Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 1 ,2-Dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-onen der Formel I,
EMI1.1
worin R1 Alkyl mit 1-6 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 36 Kohlenstoffatomen, Allyl, Methallyl oder Propargyl bedeutet, jedoch nicht für mit dem tertiären Kohlenstoffatom direkt an das Ringstickstoffatom gebundenes tertiäres Alkyl stehen kann, und R2 für Phenyl oder substituiertes Phenyl der Formel II,
EMI1.2
steht, worin Y Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen bedeutet und Y1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Alkyl oder Alkoxy mit je 1-4 Kohlenstoffatomen steht, und R einen Rest der Formel IIa,
EMI1.3
bedeutet, worin Z und Z, gleich oder verschieden sind und jeweils Wasserstoff, Fluor, Chlor,
Brom oder Alkoxy mit 1-3 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man 2-Aminopyridylphenylketone der Formel III,
EMI1.4
worin R, R1 und R2 obige Bedeutung haben, mit den Verbindungen
1) Ci.s Alkylcarbamat,
2) Harnstoff oder
3) Isocyansäure cyclisiert, wobei man zur Cyclisierung mit Ci.s Alkylcarbamat bei Temperaturen über 1400C und in Gegenwart katalytischer Mengen an Lewis-Säure arbeitet.
Die Variante (1) des Verfahrens wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2000C, vorzugsweise 160 und 1800C, durchgeführt. Das Molverhältnis des Carbamats zur Verbindung der Formel III ist nicht kritisch. Unter bevorzugten Bedingungen verwendet man einen ziemlichen Überschuss an Carbamat, welches gleichzeitig als bevorzugtes Lösungsmittel für die Reaktion dient. Andere geeignete hochsiedende inerte organische Lösungsmittel können gegebenenfalls wahlweise oder zusätzlich verwendet werden. Als Carbamat wird insbesondere Urethan verwendet. Die Umsetzungszeit kann beispielsweise zwischen 0,5 und 10 Stunden betragen, und sie liegt normalerweise bei 1 bis 4 Stunden. Die Cyclisierung mit dem Carbamat wird zweckmässigerweise in Gegenwart einer Lewis-Säure als Reaktionskatalysator durchgeführt.
Die Lewis-Säure wird vorzugsweise in Mengen zwischen etwa 5 und 20% eingesetzt, bezogen auf das Gewicht der Verbindung der Formel III in dem Reaktionsgemisch. Als Katalysator wird vorzugsweise Zinkchlorid verwendet.
Die Variante (2) des Verfahrens stellt eine an sich bekannte Reaktion dar und kann beispielsweise analog zu dem in der japanischen Patentschrift 3097/67 beschriebenen Verfahren durchgeführt werden. Man arbeitet dabei zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 140 und 2200C, vorzugsweise 180 und 2100C, sowie in Abwesenheit weiteren Lösungsmittels.
Die Variante (3) des Verfahrens kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 50 und 1500C, vorzugsweise 100 und 140ob, sowie in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt werden. Da Isocyansäure bekanntlich instabil ist, wird sie zweckmässigerweise in situ hergestellt, indem man die Reaktion in einem sauren Medium und unter Verwendung eines Salzes der Isocyansäure der Formel IV,
M-N=C=O IV durchführt, worin M für Alkali, wie Natrium oder Kalium, Erdalkali, wie Calcium oder Ammonium steht, wobei Natrium, Kalium und Ammonium bevorzugt sind.
Als Säure für die in situ-Herstellung der Isocyansäure wird zweckmässigerweise eine niedere Carbonsäure verwendet, vorzugsweise Essigsäure, die gleichzeitig als Lösungsmittel für die Reaktion dienen kann.
Das Verfahren wird vorzugsweise nach Variante (1) durchgeführt.
Die Verbindungen der Formel I können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminopyridylphenylketone der Formel III können hergestellt werden, indem man 2-Aminonicotinonitrile der Formel V,
EMI1.5
worin R und Rl obige Bedeutung haben, mit metallorgani- schen Verbindungen der Formel VI,
R2Q VI worin R2 obige Bedeutung besitzt und Q für Lithium oder die Gruppe = MgX steht, worin X für die Chlor, Brom oder Jod steht, umsetzt und die Reaktionsprodukte in an sich bekannter Weise sauer hydrolysiert.
Die Umsetzung von Verbindungen der Formel V mit Verbindungen der Formel VI wird vorzugsweise in einem inerten organischen Lösungsmittel durchgeführt, beispielsweise einem acyclischen oder cyclischen Äther, wie Diäthyläther, Dioxan und Tetrahydrofuran, vorzugsweise einem cyclischen Äther.
Die Umsetzung kann beispielsweise bei Temperaturen zwischen 20 und 100ob, vorzugsweise 40 und 800C, durchgeführt werden. Im allgemeinen verwendet man als Verbindung der Formel VI ein Arylmagnesiumbromid. Möchte man jedoch Verbindungen der Formel III herstellen, bei denen R für in Stellung 4 oder 6 des Ringes befindliches Alkyl oder Phenyl steht, so verwendet man als Verbindung der Formel VI vorzugsweise ein Lithiumaryl, wobei die Umsetzungszeit vorzugsweise auf eine verhältnismässig kurze Zeitspanne von etwa 3 bis 15 Minuten, insbesondere 5 bis 12 Minuten begrenzt ist, und die Reaktion zweckmässigerweise bei etwa Raumtemperatur gestartet wird.
Die nachfolgende saure Hydrolyse kann in an sich bekannter Weise durchgeführt werden, beispielsweise mittels 2 bis 5N Salzsäure in Äthanol und Wasser sowie bei Temperaturen zwischen 15 und 60cd.
Die Verbindungen der Formel III können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte verwendeten 2-Aminonicotinonitrile der Formel V können hergestellt werden, indem man p) 2-Chlor- bzw. 2-Bromnicotinonitrile der Formel VII,
EMI2.1
worin R obige Bedeutung hat und X' für Chlor oder Brom steht, mit organischen Aminen der Formel VIII, RING2 VIII worin Rt obige Bedeutung besitzt, umsetzt, oder q) 2-Aminonicotinonitrile der Formel IX,
EMI2.2
worin R obige Bedeutung hat, mit organischen Halogeniden der Formel X,
RIX X worin Rt und X obige Bedeutung besitzen, umsetzt, oder r) 2-Amino-3-chlor- bzw. -brompyridine der Formel XI,
EMI2.3
worin R, Rt und X' obige Bedeutung besitzen, mit Kupfer-I Cyanid in einem inerten organischen Lösungsmittel umsetzt und den erhaltenen Kupferkomplex zersetzt.
Das Verfahren p) stellt eine übliche Austauschreaktion dar und wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur durchgeführt, insbesondere bei 100 bis 150ob. Die Umsetzung kann in einem inerten organischen Lösungsmittel vorgenommen werden, obgleich man normalerweise einfach einen Überschuss an Verbindungen der Formel V als Lösungsmittel verwendet.
Das Verfahren q) wird zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise 60 bis 1500C, insbesondere bei 80 bis 130ob, durchgeführt. Zweckmässigerweise arbeitet man in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Dioxan oder Toluol. Wahlweise kann auch ein Überschuss an Verbindungen der Formel X als Lösungsmittelmedium verwendet werden. In diesem Fall kann das Verfahren auch unter Druck durchgeführt werden, wenn dies notwendig ist, um die Verbindung der Formel X bei den gewählten Temperaturbedingungen in flüssigem Zustand zu halten. Man arbeitet vorzugsweise in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsweise einer anorganischen Base, wie einem Alkalihydroxid, einem tertiären Amin, oder vorzugsweise einem anorganischen Carbonat, wie einem Alkalicarbonat, beispielsweise Natrium- oder Kaliumcarbonat.
Übliche Techniken für die Alkylierung von Aminen können ebenfalls angewendet werden, um das Verfahren q) besonders vorteilhaft zu gestalten. So kann inan beispielsweise die Aminogruppe vor der Umsetzung mit der Verbindung der Formel X tosylieren und die Tosylgruppe nach dieser Reaktion abspalten. Eine direkte Umsetzung zwischen den Verbindungen der Formel IX und X wird jedoch bevorzugt, falls der gewünschte Aminosubstituent ein verzweigtes Alkyl ist.
Beim Verfahren r) wird die Umsetzung mit Kupfer-I-cyanid zweckmässigerweise bei erhöhter Temperatur, beispielsweise zwischen etwa 60 und 200cm, vorzugsweise 80 und 1800C, insbesondere bei Rückflusstemperatur des Reaktionsgemisches, durchgeführt. Das Verfahren wird, wie angegeben, in Gegenwart eines inerten organischen Lösungsmittels vorgenommen. Als Lösungsmittel eignen sich diejenigen, die innerhalb des bevorzugten Temperaturbereiches sieden, wie Dimethylformamid, oder vorzugsweise Dimethylacetamid. Das Molverhältnis von Kupfer-I-cyanid zur Verbindung der Formel XI ist nicht besonders kritisch. Zweckmässigerweise arbeitet man mit der stöchiometrisch erforderlichen Menge oder einem geringen Überschuss an Kupfer-I-cyanid. Die Umsetzungszeit kann etwa 1 bis 20 Stunden betragen.
Als Verbindung der Formel XI verwendet man vorzugsweise eine bromsubstituierte Verbindung. Die Zersetzung des gebildeten Kupferkomplexes kann in an sich bekannter Weise erfolgen.
Die Verbindungen der Formel V können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel VII sind entweder bekannt oder können nach in der Literatur beschriebenen Verfahren hergestellt werden. (Org. Synth., Sammelband IV, Seite 166 und 704 ff, Bull. Soc. Chim. (France), 1966, 2387; und J. Am.
Chem. Soc. 69, 2574). Die Verbindungen der Formel VII, worin R für ein in Stellung 4 oder 6 des Rings befindliches Phenyl steht, werden vorzugsweise hergestellt durch Umsetzung des entsprechenden 3-Cyanopyridins mit Phosphoroxychlorid bzw. -oxybromid in Abwesenheit grösserer Mengen an Phosphorpentachlorid bzw. -pentabromid, wie dies in Beispiel 1 näher erläutert ist.
Zu den für das Verfahren q) verwendeten Ausgangsprodukten der Formel IX kann man gelangen, indem man Verbindungen der Formel VII mit Ammoniak umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise bei Temperaturen zwischen 10 und 500C, vorzugsweise 20 und 30ob, durchgeführt. Es empfiehlt sich, in einem inerten organischen Lösungsmittel zu arbeiten, beispielsweise einem niederen Alkanol, wie Äthanol.
Die Verbindungen der Formel IX können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die als Ausgangsprodukte für das Verfahren r) verwendeten Verbindungen der Formel XI können hergestellt werden, indem man a) Verbindungen der Formel XII,
EMI3.1
worin R und X' obige Bedeutung besitzen, alkyliert, oder ss) Verbindungen der Formel XIII,
EMI3.2
worin R und R1 obige Bedeutung besitzen, mit Chlor oder Brom umsetzt.
Das Verfahren wird zweckmässigerweise unter Anwendung für die Alkylierung von Aminoresten üblicher Arbeitsweisen durchgeführt, beispielsweise durch Tosylierung, Alkylierung und Detosylierung, oder durch direkte Alkylierung und anschliessender Abtrennung unerwünschter Nebenprodukte in an sich bekannter Weise. Falls der Substituent Rt bei den Verbindungen der Formel XI verzweigtkettig ist, wobei die Verzweigung an dem an das Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom auftritt, wird die direkte Alkylierung bei Temperaturen zwischen etwa 60 und 120nu bevorzugt. Selbstverständlich bezieht sich der im Verfahren a) genannte Begriff Alkylierung auf einfache Alkylierung, Cycloalkylierung, Allylierung, Methallylierung sowie Propargylierung. Geeignete Alkylierungsmittel sind dem Fachmann bekannt.
Die Verbindungen der Formel XII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar. [Rec. Trav. Chim.
76, 637-656 (1957)].
Das Verfahren ss) stellt eine an sich bekannte Halogenierung dar [E. & F. Berliner, J. A. C. S. 71, 1195-1220 (1949)].
Es wird vorzugsweise durchgeführt bei Temperaturen zwischen 0 und 20OC sowie in einem sauren, wässrigen Medium. Zur Schaffung der sauren Bedingungen verwendet man vorzugsweise eine starke Säure, beispielsweise Schwefelsäure.
Die Verbindungen der Formel XIII sind entweder bekannt oder in an sich bekannter Weise herstellbar.
Die Verbindungen der Formel XI können in an sich bekannter Weise isoliert und gereinigt werden.
Die Verbindungen der Formel I stellen wertvolle Pharmazeutika dar. Sie wirken insbesondere entzündungshemmend.
Eine geeignete tägliche Dosis beträgt etwa 35 bis 1000 mg, vorzugsweise verabfolgt in mehreren Teilmengen zwischen etwa 9 und 500 mg, 2 bis 4mal täglich oder in Retardform.
Die Verbindungen der Formel I können gegebenenfalls mit pharmazeutisch verträglichen Trägern sowie anderen üblichen Zusätzen verarbeitet und in Form von Tabletten, Kapseln, Elixieren, Suspensionen oder Lösungen oral bzw. parenteral verabreicht werden.
Eine geeignete Tablette enthält beispielsweise 50 Gew. % einer Verbindung der Formel I, wie 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydropyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on, 2 Gew.% Tragacanth, 39,5 Gew.% Lactose, 5 Gew.% Maisstärke, 3 Gew. % Talkum und 0,5 Gew. % Magnesiumstearat.
Von den Verbindungen der Formel I wird 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl-1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on bevorzugt.
Beispiel 1 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (1)] a) 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein
Zu 1380 g Phosphoroxychlorid werden über einen Zeitraum von 1,5 Stunden tropfenweise 810 g Dimethylformamid gegeben, wobei man die Temperatur durch Eiskühlung unter 30OC hält. Das Gemisch wird während einer Stunde mit 404 g Phenylessigsäure in 292 g Dimethylformamid versetzt. Man erhitzt sodann langsam auf 70750C und behält diese Temperatur 16 Stunden bei. Das Gemisch wird dann abgekühlt, auf 10 kg Eis gegossen und unter äusserer Kühlung mit 4 kg Kaliumcarbonat versetzt. Sodann setzt man 2 1 Benzol zu und erhitzt das Gemisch 12 Stunden unter Rückfluss. Im Anschluss daran wird abgekühlt, die organische Phase abgetrennt und die wässrige Phase mit 2 1 Benzol extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit Wasser gewaschen und unter Hochvakuum (0,005 bis 0,05 mg Hg) bei 120-1600C destilliert, wobei man ein Öl der Titelverbindung erhält.
b) 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon
Eine aus einem Gemisch von 35 g Natrium in 800 ml Methanol hergestellte Lösung von Natriummethoxid wird unter Rühren mit einer Lösung von 64 g 2-Cyanoacetamid und 133 g 2-Phenyl-3-dimethylaminoacrolein in 200 ml Methanol versetzt. Das Gemisch wird 4 Stunden unter Rückfluss erhitzt und abgekühlt, worauf man den erhaltenen Niederschlag abfiltriert, mit Äthanol wäscht, in heissem Wasser löst und die Lösung ansäuert. Nach Abfiltrieren des gebildeten Niederschlages und Waschen mit Wasser erhält man die Titelverbindung vom Smp. 234-2370C.
c) 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril
Eine Lösung von 105 g 3-Cyano-5-phenyl-2(1H)-pyridon in 210 ml Phosphoroxychlorid wird mit 110 g Phosphorpentachlorid versetzt und das erhaltene Gemisch 48 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Das Phosphoroxychlorid wird abgedampft und der Rückstand mit einer grossen Menge Eis behandelt sowie mit 50%iger Natriumhydroxidlösung alkalisch gestellt, um überschüssiges Phosphorpentachlorid und etwas Phosphoroxychlorid zu zerstören. Der entstandene gelbliche Niederschlag wird abfiltriert und in Chloroform gelöst. Die Chloroformlösung wird mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 139-1430C erhält.
d) 5-Phenyl-24sopropylaminonicotinonitril
Eine Lösung von 15 g 2-Chlor-5-phenylnicotinonitril in 60 ml Isopropylamin wird 4 Stunden in einem Autoklaven auf
130-1400C gehalten. Das Gemisch wird abgekühlt, mittels Chloroform in einen Kolben übertragen und zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Chloroform gelöst, 2 mal mit Wasser extrahiert, die organische Phase über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingedampft. Der Rückstand wird in 250 ml Pentan gelöst und die Lösung über Nacht zum Auskristallisieren auf 0OC gehalten, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 78-80 C erhält.
e) [5 -Phenyl-3 -(2-isopropylamino)- pyridyl]-phenylketon
Eine Lösung von 13 g 5 -Phenyl-2-isopropylaminonicotinonitril in 100 ml Tetrahydrofuran wird bei Raumtemperatur zu einer Phenylmagnesiumbromid-Lösung in Tetrahydrofuran zugesetzt, die aus 4,0 g Magnesium und 27 g Brombenzol in 150 ml Tetrahydrofuran hergestellt wurde. Das erhaltene Gemisch wird 7 Stunden zum Rückfluss erhitzt, gekühlt und in 100 ml 2N Salzsäure-Lösung gegossen. Das Gemisch wird 15 Minuten gerührt und unter Zusatz von 2N Natriumhydroxid-Lösung auf pH 8,5 bis 9,0 eingestellt. Das Gemisch wird dreimal mit je 50 ml Methylenchlorid extrahiert, die organischen Extrakte werden vereinigt, mit Wasser extrahiert, getrocknet und im Vakuum eingedampft, wobei man die Titelverbindung als Öl erhält.
f) 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on
Ein Gemisch aus 63 mg [5-Phenyl-3 -(2-isopropylamino)pyridyl] -phenylketon, 200 mg Urethan und einer Spur Zinkchlorid wird auf dem Ölbad auf 160ob erhitzt. Die entstehende Schmelze verfestigt sich, wird in Methylenchlorid gelöst, filtriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt, worauf man das erhaltene Produkt chromatographisch unter Verwendung von Methylenchlorid als Eluierungsmittel reinigt. Das gereinigte Produkt wird dann aus Diäthyläther umkristallisiert, wobei man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C erhält.
Beispiel 2 1 -Isopropyl-4,6-diphenyl- 1 ,2-dihydro- pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on [Variante (2)]
Ein Gemisch aus 6,3 g [5-Phenyl-3-(2-'isopropylamino)pyndyl]-phenylketon und 4 g Harnstoff wird 2 Stunden auf 180-2000C erhitzt. Der feste Rückstand wird mit 100 ml 50%igem wässrigem Äthanol behandelt, und nach Abfiltrieren erhält man einen kristallinen Rückstand der Titelverbindung vom Smp. 145-148 C.
Beispiel 3 1-Isopropyl-4,6-diphenyl- 1,2-dihydro pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on [Variante (3)]
Eine Lösung von 2,65 g [5-Phenyl-3 -(2-isopropylamino) pyridyl] -phenylketon in 2 ml Eisessig wird mit 1,5 g Kaliumcyanat versetzt und 20 Stunden auf 100ob erhitzt. Das Gemisch wird mit Eis versetzt und mit 2 N Natriumhydroxid-Lösung alkalisch gestellt. Nach Extrahieren mit Methylenchlorid, Trocknen der organischen Phase, Eindampfen im Vakuum und Umkristallisieren des Rückstandes aus Diäthyläther erhält man die Titelverbindung vom Smp. 145-1480C.
Beispiel 4 [Variante (1), (2) und (3)]
In zu den Beispielen 1, 2 oder 3 analoger Weise und unter Verwendung geeigneter Ausgangsprodukte in entsprechenden Mengen gelangt man zu folgenden Verbindungen: 1 .a) [5-p-Chlorphenyl-3-(2-isopropylamino)pyridyl]-phenylketon b) 1-Isopropyl-6-(p-chlorphenyl)-4-phenyl- 1,2-dihydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2-on
2.a) [6-Phenyl-3 -(2-isopropyl- amino)pyridyl]-phenylketon b) 1-Isopropyl-4,7-diphenyl- 1,2-dihydro- pyrido[2,3 -d]pyrimidin-2-on
3.a) [5-(3,4'-Dimethoxyphenyl)-3-(2-iso- propylamino)pyridylj-phenylketon b) 1-Isopropylamino-4-phenyl-6-(3,4/-dimethoxy- phenyl)- 1,2-dihydropyrido[2,
3-d]pyrimidin-2-on
4.a) [5-Phenyl-3 -(2-methyl- amino)pyridyl]phenylketon b) 1-Methyl-4,6-diphenyl-1,2-dihydro pyrido[2 ,3-d]pyrimidin-2-on