KR19990022251A - 구아니딘 유도체의 제조 방법, 이의 중간체 및 이의 제조 방법 - Google Patents

구아니딘 유도체의 제조 방법, 이의 중간체 및 이의 제조 방법 Download PDF

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KR19990022251A
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Abstract

하기 반응식에 기재된 바와 같이, 탁월한 구충 활성도를 가지는 화학식 [I]의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.

Description

구아니딘 유도체의 제조 방법, 이의 중간체 및 이의 제조 방법
기술 분야
본 발명은 살충제로서 유용한 구아니딘 유도체의 제조 방법, 이를 위한 새로운 중간체, 및 이 중간체의 제조 방법에 관한 것이다.
배경 기술
JP-A H3 (1991)-157308에 대응하는 EP-A 376279호는 구충 활성도를 갖는 구아니딘 유도체 및 이 유도체의 제조 방법을 기술하고 있다. 더구나, 구아니딘 유도체의 향상된 제조 방법으로서, JP-A H5 (1993)-9173호에 대응하는 EP-A 452782호는 하기 반응식 1에 보여진 바와 같은 환식 디아실기를 갖는 이소티오우레아 유도체를 거치는 제조 방법을 개시하고 있다.
상기식에서, R1, R2, R4a, 및 R5a는 동일 또는 상이하며, H 또는 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기이며; A'는 임의로 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기이며; Q는 임의로 치환될 수도 있는 헤테로환식기이며; X'는 전자 유인기이며; Y1및 Y2는 이탈기로서 동일 또는 상이하며; n은 0 또는 1이다.
또한, JP-A H2 (1990)-288860호에 대응하는 EP-A 375907호는 구충 활성도를 가지는 구아니딘 유도체 및 그 유도체를 제조하기 위한 하기 반응식 2의 제조 방법을 개시하고 있다.
(상기식에서, R1'및 R2'는 수소 또는 C1-4알킬이고, R4'는 C1-4알킬이고, Z는 하나 이상의 질소원자를 가지는 5- 또는 6원 헤테로환식기로서 할로겐 또는 C1-4알킬로 치환될 수도 있으며, R5'및 R6'은 수소 또는 C1-4알킬이다.
그렇지만, 구아니딘 유도체의 상기 제조 방법들에 있어서, 나쁜 냄새를 갖는 메르캅탄 화합물 RSH (상기식에서, R은 치환될 수도 있는 탄화수소기임)이 부산물로서 형성된다는 것과 같은 몇가지 문제점이 있다.
이러한 기술적 상황에서, 본 발명의 목적은, 나쁜 냄새가 없고, 단순하고 간편한 반응 절차에 의해 고수율로 구아니딘 유도체의 공업적 대량 생산에 유리한 제조 방법, 그의 중간체 및 중간체의 제조 방법을 제공하는 것이다.
발명의 개시
상술한 목적을 달성하기 위하여, 본 발명의 발명자들은 하기 화학식 [I]의 구아니딘 유도체의 새로운 제조 경로에 대해 열성적으로 탐색하였다:
(상기식에서, R2는 H 또는 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기이고; R3는 임의로 치환될 수도 있는 아미노기이며; Q는 임의로 치환될 수도 있는 헤테로환식기이고; X는 전자 유인기이고; n은 0 또는 1 이다.)
그 결과, 본 발명자들은 하기 화학식 [IV]의 N-시클로디아실-N'-치환된 이소우레아 유도체:
(상기식에서 R1은 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, A는 임의로 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기이고, X는 상기 정의된 바임)이, 하기 화학식 [II]의 N-치환된 이소우레아 유도체:
(상기식에서, 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염을 하기 화학식 [III]의 화합물:
(상기식에서, Y1및 Y2는 이탈기로서 동일 또는 상이하며; A는 상기 정의된 바임)과 반응시켜 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
또한, 본 발명자들은 하기 화학식 [VI]의 화합물:
(상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 그의 염이, 화학식 [IV]의 화합물을 하기 화학식 [V]의 화합물:
Q-(CH2)n-NH-R2[V]
(상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염과 반응시켜 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
상기 발견을 기반으로, 본 발명자들은 더욱 연구하였고 놀랍게도 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염을 아민 또는 그의 염과 물이나 물과 유기용매의 혼합물에서 반응시킬 때 화학식 [I]의 구아니딘 유도체 또는 그의 염을 높은 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
그리고, 본 발명자들은 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염jd 화학식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 [IV]의 화합물을 거치지 않고 제조할 수 있음을 더욱 발견하였다. 본 발명자들은 더욱 연구하였고, 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염이 상기 반응을 산의 존재 하에 물에서나 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 수행함으로써 더욱 향상된 수율로 제조할 수 있음을 발견하였다.
이러한 발견들을 바탕으로, 본 발명자들은 본 발명을 완성하기 위하여 더욱 연구를 수행하였다.
따라서, 본 발명은 다음에 관한 것이다:
(1) 하기 화학식 [VI]의 화합물:
[화학식 VI]
(상기식에서 R1은 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, R2는 H 또는 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, Q는 임의로 치환될 수도 있는 헤테로환식기이고, X는 전자 유인기이고, n은 0 또는 1임) 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서,
(A) 하기 화학식 [II]의 화합물:
[화학식 II]
(상기식에서, 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염을 하기 화학식 [V]의 화합물:
[화학식 V]
Q-(CH2)n-NH-R2[V]
(상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
(B) 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 [III]의 화합물:
[화학식 III]
(상기식에서, A는 임의로 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기이고, Y1및 Y2는 이탈기로서 동일 또는 상이함)과 반응시킨 다음, 결과된 하기 화학식 [IV]의 화합물:
[화학식 IV]
(상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임)을 화학식 [V]의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것을 포함함을 특징으로 하는 제조 방법.
(2) 상기 (1) 에 있어서, R1이 C1-3알킬기임을 특징으로 하는 방법.
(3) 상기 (1) 에 있어서, X가 니트로임을 특징으로 하는 방법.
(4) 상기 (1) 에 있어서, R2가 H 또는 C1-4알킬기임을 특징으로 하는 방법.
(5) 상기 (1) 에 있어서, Q가 하나 이상의 질소 원자 또는 황원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로환식기임을 특징으로 하는 방법.
(6) 상기 (1) 에 있어서, n 이 1임을 특징으로 하는 방법.
(7) 상기 (1) 에 있어서, 프로세스 (A) 에서의 반응이 물에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
(8) 상기 (1) 에 있어서, 프로세스 (A) 에서의 반응이 대략 pH 5 내지 pH 8의 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
(9) 하기 화학식 [I]의 화합물:
[화학식 I]
(상기식에서, R3는 임의 치환될 수도 있는 아미노기이며, R2, Q, X 및 n은 상기 정의된 바임.) 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서,
(i) (A) 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 화학식 [V]의 화합물 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
(B) 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 화학식 [III]의 화합물 또는 이의 염과 반응시키고, 결과된 화학식 [IV]의 화합물 또는 이의 염을 화학식 [V]의 화합물 또는 이의 염과 더 반응시키고, 그리고 추가로
(ii) 결과된 화학식 [IV]의 화합물 또는 이의 염을 아민 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 방법.
(10) O-메틸-N-니트로이소우레아 또는 그의 염을 5-(아미노메틸)-2-클로로피리딘 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염의 제조 방법.
(11) O-메틸-N-니트로이소우레아 또는 그의 염을 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시킴을 특징으로 하는 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염의 제조 방법.
(12) 화학식 [IV]의 화합물.
(13) 상기 (12) 에 있어서, R1은 C1-3알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
(14) 상기 (12) 에 있어서, A는 C6-14아릴렌기임을 특징으로 하는 화합물.
(15) 상기 (12) 에 있어서, X는 니트로임을 특징으로 하는 화합물.
(16) 상기 (12) 에 있어서, O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아임을 특징으로 하는 화합물.
(17) 화학식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 화학식 [III]의 화합물과 반응시키는 것으로 된 화학식 [IV]의 화합물의 제조 방법.
(18) 화학식 [IV]의 화합물을 화학식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 된 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
(19) 상기 (9) 에 있어서, 반응을 물에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
(20) 상기 (9) 에 있어서, 아민 화합물이 화학식 R4R5NH (식중에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, H 또는 치환될 수도 있는 탄화수소기이거나, 또는 R4및 R5둘다가 인접 질소원자와 결합하여 환식 아미노기를 형성함)으로 표현됨을 특징으로 하는 방법.
(21) 상기 (9) 에 있어서, 아민 화합물이 C1-4알킬아민임을 특징으로 하는 방법.
(22) O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염을 메틸아민 또는 그의 염과 물에서 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘 또는 그의 염의 제조 방법.
(23) O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염을 메틸아민 또는 그의 염과 물에서 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘 또는 그의 염의 제조 방법.
R1및 R2에 대해 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기의 탄화수소기로는 포화 및 불포화 지방족 탄화수소기 및 방향족 탄화수소기가 있다. 바람직한 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 및 펜타데실과 같은 C1-15알킬기, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 및 3-옥테닐과 같은 C2-10알케닐기, 에티닐, 2-프로피닐 및 3-헥시닐과 같은 C2-10알키닐기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-10시클로알킬기, 및 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 C3-10시클로알케닐기이다. 바람직한 방향족 탄화수소기는 페닐, 나프틸, 아줄레닐, 안트릴 및 페난트릴과 같은 C6-14아릴기, 및 벤질 및 페닐에틸과 같은 C7-11아르알킬기이다.
Q에 대하여 임의로 치환될 수도 있는 헤테로환식기의 헤테로환식기로는, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 8-원 헤테로환식기, 및 이의 융합된 헤테로환식기가 있는데, 예를들면, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 3- 또는 5-(1,2,4-옥사디아졸릴), 2- 또는 5-(1,3,4-옥사디아졸릴), 3- 또는 5-(1,2,4-티아디아졸릴), 2- 또는 5-(1,3,4-티아디아졸릴), 4- 또는 5-(1,2,3-티아디아졸릴), 3- 또는 4-(1,2,5-티아디아졸릴), 1-, 4- 또는 5-(1,2,3-트리아졸릴), 1-, 3- 또는 5-(1,2,4-트리아졸릴), 1- 또는 5-(1H-테트라졸릴), 2- 또는 5-(2H-테트라졸릴), N-옥사이드-2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, N-옥사이드-2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 3- 또는 4-피리다지닐, 피라지닐, N-옥사이드-3- 또는 4-피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸릴, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 트리아지닐, 옥소트리아지닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 테트라아졸로[1,5-a]피리다지닐, 트리아졸로[4,5-b]피리다지닐, 옥소이미다지닐, 디옥소트리아지닐, 크로마닐, 벤조이미다졸릴, 퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 신놀릴, 프탈라지닐, 퀴나졸리닐, 퀴노옥살리닐, 인돌리지닐, 퀴놀리지닐, 1,8-나프디리디닐, 푸리닐, 프테리디닐, 디벤조푸라닐, 카르바졸릴, 아크리디닐, 페난트리디닐, 페나지닐, 페노티아지닐, 페노옥사지닐, 아지리디닐, 아제티디닐, 피롤리닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페리디노, 피라닐, 티오피라닐, 1,4-디옥사닐, 모르폴리닐, 모르폴리노, 1,4-티아지닐, 1,3-티아지닐, 피페라지닐 및 피페라지노이다.
상술한 탄화수소 및 헤테로환식기 각각은 동일 또는 상이한 1 내지 5 치환체, 바람직하게는 1 내지 3 치환체를 치환될 수도 있는 위치에 가질 수도 있다. 또한, 한로겐에 관해서는, 각각의 탄화수소 또는 헤테로환식기는 최대로 가능한 개수의 할로겐까지 임의로 치환될 수도 있다. 바람직한 치환체로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸, 옥틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 트리데실, 테트라데실 및 펜타데실과 같은 C1-15알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸 및 시클로헥실과 같은 C3-10시클로알킬기, 비닐, 알릴, 2-메틸알릴, 2-부테닐, 3-부테닐 및 3-옥테닐과 같은 C2-10알케닐기, 에티닐, 2-프로피닐 및 3-헥시닐과 같은 C2-10알키닐기, 시클로프로페닐, 시클로펜테닐 및 시클로헥세닐과 같은 C3-10시클로알케닐기, 페닐 및 나프틸과 같은 C6-14아릴기, 벤질 및 페닐에틸과 같은 C7-11아르알킬기, 니트로, 니트로소, 히드록실, 메르캅토, 시아노, 옥소, 티옥소, 카르바모일, 메틸카르바모일 및 디메틸카르바모일과 같은 모노- 또는 디-C1-6알킬-카르바모일기, 페닐카르바모일과 같은 C6-14아릴-카르바모일기, 카르복실, 메톡시카르보닐 및 에톡시카르보닐과 같은 C1-4알콕시-카르보닐기, 페녹시카르보닐과 같은 C6-14아릴옥시-카르보닐기, 술포, 불소, 염소, 브롬 및 요오드와 같은 할로겐, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, s-부톡시 및 t-부톡시와 같은 C1-4알콕시기, 페녹시와 같은 C6-10아릴옥시기, 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, s-부틸티오 및 t-부틸티오와 같은 C1-4알킬티오기, 페닐티오와 같은 C6-10아릴티오기, 메틸술피닐, 에틸술피닐, 프로필술피닐, 이소프로필술피닐, 부틸술피닐, 이소부틸술피닐, s-부틸술피닐 및 t-부틸술피닐과 같은 C1-4알킬술피닐기, 페닐술피닐와 같은 C6-10아릴술피닐기, 메틸술포닐, 에틸술포닐, 프로필술포닐, 이소프로필술포닐, 부틸술포닐, 이소부틸술포닐, s-부틸술포닐 및 t-부틸술포닐와 같은 C1-4알킬술포닐기, 페닐술포닐와 같은 C6-10아릴술포닐기, 메톡시술포닐, 에톡시술포닐, 프로폭시술포닐, 이소프로폭시술포닐, 부톡시술포닐, 이소부틸옥시술포닐, s-부톡시술포닐 및 t-부톡시술포닐와 같은 C1-4알콕시술포닐기, 페녹시술포닐와 같은 C6-10아릴옥시술포닐기, 아미노, 아세틸아미노, 프로피오닐아미노 및 벤조일아미노와 같은 C1-11카르복실 아실아미노기, 메틸아미노, 에틸아미노 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 디메틸아미노 및 디에틸아미노와 같은 모노- 또는 디-C1-4알킬아미노기, 시클로헥실아미노와 같은 C3-6시클로알킬아미노기, 아닐리노와 같은 C6-10아릴아미노기, 트리메틸실릴, t-부틸디메틸실릴, 트리페닐실릴 및 t-부틸메톡시페닐실릴과 같은 트리-치환된 실릴기, 포르밀, 아세틸 및 벤조일과 같은 C1-11카르복실 아실기, 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 5 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로환식기, 그리고 이들의 융합된 헤테로환식기가 있는데, 예를들면, 2- 또는 3-티에닐, 2- 또는 3-푸릴, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 1,2,3- 또는 1,2,4-트리아졸릴, 2-, 4- 또는 5-피리미디닐, 벤조티아졸릴, 벤조옥사졸릴, 트리아지닐, 옥시라닐, 아지리디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀릴 및 이소퀴놀릴이 있다. 둘 또는 그 이상의 치환체가 존재하면, 치환체들 중의 두 개는, C1-6알킬렌 (예. 메틸렌, 에틸렌, 트리메틸렌, 테트라메틸렌 및 프로페닐렌), 3-옥사펜타메틸렌, 비닐렌, 벤질리덴, 메틸렌디옥시, 2-티아트리메틸렌, 옥살릴, 말로닐, 숙시닐, 말레오일, 프탈로일, 산소, 황, 이미노, 아조 또는 히드라조와 같은 2가기를 형성할 수도 있다. 이들 치환체들 중의 어떤 것이 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알케닐, 아릴옥시, 아릴티오, 아릴술피닐, 아릴술포닐, 아릴카르바모일, 아릴옥시카르보닐, 아릴옥시술포닐, 아릴아미노, 시클로알킬아미노, 카르복실릭 아실, 카르복실릭 아실아미노, 트리-치환된 실릴, 헤테로환식기 또는 2가기일 때에는, 1 내지 5개의 치환체를 더 가질 수도 있는데, 그 예로는 할로겐 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 히드록실, 니트로, 시아노, C1-4알킬 (예. 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, s-부틸 또는 t-부틸), C2-4알케닐 (예. 비닐 또는 알릴), C2-4알키닐 (예. 에티닐 또는 2-프로피닐), 페닐, C1-4알콕시 (예. 메톡시 또는 에톡시), 페녹시, C1-4알킬티오 (예. 메틸티오 또는 에틸티오) 및 페닐티오가 있으며, 그리고 특별하게는 할로겐에 관하여 상술한 치환체는 최대로 가능한 개수의 할로겐으로 임의로 치환되어 있을 수도 있다. 이들 치환체들 중의 어떤 것이 알킬, 알케닐, 알키닐, 알콕시, 알킬티오, 알킬술피닐, 알킬술포닐, 알킬카르바모일, 알콕시카르보닐, 알콕시술포닐, 아미노 또는 알킬아미노일 때에는, 1 내지 5개의 치환체를 더 가질 수도 있는데, 그 예로는 상술한 할로겐, 히드록실, 니트로, 시아노, C1-4알콕시 및 C1-4알킬티오가 있으며, 그리고 특별하게는 할로겐에 관하여 상술한 치환체는 최대로 가능한 개수의 할로겐으로 임의로 치환되어 있을 수도 있다.
X에 대한 전자 유인기로는 니트로, 시아노, 아세틸, 트리클로로아세틸, 트리플루오로아세틸, 펜타플루오로프로피오닐 또는 벤조일과 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 임의로 치환될 수도 있는 C1-10카르복실릭 아실, 니코티노일, 푸로일 또는 테노일과 같이 고리-구성 원자로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로환식-카르보닐, 카르복실, 메톡시-카르보닐 또는 에톡시카르보닐과 같은 C1-4알콕시-카르보닐, 페녹시카르보닐과 같은 C6-10아릴옥시-카르보닐, 피리딜옥시카르보닐 또는 티에닐옥시카르보닐과 같이 고리-구성 원자로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로환식-옥시카르보닐, 카르바모일, 메틸술포닐-티오카르바모일과 같은 C1-4알킬술포닐-티오카르보닐, 메틸술포닐, 에틸술포닐 또는 트리플루오로메틸술포닐과 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)로 임의로 치환될 수도 있는 C1-4알킬술포닐, 술파모일 및 디에톡시포스포릴과 같은 C1-4디알콕시포스포릴이 있다.
A에 대한 임의 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기의 2가 탄화수소기로는 에틸렌, 프로필렌 또는 트리메틸렌과 같은 C2-4알킬렌, 비닐렌 또는 프로페닐렌과 같은 C1-4알케닐렌, 1,2-시클로펜틸렌 또는 1,2-시클로헥실렌과 같은 C3-10시클로알킬렌, 1-시클로프로펜-1,2-일렌, 1-시클로헥센-1,2-일렌 또는 4-시클로헥센-1,2-일렌과 같은 C3-10시클로알케닐렌, 그리고 O-페닐렌과 같은 C6-10아릴렌이 있다. 이들 2가 탄화수소기의 치환체들은 예를들면 R1에 대하여 임의로 치환될 수도 있는 탄화수소기의 치환체로서 언급된 것들일 수도 있다.
Y1및 Y2에 대한 이탈기로는 할로겐 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드), 메탄술포닐옥시, 에탄술포닐옥시 또는 트리플루오로메탄술포닐옥시와 같이 1 내지 3개의 할로겐 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 임의로 치환될 수도 있는 C1-4알킬술포닐옥시, 벤젠술포닐옥시, p-브로모벤젠술포닐옥시 또는 메지틸렌술포닐옥시와 같이 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드) 및 C1-4알킬 (예. 메틸, 에틸)로 이루어진 군에서 선택되는 1 내지 4개의 치환체로 임의 치환될 수도 있는 C6-10아릴술포닐옥시, 아세틸옥시 또는 트리플루오로아세틸옥시와 같이 1 내지 3개의 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 임의로 치환될 수도 있는 C1-6카르복실릭 아실옥시, C6-10아릴-카르보닐옥시 (예. 벤조일옥시), C1-4알킬티오 (예. 메틸티오 또는 에틸티오), 페닐티오 또는 펜타클로로페닐티오와 같이 1 내지 5개의 할로겐 원자 (예. 불소, 염소, 브롬 또는 요오드)으로 임의로 치환될 수도 있는 C6-10아릴티오, 그리고 고리-구성 원자로서 산소, 황 및 질소로부터 선택되는 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 3- 내지 6-원 헤테로환식-티오 (예. 2-피리딜티오 또는 2-벤조티아졸릴티오)가 있다. 더나아가서, Y1및 Y2는 결합하여 산소 원자 또는 황원자를 나타낼 수도 있다.
상기 언급된 아민 화합물은, 예를들면 하기식으로 표현되는, 암모니아, 1차아민, 또는 2차 아민일 수도 있으며, 다음 화학식: R4R5NH (식중에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하며 H 또는 임의 치환될 수도 있는 탄화수소기이거나; 또는 R4및 R5둘다가 인접한 질소원자와 결합하여 환식 아미노기를 형성함)을 나타낸다.
R4및 R5에 대한 임의 치환될 수도 있는 탄화수소기는 예를들면 R1및 R2에 대해 그들의 치환기를 포함하여 임의 치환될 수도 있는 탄화수소기로서 언급된 것들일 수도 있다. R4및 R5가 인접한 질소원자와 함께 형성할 수도 있는 환식 아미노기로는 아지리디노, 아제티디노, 피롤리디노, 모르폴리노 및 티오모르폴리노가 있다.
R3에 대해 임의 치환될 수도 있는 아미노기로는 다음 화학식: R4R5N- (식중에서, R4및 R5는 상기 정의된 바임)으로 표현되는 아미노, 2차 아미노가 있다.
R1은 바람직하게는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이며 더욱 바람직하게는 C1-15알킬기이다. 특히 바람직한 것은 C1-3알킬기이고, 메틸이 가장 바람직하다.
R2은 바람직하게는 H 또는 포화 또는 불포화 지방족 탄화수소기이다. 특히 바람직한 것은 H 및 C1-15알킬이다. 더욱 바람직한 것은 H 및 C1-4알킬이고, H가 가장 바람직하다.
R3은 바람직하게는 2차 아미노기이고 더욱 바람직하게는 C1-4알킬아미노기이다. 메틸아미노가 가장 바람직하다.
아민 화합물은 바람직하게는 1차 아민이고, 더욱 바람직하게는 C1-4알킬아민이다. 메틸아민이 가장 바람직하다.
A는 바람직하게는 C1-4알킬렌, C2-4알케닐렌 및 C6-14아릴렌이며, 더욱 바람직하게는 C6-14아릴렌이다. 특히 바람직한 것들은 에틸렌, 트리메틸렌, 비닐렌 및 O-페닐렌이며, O-페닐렌이 가장 바람직하다.
Q는 바람직하게는 고리-구성 원자로서 적어도 하나의 질소 또는 황원자를 함유하며 임의로 할로겐화될 수도 있는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로환식기이다. 특히 바람직한 것은 할로겐화 피리딜 및 할로겐화 티아졸릴이다. 상세하게로는, 6-클로로-3-피리딜 및 2-클로로-5-티아졸릴이 가장 바람직하다.
n은 바람직하게는 1이다.
X는 바람직하게는 니트로 또는 시아노이며, 니트로가 특히 바람직하다.
Y1및 Y2는 바람직하게는 둘다 상술한 바와 같은 할로겐이고, 더욱 바람직하게는 염소이다.
상술한 구아니딘 유도체 [I], 화합물 [II], 화합물 [V], 화합물 [VI] 및 아민 화합물의 염들은 농업적으로 허용가능한 어떤 것일 수 있으며, 대표적으로는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산 및 과염소산과 같은 여러 가지 무기산과의 염들, 그리고 포름산, 아세트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 피크르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 여러 가지 유기산과의 염들이다. 전술한 구아니딘 유도체 [I], 화합물 [II], [V] 및 [VI] 및 아민 화합물의 임의의 것들은 카르복실과 같은 산성기를 가지고 있을 때, 그것은 염기와 염을 형성할 수도 있다. 사용할 수 있는 염기로는 소듐, 포타슘, 리튬, 칼슘, 마그네슘 및 암모니아와 같은 무기 염기, 그리고 피리딘, 콜리딘, 디메틸아민, 트리에틸아민 및 트리에탄올아민과 같은 유기 염기가 있다.
화합물 [III] 또는 [IV]가 아미노와 같은 염기성기를 가지고 있을 때, 그것은 바로 위에서 언급한 바와 같은 무기 및 유기산과 염을 형성할 수도 있다. 더구나, 화합물 [III] 또는 [IV]가 카르복실과 같은 산성기를 가지고 있을 때, 그것은 바로 위에서 언급한 바와 같은 무기 및 유기 염기와 염을 형성할 수도 있다.
본 발명의 방법은 하기 기술될 조건 하에 수행될 수 있다. 수득된 반응 생성물이 유리 화합물일 경우에, 그것은 상술한 것과 같은 염으로 전환될 수 있으며, 역으로 반응 생성물이 염일 경우 그것은 유리 화합물로 전환될 수 있는데, 상기 두 경우 모두 공지 방법에 의한다. 더나아가서, 출발 화합물이 상기 언급된 것들과 같은 염을 형성할 때, 그것은 유리 형태 뿐만 아니라 염의 형태로 사용될 수 있다. 따라서, 추후 뒤따른 출발 화합물 및 반응 생성물의 설명은 유리 화합물 및 염 (예를들면, 구아니딘 유도체 [I]에 대해 언급된 산 또는 염기와의 염) 둘다를 포괄하도록 구성되어야 한다.
(A) 화합물 [II]을 화합물 [III]과 반응시켜 화합물 [IV]을 산출한다.
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바이다.)
화합물 [II]에 대해, 화합물 [III]을 약 0.8 내지 5당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용하지만, 반응에 역효과가 없다면 많은 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 유리하게로는 염기의 존재하에 수행될 수 있다. 염기로는 여러 가지 무기 염기로서 예를들면 알칼리금속 히드로겐 카보네이트 (예. 탄산수소나트륨 및 탄산수소칼륨), 알칼리금속 카보네이트 (예. 탄산나트륨 및 탄산칼륨), 알칼리금속 히드록사이드 (예. 수산화나트륨 및 수산화칼륨), 알칼리토금속 히드록사이드 (예. 수산화칼슘), 알킬리튬 (예. 부틸리튬), 아릴리튬 (예. 페닐리튬), 알칼리금속 아마이드 (예. 소듐 아마이드 및 리튬 디이소프로필아마이드), 알칼리금속 하이드라이드 (예. 소듐 하이드라이드 및 포타슘 하이드라이드), 알칼리금속 알콕사이드 (예. 소듐 메톡사이드 및 소듐 에톡사이드), 알칼리금속 (예. 소듐 금속 및 포타슘 금속), 그리고 여러 가지 유기 염기로서 예를들면 트리에틸아민, 트리부틸아민, N,N-디메틸아닐린, 피리딘, 피콜린, 루티딘, 콜리딘, 5-에틸-2-메틸피리딘, 4-(디메틸아미노)피리딘 및 1,8-디아자비시클로[5.4.0]운데센-7 (이후, DBU로 약칭)이 있다. 상기 유기 염기는 또한 용매로서도 사용될 수도 있다. 화합물 [III]에 대해서, 염기는 약 0.5 내지 20 당량, 바람직하게는 약 1.8 내지 4 당량의 비율로 사용된다.
반응은 용매없이 수행될 수 있지만, 대개로는 반응에 개입하지 않는 용매에서 수행된다. 용매로는 벤젠, 톨루엔 및 자일렌과 같은 방향족 탄화수소류, 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄 및 카본 테트라클로라이드와 같은 할로겐화 탄화수소류, 헥산, 헵탄 및 시클로헥산과 같은 포화 탄화수소류, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 (이후, THF로 약칭) 및 디옥산과 같은 에테르류, 아세톤 및 메틸 에틸 케톤과 같은 케톤류, 아세토니트릴 및 프로피오니트릴과 같은 니트릴류, 디메틸 술폭사이드 (이후, DMSO로 약칭)와 같은 술폭사이드류, N,N-디메틸포름아마이드 (이후, DMF로 약칭) 및 N,N-디메틸아세트아마이드와 같은 산아마이드류, 에틸 아세테이트 및 부틸 아세테이트와 같은 에스테르류, 메탄올, 에탄올, 프로판올 및 이소프로필 알콜과 같은 알콜류, 그리고 물이 있다. 이들 용매들은 독립적으로 사용될 수 있으며, 필요한 경우, 둘 또는 그 이상의 종류들의 적절한 혼합물로서, 예를들면 약 1:1 내지 1:10 (부피비)의 비율로 사용될 수 있다. 반응 시스템이 균질계(호모지니어스)가 아니면, 반응을 4급 암모늄염 (예. 트리에틸벤질암모늄 클로라이드, 트리-n-옥틸메틸암모늄 클로라이드, 트리메틸데실암모늄 클로라이드, 테트라메틸암모늄 브로마이드 및 세틸피리디늄 브로마이드) 및 크라운 에테르와 같은 상전이촉매의 존재하에 수행시킬 수도 있다.
반응 온도는 대개로는 약 -20 내지 250℃, 바람직하게는 약 -10 내지 50℃의 범위이다. 반응 시간은 대개로는 약 10분 내지 50시간, 바람직하게는 약 10분 내지 10시간의 범위이다.
상기 반응 단계에 있어서, 때로는 메탄올 및 에탄올과 같은 탄소원자수 1 내지 4의 저급 알콜을 반응 후에 첨가하여 잔류 화합물 [III]을 대응하는 에스테르 화합물로 분해시키는 것이 유리한데, 이것은 워크-업 과정을 용이하게 하고 화합물 [IV]의 순도가 향상되게 한다. 특히 바람직한 저급 알콜은 메탄올이다. 이러한 저급 알콜의 바람직한 비율은 화합물 [III]에 대하여 약 0.1 내지 5.0 당량이다. 바람직한 분해 시간은 약 10분 내지 5시간의 범위이다. 바람직한 분해 온도는 약 0 내지 50℃의 범위이다.
(B) 화합물 [IV]을 화합물 [V]와 반응시켜 화합물 [VI]을 산출한다.
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바이다.)
화합물 [IV]에 대해, 화합물 [V]를 약 0.8 내지 5당량, 바람직하게는 약 1 내지 1.5 당량의 비율로 사용하지만, 반응에 역효과가 없다면 많은 과량으로 사용할 수 있다.
상기 반응은 대개로는 염기 없이 수행되지만, 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 염기의 존재하에서 반응이 더욱 효율적으로 진행하는 경우도 있다.
상기 반응은 대개로는 반응에 역효과를 주지 않는 용매에서 수행된다. 용매로는 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 용매들이 있다. 반응 시스템이 균질계가 아니면, 반응을 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 상전이촉매를 사용할 수도 있다.
반응 온도는 대개로는 약 -20 내지 200℃, 바람직하게는 약 -10 내지 50℃의 범위이다. 반응 시간은 대개로는 약 10분 내지 50시간, 바람직하게는 약 10분 내지 10시간의 범위이다.
상기 반응에서, 하기 화학식 [VII]의 환식 이미드 화합물:
[화학식 VII]
(상기식에서 A는 상기 정의된 바임.)이 부생성물로 형성된다. 많은 경우에 상기 화합물 [VII]는 용매중의 용해도 차이를 이용하는 방법 또는 컬럼 크로마토그래피와 같은 공지 기법으로 분리될 수 있다. 일부 경우에 적용가능한 대안 프로세스 (1)은 반응 혼합물을 염기성 수성 매질에 용해시키고 화합물 [VI] 및 화합물 [VII]의 연속 침전을 위해 용액을 산으로 서서히 중화하는 것을 포함한다. 또다른 대안 프로세스 (2)는 반응 혼합물을 염기성 수성 매질에서 약 0 내지 50℃에서 약 0.5 내지 5시간동안 교반하여 화합물 [VII]을 거의 침전불능인 물질 (예. 디카르복실산 모노아미드)로 분해하고 시스템을 산으로써 중화시켜 화합물 [VI]을 침전시키는 것을 포함한다. 이들 분리 과정들을 위해 사용될 수 있는 염기로는 전형적으로 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 염기가 있으며 사용될 수 있는 산으로는 구아니딘 유도체 [I] 또는 다른 화합물을 산으로 전환시키기 위해 언급된 산들이 있다.
(C) 화합물 [II]를 화합물 [V]와 반응시켜 화합물 [VI]을 산출한다.
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바이다.)
화합물 [II]에 대해, 화합물 [V]를 약 0.2 내지 5당량, 바람직하게는 약 0.7 내지 1.5 당량의 비율로 사용하지만, 반응에 역효과가 없다면 많은 과량으로 사용할 수 있다.
대개로는 상기 반응은 약 pH 5 내지 pH 8의 범위에서 효과적으로 수행될 수 있다. 반응은 바람직하게는 상기와 같은 pH 범위에서 수행될 수 있도록 산성 물질의 존재하에 수행된다. 산성 물질로는 염산, 브롬산, 요오드산, 인산, 황산, 과염소산 및 질산과 같은 무기산, 그리고 포름산, 아세트산, 타르타르산, 말산, 시트르산, 옥살산, 숙신산, 벤조산, 피크르산, 메탄술폰산 및 p-톨루엔술폰산과 같은 유기산이 있다. 화합물 [II]에 대하여, 산성 물질은 약 0.5 내지 10 당량, 바람직하게는 약 0.1 내지 2 당량의 비율로 사용된다.
반응은 용매 없이 수행되지만, 대개로는 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 용매의 존재하에서 반응이 더욱 효율적으로 진행하는 경우도 있다. 반응 시스템이 균질계가 아니면, 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 상전이촉매를 사용할 수도 있다.
화합물 [VI]은 상기 반응을 물에서나 물과 상기 언급된 것들과 같은 유기 용매의 혼합물에서 수행함으로써 특히 우수한 수율로 제조될 수 있다. 일부 경우에, 수율은 반응 시스템에 염을 첨가함으로써 더욱 증가될 수도 있다. 염으로는 상기 언급한 산들과 알칼리금속 (예. 소듐 및 나트륨), 알칼리토금속 (예. 마그네슘 및 칼슘), 금속 (예. 구리, 철 및 아연) 또는 암모니아와의 염들이 있다. 몇몇 경우에, 반응을 완충 용액 (예. 포스페이트 완충액)에서 수행할 수 있다.
반응 온도는 대개로는 약 -20 내지 250℃, 바람직하게는 약 -10 내지 50℃의 범위이다. 반응 시간은 대개로는 약 10분 내지 50시간, 바람직하게는 약 1시간 내지 20시간의 범위이다.
(D) 화합물 [VI]을 아민 화합물과 반응시켜 구아니딘 유도체 [I]을 산출한다.
(상기 반응식에서, 모든 기호는 상기 정의된 바이다.)
아민 화합물은 상기 언급된 바와 동일한 화합물을 의미한다.
화합물 [VI]에 대해, 아민 화합물을 약 0.8 내지 10 당량, 바람직하게는 약 1 내지 4 당량의 비율로 사용하지만, 반응에 역효과가 없다면 많은 과량으로 사용할 수 있다.
일부 경우에, 상기 반응은 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 염기의 존재하에서 더욱 효율적으로 진행할 수도 있지만, 대개로는 염기없이 수행될 수 있다.
반응은 대개로는 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 용매에서 수행된다. 반응 시스템이 균질계가 아니면, 반응을 프로세스 (A)에서 언급된 것들과 같은 상전이촉매를 사용할 수도 있다. 구아니딘 유도체 [I]은 반응을, 특별하게는 물에서나 물과 상기 언급된 것들과 같은 유기 용매의 혼합물에서 수행할 때, 우수한 수율로 수득될 수 있다. 이와 같은 용매 혼합물에서 사용하기에 특히 바람직한 유기 용매로는 디클로로메탄, 클로로포름 및 1,2-디클로로에탄과 같은 전술한 할로겐화 탄화수소류가 있다.
반응 온도는 대개로는 약 -20 내지 200℃, 바람직하게는 약 -10 내지 50℃의 범위이다. 반응 시간은 대개로는 약 10분 내지 50시간, 바람직하게는 약 10분 내지 10시간의 범위이다.
상기 반응을 위한 출발 화합물 [VI]에 대해서, 상기 프로세스 (B) 또는 (C) 또는 이들과 유사한 임의의 반응에 의해 합성되어 단리된 화합물을 사용할 수 있는데, 그러나 그렇게 합성된 화합물 [VI]를 함유하는 반응 혼합물을 또한 이용할 수 있다. 즉, 화합물 [VI]를 단리함이 없는 전형적인 프로세스 (1)은, 상기 프로세스 (B) 또는 (C)를 물에서나 물과 유기 용매 (예. 상기 언급된 유기 용매)의 혼합물에서 수행한 다음, 아민 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. 대안 프로세스 (2)는, 상기 프로세스 (B) 또는 (C)에 따른 반응을 유기 용매에서 수행한 다음, 물을 반응 혼합물에 첨가하여 2상을 제조하고, 그리고 그 반응을 위한 아민 화합물을 첨가하는 것을 포함한다. 후자의 프로세스 (2)에 있어서, 부생성물 화합물 [VII]은 제1단계 반응 후에 분리될 수도 있고 상기 부생성물은 여과로 제거될 수도 있는데, 그렇지만 물론, 이 프로세스는 부생성물을 제거함이 없이 더 계속될 수 있다.
결과된 화합물 [IV], 화합물 [VI] 및 구아니딘 유도체 [I] 및 또한 이들의 염들은 농축, 감압하의 농축, 증류, 분별 증류, 용매 추출, pH 변화, 재분배, 크로마토그래피, 결정화 및 재결정과 같은 공지 방법에 의해 각각 단리 및 정제될 수 있다.
구아니딘 유도체 [I], 화합물 [II], [IV] 및 [VI] 및 이들의 염들 각각은 X의 위치에 대해 시스- 및 트랜스-이성질체를 형성하며, 그리고 구아니딘 유도체 [I] 및 화합물 [II] 및 [VI] 은 이론적으로는 그의 치환기에 따라 타우토머를 형성할 수도 있다. 이들 이성질체 모두는 대응하는 구아니딘 유도체 [I], 화합물 [II], [IV] 및 [VI] 및 이들의 염들에 포함된다.
본 발명에서 출발 물질로서 사용되는 몇몇 종류의 화합물 [II] 또는 이의 염은 공지 화합물이다 [참조. 예를들면, Rec. Trav. Chim., 81, 69 (1962)]. X가 니트로를 나타낼 때, 화합물 [II] 또는 이의 염은 하기 반응식 2에 기재된 바처럼 이소우레아 유도체 [VIII] 또는 이의 염을 N-니트레이트화시킴으로써 제조될 수있다.
(상기식에서 R1은 상기 정의된 바이다.)
가장 보편적인 니트레이트화제는 60 내지 100% 질산이다. 그렇지만, 질산나트륨 및 질산칼륨과 같은 알칼리금속 니트레이트, 에틸 니트레이트 및 아밀 니트레이트와 같은 알킬 니트레이트, 니트로늄 테트라플루오로보레이트 (NO2BF4) 또는 니트로늄 트리플루오로메탄술포네이트 (NO2CF3SO3) 등을 사용할 수 있다. 화합물 [VIII]에 대해서, 니트레이트화제는 약 1.0 내지 20 당량의 비율로 사용될 수 있으며, 질산을 예로 들면, 바람직한 비율은 약 1.5 내지 10 당량이다.
상기 반응은 용매 없이 수행될 수 있지만, 일반적으로는 황산, 아세트산, 아세트산 무수물, 트리플루오로아세트산 무수물 및 트리플루오로메탄술폰산에서 수행된다. 몇몇 경우에, 프로세스 (A)에서 언급된 용매 또는 이들의 혼합물을 이용할 수도 있다. 특히 바람직한 용매는 황산이다.
반응 온도는 대개로는 약 -50 내지 100℃, 바람직하게는 약 -20 내지 30℃의 범위이다. 반응 시간은 대개로는 약 10분 내지 10시간, 바람직하게는 약 30분 내지 3시간의 범위이다.
화합물 [III]은 상업적으로 구입가능하거나 기존 공지 방법 또는 이와 유사한 임의의 반응에 의해 제조될 수 있다. 대표적인 방법은 문헌 [The Chemistry of Acid Derivatives, Part 1, John Wiley Sons (1979), Chapter 7; The Chemistry of Acid Derivatives, Part 2, John Wiley Sons (1979), Chapter 11; 및 The Chemistry of Acyl Halides, John Wiley Sons (1972), Chapter 2]에 기재되어 있다.
화합물 [V] 또는 이의 염은 기존 공지 방법 또는 이와 유사한 임의의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 대표적인 방법은 문헌 [Organic Functional Group Preparations, Academic Press, vol. 1, Chapter 13 (1968); 상게서, vol. 3, Chapter 10 (1972); 및 일본특허출원공개 H2-171호]에 기재되어 있다. 제조 후에, 화합물 [V] 또는 이의 염은 단리하지 않고 반응 혼합물로서 다음 단계에서 사용할 수 있다.
아민 화합물 또는 이의 염은 상업적으로 구입가능하거나, 또는 기존 공지 방법 또는 이와 유사한 임의의 반응에 의해 제조될 수 있다. 그러한 대표적인 방법은 문헌 [Survey of Organic Syntheses, Wiley-Interscience (1970), Chapter 8]에 기재되어 있다.
본 발명의 제조 기술로 제조된 구아니딘 유도체 [I] 또는 이의 염은 일본국 특허출원공개 H3-157308호에 개시된 바의 탁월한 구충 활성도를 가지며 구충 조성물에서 사용될 수 있다.
발명을 구현하기 위한 최선의 양태
본 발명은 하기 실시예들로 더욱 상세하게 설명되지만, 이들은 본 발명의 범주를 제한하지 않는다.
프로톤 NMR 스펙트라는 브루커 (Bruker) AC-200P 스펙트로메터로써 기록되었으며 테트라메틸실란을 내부 표준으로 사용하고 모든 δ 값은 ppm으로 표현되었다. pH 값은 별다른 지시가 없으면 pH 시험지를 사용하여 측정되었다.
하기 참고예 및 실시예들에서 사용된 약어들은 다음 의미를 갖는다:
s: 단일선(singlet), br: 브로드(broad), d: 이중성(doublet), t: 삼중선(triplet), m: 다중선(multiplet), dd: 중복이중선(doublet of doublets), J:커플링 상수(coupling constant), Hz: 헤르쯔(Hertz), %: 중량%(weight percent), m.p.: 융점(melting point), 실온: 약 15-25℃.
참고예 1
O-메틸이소우레아 술페이트 (5.00 g, 29.0 mmol) 및 97% 황산 (15.2 ml, 10 당량)의 혼합물에 61% 질산 (15.2 ml, 7 당량)을 실온에서 10분에 걸쳐 적가하였다. 1 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음 (100 g)에 붓고, 수산화나트륨 40% 수용액으로써 중화하고, 에틸 아세테이트 (300 ml)로써 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 2.80 g (82.4% 수율)의 O-메틸-N-니트로이소우레아를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.76 (3H, s), 8.60-9.20 (2H, br. s).
M.p. 107-109℃
참고예 2 ∼ 5
하기 표 1에 기술된 조건 하에 참고예 1의 반응 과정을 반복하여 O-메틸-N-니트로이소우레아를 산출하였다.
참고예 O-메틸-N-니트로이소우레아 질산 농도(%) 질산의 몰당량 황산의 몰당량 수율 (%)
1 술페이트 61 7 10 82.4
2 술페이트 67.5 7 10 88.2
3 술페이트 98 3 5 91.2
4 1/2 술페이트 98 3 9 89.6
5 히드로클로라이드 98 3 5 90.9
참고예 6
O-메틸이소우레아 술페이트 (1031 g, 5.99 mol) 및 97% 황산 (940 ml, 3 당량)의 혼합물에, 98% 질산 (760 ml, 3 당량)을 실온에서 2시간에 걸쳐 빙냉 하에 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음 (5000 g)에 부었다. 그런다음 혼합물을 -15℃로 냉각시키고 이 온도에서 0.5 시간 세워두고 결과된 결정체를 여과로 수집하였다. 결정체를 물 (1000 ml)에 현탁시키고 현탁액을 수산화나트륨 40% 수용액 (160 ml)으로써 pH 8로 조정하고, 실온에서 0.5 시간 동안 교반하였다. 혼합물을 빙냉 하에 0.5 시간 더 교반시키고, 결과된 결정체를 여과로 수집하고 건조시켰다. 그 결과, 542.7 g (76.1% 수율)의 O-메틸-N-니트로이소우레아를 수득하였다.
참고예 7
O-메틸이소우레아 1/2 술페이트 (60.0 g, 0.49 mol) 및 98% 황산 (176.5 g, 1.76 mol)의 혼합물에, 98% 발연 질산 (54.5 g, 0.85 mmol, 1.7 당량)을 4∼8℃에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 25℃에서 2.5 시간 교반 후에, 반응 혼합물을 얼음 (400 g) 및 물 (440 ml)의 혼합물에 가하였다. 그런다음 혼합물을 -12℃로 냉각시키고 이 온도에서 1.5 시간 세워두고 결과된 결정체를 여과로 수집하였다. 결정체를 물 (168 ml)에 현탁시키고 현탁액을 수산화나트륨 30% 수용액 (8.0 g)으로써 pH 8로 조정하고 10℃에서 1 시간 동안 교반하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고 건조시켜, 38.4 g (66.2% 수율)의 O-메틸-N-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 1
디클로로메탄 (460 ml) - 피리딘 (92 g, 1.16 mol)에 O-메틸-N-니트로이소우레아 (46.2 g, 0.388 mol)을 용해시켰다. 이 용액을 얼음-메탄올 배쓰를 사용하여 -15℃로 냉각하고 프탈로일 클로라이드 (95.0 g, 0.468 mol)을 10분에 걸쳐 적가하였다. 2시간 교반 후에, 메탄올 (12.5 g)을 가하고 혼합물을 15분 동안 더 교반하였다. 이 반응 혼합물을 진한 염산 (80 ml) 및 얼음물 (400 ml)의 혼합물에 가하고, 유기층을 취하여 감압하에 농축하였다. 이렇게 수득된 조질의 생성물을 200 ml의 메탄올에 가하고 혼합물을 실온에서 30분 동안 그리고 빙냉하에 30분 동한 교반하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하여, 71.8 g (74.3% 수율)의 O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아를 산출하였다.
1H-NMR (CDCl3): 4.15 (3H, s), 7.80-8.15 (4H, m).
M.p. 137-138.5℃.
실시예 2
메탄올 (10 ml)에 O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (2.00 g, 8.03 mmol)을 현탁시킨 다음, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.20 g, 8.07 mmol)을 15분에 걸쳐서 0℃에서 적가하였다. 실온에서 30분 교반 후에, 반응 혼합물을 물 (20 ml)로써 빙냉하에 희석하고 결과된 결정체를 여과로 수집하고 수산화나트륨 10% 수용액 (10 ml)에 용해시켰다. 이 용액을 30분 동안 교반한 다음 염산으로써 pH 4로 조정하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고 건조시켜, 1.70 g (85.0% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.5 Hz), 7.61 (1H, s), 9.90 (1H, br. t, J=5.5 Hz).
M.p. 133-135℃.
실시예 3
아세톤을 반응 용매로서 사용함을 제외하고는, 그외에는 실시예 2의 반응 과정을 반복하여 목적 화합물을 74.0%의 수율로 산출하였다.
실시예 4
아세토니트릴을 반응 용매로서 사용함을 제외하고는, 그외에는 실시예 2의 반응 과정을 반복하여 목적 화합물을 78.0%의 수율로 산출하였다.
실시예 5
물 (10 ml) 중의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 (1.00 g, 4.00 mmol)의 현탁액에 메틸아민 40% 수용액 (0.77 g, 9.92 mmol)을 적가하였다. 혼합물을 실온에서 14시간 동안 교반하고 결과된 결정체를 여과로 수집하고, 물 (10 ml)로 세척하고 건조시켰다. 그 결과, 0.92 g (92.0% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 수득하였다.
실시예 6
O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (4.57 g, 18.3 mmol) 및 메탄올 (54 ml)의 혼합물에, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.96 g, 19.9 mmol)을 30분에 걸쳐서 3℃에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 1시간 교반 후에, 반응 혼합물을 50 g의 얼음물에 붓고 혼합물을 10분 동안 교반하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 결정체를 수산화나트륨 10% 수용액 (60 ml)에 용해시키고 용액을 실온에서 0.5시간 동안 교반하였다. 상기 용액을 클로로포름 (100 ml)로써 세척하고, 진한 염산으로써 pH 4로 만들고, 결과된 결정체를 여과로 수집하였다. 결정체를 물로 세척하였다. 상기 결정체 및 물 (40 ml)의 혼합물을 실온에서 교반하면서, 메틸아민 40% 수용액 (3.78 g, 48.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반하고, 결과된 결정체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조시켜, 2.56 g (56.0% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 산출하였다.
M.p. 173.5-176.5℃.
실시예 7
O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (2.90 g, 11.6 mmol) 및 디클로로메탄 (30 ml)의 혼합물에 디클로로메탄 (15 ml) 중의 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.90 g, 12.8 mmol)을 25분에 걸쳐서 3℃에서 일정한 교반하에 적가하였다. 혼합물을 실온에서 1시간 더 교반하고 결과된 결정체를 여과로 분리하고 12 ml의 디클로로메탄으로 세척하였다. 합쳐진 여액 및 세정액에 물 (30 ml)을 가하고, 이 혼합물을 실온에서 교반하면서 메틸아민 40% 수용액 (1.89 g, 24.3 mmol)을 5분에 걸쳐서 가하였다. 실온에서 1 시간 교반 후에, 결과된 결정체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조시켜, 2.15 g (74.0% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 산출하였다.
실시예 8
O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (2.89 g, 11.6 mmol) 및 물 (20 ml)의 혼합물에 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.79 g, 12.0 mmol)을 3℃에서 일정한 교반하에 덩어리채 적가하였다. 적가 깔때기를 아세토니트릴 (1 ml)로 세척하고 세정액을 반응 혼합물에 가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후에, 메틸아민 40% 수용액 (3.97 g, 5.11 mmol)을 가하고 혼합물을 실온에서 40분 동안 교반하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고 물로 세척하였다. 그런 다음, 세척된 결정체를 아세토니트릴 (10 ml)에서 15분 동안 교반한 다음 여과로 수집하여, 1.50 g (51.8% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 산출하였다.
실시예 9
O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (4.70 g, 18.9 mmol) 및 디클로로메탄 (25 ml)의 혼합물에 디클로로메탄 (2 ml) 중의 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.80 g, 18.9 mmol)을 5분에 걸쳐서 실온에서 일정한 교반하에 적가하였다. 실온에서 30분 교반 후에, 75 ml의 물을 반응 혼합물에 가한 다음, 메틸아민 40% 수용액 (6.49 g, 83.6 mmol)을 2분에 걸쳐서 가하였다. 혼합물을 실온에서 1.5 시간 교반하고, 결과된 결정체를 여과로 수집하고, 물로 세척하고, 건조시켰다. 그 결과, 3.49 g (73.5% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 nbugx하였다.
실시예 10
디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (15 ml)의 혼합물에 O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (5.0 g, 19.46 mmol)을 현탁시킨 다음, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (3.25 g, 20.69 mmol, 1.06 당량)의 디클로로메탄 (5 ml) 용액을 5분에 걸쳐서 10℃에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 30분 교반 후에, 반응 혼합물을 물 (60 ml)로써 희석한 다음, 메틸아민 (6.7 ml, 77.84 mmol, 4.00 당량)을 가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반 후에, 결과된 결정체를 여과로 수집하고, 물 및 이어서 메탄올로 세척하였다. 세척된 결정체를 건조시켜, 3.83 g (78.8% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 백색 결정체로서 산출하였다.
실시예 11
디클로로메탄 (10 ml) 및 물 (15 ml)의 혼합물에 O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아 (5.0 g, 20.0 mmol)을 현탁시킨 다음, 5-(아미노메틸)-2-클로로피리딘 (3.0 g, 21.0 mmol, 1.05 당량)의 디클로로메탄 (5 ml) 용액을 5분에 걸쳐서 10℃에서 교반하에 적가하였다. 실온에서 30분 교반 후에, 반응 혼합물을 물 (60 ml)로써 희석한 다음, 메틸아민 (6.7 ml, 77.84 mmol, 4.0 당량)을 가하였다. 실온에서 1.5 시간 교반 후에, 30 ml의 수산화 나트륨 20% 수용액을 가하여 수성상을 유기상에서 분리하였다. 수성상을 디클로로메탄으로써 세척하고, 진한 염산으로써 중화시키고 pH 3.0으로 조정하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고, 물 및 이어서 메탄올로 세척하였다. 세척된 결정체를 건조시켜, 3.12 g (64.0% 수율)의 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 백색 결정체로서 산출하였다.
M.p. 159-160℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 2.85 (3H, d, J=4.4 Hz), 4.44 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.49 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.80 (1H, dd, J=8.2 Hz, 2.6 Hz), 7.90 (1H, br), 8.37 (1H, d, J=2.6 Hz), 9.10 (1H, br).
IR (nujol): 3300, 1620, 1570, 1380, 1341, 1240 (cm-1).
실시예 12
물 (410 ml) 중의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 (순도 87%, 47.2 g, 0.164 mol)의 현탁액에 메틸아민 40% 수용액 (25.5 g, 0.328 mol, 2.0 당량)을 23℃에서 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반 후에, 혼합물을 빙냉 하에 방치한 다음, 36% 염산 (14.3 mol, 0.168 mol)을 13-20℃에서 적가하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하여 39.1 g (95.6% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 산출하였다.
실시예 13
O-메틸-N-니트로이소우레아 (3.0 g, 0.0252 mol), 36% 염산 (2.2 ml), 및 물 (50 ml)의 혼합물에 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (순도 93%, 4.4 g, 0.0275 mol)을 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 실온에서 6시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여 3.5 g (55.4% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
1H-NMR (DMSO-d6): 3.87 (3H, s), 4.61 (2H, d, J=5.5 Hz), 7.61 (1H, s), 9.90 (1H, br. t, J=5.5 Hz).
실시예 14
O-메틸-N-니트로이소우레아 (2.0 g, 0.0168 mol), 36% 염산 (1.5 ml), 염화나트륨 (8.0 g) 및 물 (40 ml)의 혼합물에 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.5 g, 0.0168 mol)을 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7로 조정하고 실온에서 8시간 동안 교반한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축하여, 2.7 g (64.1% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
M.p. 133-135℃.
실시예 15
O-메틸-N-니트로이소우레아 (2.0 g, 0.0168 mol), 36% 염산 (1.5 ml), 염화나트륨 (8.0 g) 및 물 (40 ml)의 혼합물에 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.5 g, 0.0168 mol)을 20℃에서 적가하였다. 이 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7로 조정하고 실온에서 13시간 동안 교반하였다. 그런 다음, 메틸아민 40% 수용액 (4.4 ml, 0.0511 mol)을 첨가하고 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하였다. 결과된 결정체를 여과로 수집하고 물로 세척하고 건조시켜, 1.54 g (36.7% 수율)의 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 산출하였다.
실시예 16
O-메틸-N-니트로이소우레아 (3.0 g, 0.0252 mol), 아세트산 (1.5 ml, 0.0262 mol, 10.4 당량), 및 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (순도 93%, 4.4 g, 0.0275 mol, 1.09 당량)을 이 순서대로 물 (55 ml)에 24℃에서 가하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7로 조정하였다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반한 다음, 디클로로메탄으로 추출하였다. 추출액을 무수 황산마그네슘 상에서 건조시키고 감압하에 농축하여 2.9 g (46.0% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 17
67.5% 질산 (1.7 ml, 0.0257 mol, 1.02 당량)을 아세트산 대신 사용함을 제외하고는, 실시예 16의 반응 과정을 반복하여, 3.4 g (54.0% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 18
97% 황산 (0.7 ml, 0.0127 mol, 0.5 당량)을 아세트산 대신 사용함을 제외하고는, 실시예 16의 반응 과정을 반복하여, 2.9 g (46.0% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 19
O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.2 g, 0.01 mol)을 염화나트륨 (4.7 g)을 용해시킨 물 (30 ml)에 가하였다. 그런 다음, 70% 과염소산 (1.52 g, 0.0106 mol, 1.06 당량)을 가하고, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.49 g, 0.01 mol, 1.00 당량)을 24℃에서 가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7로 조정하였다. 실온에서 24시간 교반한 후에, 결과된 결정체를 여과로 수집하여, 1.56 g (62.2% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 20
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (7.43 g, 50.0 mmol)을 물 (96 ml)에 용해시키고, 47% 브롬산 (5.78 ml, 50.0 mmol)을 가하였다. 이 때 pH는 3.4이었다. 상기 반응 혼합물에 O-메틸-N-니트로이소우레아 (7.19 g, 60.0 mol) 및 염화나트륨 (17.5 g, 0.30 mol)을 가하고, pH 메터를 사용하여 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 6.2로 조정하였다. 실온에서 24시간 교반한 후에, 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜, 8.7 g (69.4% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 21
O-메틸-N-니트로이소우레아 (2.0 g, 0.0168 mol)을 염화칼슘 이수물 (8.0 g)을 용해시킨 물 (40 ml)에 가하였다. 그런 다음, 36% 염산 (1.5 ml, 0.0176 mol, 1.05 당량)을 가하고, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.5 g, 0.0168 mol, 1.00 당량)을 24℃에서 가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7로 조정하였다. 실온에서 19시간 교반한 후에, 결과된 결정체를 여과로 수집하여 2.48 g (59.1% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 22
염화나트륨 (7.9 g, 0.13 mol)의 수용액 (40 ml)에 O-메틸-N-니트로이소우레아 (2.3 g, 19.3 mmol), 진한 염산 (1.49 ml, 16.8 mmol) 및 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (2.5 g, 16.8 mmol)을 가하였다. 혼합물을 수산화나트륨 30% 수용액으로써 pH 7.0으로 조정하고, 실온에서 3일 동안 교반하였다. 결과된 백색 결정체를 감압하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜, 3.23 g (76.6% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 23
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (7.43 g, 50.0 mmol)을 물 (96 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (4.22 ml, 50.0 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물에 O-메틸-N-니트로이소우레아 (7.19 g, 60.0 mmol)을 가하고, pH 메터를 사용하여 수산화나트륨 수용액 (0.5 N)으로써 pH 6.7로 조정하였다. pH 6.7로 유지하면서 실온에서 20시간 교반한 후에, 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜, 7.85 g (62.6% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 24
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.49 g, 10.0 mmol)을 묽은 염산 (15 ml, 10.0 mmol)에 용해시키고, O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.31 g, 11.0 mmol)을 가하였다. 이 때 pH는 2.1 이었다. pH 메터를 사용하여 상기 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (0.1 N, 4 ml, 0.40 mmol)으로써 pH 6.2로 조정하였다. 물 (1 ml)을 가하여 전체 부피를 20 ml로 증가시켰다. 실온에서 16시간 교반한 후에 (이때 pH는 7.1임), 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜, 1.62 g (64.6% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 25
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.49 g, 10.0 mmol)을 묽은 염산 (15 ml, 10.0 mmol)에 용해시키고, O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.31 g, 11.0 mmol) 및 염화나트륨 (1.17 g, 20.0 mmol)을 가하였다. 이 때 pH는 2.1 이었다. pH 메터를 사용하여 상기 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (0.1 N, 3.8 ml, 0.38 mmol)으로써 pH 6.2로 조정하였다. 물 (1.2 ml)을 가하여 전체 부피를 20 ml로 증가시켰다. 실온에서 16시간 교반한 후에 (이때 pH는 6.8임), 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜 1.72 g (68.6% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 26
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (1.49 g, 10.0 mmol)을 묽은 염산 (15 ml, 10.0 mmol)에 용해시키고, O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.31 g, 11.0 mmol) 및 염화나트륨 (4.68 g, 80.0 mmol)을 가하였다. 이 때 pH는 1.9 이었다. pH 메터를 사용하여 상기 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액 (0.1 N, 5.0 ml, 0.50 mmol)으로써 pH 6.2로 조정하였다. 실온에서 16시간 교반한 후에 (이때 pH는 6.7임), 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜 1.74 g (69.4% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 27
5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 (7.43 g, 50.0 mmol)을 물 (96 ml)에 용해시키고, 진한 염산 (4.22 ml, 50.0 mmol)을 가하였다. 상기 반응 혼합물에 O-메틸-N-니트로이소우레아 (6.25 g, 52.5 mmol) 및 클로로포름 (30 ml)을 가하고, pH 메터를 사용하여 수산화나트륨 수용액 (0.5 N)으로써 pH 6.7로 조정하였다. pH 6.7로 유지하면서 실온에서 24시간 교반한 후에, 유기상을 수성상으로부터 분리하였다. 수성상을 클로로포름 (100 ml)으로 추출하고, 결합된 유기상을 감압 하에 농축하였다. 물 (50 ml)을 잔류물에 가하여 잠시 동안 교반하였다. 결과된 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜 7.80 g (62.2% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 28
염화나트륨 (6.1 g, 0.10 mol) 및 O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.5 g, 12.9 mmol)의 수용액 (31 ml)에, 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 히드로클로라이드 (2.4 g, 12.5 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 수용액으로써 pH 7.0으로 조정하고, 실온에서 4시간 동안 교반하였다. 결과된 백색 결정체를 감압 하에 여과로 수집하고, 물로 세척하였다. 세척된 결정체를 감압 (80℃, 2 시간) 하에 건조시켜 1.92 g (60.8% 수율)의 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아를 산출하였다.
실시예 29
O-메틸-N-니트로이소우레아 (1.25 g, 10.53 mmol), 물 (20 ml) 및 진한 염산 (0.85 ml, 10.03 mmol)의 혼합물에 5-(아미노메틸)-2-클로로피리딘 (1.43 g, 10.03 mmol)을 5분에 걸쳐 실온에서 교반하며 적가하였다. 반응 혼합물을 수산화나트륨 40% 수용액으로써 중화하여 pH 7.2로 조정하였다. 실온에서 17시간 동안 교반 후에, 결과된 결정체를 수집하였다. 결정체를 물로 세척하고 건조시켰다. 그 결과, 1.16 g (47.3% 수율)의 O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아를 백색 결정체로서 수득하였다.
M.p. 112-113℃.
1H-NMR (DMSO-d6) δ: 3.98 (3H, s), 4.57 (2H, d, J=6.0 Hz), 7.38 (1H, d, J=8.2 Hz), 7.63 (1H, dd, J=8.2 Hz, 2.4 Hz), 8.36 (1H, d, J=2.4 Hz), 9.43 (1H, br).
IR (nujol): 3250, 1590, 1520, 1390, 1240, 1210 (cm-1).
실시예 30
O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아 (970 mg, 3.96 mmol) 및 물 (30 ml)의 혼합물에 메틸아민 40% 수용액 (0.7 ml, 7.92 mmol, 2.0 당량)을 실온에서 교반하에 가하였다. 실온에서 1.5시간 교반 후에, 결과된 결정체를 수집하였다. 결정체를 물 및 메탄올로 세척하고, 건조시켰다. 그 결과, 860 mg (89.1% 수율)의 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘을 수득하였다.
산업상 이용가능성
화합물 [II] 및/또는 신규 화합물 [IV]를 사용하는 본 발명의 방법에 따르면, 탁월한 구충 활성도를 가지는 구아니딘 유도체 [I] 또는 이의 염을 상업적인 규모로 유리하게 제조할 수 있다.

Claims (23)

  1. 하기 화학식 [VI]의 화합물:
    [화학식 VI]
    (상기식에서 R1은 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, R2는 H 또는 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, Q는 치환될 수도 있는 헤테로환식기이고, X는 전자 유인기이고, n은 0 또는 1임) 또는 이의 염의 제조 방법에 있어서,
    (A) 하기 화학식 [II]의 화합물:
    [화학식 II]
    (상기식에서, 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염을 하기 화학식 [V]의 화합물:
    [화학식 V]
    Q-(CH2)n-NH-R2[IV]
    (상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임) 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
    (B) 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 하기 화학식 [III]의 화합물:
    [화학식 III]
    (상기식에서, A는 임의로 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기이고, Y1및 Y2는 이탈기로서 동일 또는 상이함)과 반응시킨 다음, 결과된 하기 화학식 [IV]의 화합물:
    [화학식 IV]
    (상기식에서 기호들은 상기 정의된 바임)을 화학식 [V]의 화합물 또는 이의 염과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  2. 제 1 항에 있어서, R1이 C1-3알킬기임을 특징으로 하는 방법.
  3. 제 2 항에 있어서, X가 니트로임을 특징으로 하는 방법.
  4. 제 1 항에 있어서, R2가 H 또는 C1-4알킬기임을 특징으로 하는 방법.
  5. 제 1 항에 있어서, Q가 하나 이상의 질소 원자 또는 황원자를 갖는 5- 또는 6-원 방향족 헤테로환식기임을 특징으로 하는 방법.
  6. 제 1 항에 있어서, n 이 1임을 특징으로 하는 방법.
  7. 제 1 항에 있어서, 프로세스 (A) 에서의 반응이 물에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  8. 제 1 항에 있어서, 프로세스 (A) 에서의 반응이 대략 pH 5 내지 pH 8의 범위에서 수행됨을 특징으로 하는 방법.
  9. 하기 화학식 [I]의 화합물:
    [화학식 I]
    (상기식에서, R3는 임의 치환될 수도 있는 아미노기이며, 다른 기호들은 제 1 항에서 정의된 바임.) 또는 그의 염의 제조 방법에 있어서,
    (i) (A) 제 1 항의 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 제 1 항의 화학식 [V] 또는 이의 염과 반응시키거나, 또는
    (B) 제 1 항의 화학식 [II]의 화합물 또는 이의 염을 제 1 항의 화학식 [III]의 화합물 또는 이의 염과 반응시킨 다음, 결과된 제 1 항의 화학식 [IV]의 화합물을 제 1 항의 화학식 [V] 또는 이의 염과 더 반응시키고,
    (ii) 결과된 제 1 항의 화학식 [IV]의 화합물 또는 이의 염을 아민 화합물 또는 이의 염과 더욱 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 제조 방법.
  10. O-메틸-N-니트로이소우레아 또는 그의 염을 5-(아미노메틸)-2-클로로피리딘 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염의 제조 방법.
  11. O-메틸-N-니트로이소우레아 또는 그의 염을 5-(아미노메틸)-2-클로로티아졸 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염의 제조 방법.
  12. 하기 화학식 [IV]의 화합물.
    [화학식 IV]
    (상기식에서 R1은 치환될 수도 있는 탄화수소기이고, A는 치환될 수도 있는 2가 탄화수소기이고, X는 전자 유인기이다.)
  13. 제 12 항에 있어서, R1은 C1-3알킬기임을 특징으로 하는 화합물.
  14. 제 12 항에 있어서, A는 C6-14아릴렌기임을 특징으로 하는 화합물.
  15. 제 12 항에 있어서, X는 니트로임을 특징으로 하는 화합물.
  16. 제 12 항에 있어서, O-메틸-N-니트로-N'-프탈로일이소우레아임을 특징으로 하는 화합물.
  17. 제 1 항의 화학식 [II]의 화합물 또는 그의 염을 제 1 항의 화학식 [III]의 화합물과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 제 12 항의 화학식 [IV]의 화합물의 제조 방법.
  18. 제 1 항의 화학식 [IV]의 화합물을 제 1 항의 화학식 [V]의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 제 1 항의 화학식 [VI]의 화합물 또는 그의 염의 제조 방법.
  19. 제 9 항에 있어서, 반응을 물에서 또는 물과 유기 용매의 혼합물에서 수행함을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 9 항에 있어서, 아민 화합물이 화학식 R4R5NH (식중에서, R4및 R5는 동일 또는 상이하며, H 또는 치환될 수도 있는 탄화수소기이거나, 또는 R4및 R5둘다가 인접 질소원자와 결합하여 환식 아미노기를 형성함)으로 표현됨을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 9 항에 있어서, 아민 화합물이 C1-4알킬아민임을 특징으로 하는 방법.
  22. O-메틸-N-(6-클로로-3-피리딜메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염을 메틸아민 또는 그의 염과 물에서 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 1-(6-클로로-3-피리딜메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘 또는 그의 염의 제조 방법.
  23. O-메틸-N-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-N'-니트로이소우레아 또는 그의 염을 메틸아민 또는 그의 염과 물에서 또는 물과 유기용매의 혼합물에서 반응시키는 것으로 됨을 특징으로 하는 1-(2-클로로-5-티아졸릴메틸)-3-메틸-2-니트로구아니딘 또는 그의 염의 제조 방법.
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