-C6alquenil)amina, CrC6-alquil(C3-C6alque-nil)amina, C2-C6alquenilcarbonilamino, C2-C6alquenilcarbonil(CrC6alquil) amina, C2-C6alquinila, C3-Cealquinilóxi, hidróxi-C3-Cealquinila, CrCeatcóxi-C3-C6alquinila, CrOealcóxi-C^Cealquinilóxi, C2-C6alquÍnilcarbonila, C2-C6 alquiniltio, C2-C6alquinilsulfinila, CrCealquinilsulfonila, mono- ou di-{C3-Ceal-quinil)amina, Ci-C6alquil(C3-C6alquinil)amina, C2-C6alquinilcarbonilamino ou C2-C6alquinilcarbonil{Ci-Cealquil)amina; e/ou o anel fenila, o sistema de anel naftila e o anel aromático 5- ou 6-membrado pode ser substituído por um radical de fórmula COOR50, CONRsi, S02NR53R54 ou S020Rs5, no qual R50, R511 R521 Rõ3j R54 e R55 são, cada um independentemente dos outros, Ci-C6alquila, C2-C6alquenila ou C3-C6alquinila ou halo-, hidróxi-, alcóxi-, mercapto-, amina-, ciano-, nitro-, aiquiltio-, alquilsulfinila- ou alquilsulfonil-substituído CrC6alquila, C2-C6alque-nila ou C3-C6alquinila; X é halogênio; e n é 0,1 ou 2; que compreende (a) reagir um composto de fórmula (II) com HX gasoso ou aquoso em um solvente orgânico, no qual X é conforme definido acima para a fórmula (I); (b) remover água por destilação azeotrópica no caso que HX aquoso é usado;e (c) adicionar um nitrito orgânico, no qual o processo ocorre na ausência de cobre.
2. Processo, de acordo com a reivindicação 1, no qual X é cloro ou bromo.
3. Processo, de acordo com a reivindicação 2, no qual Ri, R2 e R3 são independentemente C1-C6 alquila e n é 0.
4. Processo, de acordo com a reivindicação 3, R1 e R3 são etila, e R2 é metila.
5. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual 0 solvente orgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em dibromometano, 1,2-dibromoetano, 1,2-dicloroetano, dodecano, heptano, metilciclohexano, tolueno, o-xileno, clorobenzeno, o-diclorobenzeno, e mesitileno.
6. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual o nitrito orgânico é selecionado a partir do grupo consistindo em nitrito de isoamila, nitrito de n-pentila, nitrito de n-butila, e nitrito de t-butila.
7. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual a etapa (a) compreende adicionalmente adicionar um haleto de metal ou haleto ôni-um, no qual 0 haleto é X e é conforme definido para a fórmula (I).
8. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual a destilação azeotrópica da etapa (b) ocorre a uma temperatura entre cerca de 50 -110°C.
9. Processo, de acordo com a reivindicação 4, no qual a temperatura da etapa (c) é entre 40 -100°C.
10. Processo, de acordo com a reivindicação 4, compreendendo adicionalmente remover subproduto de água e ácido residual por neutralização com uma base inorgânica e separação de fase.
11. Processo, de acordo com a reivindicação 10, compreendendo adicionalmente destilar e reciclar álcool de subproduto e solvente orgânico.
12. Processo, de acordo com a reivindicação 11, compreendendo adicionalmente purificar o composto de fórmula (I) formado pelo processo por destilação a vácuo.
13. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para produzir um composto de fórmula (I) no qual X é bromo, que compreende (a) reagir um composto de fórmula II no qual n é 0, Ri e R3 são etila, e R2 é metila, com HBr gasoso ou aquoso em o-diclorobenzeno; (b) remover água por destilação azeotrópica em uma pressão a vácuo até que a temperatura alcance cerca de 100°C no caso que HBr a-quoso é empregado; e (c) adicionar nitrito de n-pentila à uma temperatura de cerca de 45-55°C, no qual 0 processo ocorre na ausência de cobre; (d) remover 0 subproduto de água e ácido residual por neutralização com uma base orgânica selecionada a partir de hidróxido de sódio e carbonato de sódio, seguido por separação de fase; (e) purificar 0 composto de fórmula (I) por destilação a vácuo.
14. Processo, de acordo com a reivindicação 13, no qual brometo de sódio é adicionado à reação em (a).
15. Processo, de acordo com a reivindicação 1, para produzir um composto de fórmula (I) no qual X é cloro, que compreende (a) reagir um composto de fórmula II no qual n é 0, R1 e R3 são etila, e R2 é metila, com um HCI gasoso ou aquoso em o-diclorobenzeno; (b) remover água por destilação azeotrópoca a um a pressão a vácuo até que a temperatura alcance cerca de 100°C no caso que HCI a-quoso é empregado; e (c) adicionar nitrito de isoamila a uma temperatura de cerca de 44-50°C, no qual o processo ocorre na ausência de cobre; (d) remover subproduto de água e ácido residual por neutralização com uma base orgânica selecionada de hidróxido de sódio e carbonato de sódio, seguido por separação de fase; (e) purificar o composto de fórmula (I) por destilação a vácuo.
16. Processo, de acordo com a reivindicação 15, no qual cloreto de sódio é adicionado à reação em (a).
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