EA013842B1

EA013842B1 - Способ получения промежуточных продуктов

Info

Publication number: EA013842B1
Application number: EA200701616A
Authority: EA
Inventors: Линьсуа Ван; Кристин Андерсон Долбир; Франки Ли Оудом
Original assignee: Зингента Партисипейшнс Аг
Priority date: 2005-02-09
Filing date: 2006-02-07
Publication date: 2010-08-30
Also published as: ES2546960T3; JP2008529986A; US8030529B2; BRPI0606976B1; BRPI0606976A2; CA2596590C; HUE027652T2; DK1848678T3; PL1848678T3; JP2012167122A; JP5411319B2; AU2006212397B2; EP1848678A1; AU2006212397A1; EP1848678B1; US20090023964A1; PT1848678E; AR053123A1; JP5254625B2; CN101115704A

Abstract

В патенте описан способ получения промежуточных соединений формулы Iв которой заместители R, R, Rи Rи n являются такими, как определено в описании, а X обозначает хлор или бром. Способ заключается в том, что замещенный анилин взаимодействует с водным раствором НХ с последующим удалением воды с помощью азеотропной отгонки, и диазотирования и пиролиза с использованием органического нитрита при повышенных температурах при отсутствии содержащего медь катализатора. Альтернативно, в способе вместо водного раствора НХ можно использовать газообразный НХ. Поэтому в таком случае можно исключить стадию удаления воды с помощью азеотропной отгонки. Промежуточные соединения формулы I применимы в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно активных замещенных 3-гидрокси-4-арил-5-оксопиразолинов.

Description

Настоящее изобретение относится к улучшенному способу получения замещенных бензолов, применимых в качестве промежуточных продуктов для получения гербицидно активных замещенных 3гидрокси-4-арил-5-оксопиразолинов.

3-Гидрокси-4-арил-5-оксопиразолины, обладающие гербицидной активностью, и их получение описаны, например, в АО 92/16510, ЕР-А-0508126, АО 95/01971, АО 96/21652, АО 96/25395, АО 97/02243 и в АО 99/47525, содержание которых включено в настоящее изобретение в качестве ссылки.

Согласно изобретению было установлено, что замещенные бензолы, являющиеся ключевыми промежуточными продуктами для получения гербицидно активных замещенных 3-гидрокси-4-арил-5оксопиразолинов, можно получить с высоким выходом и значительной экономии затрат по сравнению с другими известными способами.

В соответствии с этим настоящее изобретение относится к получению соединения формулы I

X

В₂ в которой В₀ все независимо друг от друга обозначают галоген, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С1-С6галогеналкил, циано-С1-С6алкил, С2-С6галогеналкенил, циано-С2-С6алкенил, С2-С6галогеналкинил, циано-С₂-С₆алкинил, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С₆алкил, С1-С₆алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С₆алкиламиногруппу, ди(С1-С₆алкил)аминогруппу, С1-С₆алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилсульфониламиногруппу, С1-С6алкиламиносульфонил, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилкарбонил-С1-С6алкил, С1-С6алкоксикарбонил-С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкенил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С2-С6алкенил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкинил, С1-С6алкоксикарбонил-С2-С6алкинил, цианогруппу, карбоксил, фенил или ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где последних два ароматических кольца могут содержать в качестве заместителей С1-С₃алкил, С1-С₃галогеналкил, С₁-С₃алкоксигруппу, С₁-С₃галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу; или

В₀ совместно с соседними заместителями В_ь В₂ и В₃ образует насыщенный или ненасыщенный С3-С6углеводородный мостик, который может включать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу и/или замещен С₁-С₄алкилом;

В₁, В₂ и В₃ все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, С₁-С₆алкоксикарбонил-С₂-С₆алкенил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкенил, циано-С2-С6алкенил, нитро-С2-С6алкенил, С2-С6галогеналкинил, С₁-С₆алкоксикарбонил-С₂-С₆алкинил, С₁-С₆алкилкарбонил-С₂-С₆алкинил, циано-С₂-С₆алкинил, нитро-С₂-С₆алкинил, С₃-С₆галогенциклоалкил, гидрокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио-С₁-С₆алкил, цианогруппу, С₁-С₄алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С₁-С₁₀алкоксигруппу, С3-С6алкенилоксигруппу, С3-С6алкинилоксигруппу, С1-С6галогеналкоксигруппу, С3-С6 галогеналкенилоксигруппу, С1-С6алкокси-С1-С6алкоксигруппу, меркаптогруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6галогеналкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С6алкиламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу или феноксигруппу, где фенильное кольцо может содержать в качестве заместителей С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, С₁-С₃алкоксигруппу, С₁-С₃галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;

В2 также может обозначать фенил, нафтил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где фенильное кольцо, нафтильное кольцо и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галоген, С₃-С₈циклоалкил, гидроксигруппу, меркаптогруппу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу или формил; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей С1-С6алкил, С1-С6алкоксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, С1-С6алкоксиС1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, моно-С1-С6алкиламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу, С1-С6алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил(С1-С6 алкил)аминогруппу, С2-С6алкенил, С3-С6алкенилоксигруппу, гидрокси-С3-С6алкенил, С1-С6алкокси-С2-С6алкенил, С1-С6алкокси-С3-С6алкенилоксигруппу, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, моноили ди-(С2-С6алкенил)аминогруппу, С1-С6алкил(С3-С6алкенил)аминогруппу, С2-С6алкенилкарбониламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу, С2-С6алкинил, С3-С6алкинилоксигруппу, гидрокси-С3-С6алкинил, С1-С6алкокси-С3-С6алкинил, С1-С6алкокси-С4-С6алкинилоксигруппу, С2-С6алкинилкарбонил, С₂-С₆алкинилтиогруппу, С₂-С₆алкинилсульфинил, С₂-С₆алкинилсульфонил, моно- или ди(С3-С6алкинил)аминогруппу, С1-С6алкил(С3-С6алкинил)аминогруппу, С2-С6алкинилкарбониламиногруппу или С2-С6алкинилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может

- 1 013842 содержать в качестве заместителей галогензамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, гидрокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, моно-С₁-С₆алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆алкил) аминогруппу, С₁-С₆алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆алкилкарбонил(С₁-С₆алкил)аминогруппу, С₂-С₆алкенил, С₃-С₆алкенилоксигруппу, гидрокси-С₃-С₆алкенил, С₁-С₆алкокси-С₂-С₆алкенил, С₁-С₆алкокси-С₃С6алкенилоксигруппу, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6 алкенилсульфонил, моно- или ди-(С₂-С₆алкенил)аминогруппу, С₁-С₆-алкил(С₃-С₆алкенил)аминогруппу, С2-С6алкенилкарбониламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу, С2-С6алкинил, С3С₆алкинилоксигруппу, гидрокси-С₃-С₆алкинил, С₁-С₆алкокси-С₃-С₆алкинил, С₁-С₆алкокси-С₄-С₆алкинилоксигруппу, С2-С6алкинилкарбонил, С2-С6алкинилтиогруппу, С2-С6алкинилсульфинил, С2-С6алкинилсульфонил, моно- или ди-(С3-С6алкинил)аминогруппу, С1-С6алкил(С3-С6алкинил)аминогруппу, С2-С6 алкинилкарбониламиногруппу или С₂-С₆алкинилкарбонил(С₁-С₆алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей радикал формулы СООК₅₀, СОХК₅₁, 8Θ₂ΝΚ₅₃Κ₅₄ или §О₂ОК₅₅, где К₅₀, К₅₁, В₅₂, К₅₃, К₅₄ и К₅₅ все независимо друг от друга обозначают С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₃-С₆алкинил или галоген-, гидрокси-, алкокси-, меркапто-, амино-, циано-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинилили алкилсульфонилзамещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₃-С₆алкинил;

X обозначает галоген; и η равно 0, 1 или 2.

В приведенных выше определениях галоген означает фтор, хлор, бром или йод, предпочтительно фтор, хлор или бром и наиболее предпочтительно хлор или бром.

Алкильные группы в определениях заместителей означают, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, втор-бутил, изобутил или трет-бутил, и изомеры пентила, гексила, гептила, октила, нонила, децила, ундецила и додецила.

Галогеналкильные группы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Галогеналкил означает, например, фторметил, дифторметил, дифторхлорметил, трифторметил, хлорметил, дихлорметил, дихлорфторметил, трихлорметил, 2,2,2-трифторэтил, 2-фторэтил, 2-хлорэтил, 2,2-дифторэтил, 2,2-дихлорэтил, 2,2,2-трихлорэтил или пентафторэтил, предпочтительно трихлорметил, дифторхлорметил, дифторметил, трифторметил или дихлорфторметил.

Алкоксигруппы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксигруппа означает, например, метокси-, этокси-, н-пропокси-, изопропокси-, н-бутокси-, изобутокси-, втор-бутокси-, трет-бутокси- или пентилокси- или гексилоксиизомер, предпочтительно метокси-, этокси- или нпропоксиизомер.

Галогеналкоксигруппа означает, например, фторметокси-, дифторметокси-, трифторметокси-, 2,2,2трифторэтокси-, 1,1,2,2-тетрафторэтокси-, 2-фторэтокси-, 2-хлорэтокси- или 2,2,2-трихлорэтоксигруппу.

В качестве примеров алкенильных радикалов можно отметить винил, аллил, металлил, 1метилвинил, бут-2-ен-1-ил, пентенил и 2-гексенил; предпочтительные алкенильные радикалы содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода.

В качестве примеров алкинильных радикалов можно отметить этинил, пропаргил, 1-метилпропаргил, 3-бутинил, бут-2-ин-1-ил, 2-метилбут-3-ин-2-ил, бут-3-ин-2-ил, 1-пентинил, пент-4-ин-1-ил и 2-гексинил; предпочтительные алкинильные радикалы содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода.

Подходящие галогеналкенильные радикалы включают алкенильные группы, один или большее количество раз замещенные галогеном, галоген предпочтительно означает бром или йод и более предпочтительно фтор или хлор, например 2- и 3-фторпропенил, 2- и 3-хлорпропенил, 2- и 3-бромпропенил, 2,2дифтор-1-метилвинил, 2,3,3-трифторпропенил, 3,3,3-трифторпропенил, 2,3,3-трихлорпропенил, 4,4,4трифторбут-2-ен-1-ил и 4,4,4-трихлорбут-2-ен-1-ил. Предпочтительные алкенильные радикалы, 1, 2 или 3 раза замещенные галогеном, содержат в цепи от 3 до 6 атомов углерода. Алкенильные группы могут быть замещены галогеном по насыщенным или ненасыщенным атомам углерода.

Алкоксиалкильные группы предпочтительно содержат от 1 до 6 атомов углерода. Алкоксиалкил означает, например, метоксиметил, метоксиэтил, этоксиметил, этоксиэтил, н-пропоксиметил, нпропоксиэтил, изопропоксиметил или изопропоксиэтил.

Алкенилоксигруппа означает, например, аллилоксигруппу, металлилоксигруппу или бут-2-ен-1илоксигруппу.

Подходящие галогеналкенилоксигруппы включают алкенилоксигруппы, один или большее количество раз замещенные галогеном, галоген предпочтительно означает бром или йод и более предпочтительно фтор или хлор, например 2- и 3-фторпропенилокси-, 2- и 3-хлорпропенилокси-, 2- и 3бромпропенилокси-, 2,3,3-трифторпропенилокси-, 2,3,3-трихлорпропенилокси-, 4,4,4-трифторбут-2-ен-1илокси- и 4,4,4-трихлорбут-2-ен-1-илоксигруппу.

Алкинилоксигруппа означает, например, пропаргилокси- или 1-метилпропаргилоксигруппу.

Подходящие циклоалкильные заместители содержат от 3 до 8 атомов углерода и представляют со

- 2 013842 бой, например, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил или циклооктил. Они могут один или большее количество раз замещены галогеном, предпочтительно фтором, хлором или бромом.

Алкилкарбонил предпочтительно означает ацетил или пропионил.

Алкоксикарбонил означает, например, метоксикарбонил, этоксикарбонил, н-пропоксикарбонил, изопропоксикарбонил или изомеры бутоксикарбонила, пентилоксикарбонила или гексилоксикарбонила, предпочтительно -метоксикарбонил или этоксикарбонил.

Алкилтиогруппы группы предпочтительно содержат в цепи от 1 до 6 атомов углерода. Алкилтиогруппа означает, например, метилтио-, этилтио-, пропилтио-, бутилтио-, пентилтио- или гексилтиогруппу, или их разветвленный изомер, но предпочтительно означает метилтио- или этилтиогруппу.

Галогеналкилтиогруппа означает, например, 2,2,2-трифторэтилтио- или 2,2,2-трихлорэтилтиогруппу.

Алкилсульфинил означает, например, метилсульфинил, этилсульфинил, н-пропилсульфинил, изопропилсульфинил, н-бутилсульфинил, изобутилсульфинил, втор-бутилсульфинил или третбутилсульфинил, предпочтительно метилсульфинил или этилсульфинил.

Алкилсульфонил означает, например, метилсульфонил, этилсульфонил, н-пропилсульфонил, изопропилсульфонил, н-бутилсульфонил, изобутилсульфонил, втор-бутилсульфонил или третбутилсульфонил, предпочтительно метилсульфонил или этилсульфонил.

Алкиламиногруппа означает, например, метиламиногруппу, этиламиногруппу, н-пропиламиногруппу, изопропиламиногруппу или изомер бутил-, пентил- или гексиламиногруппы.

Диалкиламиногруппа означает, например, диметиламиногруппу, метилэтиламиногруппу, диэтиламиногруппу, н-пропилметиламиногруппу, дибутиламиногруппу или диизопропиламиногруппу.

Алкилтиоалкил означает, например, метилтиометил, метилтиоэтил, этилтиометил, этилтиоэтил, нпропилтиометил, н-пропилтиоэтил, изопропилтиометил или изопропилтиоэтил.

Фенил и нафтил в определении К₂ и феноксигруппа в определении К₁, К₂ и К₃ могут быть замещенными и в этих случаях по желанию заместитель могут находиться в орто-, мета- и/или пара-положении, а в случае нафтилиной кольцевой системы также в положении 5, 6, 7 и/или 8.

Примерами подходящих 5- или 6-членных ароматических колец в определении Ко и К₂, которые содержат 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, являются пирролил, пиридил, пиримидил, триазинил, тиазолил, тиадиазолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, пиразинил, фурил, тиенил, пиразолил, бензоксазолил, бензотиазолил, хиноксалил, индолил и хинолил. Эти гетероароматические радикалы также могут быть замещенными.

Указанными выше значениями также могут обладать заместители в сложных определениях, таких как, например, алкоксиалкоксигруппа, алкилсульфониламиногруппа, алкиламиносульфонил, фенилалкил, нафтилалкил и гетероарилалкил.

В определениях алкилкарбонила и алкоксикарбонила атомы углерода карбонила не включены в верхние и нижние значения, указанные в каждом конкретном случае для количества атомов углерода.

Предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой η и X являются такими, как определено для формулы I; К_о все независимо друг от друга обозначают галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₆галогеналкил, гидроксигруппу, С₁-С₆алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С₁-С₆алкиламиногруппу, ди(С₁-С₆алкил)аминогруппу, С₁-С₆алкилкарбониламиногруппу, С₁-С₆алкилсульфониламиногруппу, С₁-С₆алкиламиносульфонил, С₁-С₄алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил или карбоксил; и К_ь К₂ и К₃ все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С1-С6алкил, С2-С6алкенил, С2-С6алкинил, С3-С6циклоалкил, С₁-С₆-галогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, С₂-С₆галогеналкинил, С₃-С₆галогенциклоалкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкилтио-С₁-С₆алкил, цианогруппу, С₁-С₄алкилкарбонил, С₁-С₆алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С1оалкоксигруппу, С3-С6алкенилоксигруппу, С3-С6алкинилоксигруппу, С1-С6галогеналкоксигруппу, С3-С6галогеналкенилоксигруппу, С1-С6алкокси-С1-С6алкоксигруппу, меркаптогруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6галогеналкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу, С₁-С₄алкиламиногруппу или ди(С₁-С₄алкил)аминогруппу.

Предпочтение также отдается соединениям формулы I, в которой К₁, К₂ и К₃, все независимо друг от друга обозначают водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₁-С₄галогеналкил, С₂-С₄алкенил, С₂-С₄галогеналкенил, С2-С4алкинил, С3-С6циклоалкил, С1-С4алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С4алкоксигруппу, С3- или С4-алкенилоксигруппу, С3- или С4-алкинилоксигруппу, С1-С4галогеналкоксигруппу, нитрогруппу или аминогруппу.

Предпочтение также отдается соединениям формулы I, в которой К₁, К₂ и К₃ обозначают С₁-С₄алкил и X обозначает галоген.

Также предпочтительными являются соединения формулы I, в которой η равно 0.

Из указанных особое предпочтение отдается соединениям формулы I, в которой К₁ и К₃ обозначают С₂-С₄алкил, К₂ обозначает С₁-С₃алкил и X обозначает С1 или Вг. Особенно предпочтительными соединениями формулы I являются такие, в которых К₁ и К₃ обозначают этил или пропил, К₂ обозначает метил или этил и X обозначает хлор или бром. Еще более предпочтительными соединениям формулы I являются такие, в которых η равно 0, К₁ и К₃ обозначают этил, К₂ обозначает метил и X обозначает хлор или

- 3 013842 бром.

Получение замещенных бензолов формулы I по классическим реакциям Зандмайера известно в данной области техники. Например, в \7О 00078712 описана классическая реакция Зандмайера для получения 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензола.

Согласно изобретению неожиданно было установлено, что модификация классической реакции Зандмайера, в которой газообразная кислота или водный раствор кислоты используются при условиях проведения реакции Зандмайера, дает 1-галоген-2,6-диэтил-4-метилбензол с более высокими выходами. Точнее, в классической реакции Зандмайера соль диазония прибавляют к раствору галогенида меди(1), что сводит к минимуму протекание реакции сочетания фенола и углеводорода. В большинстве случаев реакция протекает при 0-20°С и для стимулирования пиролиза соли диазония необходимо эквимолярное количество галогенида меди(1). В способе, предлагаемом в настоящем изобретении, галогенид металла или ониевый галогенид используют в реакции для обеспечения дополнительного источника солюбилизированного галогенид-иона, что дополнительно уменьшает образование фенола. Кроме того, в случае использования водного раствора кислоты удаление воды с помощью азеотропной отгонки способствует сведению к минимуму образования фенола, что улучшает выходы. Соль диазония образуется ίη 8Йи, т. е. при повышенных температурах диазотирование и пиролиз протекают одновременно и реакцию проводят без использования соединения меди.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении, отличается тем, что:

a) в неводных реакциях Зандмайера используют газообразную кислоту или водный раствор кислоты;

b) для обеспечения дополнительного источника солюбилизированного галогенид-иона, что дополнительно уменьшает образование фенола, в реакции используют галогенид металла или ониевый галогенид;

c) в случае использования водного раствора кислоты удаление воды с помощью азеотропной отгонки способствует сведению к минимуму образования фенола, что улучшает выход образующегося замещенного бензола;

б) соль диазония образуется ίη δίΐιι посредством одновременного диазотирования и пиролиза при повышенных температурах;

е) не используются содержащие медь реагенты, необходимые для классических реакций Зандмайера;

1) уменьшенное количество фенольных побочных продуктов делает возможным очистку образовавшихся замещенных бензолов с помощью перегонки в вакууме;

д) в способе возможно извлечение и повторное использование применяющихся в способе химикатов, таких как растворитель и образующийся в качестве побочного продукта спирт.

Поэтому способ, предлагаемый в настоящем изобретении, является особенно подходящим для экономичного крупномасштабного получения замещенных бензолов формулы I.

Способ, предлагаемый в настоящем изобретении для получения соединений формулы I, включает взаимодействие соединения формулы II νη₂

в которой В₀, В|, В₂. В₃ и η являются такими, как определено для формулы I, с водным раствором кислоты в условиях неводных реакций Зандмайера при отсутствии соединений меди. Удаление воды с помощью азеотропной отгонки сводит к минимуму образования фенола и поэтому улучшает выход соединения формулы I. Альтернативно, для замены водного раствора кислоты в реакциях можно использовать газообразную кислоту. Поэтому в таком случае можно исключить стадию удаления воды с помощью азеотропной отгонки.

Получение соединений формулы I иллюстрируется с помощью приведенной ниже схемы реакций 1. Схема реакций 1

ΝΗ„

О Е з 1) НХ/органический растворитель (Ко) ---------------------------------------► п

2) органический нитрит/ к₂ повышенная температура

II

В соответствии со схемой реакций 1 соединения формулы I получают из анилинов формулы II по проводимой на первой стадии реакции анилинов формулы II с водным раствором кислоты НХ в подходящем органическом растворителе с получением соли анилин · НХ с последующим удалением воды с помощью азеотропной отгонки. Альтернативно, безводную соль анилин · НХ можно получить непосред

К,

- 4 013842 ственно по реакции анилина формулы II и газообразной кислоты НХ в подходящем органическом растворителе. Первая стадия способа, предлагаемого в настоящем изобретении, может включать прибавление подходящего галогенида металла или ониевых галогенидов (межфазный катализ) для дополнительного увеличения выхода. На второй стадии способа, предлагаемого в настоящем изобретении, прибавление органического нитрита приводит к образованию соли диазония ίη кйи посредством одновременно протекающих при повышенных температурах стадий диазотирования и пиролиза. В отличие от классических реакций Зандмайера способ, предлагаемый в настоящем изобретении, осуществляется при отсутствии соединений меди и приводит к получению соединений формулы I с высоким выходом.

Примеры органических растворителей, подходящих для реакции соединений формулы II с газообразной НХ или ее водным раствором (стадия 1 на схеме реакций 1), включают, например, а не для наложения ограничений, дибромметан, 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан, додекан, гептан, метилциклогексан, толуол, ксилол, хлорбензол, дихлорбензол и мезитилен. о-Дихлорбензол является предпочтительным органическим растворителем.

Примеры подходящих галогенидов металла или ониевых галогенидов, применимых на стадии 1 на схеме реакций 1, включают, но не ограничиваются только ими, бромид натрия, бромид калия, хлорид натрия, тетрабутиламмонийбромид, тетрабутилфосфонийбромид и метилтрибутиламмонийхлорид.

Примеры подходящих органических нитритов, применимых на стадии 2 на схеме реакций 1, 1 включают, но не ограничиваются только ими, алкилнитриты, такие как изоамилнитрит, н-пентилнитрит, н-бутилнитрит и трет-бутилнитрит.

Реакцию проводят при повышенных температурах.

На стадии 1 на схеме реакций 1 образование соли анилин · НХ проводят при температурах от примерно 40 до примерно 55°С и их реакцию с органическим нитритом при отсутствии меди или содержащих медь реагентов (стадия 2 на схеме реакций 1) проводят при температурах от примерно 50 до примерно 55°С. При азеотропной отгонке на стадии 1 температура может достигать 110°С, предпочтительно примерно 100°С.

Если использующиеся исходные веществ не являются энантиомерно чистыми, то соединения формулы I, полученные описанным выше способом, обычно находятся в форме рацематов или смесей диастереоизомеров, которые при желании можно разделить с учетом их физико-химических характеристик по известным методикам, таким как, например, фракционная кристаллизация после образования соли с оптически чистыми основаниями, кислотами или комплексами металлов, или хроматографические методики, такие как, например, высокоэффективная жидкостная хроматография (ВЭЖХ) на ацетилцеллюлозе.

В зависимости от заместителей Ρ₀-Ρ₃ соединения формулы I могут находиться в форме геометрических и/или оптических изомеров и смесей изомеров (атропоизомеров) или в виде таутомеров или смесей таутомеров.

Приведенные ниже примеры дополнительно иллюстрируют настоящее изобретение, не налагая на него ограничения.

Примеры получения.

Пример Р1. Получение 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбромбензола с использованием газообразного бромида водорода.

Газообразный бромид водорода (1,05 экв.) вводят в смесь 2,6-диэтил-4-метиланилина (1,00 экв.) и бромида натрия (0,10 экв.) в о-дихлорбензоле. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 50°С. Изоамилнитрит (1,05 экв.) и дополнительное количество газообразного бромида водорода (0,3 экв.) одновременно вводят под поверхность при 50-55°С в течение 2 ч и получают 1-бром-2,6-диэтил-4метилбензол в виде желтого или светло-коричневого раствора. Реакционную смесь нейтрализуют 25% раствором щелочи (примерно 0,3 экв.). Нижнюю водную фазу отделяют. Последовательно отгоняют изоамиловый спирт и о-дихлорбензол и получают неочищенный 2,6-диэтил-4-метилбромбензол, содержащий 90% вещества, с выходом очищенного вещества 87-90%. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 95°С/5 мм рт.ст. и получить продукт чистотой 97-99%.

Пример Р2. Получение 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием водного раствора бромистоводородной кислоты.

48% Водный раствор бромисто-водородной кислоты (1,05 экв.) вводят в смесь диэтилметиланилина (1,00 экв.) и бромида натрия (0,10 экв.) в о-дихлорбензоле. Затем проводят азеотропную отгонку воды в вакууме. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 50°С. н-Пентилнитрит (1,05 экв.) вводят под поверхность при 50-55°С в течение 2 ч и получают 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензол в виде желтого или светло-коричневого раствора. Нижнюю водную фазу отделяют. Органическую фазу промывают 10% раствором карбоната натрия (0,15 экв.). Последовательно отгоняют н-пентанол и о-дихлорбензол и получают неочищенный 1-бром-2,6-диэтил-4-метилбензол, содержащий 90% вещества, с выходом очищенного вещества 83-85%. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 95°С/5 мм рт. ст. и получить продукт чистотой 97-99%.

Пример Р3. Получение 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием газообразного хлорида водорода.

- 5 013842

Газообразный хлорид водорода (1,05 экв.) вводят в раствор 2,6-диэтил-4-метиланилина (1,00 экв.) в о-дихлорбензоле, давая температуре в сосуде повыситься до 70°С. Образовавшуюся суспензию соли охлаждают до 45°С. Изоамилнитрит (1,05 экв.) и дополнительное количество газообразного хлорида водорода (0,50 экв.) одновременно вводят под поверхность при 45-50°С в течение 2 ч и получают 1-хлор-2,6диэтил-4-метилбензол с выходом 90-93%. Для доведения значения рН до 10-12 прибавляют 20% гидроксид натрия (0,50 экв.). Нижнюю водную фазу отделяют. Последовательно отгоняют изоамиловый спирт и о-дихлорбензол и получают неочищенный 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензол. Продукт можно дополнительно очистить перегонкой в вакууме при 85°С/5 мм рт. ст. и получить продукт чистотой 97-99%.

Пример Р4. Получение 1-хлор-2,6-диэтил-4-метилбензола с использованием водного раствора хлорида водорода.

В реакции примера Р3 вместо газообразного хлорида водорода можно использовать 37% водный раствор хлористоводородной кислоты. После образования соли 2,6-диэтил-4-метиланилин · НС1 необходима дополнительная стадия азеотропной отгонки для удаления воды. Для обеспечения хорошего выхода на стадии диазотирования необязательно прибавляют осушающий реагент, такой как СаС1₂ или Са8О₄.

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения соединения формулы I в которой Во, все независимо друг от друга, обозначают галоген, С1-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С1-С6галогеналкил, циано-С1-С6алкил, С2-С6галогеналкенил, циано-С2-С6алкенил, С2-С6галогеналкинил, циано-С₂-С₆алкинил, гидроксигруппу, гидрокси-С1-С₆алкил, С1-С₆алкоксигруппу, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С₆алкиламиногруппу, ди(С1-С₆алкил)аминогруппу, С1-С₆алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилсульфониламиногруппу, С1-С6алкиламиносульфонил, С1-С6алкилкарбонил, С1С6алкилкарбонил-С1-С6алкил, С1-С6-алкоксикарбонил-С1-С6алкил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкенил, С1-С6алкоксикарбонил, С1-С6алкоксикарбонил-С2-С6алкенил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкинил, С1-С6 алкоксикарбонил-С2-С6алкинил, цианогруппу, карбоксил, фенил или ароматическое кольцо, содержащее 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где последних два ароматических кольца могут содержать в качестве заместителей С1-С₃алкил, С1-С₃галогеналкил, С₁-С₃алкоксигруппу, С1-С₃галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу; или

К₀ совместно с соседними заместителями Κι, Κ₂ и К₃ образует насыщенный или ненасыщенный С₃С6углеводородный мостик, который может включать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, и/или замещен С1-С₄алкилом;

Κ₁, К₂ и Κ₃, все независимо друг от друга, обозначают водород, галоген, С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил, С₂-С₆алкинил, С₃-С₆циклоалкил, С₁-С₆галогеналкил, С₂-С₆галогеналкенил, С₁-С₆алкоксикарбонил-С₂-С₆алкенил, С₁-С₆алкилкарбонил-С₂-С₆алкенил, циано-С₂-С₆алкенил, нитро-С₂-С₆алкенил, С₂-С₆галогеналкинил, С1-С6алкоксикарбонил-С2-С6алкинил, С1-С6алкилкарбонил-С2-С6алкинил, циано-С2-С6алкинил, нитро-С2-С6алкинил, С3-С6галогенциклоалкил, гидрокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С1-С6алкилтио-С1-С6алкил, цианогруппу, С1-С4алкилкарбонил, С1-С6алкоксикарбонил, гидроксигруппу, С1-С10 алкоксигруппу, С3-С6алкенилоксигруппу, С3-С6алкинилоксигруппу, С1-С6галогеналкоксигруппу, С3-С6 галогеналкенилоксигруппу, С1-С6алкокси-С1-С6алкоксигруппу, меркаптогруппу, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6галогеналкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, нитрогруппу, аминогруппу, С1-С6алкиламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу или феноксигруппу, где фенильное кольцо может содержать в качестве заместителей С₁-С₃алкил, С₁-С₃галогеналкил, С₁-С₃алкоксигруппу, С₁-С₃галогеналкоксигруппу, галоген, цианогруппу или нитрогруппу;

Κ2 также может обозначать фенил, нафтил или 5- или 6-членное ароматическое кольцо, которое может содержать 1 или 2 гетероатома, выбранных из группы, включающей азот, кислород и серу, где фенильное кольцо, нафтильное кольцо и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галоген, С3-С8циклоалкил, гидроксигруппу, меркаптогруппу, аминогруппу, цианогруппу, нитрогруппу или формил; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, гидрокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкил, С1-С6алкокси-С1-С6алкоксигруппу, С1-С6алкилкарбонил, С1-С6алкилтиогруппу, С1-С6алкилсульфинил, С1-С6алкилсульфонил, моно-С1-С6алкиламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу, С1-С6алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил(С1-С6алкил) аминогруппу, С2-С6алкенил, С3-С6алкенилоксигруппу, гидрокси-С3-С6алкенил, С1-С6алкокси-С2-С6алкенил, С1-С6алкокси-С3-С6алкенилоксигруппу, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, моно- или ди-(С2-С6алкенил)аминогруппу, С1-С6алкил(С3

- 6 013842

Сбалкенил)аминогруппу, С₂-С₆алкенилкарбониламиногруппу, С2-С₆алкенилкарбонил(С1 -С₆алкил)аминогруппу, С₂-С₆алкинил, С₃-С_балкинилоксигруппу, гидрокси-С₃-С₆алкинил, С₁-С₆алкокси-С₃-С₆алкинил, С₁-С_балкокси-С₄-С_балкинилоксигруппу, С₂-С₆алкинилкарбонил, С₂-С₆алкинилтиогруппу, С₂-С₆алкинилсульфинил, С₂-С₆алкинилсульфонил, моно- или ди-(С₃-С₆алкинил)аминогруппу, С₁-С₆алкил(С₃-С₆алкинил)аминогруппу, С2-С6алкинилкарбониламиногруппу или С2-С6алкинилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей галогензамещенный С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкоксигруппу, гидрокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкил, С₁-С₆алкокси-С₁-С₆алкоксигруппу, С₁-С₆алкилкарбонил, С₁-С₆алкилтиогруппу, С₁-С₆алкилсульфинил, С₁-С₆алкилсульфонил, моно-С₁-С₆алкиламиногруппу, ди(С1-С6алкил)аминогруппу, С1-С6алкилкарбониламиногруппу, С1-С6алкилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу, С2-С6алкенил, С3-С6алкенилоксигруппу, гидрокси-С3-С6алкенил, С1-С6алкокси-С2-С6алкенил, С1С6алкокси-С3-С6алкенилоксигруппу, С2-С6алкенилкарбонил, С2-С6алкенилтиогруппу, С2-С6алкенилсульфинил, С2-С6алкенилсульфонил, моно- или ди-(С2-С6алкенил)аминогруппу, С1-С6-алкил(С3-С6алкенил) аминогруппу, С2-С6алкенилкарбониламиногруппу, С2-С6алкенилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу, С2С6алкинил, С3-С6алкинилоксигруппу, гидрокси-С3-С6алкинил, С1-С6алкокси-С3-С6алкинил, С1-С6 алкокси-С4-С6алкинилоксигруппу, С2-С6алкинилкарбонил, С2-С6алкинилтиогруппу, С2-С6алкинилсульфинил, С2-С6алкинилсульфонил, моно- или ди-(С3-С6алкинил)аминогруппу, С1-С6алкил(С3-С6алкинил)аминогруппу, С2-С6алкинилкарбониламиногруппу или С2-С6алкинилкарбонил(С1-С6алкил)аминогруппу; и/или фенильное кольцо, нафтильная кольцевая система и 5- или 6-членное ароматическое кольцо может содержать в качестве заместителей радикал формулы СООК₅₀, СОПК₅₁, 8Θ₂ΝΚ₅₃Κ₅₄ или §О₂ОК₅₅, где К₅₀, К₅₁, К₅₂, К₅₃, К₅₄ и К₅₅, все независимо друг от друга, обозначают С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₃-С₆алкинил или галоген-, гидрокси-, алкокси-, меркапто-, амино-, циано-, нитро-, алкилтио-, алкилсульфинилили алкилсульфонилзамещенный С₁-С₆алкил, С₂-С₆алкенил или С₃-С₆алкинил;

X обозначает хлор или бром; и η равно 0, 1 или 2;

включающий (а) взаимодействие соединения формулы (II) νη₂ к_г с газообразным НХ или с его водным раствором в органическим растворителе, где X является таким, как определено выше для формулы (I);

(b) в случае использования газообразного НХ удаление воды с помощью азеотропной отгонки; и (c) добавление органического нитрита, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди.
2. Способ по п.1, в котором К₁, К₂ и К₃ независимо обозначают С₁-С₆алкил и η равно 0.
3. Способ по п.2, в котором К₁ и К₃ обозначают этил и К₂ обозначает метил.
4. Способ по п.3, в котором органический растворитель выбран из группы, включающей дибромметан, 1,2-дибромэтан, 1,2-дихлорэтан, додекан, гептан, метилциклогексан, толуол, о-ксилол, хлорбензол, о-дихлорбензол и мезитилен.
5. Способ по п.3, в котором органический нитрит выбран из группы, включающей изоамилнитрит, н-пентилнитрит, н-бутилнитрит и трет-бутилнитрит.
6. Способ по п.3, в котором стадия (а) дополнительно включает прибавление галогенида металла или ониевого галогенида, в котором галогенидом является X и он является таким, как определено для формулы (I).
7. Способ по п.3, в котором азеотропную отгонку на стадии (Ь) проводят при температуре, равной примерно 50-110°С.
8. Способ по п.3, в котором температура на стадии (с) равна 40-100°С.
9. Способ по п.3, дополнительно включающий удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием и разделения фаз.
10. Способ по п.9, дополнительно включающий отгонку и повторное использование спирта, образующегося в качестве побочного продукта, и органического растворителя.
11. Способ по п.10, дополнительно включающий очистку соединения формулы (I), образовавшегося при осуществлении способа, с помощью перегонки в вакууме.
12. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где X обозначает бром, включающий:

(а) взаимодействие соединения формулы II

- 7 013842 νη₂ в которой η равно 0, Κι и Κ₃ обозначают этил и Κ₂ обозначает метил, с газообразным НВг или с его водным раствором в о-дихлорбензоле;

(b) в случае использования водного раствора НВг удаление воды с помощью азеотропной отгонки в вакууме до тех пор, пока температура не достигнет примерно 100°С; и (c) добавление н-пентилнитрита при температуре примерно 45-55°С, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди;

(4) удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат натрия, с последующим разделением фаз;

(е) очищение соединения формулы (I) путем перегонки в вакууме.
13. Способ по п.12, в котором на стадии (а) к реакционной смеси прибавляют бромид натрия.
14. Способ получения соединения формулы (I) по п.1, где X обозначает хлор, включающий (а) взаимодействие соединения формулы II νη₂ к₂ в которой η равно 0, Κι и Κ₃ обозначают этил и Κ₂ обозначает метил, с газообразным НС1 или с его водным раствором в о-дихлорбензоле;

(b) в случае использования водного раствора НС1 удаление воды с помощью азеотропной отгонки в вакууме до тех пор, пока температура не достигнет примерно 100°С; и (c) добавление изоамилнитрита при температуре примерно 44-50°С, причем способ осуществляют при отсутствии соединения меди;

(4) удаление воды, являющейся побочным продуктом, и остаточной кислоты с помощью нейтрализации неорганическим основанием, выбранным из группы, включающей гидроксид натрия и карбонат натрия, с последующим разделением фаз;

(е) очищение соединения формулы (I) путем перегонки в вакууме.
15. Способ по п.14, в котором на стадии (а) к реакционной смеси прибавляют хлорид натрия.

Евразийская патентная организация, ЕАПВ

Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2