PL201663B1

PL201663B1 - Sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin

Info

Publication number: PL201663B1
Application number: PL353184A
Authority: PL
Inventors: Thomas Maetzke; Rene Mutti; Henry Szczepanski
Original assignee: Syngenta Participations Ag
Priority date: 1999-06-16
Filing date: 2000-06-14
Publication date: 2009-04-30
Also published as: BR0011702A; UA73511C2; AU765302B2; CA2374279A1; CN1355806A; JP2003503317A; EP1183317A2; HUP0201492A2; CN1140528C; AR029166A1; HUP0201492A3; BR0011702B1; IL146579A0; ZA200110254B; EP1183317B1; IL146579A; CA2374279C; WO2000078881A3; HU230021B1; KR20020012272A

Abstract

Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chwastobój- czych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze I, albo o ogólnym wzorze Ia, w których R 1 ; R 2 oraz R 3 , ka zde niezale znie od pozosta lych, oznacza- j a wodór, halogen, alkil C 1 -C 4 , alkenyl C 2 -C 4 , alkinyl C 2 -C 4 , halogenoalkil C 1 -C 4 , halogenoalkenyl C 3 lub C 4 , cykloalkil C 3 -C 6 , C 1 -C 4 alkilokarbonyl, C 1 -C 6 alkoksykarbonyl, hydrok- syl, grup e alkoksylow a C 1 C 4 grupe alkenyloksylow a C 3 lub C 4 , grup e alkinyloksylow a C 3 lub C 4 , grup e halogenoalkok- sylow a C 1 -C 4 , grup e nitrow a lub grup e aminow a, R 4 oraz R 5 razem, wraz z atomami azotu, do których s a przy laczone, tworz a nasycony lub nienasycony pier scie n heterocykliczny, zawieraj acy 6 lub 7 cz lonów, który mo ze by c przerwany jednym atomem tlenu lub siarki, G oznacza wodór, za s G 0 oznacza grup e -C(O)-R 30 , gdzie R 30 oznacza niepodstawio- ny lub podstawiony halogenem alkil C 1 -C 20 , polegaj acy na tym ze prowadzi si e reakcj e zwi azku o ogólnym wzorze II, w którym R 1 , R 2 oraz R 3 s a zdefiniowane jak powy zej, R 6 oznacza R 8 R 9 N-, R 7 oznacza R 10 R 11 N- lub R 12 O, za s R 8 , R 9 , R 10 , R 11 oraz R 12 oznaczaj a, ka zde niezale znie od pozosta- lych, wodór, alkil C 1 -C 6 , halogenoalkil C 1 -C 6 , alkenyl C 3 -C 6 lub benzyl, w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w obo- j etnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obec- no sci zasady, ze zwi azkiem o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb, w którym R 4 oraz R 5 s a zdefiniowane jak powy zej, za s H•Hal oznacza halogenowodór, i przekszta lca si e wytwo- rzony zwi azek przez dzia lanie kwasem Brönsteda w zwi a- zek o ogólnym wzorze I, . . . . . . PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

(21) Numer zgłoszenia: 353184 ⁽¹³⁾

Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej (22) Data zgłoszenia: 14.06.2000 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:

14.06.2000, PCT/EP00/05476 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:

28.12.2000, WO00/78881 PCT Gazette nr 52/00 (51) Int.Cl.

C07D 498/04 (2006.01) C07D 487/04 (2006.01) C07C 233/11 (2006.01) A01N 43/90 (2006.01) A01P 13/00 (2006.01) (54) Sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin

	(73) Uprawniony z patentu:
(30) Pierwszeństwo:	SYNGENTA PARTICIPATIONS AG,Bazylea,CH
16.06.1999,CH,1122/99	(72) Twórca(y) wynalazku:
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 03.11.2003 BUP 22/03	Thomas Maetzke,Mϋnchenstein,CH Rene Mutti,Bazylea,CH Henry Szczepanski,Wallbach,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 30.04.2009 WUP 04/09	(74) Pełnomocnik: Górczak Jolanta, Jan Wierzchoń & Partnerzy, Biuro Patentów i Znaków Towarowych

(57) Wynalazek dotyczy sposobu wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze I, albo o ogólnym wzorze Ia, w których R1; R2 oraz R3, każde niezależnie od pozostałych, oznaczają wodór, halogen, alkil C1-C4, alkenyl C2-C4, alkinyl C2-C4, halogenoalkil C1-C4, halogenoalkenyl C3 lub C4, cykloalkil C3-C6, C1-C4 alkilokarbonyl, C1-C6 alkoksykarbonyl, hydroksyl, grupę alkoksylową C1 C4 grupę alkenyloksylową C3 lub C4, grupę alkinyloksylową C3 lub C4, grupę halogenoalkoksylową C1-C4, grupę nitrową lub grupę aminową, R4 oraz R5 razem, wraz z atomami azotu, do których są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 6 lub 7 członów, który może być przerwany jednym atomem tlenu lub siarki, G oznacza wodór, zaś G0 oznacza grupę -C(O)-R30, gdzie R30 oznacza niepodstawiony lub podstawiony halogenem alkil C1-C20, polegający na tym że prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II, w którym R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak powyżej, R6 oznacza R8R9N-, R7 oznacza R10R11N- lub R12O, zaś R8, R9, R10, R11 oraz R12 oznaczają, każde niezależnie od pozostałych, wodór, alkil C1-C6, halogenoalkil C1-C6, alkenyl C3-C6 lub benzyl, w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, ewentualnie w obecności zasady, ze związkiem o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb, w którym R4 oraz R5 są zdefiniowane jak powyżej, zaś H^Hal oznacza halogenowodór, i przekształca się wytworzony związek przez działanie kwasem Bronsteda w związek o ogólnym wzorze I, ......

PL 201 663 B1

Opis wynalazku

Przedmiotem wynalazku jest nowy sposób wytwarzania chwastobójczo działających podstawionych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin.

3-Hydroksy-4-arylo-5-oksopirazoliny wykazujące działanie chwastobójcze oraz ich wytwarzanie ujawniono np. w WO 92/16510, EP-A-0 508 126, WO 95/01971, WO 96/21652, WO 96/25395, WO 97/02243 oraz WO 99/47525.

Celem wynalazku jest opracowanie bardziej efektywnego i bardziej ekonomicznego procesu wytwarzania środków chwastobójczych.

Według wynalazku, sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze l

w którym

R1, R2 oraz R3, każde niezależnie od pozostałych, oznaczają wodór, halogen, alkil C1-C4, alkenyl C2-C4, alkinyl C2-C4, halogenoalkil C1-C4, halogenoalkenyl C3 lub C4, cykloalkil C3-C6, C1-C4alkilokarbonyl, C1-C6alkoksykarbonyl, hydroksyl, grupę alkoksylową C1-C4, grupę alkenyloksylową C3 lub C4, grupę alkinyloksylową C3 lub C4, grupę halogenoalkoksylową C1-C4 grupę nitrową lub grupę aminową,

R4 oraz R5 razem, wraz z atomami azotu, do których są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 6 lub 7 członów, który może być przerwany jednym atomem tlenu lub siarki, zaś

G oznacza wodór, charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję związku o ogólny wzorze II

w którym

R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak powyżej,

R6 oznacza R8R9N-,

R7 oznacza R10R11N- lub R12O, zaś

R8, R9, R10, R11 oraz R12 oznaczają, każde niezależnie od pozostałych, wodór, alkil C1-C6, halogenoalkil C1-C6, alkenyl C3-C6 lub benzyl, w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym spośród toluenu, jednego z izomerów ksylenu orto, meta- i para-ksylenu, metylocykloheksanu, chlorobenzenu lub jednego z izomerów dichlorobenzenu 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzenu,

PL 201 663 B1 ewentualnie w obecności zasady, korzystnie wybranej spośród aminy trzeciorzędowej, pirydyny, alkoholanu metalu alkalicznego, albo wodorku, wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ze związkiem o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb

Λ

ΗΝ

I -2(H-Hal) (IVb), ΗΝ.

^R4 w którym R₄ oraz R₅ są zdefiniowane jak powyżej, zaś Hbal oznacza halogenowodór, i przekształca się wytworzony związek przez działanie kwasem Bronsteda w związek o ogólnym wzorze l, w którym G oznacza wodór.

Korzystnie, związek o wzorze IV, IVa lub IVb stosuje się w ilości równomolowej, a zwłaszcza w nadmiarze od 5 do 50% molowych w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II.

Korzystnie, reakcję kondensacji prowadzi się w atmosferze obojętnego gazu.

Korzystnie, prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II ze związkiem o ogólnym wzorze IV z dodatkiem lub bez dodatku zasady.

Korzystnie, zasadę stosuje się w katalitycznych ilościach lub w nadmiarze molowym do 5-krotnego w odniesieniu do zwi ązku o ogólnym wzorze II.

Według wynalazku, sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze la

w którym

R1, R2, R3, R4 oraz R5 mają znaczenie określone powyżej,

G0 oznacza grupę -C(O)-R30,

R30 oznacza niepodstawiony lub podstawiony halogenem alkil C1-C20, charakteryzuje się tym, że prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II

którym R1, R2, R3, R6 i R7, są jak określono powyżej,

PL 201 663 B1 w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym spośród toluenu, jednego z izomerów ksylenu orto-, meta- i para-ksylenu, metylocykloheksanu, chlorobenzenu lub jednego z izomerów dichlorobenzenu 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzenu, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie wybranej spośród aminy trzeciorzędowej, pirydyny, alkoholanu metalu alkalicznego, albo wodorku, wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ze związkiem o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb

Λ

ΗΝ

I -2(H Hal) (IVb), ΗΝ *4 w którym R₄, R₅ oraz H^Hal są określono powyżej, i przekształca się wytworzony związek przez działanie kwasem Bronsteda w związek o ogólnym wzorze l, w którym G oznacza wodór, po czym związek o ogólnym wzorze l, poddaje się reakcji, bezpośrednio w roztworze reakcyjnym w reakcji w jednym aparacie bez wydzielania, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas, korzystnie wybranego z grupy obejmującej wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, zasady zawierające azot, zwłaszcza takie jak trietyloamina, diizopropyloamina, pirydyna, cholina, diazabicyklononen (DBN), diazabicykloundecen (DBU), z elektrofilowym związkiem o ogólnym wzorze XII

G0-L (XII) w którym G0, jest zdefiniowane powyżej, zaś L oznacza grupę opuszczającą.

Nieoczekiwanie stwierdzono, że podstawione pochodne 3-hydroksy-4-arylo-oksopirazolin można łatwo wytwarzać z wysoką wydajnością i o wysokim stopniu czystości przez kondensację diamidów kwasów arylomalonowych lub monoamidów kwasów arylomalonowych z pochodnymi hydrazyny.

W zależności od rodzaju podstawnika od R1 do R5, G oraz G0 związki o ogólnych wzorach l oraz la mogą występować w postaci geometrycznych i/lub optycznych izomerów lub mieszanin izomerycznych (atropoizomerów) oraz, gdy G oznacza wodór, równoważnik jonu metalu albo kation amonowy, sulfoniowy lub fosfoniowy, mogą występować w postaci tautomerów lub mieszanin tautomerycznych.

Jeśli stosowane substancje wyjściowe nie są enancjomerycznie czyste, to związki o ogólnych wzorach l oraz la, wytwarzane wyżej przedstawionymi sposobami, występują zazwyczaj w postaci racematów lub mieszanin diastereoizomerycznych, które w razie potrzeby można rozdzielić na podstawie ich własności fizykochemicznych znanymi sposobami, takimi jak np. frakcjonowana krystalizacja po utworzeniu soli z optycznie czystymi zasadami, kwasami lub kompleksami metali, albo sposobami chromatograficznymi, takimi jak np. wysokociśnieniowa chromatografia cieczowa (HPLC) na acetylocelulozie.

W niniejszym wynalazku przez związki o ogólnych wzorach l oraz la należy rozumieć zarówno wzbogacone i optycznie czyste postacie odpowiednich stereoizomerów, jak i racematy oraz diastereoizomery. Jeśli specjalnie nie odnosi się do indywidualnych optycznych antypodów, to przez dane ogólne wzory należy rozumieć mieszaniny racemiczne, które uzyskano sposobami wytwarzania według wynalazku. Jeśli występuje alifatyczne podwójne wiązanie C=C, to może również występować izomeria geometryczna.

Związki o ogólnych wzorach l oraz la są zdolne tworzyć sole z kwasami. Kwasy, nadające się do tworzenia tych addycyjnych soli z kwasami, obejmują zarówno kwasy organiczne, jak i nieorganiczne. Przykładami takich kwasów są: kwas chlorowodorowy, kwas bromowodorowy, kwas azotowy, kwasy fosforowe, kwas siarkowy, kwas octowy, kwas propionowy, kwas masłowy, kwas walerianowy, kwas szczawiowy, kwas malonowy, kwas fumarowy, organiczne kwasy sulfonowe, kwas mlekowy, kwas winowy, kwas cytrynowy i kwas salicylowy.

Z uwagi na ich kwasowość związki o ogólnym wzorze l, w których G oznacza wodór, można łatwo przekształcić w obecności zasad (akceptorów protonów) w odpowiednie sole (w których G oznacza np. równoważnik jonu metalu lub kation amoniowy), jak to przedstawiono np. w EP-A-0 508 126. Jako zasadę można stosować dowolny zwykły akceptor protonów. Sole te oznaczają np. sole metali alkalicznych, np. sole sodu lub potasu; sole metali ziem alkalicznych, np. sole wapnia lub magnezu;

PL 201 663 B1 sole amoniowe, tzn. niepodstawione sole amoniowe i jedno- lub wielopodstawione sole amoniowe, np. sól trietyloamoniowa i sól metyloamoniowa, albo sole z innymi zasadami organicznymi lub innymi kationami, np. kationami sulfoniowymi lub fosfoniowymi. Kationy sulfoniowe obejmują np. kationy tri(C1-C4alkilo)sulfoniowe, które można wytworzyć z odpowiednich soli metali alkalicznych np. przez konwersję soli, np. z zastosowaniem wymieniacza kationowego.

Wśród wodorotlenków metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych jako odczynniki tworzące sole można wymienić w szczególności np. wodorotlenki litu, sodu, potasu, magnezu i wapnia, a zwłaszcza wodorotlenki sodu i potasu. Odpowiednie odczynniki tworzące sole przedstawiono np. w WO 97/41112.

Przykłady amin odpowiednich do tworzenia soli amoniowych obejmują zarówno amoniak, jak i pierwszorzędowe, drugorzędowe oraz trzeciorzędowe C1-C18alkiloaminy, C1-C4hydroksyalkiloaminy i C2-C4alkoksyalkiloaminy, jak np. metyloamina, etyloamina, n-propyloamina, izopropyloamina, cztery izomery butyloaminy, n-pentyloamina, izopentyloamina, heksyloamina, heptyloamina, oktyloamina, nonyloamina, decyloamina, pentadecyloamina, heksadecyloamina, heptadecyloamina, oktadecyloamina, metylo-etyloamina, metylo-izopropyloamina, metylo-heksyloamina, metylo-nonyloamina, metylo-pentadecyloamina, metylo-oktadecyloamina, etylo-butyloamina, etylo-heptyloamina, etylo-oktyloamina, heksylo-heptyloamina, heksylo-oktyloamina, dimetyloamina, dietyloamina, di-n-propyloamina, diizopropyloamina, di-n-butyloamina, di-n-pentyloamina, diizopentyloamina, diheksyloamina, diheptyloamina, dioktyloamina, etanoloamina, n-propanoloamina, izopropanoloamina, N,N-dietanoloamina, N-etylopropanoloamina, N-butyloetanoloamina, alliloamina, n-butenylo-2-amina, n-pentylo-2-amina, 2,3-dimetylobutenylo-2-amina, dibutenylo-2-amina, n-heksenylo-2-amina, propylenodiamina, trimetyloamina, trietyloamina, tri-n-propyloamina, triizopropyloamina, tri-n-butyloamina, triizobutyloamina, tri-sec-butyloamina, tri-n-pentyloamina, metoksyetyloamina i etoksyetyloamina; aminy heterocykliczne, jak np. pirydyna, chinolina, izochinolina, morfolina, N-metylomorfolina, tiomorfolina, piperydyna, pirolidyna, indolina, chinuklidyna i azepina; pierwszorzędowe aryloaminy, jak np. aniliny, metoksyaniliny, etoksyaniliny, o-, m- i p-toluidyny, fenylenodiaminy, benzydyny, naftyloaminy oraz o-, m- i p-chloroaniliny; a zwłaszcza trietyloaminę, izopropyloaminę i diizopropyloaminę.

W wyż ej wymienionych okreś leniach, jak też stosowanych dalej w opisie, przez halogen należ y rozumieć fluor, chlor, brom lub jod, zwłaszcza fluor, chlor lub brom.

Grupy alkilowe, występujące w określeniach podstawników, oznaczają np. metyl, etyl, n-propyl, izopropyl, n-butyl, sec-butyl, izobutyl lub tert-butyl oraz izomery pentylu, heksylu, heptylu, oktylu, nonylu, decylu, undecylu i dodecylu.

Grupy halogenoalkilowe korzystnie mają łańcuch o długości od 1 do 6 atomów węgla. Halogenoalkil oznacza np. fluorometyl, difluorometyl, difluorochlorometyl, trifluorometyl, chlorometyl, dichlorometyl, dichlorofluorometyl, trichlorometyl, 2,2,2-trifluoroetyl, 2-fluoroetyl, 2-chloroetyl, 2,2-difluoroetyl, 2,2-dichloroetyl, 2,2,2-trichloroetyl lub pentafluoroetyl, korzystnie trichlorometyl, difluorometyl, difluorochlorometyl, trifluorometyl lub dichlorofluorometyl.

Grupy alkoksylowe korzystnie mają łańcuch o długości od 1 do 6 atomów węgla. Grupa alkoksylowa oznacza np. grupę metoksylową etoksylową, n-propoksylową, izopropoksylową, n-butoksylową, izobutoksylową, sec-butoksylową, tert-butoksylową, albo izomeryczną pentyloksylową lub heksyloksylową, korzystnie grupę metoksylową etoksylową lub n-propoksylową.

Grupa halogenoalkoksylowa oznacza np. grupę fluorometoksylową difluorometoksylową trifluorometoksylową 2,2,2-trifluoroetoksylową 1,1,2,2-tetrafluoroetoksylową 2-fluoroetoksylową 2-chloroetoksylową lub 2,2,2-trichloroetoksylową.

Jako przykłady rodników alkenylowych można wymienić winyl, allil, metallil, 1-metylowinyl, but-2-n-1-yl, pentenyl i 2-heksenyl; rodniki alkenylowe korzystnie mające łańcuch o długości od 3 do 6 atomów węgla.

Jako przykłady rodników alkinylowych można wymienić etynyl, propargil, 1-metylopropargil, 3-butynyl, but-2-yn-1-yl, 2-metylobut-3-yn-2-yl, but-3-yn-2-yl, 1-pentynyl, pent-4-yn-1-yl i 2-heksynyl; rodniki alkinylowe korzystnie mające łańcuch o długości od 3 do 6 atomów węgla.

Odpowiednie rodniki halogenoalkenylowe obejmują grupy alkenylowe, podstawione raz lub więcej razy halogenem, przy czym halogen oznacza w szczególności brom lub jod, a zwłaszcza fluor lub chlor, np. 2-oraz 3-fluoropropenyl, 2- oraz 3-chloropropenyl, 2- oraz 3-bromopropenyl, 2,2-difluoro-1-metylowinyl, 2,3,3-trifluoropropenyl, 3,3,3-trifluoropropenyl, 2,3,3-trichloropropenyl, 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-yl i 4,4,4-trichlorobut-2-en-1-yl. Korzystnymi rodnikami alkenylowymi, podstawionymi jednokrotnie, dwukrotnie lub trzykrotnie halogenem, są rodniki alkenylowe mające łańcuch o długości od 3

PL 201 663 B1 do 6 atomów węgla. Grupy alkenylowe mogą być podstawione halogenem przy nasyconych lub nienasyconych atomach węgla.

Odpowiednie grupy halogenoalkinylowe obejmują np. grupy alkinylowe, podstawione raz lub więcej razy halogenem, przy czym halogen oznacza brom lub jod, a zwłaszcza fluor lub chlor, np. 3-fluoropropynyl, 3-chloropropynyl, 3-bromopropynyl i 4,4,4-trifluorobut-2-yn-1-yl.

Grupa alkenyloksylowa oznacza np. grupę alliloksylową metalliloksylową lub but-2-en-1-yloksy.

Grupa alkinyloksylowa oznacza np. grupę propargiloksylową lub 1-metylopropargiloksy.

Odpowiednie grupy halogenoalkenyloksylowe obejmują grupy alkenyloksylowe podstawione raz lub więcej razy halogenem, przy czym halogen oznacza w szczególności brom lub jod, a zwłaszcza fluor lub chlor, np. grupę 2- oraz 3-fluoropropenyloksylową 2- oraz 3-chloropropenyloksylową 2- oraz 3-bromopropenyloksylową 2,3,3-trifluoropropenyloksylową 2,3,3-trichloropropenyloksylową 4,4,4-trifluorobut-2-en-1-yloksylową i 4,4,4-trichlorobut-2-en-1-yloksy.

Grupy alkoksyalkilowe korzystnie zawierają od 1 do 6 atomów w gla. Alkoksyalkil oznacza np. metoksymetyl, metoksyetyl, etoksymetyl, etoksyetyl, n-propoksymetyl, n-propoksyetyl, izopropoksymetyl lub izopropoksyetyl.

Polialkoksy-alkil oznacza np. metoksymetoksy-metyl, etoksymetoksy-metyl, etoksyetoksy-metyl, n-propoksyetoksy-metyl, izopropoksyetoksy-metyl, metoksymetoksy-etyl, etoksymetoksy-etyl, etoksyetoksy-etyl, n-propoksyetoksy-metyl, n-propoksyetoksy-etyl, izopropoksyetoksy-metyl, izopropoksyetoksy-etyl lub (etoksy)3-etyl.

Odpowiednie podstawniki cykloalkilowe zawierają od 3 do 8 atomów węgla i oznaczają np. cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl, cykloheptyl lub cyklooktyl. Mogą być one podstawione raz lub więcej razy halogenem, korzystnie fluorem, chlorem lub bromem.

Alkilokarbonyl oznacza zwłaszcza acetyl lub propionyl.

Alkoksykarbonyl oznacza np. metoksykarbonyl, etoksykarbonyl, n-propoksykarbonyl, izopropoksykarbonyl lub butoksykarbonyl, izomer pentyloksykarbonylu lub heksyloksykarbonylu, korzystnie metoksykarbonyl lub etoksykarbonyl.

Fenyl, grupa fenoksylowa i naftyl mogą występować w postaci podstawionej, a w tym przypadku podstawniki mogą w razie potrzeby znajdować się w położeniu orto, meta i/lub para, zaś w przypadku układu pierścienia naftylowego ponadto w położeniu 5, 6, 7 i/lub 8. Korzystnymi położeniami podstawników są położenia orto i para względem miejsca przyłączenia pierścienia. Jeśli podstawniki fenylu, grupy fenoksylową i naftylu nie są wyraźnie wymienione, to oznaczają one np. alkil C1-C4, halogen, halogenoalkil C1-C6, grupę alkoksylową C1-C6, grupę halogenoalkoksylową C1-C6, grupę nitrową, grupę cyjanową, grupę aminową, grupę C1-C4alkiloaminową lub grupę di(C1-C4alkilo)aminową.

Grupy alkilotio korzystnie mają łańcuch o długości od 1 do 6 atomów węgla. Grupa alkilotio oznacza np. grupę metylotio, etylotio, propylotio, butylotio, pentylotio lub hesylotio, albo ich rozgałęziony izomer, a korzystnie oznacza grupę metylotio lub etylotio.

Grupa halogenoalkilotio oznacza np. grupę 2,2,2-trifluoroetylotio lub 2,2,2-trichloroetylotio.

Alkilosulfinyl oznacza np. metylosulfinyl, etylosulfinyl, n-propylosulfinyl, izopropylosulfinyl, n-butylosulfinyl, izobutylosulfinyl, sec-butylosulfinyl lub tert-butylosulfinyl; korzystnie metylosulfinyl lub etylosulfinyl.

Alkilosulfonyl oznacza np. metylosulfonyl, etylosulfonyl, n-propylosulfonyl, izopropylosulfonyl, n-butylosulfonyl, izobutylosulfonyl, sec-butylosulfonyl lub tert-butylosulfonyl, korzystnie metylosulfonyl lub etylosulfonyl.

Grupa alkiloaminowa oznacza np. grupę metyloaminową, etyloaminową, n-propyloaminową, izopropyloaminową lub izomer grupy butylo-, pentylo- lub heksylo-aminowej.

Grupa dialkiloaminowa oznacza np. grupę dimetyloaminową, metyloetyloaminową, dietyloaminową, n-propylometyloaminową, dibutyloaminową lub diizopropyloaminową.

Alkilotioalkil oznacza np. metylotiometyl, metylotioetyl, etylotiometyl, etylotioetyl, n-propylotiometyl, n-propylotioetyl, izopropylotiometyl lub izopropylotioetyl.

Rodniki heterocyklilowe korzystnie oznaczają pierścienie zawierające od 4 do 8 członów i zawierające 1 lub 2 heteroatomy, np. N, S i/lub O. Są one zwykle nasycone.

Rodniki heteroarylowe oznaczają zazwyczaj 5- lub 6-członowe aromatyczne rodniki heterocykliczne, które zawierają korzystnie od 1 do 3 heteroatomów, takich jak N, S i/lub O. Przykłady odpowiednich rodników heterocyklilowych i heteroarylowych są następujące: pirydyl, pirolidyl, piperydyl, piranyl, dioksanyl, azetydyl, oksetanyl, pirymidyl, triazynyl, tiazolil, triazolil, tiadiazolil, imidazolil, oksazolil, izoksazolil, pirazynyl, furyl, tienyl, morfolil, piperaryzyl, pirazolil, benzoksazolil, benzotiazolil, chiPL 201 663 B1 noksalil, indolil i chinolil. Te rodniki heterocykliczne i heteroaromatyczne mogą być ponadto podstawione, przy czym podstawniki, jeśli nie są wyraźnie wymienione, oznaczają np. halogen, alkil C1-C6, grupę alkoksylową C1-C6, halogenoalkil C1-C6, grupę halogenoalkoksylową C1-C6, grupę C1-C6alkilotio, grupę aminową, grupę C1-C6alkiloaminową, grupę di(C1-C6alkilo)aminową, fenyl, grupę nitrową lub grupę cyjanową.

Określenie podstawnika, według którego „R4 oraz R5 razem, wraz z atomami azotu, do których są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający od 6 lub 7 członów, który (i) może być przerwany tlenem lub siarką” oznacza np. następujące układy pierścieni heterocyklicznych:

W wyż ej wymienionych ukł adach wielopierś cieniowych uproszczona struktura

oznacza grupę

Heterocykliczne pierścienie, zawierające 6 lub 7 członów, które mogą razem tworzyć podstawniki R4 oraz R5, oraz dołączone skondensowane lub spiro łańcuchy alkilenowe, zawierające od 2 do 5 atomów węgla, mogą być zgodnie z tym przerwane raz lub dwa razy heteroatomami, takimi jak np. tlen.

W określeniach alkilokarbonylu i alkoksykarbonylu nie włącza się atomu węgla karbonylu do dolnych i górnych granic, podanych dla liczby węgli w każdym poszczególnym przypadku.

Określenie elektrofilowego związku G0-L o ogólnym wzorze XII obejmuje związek elektrofilowy L-C(O)-R30 (XIla).

W elektrofilowym zwią zku o ogólnym wzorze XII, L oznacza grupę opuszczającą, taką jak np. R30C(O)O- lub R31O-, gdzie

R30 oznacza niepodstawiony lub podstawiony halogenem alkil C1-C20, alkenyl C2-C20, C1-C8alkoksy-C1-C8alkil, C1-C8alkilotio-C1-C8alkil, poli-C1-C8alkoksy-C1-C8alkil albo niepodstawiony lub podstawiony halogenem, alkilem C1-C6 lub grupą alkoksylową C1-C6 cykloalkil C3-C8, w którym ewentualnie przynajmniej jeden człon pierścienia zastąpiono tlenem i/lub siarką, C3-C6cykloalkilo-C1-C6alkil, heterocyklilo-C1-C6alkil, heteroarylo-C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony halogenem, grupą cyjanową, grupą nitrową, alkilem C1-C6, grupą alkoksylową C1-C6, halogenoalkilem C1-C6, grupą halogenoalkoksylową C1-C6, grupą alkilotio C1-C6 lub C1-C6alkilosulfonylem fenyl, niepodstawiony lub podstawiony halogenem, grupą nitrową, grupą cyjanową, alkilem C1-C6, grupą alkoksylową C1-C6, halogenoalkilem C1-C6 lub grupą halogenoalkoksylową C1-C6 fenylo-C1-C6alkil, niepodstawiony lub podstawiony halogenem lub alkilem C1-C6 heteroaryl, niepodstawiony lub podstawiony halogenem lub alkilem C1-C6 fenoksy-C1-C6alkil, albo niepodstawiony lub podstawiony halogenem, grupą aminową lub alkilem C1-C6 heteroaryloksy-C1-C6alkil; zaś

R31 oznacza niepodstawiony lub podstawiony halogenem alkil C1-C20, alkenyl C2-C20, C1-C8alkoksy-C2-C6alkil, poli-C1-C8alkoksy-C2-C8alkil, niepodstawiony lub podstawiony halogenem, alkilem C1-C6 lub grupą alkoksylową C1-C6 cykloalkil C3-C8, C3-C6cykloalkilo-C1-C6alkil, heterocyklilo-C1-C6alkil, heteroarylo-C1-C6alkil, albo niepodstawiony lub podstawiony halogenem, grupą cyjanową, grupą ni8

PL 201 663 B1 trową, alkilem C1-C6, grupą alkoksylową C1-C6, halogenoalkilem C1-C6 lub grupą halogenoalkoksylową C1-C6 fenyl lub benzyl.

W korzystnym wariancie sposobu wedł ug wynalazku korzystnie stosuje się zwią zki o ogólnym wzorze II, w których R8, R9, R10, R11 oraz R12 oznaczają wodór, alkil C1-C6 lub benzyl.

Wytwarzanie związków o ogólnych wzorach l oraz la objaśniają szczegółowo następujące schematy reakcji 1 i 2.

Schemat reakcji 1

Związki o ogólnych wzorach II oraz IV, IVa lub IVb można stosować w ilościach równomolowych, ale korzystny może być nadmiar od 5 do 50% molowych związku o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb.

Reakcje związków o ogólnym wzorze II ze związkami o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb prowadzi się w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, przy czym korzystny jest zakres temperatur od 80°C do 150°C.

Obojętnymi rozpuszczalnikami organicznymi, odpowiednimi dla reakcji związków o ogólnym wzorze II ze związkami o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb, mogą być np. węglowodory aromatyczne, alifatyczne i cykloalifatyczne, np. benzen, toluen, izomery ksylenu, - orto-, meta- i para-ksylen, cykloheksan i metylocykloheksan; halogenowane węglowodory, np. chlorobenzen i izomery dichlorobenzenu - 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzen; etery, np. eter dibutylowy, eter tert-butylowo-metylowy, 1,2-dimetoksyetan (DME), dimetylowy eter glikolu etylenowego, dimetylowy eter glikolu dietylenowego,1,3-dioksolan i dioksan; nitryle, np. acetonitryl, propionitryl i benzonitryl; sulfotlenki dialkilowe, np. sulfotlenek dimetylowy (DMSO); amidy i laktamy, np. N,N-dimetyloformamid (DMF), N,N-dietyloformamid i N-metylopirolidon (NMP); alkohole, glikole (diole) i poliole, np. propanol, butanol, cykloheksanol, glikol etylenowy i 2-etoksyetanol, a także w ogólności kwasy karboksylowe, np. kwas octowy i kwas propionowy, oraz mieszaniny tych rozpuszczalników.

Korzystne są organiczne rozpuszczalniki o temperaturze wrzenia >80°C, a zwłaszcza o temperaturze wrzenia >100°C.

Szczególnie korzystne są: toluen, izomery ksylenu - orto-, meta- i para-ksylen, metylocykloheksan, chlorobenzen i izomery dichlorobenzenu - 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzen.

Reakcje według wynalazku korzystnie prowadzi się w atmosferze obojętnego gazu, np. w atmosferze gazowego azotu lub argonu.

Kondensację związków o ogólnym wzorze II ze związkami o ogólnym wzorze IV można prowadzić z dodatkiem lub bez dodatku zasady. Tę samą reakcję kondensacji, prowadzoną ze związkami o ogólnym wzorze IVa lub IVb (zamiast ze związkami o ogólnym wzorze IV) korzystnie prowadzi się w obecności zasady. W tym przypadku odpowiednie zasady obejmują najczęściej zasady zawierające azot, np. trzeciorzędowe aminy i pirydyny, np. C1-C6trialkiloaminy, chinuklidynę i 4-dimetyloaminopirydynę. Dalszymi odpowiednimi zasadami mogą być np. alkoholany metali alkalicznych, np. metanolan sodu i potasu, etanolan sodu i potasu oraz tert-butanolan sodu i potasu. Można też stosować nieorganiczne zasady, np. wodorki metali alkalicznych i metali ziem alkalicznych, takie jak wodorek sodu, potasu lub wapnia, wodorotlenki, takie jak wodorotlenek sodu lub potasu, węglany, takie jak węglan sodu lub potasu, oraz wodorowęglany, takie jak wodorowęglan sodu lub potasu, zwłaszcza w postaci roztworów w alkoholu. Takie zasady stosuje się w katalitycznych ilościach albo w nadmiarze molowym do 5-krotnego w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II.

W korzystnym rozwiązaniu sposobu według wynalazku jako środowisko reakcji, w którym rozpuszcza się odczynniki o ogólnych wzorach II oraz IV, IVa lub IVb, stosuje się węglowodór aromatyczny o temperaturach wrzenia >80°C, np. ksylen. Związek o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb, korzystPL 201 663 B1 nie stosuje się w nadmiarze od 5 do 20% molowych w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II. Mieszaninę reakcyjną ogrzewa się w temperaturze wrzenia przez okres od 1 do 3 godzin w atmosferze obojętnego gazu, z dodatkiem lub bez dodatku zasady, gdy stosuje się związek o ogólnym wzorze IV, a w obecności równomolowej ilości lub nadmiaru do 5-krotnego organicznej zasady, takiej jak trietyloamina, gdy stosuje się związek o ogólnym wzorze IVa lub IVb. Po ochłodzeniu i dodaniu rozcieńczonego kwasu żądany produkt (G oznacza wodór) strąca się w postaci krystalicznego ciała stałego i można go bezpośrednio odsączyć i przemyć odpowiednim środkiem przemywającym, np. wodą i/lub heksanem.

Związki o ogólnym wzorze l, w których R1, R2, R3, R4 oraz R5 są zdefiniowane jak powyżej, a G oznacza wodór (albo równoważnik jonu metalu lub kation amoniowy), można łatwo przekształcić w związki o ogólnym wzorze la albo

a) według wynalazku bezpośrednio w roztworze reakcyjnym w reakcji prowadzonej w jednym aparacie bez wydzielania, albo

b) w następnym etapie reakcji po wydzieleniu przez reakcję, ewentualnie w obecności środka wiążącego kwas lub katalizatora, ze związkiem elektrofilowym o ogólnym wzorze XII, w którym G0 oznacza to, co określono tu wcześniej, zaś L oznacza grupę opuszczającą, np. R30C(O)O- lub R31O(gdzie R30 oraz R31 mają wyżej podane znaczenie), albo halogen, korzystnie chlor, brom lub jod. Schemat reakcji 2 ilustruje ten etap wytwarzania pochodnych.

Schemat reakcji 2

Środkami wiążącymi kwas, które można stosować w reakcji związku o ogólnym wzorze l ze związkiem elektrofilowym o ogólnym wzorze XII, mogą być powszechnie stosowane akceptory protonów, np. wodorki metali alkalicznych, alkoholany metali alkalicznych, węglany lub wodorowęglany metali alkalicznych lub metali ziem alkalicznych, albo w ogólności zasady zawierające azot, np. trietyloamina, diizopropyloamina, pirydyna, chinolina, diazabicyklononen (DBN) i diazabicykloundecen (DBU). Można je dodawać jako katalizatory reakcji związku o ogólnym wzorze l ze związkiem elektrofilowym, które to katalizatory przyspieszają tę reakcję, np. związki cynoorganiczne, np. dilaurynian dibutylocyny.

Stosowanymi rozpuszczalnikami mogą być dowolne rozpuszczalniki, które są obojętne w odniesieniu do elektrofilowych związków o ogólnych wzorze XII, np. węglowodory aromatyczne, np. benzen, toluen lub izomer ksylenu; halogenowane węglowodory, np. dichlorometan, trichlorometan, chlorobenzen lub izomer dichlorobenzenu; amidy, np. N,N-dimetyloformamid (DMF) lub 1-metylo-2-pirolidon (NMP); albo etery, np. eter dibutylowy, 1,2-dimetoksyetan (DME), 1,3-dioksolan, tetrahydrofuran lub dioksan.

Analogiczne reakcje związków o ogólnym wzorze l, w których G oznacza wodór, według wyżej przedstawionego wariantu b), tj. jako osobny etap reakcji, opisano np. w WO 97/02243 oraz EP-A-0 508 126.

Związki o ogólnym wzorze l wytwarzane według wynalazku, w których G oznacza wodór (albo równoważnik jonu metalu albo kation amoniowy, sulfoniowy lub fosfoniowy), stosuje się zatem zwłaszcza jako wyjściowe związki do wytwarzania in situ związków o ogólnym wzorze la, w których G0 oznacza grupę -C(O)-R30.

Korzystnymi związkami o ogólnym wzorze II są takie związki, w których R1 oznacza alkil C2-C4, grupę alkoksylową C1-C4, alkinyl C2-C4 lub cykloalkil C3-C6, zaś R3 oznacza alkil C1-C4, grupę alkoksylową C1- C4, alkinyl C2-C4 lub cykloalkil C3-C6.

Korzystne są też związki o ogólnym wzorze II, w których R1 oznacza alkinyl C2-C4.

Korzystne są te związki o ogólnym wzorze II, w których R1 oraz R3, jedno niezależnie od drugiego, oznaczają alkil C2-C4, alkinyl C2-C4, grupę alkoksylową C1-C4 lub cykloalkil C3-C6. Wśród nich

PL 201 663 B1 szczególnie korzystne są związki, w których R1 oznacza alkil C2-C4, a R3 oznacza alkil C2-C4, alkinyl C2-C4 lub grupę alkoksylową C1-C4.

Ważne są również związki o ogólnym wzorze II, w których R6 oznacza R8R9N-, zaś R7 oznacza R10R11N-, przy czym R8, R9, R10 oraz R11 są zdefiniowane jak dla wzoru II.

w którym R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak dla wzoru l, zaś R8, R9, R10 oraz R11 oznaczają wodór, można wytwarzać np. bezpośrednio z odpowiednich dinitryli kwasu fenylomalonowego o ogólnym wzorze VI

w którym R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak powyżej, przez hydrolizę. Jako ś rodki hydrolizujące nadają się stężone kwasy mineralne, np. kwas siarkowy lub kwas azotowy, w razie potrzeby z dodatkiem wody.

Związki o ogólnym wzorze IIa

w którym R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak dla wzoru l, oraz R8, R9, R10 oraz R11, każ de niezależnie od pozostałych, oznaczają alkil C1-C6, halogenoalkil C1-C6, alkenyl C3-C6 lub benzyl, w którym pierścień fenylowy grupy benzylowej może być podstawiony alkilem C1-C4, halogenem, halogenoalkilem C1-C4, grupą alkoksylową C1-C4 lub grupą nitrową, można wytwarzać np. następująco:

1) fenyloacetamid o ogólnym wzorze VII

w którym R1, R2, R3, R6 oraz R9 są zdefiniowane jak powyżej,

PL 201 663 B1

a) poddaje się reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze XI

R10N=C=O (XI), w którym R10 oznacza to, co określono tu wcześniej, z tym wyjątkiem, że R10 nie oznacza wodoru, przy czym reakcję tę ewentualnie katalizuje się zasadą i prowadzi w obojętnym środowisku reakcji (R11 oznacza wodór w związku o ogólnym wzorze Ila) lub

b) poddaje się reakcji w temperaturze wrzenia z węglanem o ogólnym wzorze XIV ο

Α (χιν),

Ri₂O OR12 w którym R12 oznacza alkil C1-C6, halogenoalkil C1-C6, alkenyl C3-C6 lub benzyl, w którym fenylowy pierścień grupy benzylowej może być podstawiony alkilem C1-C4, halogenem, halogenoalkilem C1-C4, grupą alkoksylową C1-C4 lub grupą nitrową, i początkowo otrzymuje się związek o ogólnym wzorze llb

w którym R1, R2, R3, R8, R9 oraz R12 są zdefiniowane jak powyżej, a następnie związek ten poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku z aminą o ogólnym wzorze X

R10R11NH (X), w którym R10 oraz R11 są zdefiniowane jak powyżej, albo 2) ester kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze VIII

w którym R1, R2, R3 oraz R12 są zdefiniowane jak powyżej, albo

c) poddaje się reakcji z izocyjanianem o ogólnym wzorze XV

R8N=C=O (XV) w którym R8 oznacza to, co okreś lono tu wcześ niej, z tym wyją tkiem, ż e R8 nie oznacza wodoru, przy czym reakcję tę ewentualnie katalizuje się zasadą i prowadzi w obojętnym środowisku reakcji, i początkowo otrzymuje się związek o ogólnym wzorze llb

PL 201 663 B1 w którym R1, R2, R3, R8 oraz R12 są zdefiniowane jak powyżej, zaś R9 oznacza wodór, a następnie związek ten poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, w sposób podany w punkcie 1) b), z aminą o ogólnym wzorze X, albo

d) poddaje się reakcji z węglanem o ogólnym wzorze XVI ο

ιι ^Ri3°^CxOR₁₃ w którym R13 oznacza to samo co R12, w podwyższonej temperaturze, i początkowo otrzymuje się diester kwasu fenylomalonowego o ogólnym wzorze III

w którym R1, R2, R3, R12 oraz R13 są zdefiniowane jak powyżej, a następnie związek ten poddaje się reakcji w obojętnym rozpuszczalniku, w sposób analogiczny do podanego w punkcie 1) b), z aminą o ogólnym wzorze IX lub X

R8R9NH (IX) lub R10R11NH (X) w których R8, R9, R10 oraz R11 są zdefiniowane jak powyżej.

Wyżej wymienione warianty sposobu ilustruje następujący schemat reakcji 3. Schemat reakcji 3

PL 201 663 B1

Diamidy kwasów fenylomalonowych o ogólnym wzorze IIa można wytwarzać według schematu reakcji 3 (wariant a), według znanych standardowych procedur, z fenyloacetamidów o ogólnym wzorze VII z zastosowaniem izocyjanianów o ogólnym wzorze XI, przy czym reakcję tę ewentualnie katalizuje się zasadą i prowadzi w obojętnym rozpuszczalniku.

Według schematu reakcji 3 (wariant b) diamidy kwasów fenylomalonowych o ogólnym wzorze IIa można wytwarzać z fenyloacetamidów o ogólnym wzorze VII również przez ich ogrzewanie w ciągu kilku godzin w temperaturze wrzenia w węglanach o ogólnym wzorze XIV jako rozpuszczalnikach, poprzez związki o ogólnym wzorze llb, a następnie przez amidowanie w rozpuszczalniku z użyciem amin o ogólnym wzorze X. Analogiczne reakcje z zastosowaniem pochodnych estrów kwasu fenylooctowego i węglanów o ogólnym wzorze XVI ujawniono np. w WO 97/02243.

Dalsze alternatywne sposoby wytwarzania diamidów kwasów fenylomalonowych o ogólnym wzorze lla, które wychodzą z estrów kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze VIII, dotyczą według schematu reakcji 3 następujących dwóch wariantów tego sposobu: według wariantu c) związki o ogólnym wzorze VIII można np. najpierw poddawać reakcji, analogicznie jak w Tetrahedron Lett. 1974, 2427, z izocyjanianami o ogólnym wzorze XV, przy czym reakcję tę katalizuje się zasadą i prowadzi w obojętnym środowisku reakcji, w celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze IIb (R9 oznacza wodór), które następnie amiduje się w obojętnym rozpuszczalniku w sposób analogiczny jak w wariancie b) z zastosowaniem amin o ogólnym wzorze X; albo wed ł ug wariantu d) zwią zki o ogólnym wzorze VIII można np. najpierw poddawać reakcji w temperaturze wrzenia w węglanach o ogólnym wzorze XVI jako rozpuszczalnikach w celu wytworzenia diestrów kwasów fenylomalonowych o ogólnym wzorze III, które następnie amiduje się w rozpuszczalniku w sposób analogiczny jak w wariancie b) z zastosowaniem amin o ogólnym wzorze IX lub X.

Związki o ogólnych wzorach IV, IVa oraz IVb albo są znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów postępowania. Sposoby wytwarzania związków o ogólnym wzorze IV ujawniono np. w WO 95/00521 oraz w zgłoszeniu PCT/EP nr 99/01593.

Pochodne dinitryli kwasów fenylomalonowych o ogólnym wzorze VI albo są znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów postępowania, przedstawionych np. w Chem. Commun. 1984, 932, albo w J. Am. Chem. Soc. 121, 1473 (1999).

Fenyloacetamidy i estry kwasu fenylooctowego o ogólnych wzorach VII oraz VIII są znane. Estry kwasu fenylooctowego o ogólnym wzorze VIII ujawniono np. w WO 97/02243.

Odczynniki o ogólnych wzorach IX, X, XI, XII oraz Xlla, Xllb, Xllc, Xlld, Xlle i Xllf oraz XIV, XV i XVI, stosowane odpowiednio w schematach reakcji 1, 2 i 3, albo są znane, albo można je wytwarzać analogicznie do znanych sposobów postępowania.

Niniejszy sposób odznacza się:

a) łatwą dostępnością wyjściowych związków o ogólnym wzorze II, b) prostą procedurą reakcji i obróbką,

c) zazwyczaj wysoką wydajnością produktów,

d) ekonomicznymi i ekologicznymi zaletami sposobu prowadzonego w jednym reaktorze w celu wytwarzania dalszych pochodnych związków o ogólnym wzorze l (np. przemiany podstawnika G w G0) oraz tym, że

e) jego ekonomiczne i ekologiczne zalety wynikają z faktu, że poszczególne etapy tego sposobu, począwszy od wytwarzania związków o ogólnym wzorze II (schemat reakcji 3), ich reakcje ze związkami o ogólnych wzorach IV, IVa lub IVb w celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze l (schemat reakcji 1) oraz ich reakcje z elektrofilowymi związkami o ogólnym wzorze XII, Xlla, Xllb, Xllc lub XIId można zastosować do ciągłej procedury reakcji w celu wytworzenia związków o ogólnym wzorze la.

Niniejszy sposób wytwarzania nadaje się także korzystnie do wytwarzania pochodnych 4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnych wzorach l oraz la w dużej skali:

Następujące przykłady szerzej ilustrują sposób według wynalazku nie ograniczając jego zakresu.

PRZYKŁADY PREPARATYWNE

P r z y k ł a d P1

Otrzymywanie diamidu kwasu 2,4,6-trimetylofenylomalonowego

PL 201 663 B1

₃

Roztwór 2,0 g (0,0109 mol) dinitrylu kwasu 2,4,6-trimetylofenylomalonowego w 5 cm³ dichlorometanu dodaje się kroplami w ciągu 2 minut do mieszaniny 5 cm³ stężonego kwasu siarkowego (97%) i 0,4 cm³ (0,022 mol) wody. Po 100 godzinach mieszania w 20°C, mieszaninę reakcyjną wylewa się na lód i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni w 60°C. Uzyskuje się 2,0 g (83% wydajności teoretycznej) żądanego tytułowego związku w postaci żółtawych kryształów, t.t. 177-179°C.

P r z y k ł a d P2

Otrzymywanie diamidu kwasu 2,6-dietylo-4-metylofenylomalonowego

2,1 g (0,0099 mol) dinitrylu kwasu 2,6-dietylo-4-metylofenylomalonowego dodaje się do mieszaniny 5 cm³ stężonego kwasu siarkowego (97%) i 0,36 cm³ (0,0198 mol) wody. Po wymieszaniu przez 5 minut w 50°C powstaje jednorodny roztwór, zabarwiony na czerwono, który dalej miesza się przez 5 godzin w 50°C. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 22°C, a potem wlewa do wody z lodem. Po dwukrotnej ekstrakcji octanem etylowym połączone fazy organiczne przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni w 60°C. Uzyskuje się 2,35 g (95,6% wydajności teoretycznej) żądanego tytułowego związku w postaci żółtawych kryształów o t.t. 184-186°C.

¹H-NMR (CDCI3): 7,19 ppm (szeroki s, 1H); 6,99 ppm (s, 2H); 5,78 ppm (szeroki s, 1H); 4,69 ppm (s, 1H); 2,55 ppm (q, 4H); 2,32 ppm (s, 3H); 1,21 ppm (t, 6H).

P r z y k ł a d P3

Otrzymywanie 8-(2,4,6-trimetylofenylo)tetrahydropirazolo[1,2-d][1,4,5]oksadiazepino-7,9-dionu

Roztwór 1,5 g (0,0068 mol) diamidu kwasu 2,4,6-trimetylofenylomalonowego, 2,16 g (0,0082 mol) dibromowodorku [1,4,5]oksadiazepanu i 2,93 g (0,029 mol) trietyloaminy w 50 cm³ ksylenu ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Powstałą zawiesinę chłodzi się do 22°C, miesza z 1 N kwasem solnym i sączy. Krystaliczną pozostałość przemywa się wodą, a następnie etePL 201 663 B1 rem dietylowym i suszy w próżni w 60°C. Spodziewany tytułowy związek ma temperaturę topnienia 248-250°C.

P r z y k ł a d P4

Otrzymywanie 8-(2,6-dietylo-4-metylofenylo)tetrahydropirazolo[1,2-d][1,4,5]oksadiazepino-7,9-dionu

Roztwór 2,15 g (0,00866 mol) diamidu kwasu 2,6-dietylo-4-metylofenylomalonowego, 2,64 g (0,010 mol) dibromowodorku [1,4,5]oksadiazepanu i 3,54 g (0,035 mol) trietyloaminy w 50 cm³ ksylenu ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Powstałą zawiesinę chłodzi się do 22°C, dodaje 50 cm³ 1 n kwasu chlorowodorowego i wsad ten miesza się przez 5 minut. Po dodaniu 50 cm³ heksanu odsącza się wytworzone ciało stałe, przemywa małą ilością wody oraz heksanem i suszy w próżni 80°C. Uzyskuje się 2,15 g żądanego tytułowego związku w postaci bezbarwnego ciała stałego o t.t. 193-194°C. Organiczną fazę suszy się nad siarczanem sodu i zatęża w próżni w 60°C, uzyskując dalsze 0,23 g żądanego tytułowego związku. W sumie uzyskuje się 2,38 g (87% wydajności teoretycznej).

¹H-NMR (CDCI3): 6,92 ppm (d, 2H); 4,72 ppm (s, 1H); 4,30 ppm (m, 2H); 3,98 ppm (m, 4H); 3,79 (m, 2H); 2,80 ppm (s, 3H); 2,70 ppm (q, 2H); 2,27 (q, 2H); 1,27 ppm (t, 3H); 1,20 ppm (t, 3H).

P r z y k ł a d P5

Roztwór 0,55 g (0,002 mol) 2-(2,6-dietylo-4-metylofenylo)-N,N'-dimetylomalonamidu, 0,42 g (0,0024 mol) dibromowodorku [1,4,5]oksadiazepanu i 1,17 cm³ (0,0084 mol) trietyloaminy w 6 cm³ksylenu ogrzewa się przez 18 godzin w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody, uzyskaną mieszaninę zakwasza 2 n kwasem chlorowodorowym i miesza zawiesinę z heksanem. Odsącza się ciało stałe, przemywa wodą oraz heksanem i suszy w próżni w 50°C. Uzyskuje się 0,33 g żądanego tytułowego związku w postaci beżowych kryształów o t.t. 192-193,5°C.

P r z y k ł a d P6

Sposób otrzymywania w jednym reaktorze 8-(2,6-dietylo-4-metylofenylo)-9-okso-1,2,4,5-tetrahydro-9H-pirazolo[1,2-d][1,4,5]oksadiazepin-7-ylowego estru kwasu 2,2-dimetylopropionowego

PL 201 663 B1

Roztwór 1,0 g (0,004 mol) diamidu kwasu 2,6-dietylo-4-metylofenylomalonowego, 0,84 g (0,0048 mol) dibromowodorku [1,4,5]oksadiazepanu i 1,62 g (0,016 mol) trietyloaminy w 25 cm³ ksylenu ogrzewa się przez 2 godziny w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do pokojowej temperatury, dodaje 0,87 g (0,0072 mol) chlorku piwaloilu i miesza wsad przez dalsze 2 godziny w 22°C. Potem mieszaninę reakcyjną miesza się z 25 cm³ 1 N kwasu solnego i ekstrahuje octanem etylu. Organiczne ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem sodu i zatęża w próżni w 60°C. Uzyskuje się 2,3 g brązowego oleju. Przekrystalizowanie z heksanu daje 1,0 g żądanego tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryształów o t.t. 120-122°C.

¹H-NMR (CDCI3): 6,89 ppm (s, 2H); 4,29 ppm (m, 2H); 3,95 ppm (m, 2H); 3,87 ppm (m, 4H); 2,49 ppm (m, 4H); 2,30 ppm (s, 3H), 1,12 ppm (t, 6H); 1,04 ppm (s, 9H).

P r z y k ł a d P7

Wytwarzanie 2-(2,6-dietylo-4-metylofenylo)-N,N-dimetylomalonamidu

cm³ 33% roztworu metyloaminy w etanolu dodaje się do 4,18 g (0,015 mol) dimetylowego estru kwasu 2-(2,6-dietylo-4-metylofenylo)-malonowego w 22°C i całość miesza się w 75°C przez 30 godzin. Następnie mieszaninę reakcyjną wlewa się do wody i zakwasza uzyskaną mieszaninę stężonym kwasem chlorowodorowym i ekstrahuje eterem. Organiczne ekstrakty przemywa się nasyconym roztworem chlorku sodu, suszy nad siarczanem magnezu i zatęża w próżni w 60°C. Uzyskaną pozostałość (4,0 g brązowego oleju) miesza się z heksanem, otrzymując 1,74 g żądanego tytułowego związku w postaci krystalicznego produktu o t.t. 98-100°C.

P r z y k ł a d P8

Otrzymywanie 2-(2,4,6-trimetylofenylo)tetrahydropirazolo[1,2-a]pirydazyno-1,3-dionu (bez dodatku zasady)

PL 201 663 B1

Roztwór 2,05 g (0,0093 mol) diamidu kwasu 2,4,6-trimetylofenylomalonowego i 0,95 g (0,0110 mol) heksahydropirydazyny w 50 cm³ ksylenu ogrzewa się do wrzenia przez 2 godz. w temperaturze wrzenia w atmosferze azotu. Następnie mieszaninę reakcyjną chłodzi się do 22°C i miesza z 50 cm³ 1 N kwasu chlorowodorowego; uzyskaną zawiesinę przesącza się i krystaliczną pozostałość przemywa najpierw eterem dietylowym, a potem wodą i suszy w próżni. Otrzymuje się 2,2 g żądanego tytułowego związku w postaci bezbarwnych kryszta ł ów o t.t. 247-248°C.

¹H-NMR (CDCI3): 6,93 ppm (s, 1H); 6,83 ppm (s, 1H); 4,65 ppm (s, 1H); 3,67 ppm (szerokie s, 4H); 2,40 ppm (s, 3H); 2,27 ppm (s, 3H); 2,04 ppm (s, 3H); 1,83 ppm (szerokie s, 4H).

P r z y k ł a d P9

Wytwarzanie diamidu kwasu 2,6-dietylo-4-(4-pirydylo)fenylomalonowgo

g (0,002 mol) wody, a następnie 360 mg (około 75%, 0,001 mol) dinitrylu kwasu 2,6-dietylo-4-(4-pirydylo)fenylomalonowego dodaje się do 5 cm³ kwasu siarkowego (97%) i miesza całość w 50°C przez 5,5 godziny. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zobojętnia się nasyconym roztworem wodorowęglanu sodu, odsącza powstały osad i przemywa wodą, a z kryształów tworzy się zawiesinę w małej ilości eteru dietylowego, odsącza i suszy. Uzyskuje się żądany tytułowy związek w ilości 145 mg (47% wydajności teoretycznej) o t.t. 184-186°C.

¹H-NMR (CDCI3): 8,63 ppm (d, 2H); 7,48 ppm (d, 2H); 7,40 ppm (s, 2H); 7,20 ppm (szeroki sygnał, 2H); 5,81 ppm (szeroki sygnał, 2H); 4,80 ppm (s, 1H); 2,68 ppm (q, 4H);1,30 ppm(t,6H).

Analogicznie jak w wyżej przedstawionym przykładzie wytwarza się też następujący związek (przykład P10): diamid kwasu 2,6-dietylo-4-(2-pirydylo)fenylomalonowego o t.t. 230°C (z rozkładem) i ¹H-NMR (CDCI3): 8,68 ppm (d, 1H); 4,66-7,80 ppm (m, 4H); 7,23 ppm (m, 1H); 7,20 ppm (szeroki sygnał, 2H); 5,67 ppm (szeroki sygnał, 2H); 4,80 ppm (s, 1H); 2,67 ppm (q, 4H); 1,30 ppm (t, 6H).

P r z y k ł a d P11

Otrzymywanie 8-(2,6-dietylo-2-pirydyn-4-ylofenylo)-9-okso-1,2,4,5-tetrahydro-9H-pirazolo[1,2-d][1,4,5]oksadiazepin-7-ylowego estru kwasu 2,2-dimetylopropionowego

290 mg (0,0011 mol) dibromowodorku [1,4,5]oksadiazepanu i 0,56 cm³ (0,004 mol) trietyloaminy wprowadza się do 7 cm³ odgazowanego ksylenu, dodaje 311 mg (0,001 mol) diamidu kwasu 2,6-dietylo-4-(2-pirydylo)fenylomalonowego i wsad ten miesza się w 150°C przez 4 godziny. Mieszaninę reakcyjną pozostawia się na noc w 20°C, następnie chłodzi ją do temperatury od 0 do 5°C i dodaje kroplami 0,135 cm³ (0,011 mol) chlorku kwasu piwalowego. Wsad miesza się przez 3 godziny w 20°C do zakończenia reakcji, wlewa do wody z lodem i dwukrotnie ekstrahuje octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemywa się wodą i roztworem soli, suszy nad siarczanem sodu i zatęża. Z eteru dietylowego krystalizuje się 345 mg surowego produktu (75% wydajności teoretycznej). Uzyskuje się 160 mg żądanego tytułowego związku (35% wydajności teoretycznej) o t.t. 146-147°C.

¹H-NMR (CDCI3): 8,70 ppm (m, 1H); 7,72 ppm (m, 2H); 7,70 ppm (s, 2H); 7,22 ppm (m, 1H); 4,30 ppm (m, 2H); 3,97 ppm (m, 2H); 3,89 (m, 4H); 2,62 ppm (m, 4H); 1,21 ppm (t, 6H); 1,03 ppm (s, 9H).

PL 201 663 B1

Analogicznie jak w wyżej przedstawionym przykładzie wytwarza się także następujący związek (przykład P12): ester 8-(2,6-dietylo-4-pirydyn-4-ylofenylo)-9-okso-1,2,4,5-tetrahydro-9H-pirazolo[1,2-d][1,4,5]oksadiazepin-7-ylowy kwasu 2,2-dimetylopropionowego.

¹H-NMR (CDCI3): 8,19 ppm (szeroki sygnał, 2H); 7,53 ppm (szeroki sygnał, 2H); 7,35 ppm (s, 2H); 4,30 ppm (m, 2H); 3,96 ppm (m, 2H); 3,89 ppm (m, 4H); 2,62 ppm (m, 4H); 1,20 ppm (t, 6H); 1,05 ppm (s, 9H).

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze l w którym

R1, R2 oraz R3, każde niezależnie od pozostałych, oznaczają wodór, halogen, alkil C1-C4, alkenyl C2-C4, alkinyl C2-C4, halogenoalkil C1-C4, halogenoalkenyl C3 lub C4, cykloalkil C3-C6, C1-C4alkilokarbonyl,C1-C6alkoksykarbonyl, hydroksyl, grupę alkoksylową C1-C4, grupę alkenyloksylową C3 lub C4, grupę alkinyloksylową C3 lub C4, grupę halogenoalkoksylową C1-C4, grupę nitrową lub grupę aminową,

R4 oraz R5 razem, wraz z atomami azotu, do których są przyłączone, tworzą nasycony lub nienasycony pierścień heterocykliczny, zawierający 6 lub 7 członów, który może być przerwany jednym atomem tlenu lub siarki, zaś

G oznacza wodór, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II w którym

R1, R2 oraz R3 są zdefiniowane jak powyżej,

R6 oznacza R8R9N-,

R7 oznacza R10R11N- lub R12O, zaś

R8, R9, R10, R11 oraz R12 oznaczają, każde niezależnie od pozostałych, wodór, alkil C1-C6, halogenoalkil C1-C6, alkenyl C3-C6 lub benzyl, w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w oboję tnym rozpuszczalniku organicznym; korzystnie wybranym spośród toluenu, jednego z izomerów ksylenu orto-, meta- i para-ksylenu, metylocykloheksanu,

PL 201 663 B1 chlorobenzenu lub jednego z izomerów dichlorobenzenu 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzenu, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie wybranej spośród aminy trzeciorzędowej, pirydyny, alkoholanu metalu alkalicznego, albo wodorku, wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, ze związkiem o ogólnym wzorze IV, IVa lub IVb w którym R₄ oraz R₅ są zdefiniowane jak powyżej, zaś HHHal oznacza halogenowodór, i przekształca się wytworzony związek przez działanie kwasem Bronsteda w związek o ogólnym wzorze l, w którym G oznacza wodór.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że związek o wzorze IV, IVa lub IVb stosuje się w ilości równomolowej, a zwłaszcza w nadmiarze od 5 do 50% molowych w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że reakcję kondensacji prowadzi się w atmosferze obojętnego gazu.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II ze związkiem o ogólnym wzorze IV z dodatkiem lub bez dodatku zasady.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że zasadę stosuje się w katalitycznych ilościach lub w nadmiarze molowym do 5-krotnego w odniesieniu do związku o ogólnym wzorze II.
6. Sposób wytwarzania chwastobójczych pochodnych 3-hydroksy-4-arylo-5-oksopirazolin o ogólnym wzorze la w którym

R1, R2, R3, R4 oraz R5 mają znaczenie określone w zastrz. 1,

G0 oznacza grupę -C(O)-R30,

R30 oznacza niepodstawiony lub podstawiony halogenem alkil C1-C20, znamienny tym, że prowadzi się reakcję związku o ogólnym wzorze II którym R1, R2, R3, R6 i R7, są określone w zastrz. 1,

PL 201 663 B1 w temperaturze reakcji od 0° do 200°C, w obojętnym rozpuszczalniku organicznym, korzystnie wybranym spośród toluenu, jednego z izomerów ksylenu orto-, meta- i para-ksylenu, metylocykloheksanu, chlorobenzenu lub jednego z izomerów dichlorobenzenu 1,2-, 1,3- oraz 1,4-dichlorobenzenu, ewentualnie w obecności zasady, korzystnie wybranej spośród aminy trzeciorzędowej, pirydyny, alkoholanu metalu alkalicznego, albo wodorku, wodorotlenku, węglanu lub wodorowęglanu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych,