TW202317562A

TW202317562A - 式（ｉ）的雙環胺苯甲二醯胺（ｂｉｃｙｃｌｉｃａｎｔｈｒａｎｉｌｉｃｄｉａｍｉｄｅ）及其中間產物的製備方法

Info

Publication number: TW202317562A
Application number: TW111124150A
Authority: TW
Inventors: 山傑瑪如堤馬杜卡; 俞拉吉納瓦納斯凱爾; 哥敏達托馬爾; 迪佩克傑辛達瓦德; 普拉納布庫瑪帕特拉; 亞歷山大君得瑪麗亞克勞森納
Original assignee: 印度商皮埃企業有限公司
Priority date: 2021-06-28
Filing date: 2022-06-28
Publication date: 2023-05-01
Also published as: UY39833A; WO2023275705A1; AR126248A1

Abstract

本發明提供一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法，

其中，R ¹、R ²、R ^a、R ^b以及R ³係如說明書所定義。尤其地，本發明係關於一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺的製備方法，包括步驟：藉由使一式(VIII)的經取代的2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽與一式(IX)的經取代的(1-腈乙基)磷酸酯或其鹽反應而製備一式(VII)的經取代的2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽。本發明更進一步關於一種式(Z)的中間產物或其鹽的製備方法，其係有用於式(I)化合物或其鹽的製備。

Description

式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺　(BICYCLIC　ANTHRANILIC　DIAMIDE)及其中間產物的製備方法

本發明係關於一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺 (bicyclic anthranilic diamides)及其鹽的製備方法。尤其地，本發明係關於一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺的製備方法，包括步驟：藉由使一式(VIII)的經取代的2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽與一式(IX)的經取代的(1-腈乙基)磷酸酯或其鹽反應而製備一式(VII)的經取代的2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽。本發明更進一步關於一種式(Z)的中間產物或其鹽的製備方法，其係有用於式(I)化合物或其鹽的製備。

稠合的雙環鄰胺苯甲二醯胺係揭露於發表在生物有機及醫藥化學 (Bioorganic and Medicinal Chemistry)期刊之標題為「具有殺蟲活性的雙環鄰胺苯甲二醯胺作為蘭諾定受體的調節劑 (Bicyclic heterocyclic anthranilic diamides as ryanodine receptor modulators with insecticidal activity)」的文章中 (Bioorganic and Medicinal Chemistry 24 (2016) 403-427)。

PCT專利公開號WO2019123195揭露以下的式I化合物

其驗證基於吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (pyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide)的衍生物的雙環鄰胺苯甲二醯胺作為對抗有害害蟲的殺細菌劑是有效的且作為農作物保護試劑是有用的。

PCT專利公開號WO2019123195揭露一種製程，其使用2-(三苯基亞磷醯基)乙腈 (2-(triphenylphosphanylidene)acetonitrile)作為腈乙烯的來源而六甲基二矽氮烷鈉 (sodium hexamethyl disilazane (NaHMDS))作為鹼，得到產率52%的特定的烷基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (alkyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate)。前述的烷基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯是形成吡唑並[1,5-a]吡啶核心的關鍵中間產物。因此，對於只能提供低產率的此中間產物的任何製程而言，會影響整個製程的整體成本效益。此外，就基於吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺的雙環鄰胺苯甲二醯胺而言，先前技術中並無任何的直接得到高產率的方法。

因此，對於製備基於吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺的雙環鄰胺苯甲二醯胺的簡單、高效、工業上可行及經濟的方法的需求尚未得到滿足。

因此，基於現有的起始材料，本發明提供一種簡單、環保及具成本效益的雙環鄰胺苯甲二醯胺及其中間產物的製備方法。

本發明的一目的係提供一種簡單、環保及具成本效益的式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法。

本發明的另一目的係提供一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法，包括步驟：藉由使一式(VIII)的經取代的2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽與一式(IX)的經取代的(1-腈乙基)磷酸酯或其鹽反應而製備一式(VII)的經取代的2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽。

本發明的又一目的係提供一種式(Z)化合物的製備方法，其係為製備式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的有用中間產物。

因此，本發明提供一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法，

其中， R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基； R ^a及R ^b係個別地選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基； R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及

；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2； R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基以及C ₁-C ₄鹵烷基；以及 n為整數，選自1至3；包括步驟： a) 於一合適的鹼、一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，使一式(X)的經取代的乙腈 (R ¹CH ₂-CN)與一式(XI)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽反應，

而得到一式(IX)的（經R ¹取代的）腈甲基磷酸酯或其鹽，

其中，R ⁴及R ⁵係個別選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₁-C ₄烯基；或者R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環，以及R ¹係如上所定義； b) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合，

而得到一式(VII)化合物或其鹽，

其中，R ⁶係選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基；R ¹及R ^1a係如上所定義； c) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VII)化合物或其鹽而得到式(VI)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a以及R ⁶係如上所定義；可選擇地， d) 於一合適的水解試劑以及一合適的溶劑的存在下，水解該式(VI)化合物或其鹽而得到式(V)化合物或其鹽，

其中，R ¹及R ^1a係如上所定義；可選擇地， e) 以一式(II)的胺 (NHR ^aR ^b)醯胺化該式(VI)化合物或該式(V)化合物或其鹽而得到一式(XII)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a、R ^a以及R ^b係如上所定義； f) 在一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(V)化合物或該式(VI)化合物或其鹽與一式(IV)化合物或其鹽反應，

而得到一式(III)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a、R ²、R ³以及n係如上所定義；以及 g) 以一式(II)的胺 (NHR ^aR ^b)醯胺化該式(III)化合物或其鹽而得到該式(I)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a、R ^a、R ^b、R ²、R ³以及n係如上所定義；可選擇地， h) 在一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(XII)化合物或其鹽，

與一式(IV)或其鹽反應，

而得到一式(I)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a、R ^a、R ^b、R ²、R ³以及n係如上所定義。

在另一方面，本發明提供一種式(Z)的中間產物或其鹽的製備方法，

其中， R係選自由以下所組成的群組：OR ⁶以及NHR ^aR ^b； R ⁶係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基； R ^a及R ^b係個別選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基； R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基；包括步驟： a) 於一合適的鹼、一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，使一式(X)的經取代的乙腈 (R ¹CH ₂-CN)與一式(XI)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽反應，

而得到一式(IX)的（經取代的）腈基甲基磷酸酯或其鹽，

其中，R ⁴及R ⁵係個別選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基；或者R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環，以及R ¹係如上所定義； b) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合，

而得到一式(VII)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a以及R ⁶係如上所定義； d) 於一合適的水解試劑以及一合適的溶劑的存在下，水解該式(VI)化合物或其鹽而得到式(V)化合物或其鹽，

其中，R ¹及R ^1a係如上所定義； e) 以一式(II)的胺 (NHR ^aR ^b)醯胺化該式(VI)化合物或該式(V)化合物或其鹽而得到一式(XII)化合物或其鹽，

，其中，R ¹、R ^1a、R ^a以及R ^b係如上所定義。

此處為本說明書中使用的用語提供的定義僅用於說明目的，並且不以任何方式限制本說明書中揭露的本發明的範圍。

如此處所使用，用語「包括」(comprises, comprising, includes, including)、「具有」 (has, having)、「包含」 (contains, containing)、「其特徵在於」 (characterized by)或其任何其他變形，係用以涵蓋非排他性的包含，但需遵守明確指出的任何限制。舉例來說，包括元素清單 (a list of elements)的组成物、混合物、製程或方法不一定只限於這些元素，還可能包括該等组成物、混合物、製程或方法没有明確列出或者所固有的其他元素。

如此處所使用，用語「反應」 (reacting)或「縮合」 (condensing)或「環化」 (cyclising)或「水解」 (hydrolysing)或「偶聯」 (coupling)或「醯胺化」 (amidating)係指結合反應試劑於一合適的介質或一溶劑的製程，其中反應物係於所描述的反應情況下轉變為所欲之產物。

連接詞片語「由...組成」 (consisting of)排除任何未指明的元素、步驟或成分。如果出現在請求項中，則將使請求項不能包含除了所述材料以外的其他材料，除非是通常與之相關的雜質。當「由...組成」這一片語出現在一請求項的主體 (body)的某一句子中，而不是緊跟在前言 (preamble)之後時，它只限制該句子中規定的元件；其他元件並沒有被排除在整個請求項之外。

連接詞片語「基本上由…組成」 (consisting essentially of)係用於定義一種組成物或方法，其中所包括的材料、步驟、特徵、成分或元素，除了文義上揭露的以外，這些額外的材料、步驟、特徵、成分或元素不會實質地影響所請求保護的發明的基本和新穎特徵。用語「基本上由...組成」佔據了「包括」與「由...組成」的中間位置。

此外，除非有明確的相反說明，否則「或」指的是包容性的「或」，而非排斥性的「或」。例如，一個條件A「或」B是由以下任何一種情況滿足的：A是真（或存在）、B是假（或不存在）、A是假（或不存在）、B是真（或存在）以及A及B都是真（或存在）。

同樣地，在本發明的元件或組件之前的不定冠詞「一」(a及an)是為了不限制該元素或組件的實例（即發生次數）。因此，「一」(a或an)應被理解為包括一個或至少一個，並且元素或組件的單數詞形式也包括複數，除非該數字顯然是指單數。

現在將對說明書中各種用語的定義予以說明。

此處所使用的用語「烷基」 (alkyl)意為直鏈或支鏈的C ₁至C ₆的烷基群組，其代表性的例子包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基或不同異構物。

此處所使用的用語「烯基」 (alkenyl)意為直鏈或支鏈的C ₂至C ₆的烯類，其代表性的例子包括乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-甲基乙烯基或不同異構物。

此處所使用的用語「環烷基」 (cycloalkyl)意為閉合以形成環的烷基。代表性的例子包括但不限於環丙基、環丁基、環戊基以及環己基。除非在別處特別定義，否則此定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基，例如環烷基烷基等。

此定義也適用於作為複合取代基的一部分的環烷基，例如鹵環烷基，其中，環烷基係部分或全部地被相同或不同的鹵素原子取代。

用語「鹵素」 (halogen)包括氟、氯、溴或碘，且此處所使用的用語「鹵烷基」 (haloalkyl)意為一烷基，其中係部分或全部地被相同或不同的鹵素原子取代。「鹵烷基」的非限制性實例包括氯甲基、溴甲基、二氯甲基、三氯甲基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯氟甲基、氯二氟甲基、1-氯乙基、1-溴乙基、1-氟乙基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、2,2,2-三氟乙基、2-氯-2-氟乙基、2-氯-2,2-二氟乙基、2,2-二氯-2-氟乙基、2,2,2-三氯乙基、五氟乙基、1,1-二氯-2,2,2-三氟乙基以及1,1,1-三氟丙-2-基。

對具體實施例的描述將充分揭示這裡的實施例的一般性質，其他人可以透過應用現有的知識，在不偏離一般概念的情況下，很容易地修改及/或改編為各種應用的具體實施例，因此，這種改編及修改應該並打算在所揭露的實施例的文義及均等範圍內被理解。應該理解的是，這裡採用的措辭或用語是為了描述而不是限制。因此，雖然這裡的實施例是以較佳實施例來描述的，但所屬技術領域中具有通常知識者將認識到，這裡的實施例可以在其所描述的實施例的精神及範圍內進行修改後實施。

說明書中對文件、行為、材料、裝置、物品等的任何討論都只是為了給本案提供一個背景。它不應被視為承認任何或所有這些事項構成先前技術基礎的一部分，或在本案的優先權日期之前任何地方存在的與本案有關的領域中的一般知識。

說明書及說明書/請求項中提到的數值雖然可能構成本發明的關鍵部分，但對這些數值的任何偏離仍應屬於本發明的範圍，如果該偏離遵循與本發明中揭露的相同的科學原理。

如果合適，本發明的化合物可以不同可能的異構形式的混合物存在，尤其是立體異構物，例如E及Z、蘇式 (threo)及赤式 (erythro)，以及光學異構物，但如果合適的話還有互變異構物。E與Z異構物、蘇式與赤式異構物及光學異構物以及可能的互變異構形式的任何所需混合物都被揭露並請求保護。

基於上述所定義的目的，本發明提供一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法，

而得到一式(IX)的（經R ¹取代的）腈甲基磷酸酯或其鹽，

其中，R ⁴及R ⁵係個別選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₁-C ₄烯基，或者R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環，以及R ¹係如上所定義； b) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合，

而得到一式(VII)化合物或其鹽，

而得到一式(III)化合物或其鹽，

與一式(IV)或其鹽反應，

而得到一式(I)化合物或其鹽，

其中，R ¹、R ^1a、R ^a、R ^b、R ²、R ³以及n係如上所定義。

在一實施例中，本發明提供一種式(I)化合物的合成方法，其包括步驟：

在一合適的反應試劑的存在下，使一式(VI)化合物與一式(IV)化合物反應而得到一式(IIIA)化合物。使該式(IIIA)化合物與一合適的胺反應而得到一式(I)化合物，如以下流程所示：

。

而得到一式(IX)的（經R ¹取代的）腈甲基磷酸酯或其鹽，

其中，R ⁴及R ⁵係個別選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基；或者R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環；以及R ¹係如上所定義； b) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合，

而得到一式(VII)化合物或其鹽，

，其中，R ¹、R ^1a、R ^a以及R ^b係如上所定義。

在另一方面，本發明提供一種式(V)化合物的替代製備方法，包括步驟：

於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VII)化合物或其鹽而得到一式(VI)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的水解試劑反應而得到一式(V)化合物或其鹽，如以下流程所示：

，其中，R ¹、R ^1a、R ⁶係個別如上所定義。

在又一方面，本發明提供一種式(V)化合物的替代製備方法，包括步驟：

於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合而得到一式(VII)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的鹼反應而得到一式(VI)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的水解試劑反應而得到該式(V)化合物或其鹽；如以下流程所示：

，其中，R ¹、R ^1a、R ⁶係個別如上所定義。

於一實施例中，本發明提供一種式(IIIA)化合物

其中， R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基； R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及

；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2； R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基以及C ₁-C ₄鹵烷基；R ⁶係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； n為整數，選自1至3。

於一實施例中，本發明提供一種式(I)的雙環鄰胺苯甲二醯胺的製備方法，包括步驟：在一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，藉由使一式(VIII)的經取代的2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽與一式(IX)的經取代的(1-腈乙基)磷酸酯或其鹽反應而製備一式(VII)的經取代的2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯或其鹽。

根據本發明的一較佳實施例，式(X)的經取代的乙腈係為(R ¹CH ₂-CN)，其中R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基以及C ₁-C ₃鹵烷基。

在另一實施例中，本發明提供一種式(XI)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽，其中，較佳官能基R ⁴及R ⁵係獨立地選為C ₁-C ₃烷基，且R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環。

在又一實施例中，本發明提供一式(IX)化合物或其鹽，其中較佳官能基R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基以及C ₃-C ₄環烷基，且R ⁴及R ⁵係獨立地選為C ₁-C ₃烷基，且R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環。

在另一實施例中，式(VIII)化合物可以如PCT專利公開號WO2019123195所記載流程所製備。

於又一較佳實施例中，本發明提供一種式(VIII)化合物或其鹽，其中R ⁶為C ₁-C ₄烷基。

本發明的又一較佳實施例提供一種式(VII)化合物或其鹽，其中R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基以及C ₃-C ₄環烷基；R ⁶係C ₁-C ₃烷基。

本發明的又一較佳實施例提供一種式(VI)化合物或其鹽，其中R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基以及C ₃-C ₄鹵烷基；R ⁶係C ₁-C ₃烷基。

本發明的再一較佳實施例提供一種式(V)化合物或其鹽，其中R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基以及C ₃-C ₄環烷基。

本發明的再一較佳實施例提供一種式(IV)化合物或其鹽，其中R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及

；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2；其中R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基；R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₃烷基以及C ₁-C ₃鹵烷基；以及n係0-3；

本發明的再一較佳實施例提供一種式(III)化合物或其鹽，其中R ¹係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₃烷基、C ₁-C ₃鹵烷基以及C ₃-C ₄環烷基；R ²係選自由以下所組成的群組鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及

；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2；其中R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基；以及R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₃烷基以及C ₁-C ₃鹵烷基。

本發明的又一實施例提供一種式(II)化合物或其鹽，其中R ^a及R ^b係獨立地選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₄烷基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₄烷基。

本發明的又一實施例提供一種式(I)化合物或其鹽，其中R ¹、R ^a及R ^b、R ²以及R ³係如上所定義。

在一特定實施例中，本發明提供一種式(Ia)的雙環鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法，

其中， R ¹係選自由以下所組成的群組：甲基、三氟甲基或鹵素； R ^a係選自由以下所組成的群組：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、或叔丁基；以及R ^b係選自由以下所組成的群組：氫或甲基；包括步驟： a) 於一合適的鹼、一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，使一式(Xa)的乙腈 (CH ₃CH ₂-CN)與一式(XIa)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽反應，

而得到一式(IXa)的二乙基（經取代的）腈基甲基磷酸酯或其鹽，

其中R ¹係如上所定義； b) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IXa)化合物或其鹽與一式(VIIIa)或其鹽縮合，

而得到一式(VIIa)化合物或其鹽；

其中R ¹係如上所定義； c) 於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VIIa)化合物或其鹽而得到一式(VIa)化合物或其鹽；

其中R ¹係如上所定義； d) 於一合適的水解試劑以及一合適的溶劑的存在下，水解該式(VIa)化合物或其鹽而得到一式(Va)化合物或其鹽；

其中R ¹係如上所定義；可選擇地， e) 以一合適的式(IIa)的胺 [(CH ₃) ₂CH-NH ₂]醯胺化該式(VIa)化合物或該式(Va)化合物或其鹽而得到一式(XIIa)化合物或其鹽。

其中，R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義； f) 在一合適的偶聯劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(Va)化合物或其鹽與一式(IVa)化合物或其鹽偶聯，

而得到一式(IIIa)化合物或其鹽，

其中R ¹係如上所定義；以及 g) 以一合適的式(IIa)的胺 [(CH ₃) ₂CH-NH ₂]醯胺化該式(IIIa)化合物或其鹽，而得到一式(Ia)化合物或其鹽。

其中，R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義；可選擇地， h) 於一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(XIIa)化合物或其鹽與一式(IVa)化合物或其鹽偶聯，

其中，R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義；與一式(IVa)或其鹽反應，

而得到一式(Ia)化合物或其鹽；

其中，R ¹、R ^a以及R係如上所定義；。

在本發明一實施例中，上述鄰胺苯甲二醯胺或其鹽的製備方法的反應步驟(a)可在-100 °C至100 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間進行，可選擇地在惰性氣氛下而得到一式(IX)化合物。較佳地，反應溫度範圍界於-80 °C至40 °C，於數分鐘至24小時的期間內，於惰性氣氛下。

在一實施例中，製備方法係於一鹼的存在下進行，該鹼選自有機鹼、無機鹼或有機金屬鹼。無機鹼係選自鹼金屬族氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫）；鹼土金屬族氫氧化物（例如氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂）；鹼金屬族碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫）；鹼土金屬族碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇）；鹼金屬族氫化物（例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀）；鹼土金屬族氫化物（例如氫化鎂、氫化鈣、氫化鋇）；金屬磷酸鹽（例如磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)、磷酸鉀）等。有機鹼係選自胺，其包括但不限於乙基胺、三乙基胺、異丙基胺、二異丙基胺、三異丙基胺、吡啶、哌啶、N,N-(二甲基胺基)吡啶 (N,N-(dimethylamino)pyridine (DMAP))、氫氧化四甲基銨 (tetramethylammonium hydroxide)、氫氧化四丁基銨 (tetrabutylammonium hydroxide)、氫氧化膽鹼；脒類鹼，例如1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯 (1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD))、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮環庚三烯 (2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimidol[1,2-a]azepine (DBU))、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯 (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN))、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO))或三乙烯二胺。

有機金屬鹼係選自金屬烷氧化物其包括但不限於烷氧基鋰（例如甲氧基鋰、乙氧基鋰、異丙氧基鋰）；烷氧基鈉（例如甲氧基鈉；乙氧基鈉、異丙氧基鈉）；烷氧基鉀（例如甲氧基鉀、乙氧基鉀、異丙氧基鉀、叔丁氧基鉀）；烷氧基鎂（例如乙氧基鎂、叔丁氧基鎂、異丙氧基鎂）；烷氧基鋁（例如乙氧基鋁、異丙氧基鋁）；烷氧基鈦（例如乙氧基鈦、異丙氧基鈦）等或其混合物。

用於進行本發明的製備方法的溶劑係皆為惰性有機溶劑。這些較佳包括脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物（例如石油醚、己烷、庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘）；鹵化的碳氫化合物（例如氯苯、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷）；醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚）；酮類（例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮）；腈類（例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯腈）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)）；酯類（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸或二甲基碸）；醇類（例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲基醚 (diethylene glycol monomethyl ether)、二乙二醇單乙基醚 (diethylene glycol monoethyl ether)）其與水的混合物或純水。

在一實施例中，反應步驟(a)係於一合適的反應物以及一合適的有機鹼的存在下進行，該合適的反應試劑係選自有機鋰化合物，較佳該反應試劑為烷基鋰，例如為正丁基鋰，而該有機鹼例如為二異丙基胺。

在一實施例中，反應步驟(a)係於一溶劑中進行，該溶劑係選自脂肪族、脂環族或芳香族的碳氫化合物（例如石油醚、正己烷、正庚烷、環己烷、甲基環己烷、苯、甲苯、二甲苯或十氫萘）；醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或苯甲醚）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸或二甲基碸）；較佳地，該溶劑係選自醚類，更佳地，係為四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃或其混合物。

在本發明的一實施例中，前述製程的反應步驟(a)可於-100 °C至50 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行，

在一實施例中，反應步驟(a)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓下進行。

在一實施例中，當反應完成後，在式(IX)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(a)可以繼續進行下一步驟(b)。

在一實施例中，用以進行反應步驟(b)的合適的鹼係選自上述的合適的鹼。較佳地，該合適的鹼係選自鹼金屬族碳酸鹽、鹼金屬氫化物、脒、有機胺或其混合物。更佳地，鹼係選自鹼金屬族碳酸鹽、脒或有機胺（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮環庚三烯 (2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimidol[1,2-a]azepine (DBU))、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯 (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN))、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO)、乙基胺、三乙基胺、異丙基胺、二異丙基胺、三異丙基胺、吡啶、哌啶、N,N-(二甲基胺基)吡啶 (N,N-(dimethylamino)pyridine (DMAP))或其混合物。

在一實施例中，用以進行反應步驟(b)的合適的溶劑係選自上述反應步驟的合適的溶劑。較佳地，該合適的溶劑係選自醚類、腈類、醯胺類、亞碸類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚）；酮類（例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮）；腈類（例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯腈）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)）；酯類（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸或二甲基碸）或其混合物。

在本發明的一實施例中，前述製程的反應步驟(b)可於-25 °C至150 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行。較佳地，該反應的溫度範圍係0 °C至100 °C，於數分鐘至36小時的期間內。

在一實施例中，反應步驟(b)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓下進行。

在一實施例中，當反應完成後，在式(VII)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(b)可以繼續進行下一步驟(c)。

在一實施例中，當反應完成後，在式(VII)及式(VI)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(b)可以繼續進行下一步驟(d)。

在一實施例中，該式(VII)化合物係選擇地被分離。

在一實施例中，用以進行反應步驟(c)的鹼係選自上述的合適的鹼。較佳地，該合適的鹼係選自鹼金屬族碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫）；鹼土金屬族碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇）；鹼金屬族氫化物（例如氫化鋰、氫化鈉、氫化鉀）；鹼土金屬族氫化物（例如氫化鎂、氫化鈣、氫化鋇）；金屬磷酸鹽（例如磷酸氫二鈉 (sodium diphosphate)、磷酸鈉、磷酸氫二鉀 (potassium diphosphate)、磷酸鉀等）；金屬烷氧化物其包括但不限於烷氧基鋰（例如甲氧基鋰、乙氧基鋰、異丙氧基鋰）；烷氧基鈉（例如甲氧基鈉；乙氧基鈉、異丙氧基鈉）；烷氧基鉀（例如甲氧基鉀、乙氧基鉀、異丙氧基鉀、叔丁氧基鉀）或其混合物。更佳地，該合適的鹼係選自金屬碳酸鹽、金屬烷氧化物（例如叔丁氧基鉀）或其混合物。

在一實施例中，用以進行反應步驟(c)的溶劑係選自上述的合適的溶劑。較佳地，該合適的溶劑係選自醚類、腈類、醯胺類、亞碸類或其混合物。更佳地，該溶劑係選自醚類（例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚）；酮類（例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮）；腈類（例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯腈）；醯胺類（例如N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)）；酯類（例如乙酸甲酯或乙酸乙酯）；亞碸類（例如二甲基亞碸）；碸類（例如環丁碸或二甲基碸）或其混合物。

在本發明的一實施例中，前述製程的反應步驟(c)可於-50 °C至150 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行，可選擇地在惰性氣氛下而得到一式(VI)化合物。較佳地，反應溫度範圍界於-25 °C至100 °C，於數分鐘至24小時的期間內。

在一實施例中，反應步驟(c)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓下進行。

在一實施例中，當反應完成後，在式(VI)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(c)可以繼續進行下一步驟(d)。

在一實施例中，該式(VI)化合物係選擇性被分離。

在一實施例中，反應步驟(d)係於一合適的水解試劑的存在下進行，該合適的水解試劑係選自金屬氫氧化物（例如氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化銫、氫氧化鈣、氫氧化鋇、氫氧化鎂）；金屬碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇）；金屬氫化物（例如甲氧基鋰、乙氧基鋰、異丙氧基鋰、甲氧基鈉；乙氧基鈉、異丙氧基鈉、甲氧基鉀、乙氧基鉀、異丙氧基鉀、叔丁氧基鉀、乙氧基鎂、叔丁氧基鎂、異丙氧基鎂、乙氧基鋁、異丙氧基鋁、乙氧基鈦、異丙氧基鈦）或其混合物。較佳地，該合適的水解試劑係選自金屬氫氧化物、金屬碳酸鹽或其混合物。更佳地，該合適的水解試劑係選自氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫或其混合物。

在一實施例中，用以進行反應步驟(d)的合適的溶劑係選自上述的合適的溶劑。較佳地，該合適的溶劑係選自醇類、醚類、腈類或其混合物。更佳地，該合適的溶劑係選自二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷；醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲基醚 (diethylene glycol monomethyl ether)、二乙二醇單乙基醚 (diethylene glycol monoethyl ether)、水或其混合物。

在本發明的一實施例中，前述製程的反應步驟(d)可於-20 °C至100 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行，可選擇地在惰性氣氛下而得到一式(V)化合物。較佳地，反應溫度界於-20 °C至75 °C，於數分鐘至24小時的期間內。

在一實施例中，反應步驟(d)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓下進行。

在一實施例中，當反應完成後，在式(V)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(d)可以繼續進行下一步驟(e)。

在一實施例中，反應步驟(e、f或h)係於一合適的鹼的存在下進行，該合適的鹼係選自有機胺鹼（例如，乙基胺、三乙基胺、異丙基胺、二異丙基胺、三異丙基胺、吡啶、3-甲基吡啶、哌啶、N,N-(二甲基胺基)吡啶 (N,N-(dimethylamino)pyridine (DMAP))；脒類（例如，1,5,7-三氮雜雙環[4.4.0]癸-5-烯 (1,5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-ene (TBD))、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮環庚三烯 (2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimidol[1,2-a]azepine (DBU))、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯 (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN))、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO))、三乙烯二胺或其混合物，或無機鹼，選自鹼金屬族碳酸鹽（例如碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫）；鹼土金屬族碳酸鹽（例如碳酸鎂、碳酸鈣、碳酸鋇）。較佳地，該合適的鹼係選自胺鹼以及鹼金屬族碳酸鹽；更佳地，該合適的鹼係選自三乙基胺、二異丙基胺、3-甲基吡啶、吡啶、哌啶、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物。反應可在不添加額外的鹼的情況下進行。

在一實施例中，用以進行反應步驟(e、f或h)的溶劑係選自上述的合適的溶劑。較佳地，該合適的溶劑係通常選自醚類、腈類、酮類、鹵化的碳氫化合物、醯胺類或其混合物。更佳地，該合適的溶劑係選自醚類（例如例如乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷或苯甲醚）；酮類（例如丙酮、丁酮、甲基異丁基酮或環己酮）；腈類（例如乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈或苯腈）；鹵化的碳氫化合物（例如氯苯、二氯苯；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷）或其混合物。反應也可以在不存在溶劑的情況下進行。

在一實施例中，反應步驟(e、f或h)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或鹼壓下進行。

在一實施例中，反應步驟(e、f或h)可於0 °C至150 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行。較佳地，反應溫度界於0 °C至75 °C，於數分鐘至24小時。

用於步驟(e、f或h)的合適的反應試劑包括，但不限於草醯氯、磺醯氯（例如亞硫醯氯、甲磺醯氯、苯磺醯氯）；碳二亞胺 (carbodiimides)（例如，N,N'-二環己基碳二亞胺 (N,N′-dicyclohexylcarbodiimide (DCC))、1-乙基-3-(3-二甲基胺基丙基)碳二亞胺 (1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (EDAC))；銨化合物（例如，2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲六氟磷酸鹽 (2-(1H-benzotriazol-1-yl)-1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HBTU))、2-(1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲基脲四氟硼酸鹽 (2-(1H-Benzotriazole-1-yl)-1,1,3,3-tetramethylaminium tetrafluoroborate (TBTU))、1-[雙(二甲基胺基)亞甲基]-1H-1,2,3-三唑並[4,5-b]吡啶3-氧化物六氟磷酸鹽 (1-[Bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxid hexafluorophosphate (HATU))、1-[(二甲基胺基)(嗎啉基)亞甲基]-1H-[1,2,3]三唑並[4,5-b]吡啶-1-鎓 3-氧化物六氟磷酸鹽 (1-[(dimethylamino)(morpholino)methylene]-1H-[1,2,3]triazolo[4,5-b]pyridine-1-ium 3-oxide hexafluorophosphate (HDMA))）；鏻化合物（例如，(苯並三唑-1-基氧基)三(二甲基胺基)鏻六氟磷酸鹽 ((benzotriazol-1-yloxy)tris(dimethylamino)phosphonium hexafluorophosphate (BOP))、苯並三唑-1-基-氧基-三-吡咯啶基-鏻六氟磷酸鹽 (benzotriazole-1-yl-oxy-tris-pyrrolidino-phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP))）或其混合物。較佳地，該合適的反應試劑係選自磺醯氯、碳二亞胺或其混合物。更佳地，該合適的反應試劑係選自磺醯氯，例如草醯氯或甲基磺醯氯。

在一實施例中，當反應完成後，在式(III)的中間產物分離或不分離的情況下，反應步驟(f)可以繼續進行下一步驟(g)。

在一實施例中，用以進行反應步驟(g)的溶劑係選自上述的合適的溶劑。較佳地，該合適的溶劑係選自醚類、腈類、醯胺類、亞碸類或其混合物。更佳地，該合適的溶劑係選自醚類、腈類、醯胺類或其混合物。反應也可以在不存在溶劑的情況下進行。

在本發明的一實施例中，前述製程的反應步驟(g)可於0 °C至150 °C的溫度範圍內，於數分鐘至數小時的期間內進行，可選擇地在惰性氣氛下而得到一式(I)化合物。較佳地，反應溫度界於0 °C至100 °C，於數分鐘至24小時。

在一實施例中，反應步驟(g)係於大氣壓力下進行，但也可以在加壓或減壓下進行。

本發明的製程係較佳地分批進行。然而，半連續式或連續式的反應通道 (reaction passage)，例如在流動條件下，也是可能的。

本發明的製程可在不存在一合適的溶劑下或可在一或多個合適的溶劑的存在下進行。最佳的合適的溶劑應可抗氧化（換句話說，溶劑的氧化率實質上低於式I至式XI化合物時係較佳），且適於懸浮或較佳地溶解該反應試劑。

反應產物的分離可透過一種技術進行，其包括但不限於傾析、離心、蒸發、液-液萃取、蒸餾、再結晶、管柱層析法等或其組合。

本發明的方法步驟通常在一般大氣壓力下進行。然而，可替代地，也可以在減壓或加壓下進行。

反應時間並不關鍵，其取決於批次大小、溫度、使用的反應試劑與溶劑。一般來說，反應時間可能從數分鐘至數小時。

本發明技術領域中具有通常知識者知悉在所述各個反應作用結束後，對反應混合物最佳的後處理 (work-up)。在一實施例中，所述的後處理通常為藉由過濾方式分離所述產物，且可選擇地使用溶劑清洗，在有幫助或有需要時更可選擇地將所述產物乾燥。

反應產物的分離可透過一種技術進行，其包括但不限於傾析、過濾、離心、蒸發、液-液萃取、蒸餾、再結晶、管柱層析法等或其組合。

本發明的方法步驟通常在一般大氣壓力下進行。然而，可替代地，也可以在減壓或壓力下進行。

依據本發明的上下文，用語「可選擇地」 (optionally)當使用於提到任何元素、中間產物、試劑或條件時（包括任何製程步驟，例如中間物的分離），其意指主題元素被分離出來，或者不從反應混合物中分離出來並直接用於後續的化學反應。

無須進一步闡述，相信任何使用前述說明內容的所屬技術領域中具有通常知識者都可以最充分地利用本發明。因此，以下實例係為說明性的，而非以任何方式限制本發明的內容。

實例

參照流程1所提供的以下示意內容，進一步說明本發明。對於所屬技術領域中具有通常知識者而言，顯然可在不偏離本發明範圍的情況下，對材料、方法及各種反應參數進行許多修改。本發明的起始材料係為可在市面上購買的已知化合物，或可用已知的方式製備。

以下的實例係以說明的方式提供，因此不應解釋為限制本發明的範圍。

流程-1

實例 1 ： 6-(3- 溴 -1-(3- 氯吡啶 -2- 基 )-1H- 吡唑 -5- 羧醯胺基 )-N- 異丙基 -5- 甲基吡唑並 [1,5-a] 吡啶 -7- 羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) (Ia) 的製備

步驟 (a) ：二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) (IXa)的製備

在經攪拌的二異丙基胺 (8.26 mL, 58.0 mmol)的四氫呋喃 (30 mL)溶液中，係於氮氣氣氛下，在-78 °C加入正丁基鋰 (29.0 mL, 58.0 mmol, 2M 於環己烷)。反應混合物係於-78°C攪拌30分鐘，接著升溫至0 °C並繼續攪拌30分鐘。接著，係於-78 °C加入丙腈 ( Xa, 2.02 mL, 29.0 mmol)的四氫呋喃 (20 mL)溶液，且所得混合物係攪拌15分鐘。將二乙基氯磷酸酯 ( XIa, 4.20 mL, 29.0 mmol)的四氫呋喃 (10 mL)溶液緩慢加入至於-78°C攪拌45分鐘的該反應混合物中。反應混合物係升溫至25 °C並繼續攪拌15分鐘。反應完成後，反應混合物係以2M的鹽酸水溶液 (25 mL)淬滅並以甲基叔丁基醚 (2 x 50 mL)萃取。有機層係被濃縮而得到呈淡黃色液體的二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 5 g, 26.2 mmol, 產率90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 4.19-4.29 (m, 4H), 4.00-4.13 (m, 1H), 2.96 (dq, J = 23.4, 7.3 Hz, 1H), 1.53-1.59 (m, 3H), 1.35-1.43 (m, 6H)

步驟 (b) ：乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) (VIIa)的製備。

方法 -1

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 178 g, 977 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 187 g, 977 mmol)的四氫呋喃 (1200 mL)溶液中，係於0 °C逐滴加入1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene) (177 mL, 1172 mmol)。反應完成後，反應混合物係升溫至25 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係以飽和氯化銨水溶液(800 mL)稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 800 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液清洗並減壓濃縮而得到剩餘物。剩餘物係於10%二氯甲烷/己烷 (1 L)中被帶出，所得的混合物係攪拌1小時而得到呈米白色固體的1:1的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 159 g, 725 mmol, 產率74.2%)的順/反混合物。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.31 (m, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.40 (M+1)

方法 -2

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 200 g, 1010 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 252 g, 1212 mmol)的乙腈 (600 mL)溶液中，係於15 °C加入碳酸鉀 (209 g, 1515 mmol)。反應混合物係於25 °C攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係冷卻至10 °C並以水 (3 L)稀釋。泥狀物係於25 °C再攪拌4小時並過濾而得到固體濾餅，固體濾餅係於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的1:1的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 196 g, 894 mmol, 產率89%)的順/反混合物。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.31 (m, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.05 (M+1).

方法 -3

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 1 g, 5.49 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 1.05 g, 5.49 mmol)的25 °C的四氫呋喃 (10 mL)溶液中，係於25 °C加入碳酸鉀 (3.79 g, 27.4 mmol)。反應混合物係於25 °C攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係以飽和氯化銨水溶液 (10 mL)稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以鹽水溶液 (10 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥、被過濾並減壓濃縮而得到呈米白色固體的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 1.0 g, 4.56 mmol, 產率83%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.31 (m, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.05 (M+1).

方法 -4

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 1 g, 5.49 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 1.259 g, 6.59 mmol)的2-甲基四氫呋喃 (20 mL)溶液中，係於0 °C加入碳酸鉀 (1.517 g, 10.98 mmol)。反應混合物係緩慢升溫至25 °C並繼續攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係被過濾。所得的過濾物係被濃縮而得到呈米白色固體的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 1.1 g, 5.02 mmol, 產率91%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.31 (m, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.05 (M+1).

方法 -5

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 0.5 g, 2.74 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 0.630 g, 3.29 mmol)的25 °C的N,N-二甲基甲醯胺 (2.5 mL)溶液中，係於25 °C加入碳酸鉀 (1.897 g, 13.72 mmol)。反應混合物係於25 °C繼續攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係以水 (15 mL)稀釋、冷卻至10 °C、攪拌1小時且被過濾。所得的固體濾餅係以正己烷清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 0.4 g, 1.824 mmol, 產率66.5%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D) δ 7.59 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 6.49-7.16 (m, 2H), 4.97 (s, 2H), 4.21-4.27 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 1.26-1.31 (m, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.30 (M+1).

步驟 (c) ：乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) (VIa)的製備

方法 -1

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 100 g, 447 mmol)的無水四氫呋喃 (dry tetrahydrofuran) (800 mL)溶液中，係於-20 °C逐部分加入叔丁氧基鉀 (100 g, 894 mmol)。反應混合物係於-20 °C至-10 °C攪拌1.5小時。反應完成後，反應混合物係以乙酸乙酯 (250 mL)稀釋並以飽和氯化胺水溶液 (250 mL)淬滅。有機層係被分離而水溶液層係以乙酸乙酯 (2 x 250 mL)再次萃取。合併的有機層係以水 (250 mL)及鹽水溶液 (250 mL)清洗，並濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 92 g, 420 mmol, 產率92%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.05 (M+1).

方法 -2

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 95 g, 433 mmol)的無水四氫呋喃 (dry tetrahydrofuran) (750 mL)溶液中，係於0 °C逐部分加入叔丁氧基鉀 (97 g, 867 mmol)。反應混合物係於0 °C攪拌15分鐘。反應完成後，反應混合物係以二氯甲烷 (200 mL)稀釋並以飽和氯化銨水溶液 (200 mL)淬滅。有機層係被分離；水溶液層係以二氯甲烷 (2 x 250 mL)再次萃取。合併的有機層係以水 (250 mL)以及鹽水溶液 (50 mL)清洗、以無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 58.5 g, 267 mmol, 產率62%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.35 (M+1)

方法 -3

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 0.2 g, 0.912 mmol)的乙腈 (6 mL)溶液中，係於氮氣氣氛下在0 °C加入乙氧基鈉 (0.186 g, 2.74 mmol)。反應混合物係於0 °C至25 °C攪拌3小時。反應完成後，反應混合物係以二氯甲烷 (5 mL)稀釋並以飽和氯化銨水溶液 (3 mL)淬滅。有機層係被分離而水溶液層係以二氯甲烷 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 0.120 g, 0.547 mmol, 產率60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.35 (M+1)

方法 -4

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 0.2 g, 0.912 mmol)的無水四氫呋喃 (dry tetrahydrofuran) (7 mL)溶液中，係於0 °C加入乙氧基鈉 (0.186 g, 2.74 mmol)。反應混合物係於0 °C-25 °C攪拌3小時。反應完成後，反應混合物係以二氯甲烷 (5 mL)稀釋並以飽和氯化銨水溶液 (3 mL)淬滅。有機層係被分離而水溶液層係以二氯甲烷 (2 x 10 mL)萃取。合併的有機層係以無水硫酸鈉乾燥並濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 0.120 g, 0.547 mmol, 產率60%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.35 (M+1)

方法 -5

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 1 g, 4.56 mmol)的1,4-二噁烷 (15 mL)溶液中，係於氮氣氣氛下在25 °C加入碳酸銫 (4.46 g, 13.68 mmol)。反應混合物係於100 °C攪拌15小時。反應完成後，反應混合物係被過濾而過濾物係被濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 0.38 g, 1.733 mmol, 產率38%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：219.10；實驗值220.35 (M+1)

方法 -6

在經攪拌的乙基 2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 10.0 g, 45.2 mmol)的2-甲基四氫呋喃 (150 mL)溶液中，係於-5 °C逐部分加入叔丁氧基鉀 (10.13 g, 90.0 mmol)。反應混合物係於0 °C攪拌50分鐘。反應完成後，反應混合物係以2-甲基四氫呋喃 (30 mL)稀釋並以飽和氯化銨水溶液 (30 mL)淬滅。有機層係被分離而水溶液層係以2-甲基四氫呋喃 (2 × 30 mL)再次萃取。合併的有機層係以水 (30 mL)及鹽水溶液 (30 mL)清洗，並濃縮而得到呈亮綠色油狀的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 8.0 g, 36.5 mmol, 產率81%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 7.67 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 6.38 (d, J = 2.4Hz, 1H), 6.23 (brs, 2H), 4.35 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.14-2.22 (m, 3H), 1.28 (t, J =7.0 Hz, 3H). MS: m/z 220.00 [M+1]+

步驟 (d) ：6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) (Va)的製備

方法 -1

在經攪拌的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 93 g, 424 mmol)的四氫呋喃 (930 mL)、水 (150 mL)以及甲醇 (80 mL)溶液中，係於25 °C加入氫氧化鋰單水合物 (35.6 g, 848 mmol)並攪拌1小時。反應完成後，反應混合物係減壓濃縮。所得的剩餘物係以水 (100 mL)稀釋並以乙酸乙酯 (200 mL)清洗。水溶液層的pH值係利用20%的檸檬酸水溶液調整至4-5。所得的沉澱物係再攪拌30分鐘之後被過濾。所得的濕的濾餅係以水 (50 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 55 g, 288 mmol, 產率67.8%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 15.66 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：191.07；實驗值191.85 (M+1)

方法 -2

在經攪拌的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 135 g, 585 mmol)的乙醇 (1000 mL)溶液中，係於15 °C加入3 M的氫氧化鈉水溶液 (195 mL, 585 mmol)。反應混合物係緩慢升溫至25 °C並攪拌2.5小時。反應完成後，反應混合物係減壓濃縮。所得的剩餘物係以水 (1.5 L)稀釋，其pH值係以40%的檸檬酸水溶液調整至4-5。所得的沉澱物係再攪拌1小時之後被過濾。所得的濕的濾餅係以水 (200 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 100 g, 523 mmol, 產率89%)。 ¹H -NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 15.66 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) MS: C ₁₁H ₁₃N ₃O ₂的m/z計算值：191.07；實驗值191.60 (M+1)

方法 -3

於經攪拌的乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VIa, 10.0 g, 43.3 mmol)的2-甲基四氫呋喃 (100 mL)溶液中，係於15 °C加入2 M的氫氧化鈉水溶液 (32.5 mL, 65.0 mmol)。反應混合物係於25 °C攪拌12小時。反應完成後，反應混合物係以水 (50 mL)稀釋，水溶液層係被分離，而其pH值係利用20%的檸檬酸水溶液調整至4-5。所得的沉澱物係再攪拌30分鐘之後被過濾。所得的濕的濾餅係以水 (5 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 7.6 g, 39.8 mmol, 產率92%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 15.66 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) MS: m/z 192.00 [M+1] ⁺

方法 4

在經攪拌的乙基 2-(5-甲醯基-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-formyl-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIIa, 10.0 g, 52.1 mmol)以及二乙基 (1-腈乙基)磷酸酯 (diethyl (1-cyanoethyl)phosphonate) ( IXa, 11.92 g, 57.4 mmol)的2-甲基四氫呋喃(100 mL)溶液中，係於15 °C加入碳酸鉀(18.02 g, 130.0 mmol)。反應混合物係緩慢升溫至25 °C並繼續攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係被過濾。係於0-3 °C將叔丁氧基鉀 (17.55 g, 156.0 mmol)逐部分加入過濾物。反應混合物接著於4-10 °C攪拌60分鐘。反應完成後，反應混合物係以水 (100 mL)稀釋，接著於5 °C加入2M的氫氧化鈉水溶液 (52.1 mL, 104.0 mmol)，並進一步於25 °C攪拌16小時。反應混合物係以水 (50 mL)稀釋，水溶液層係被分離而其pH值係利用20%的檸檬酸水溶液調整至4-5。所得的沉澱物係再攪拌1小時之後被過濾。所得的濕的濾餅係以水 (5 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 5.51 g, 28.8 mmol, 產率55.3%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 15.66 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) MS: m/z 192.00 [M+1] ⁺

方法 5 ：

在經攪拌的2-(5-(2-腈丙-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基)醋酸酯 (ethyl 2-(5-(2-cyanoprop-1-en-1-yl)-1H-pyrazol-1-yl)acetate) ( VIIa, 20 g, 90.0 mmol)的2-甲基四氫呋喃 (200 mL)溶液中，係於4 °C逐部分加入叔丁氧基鉀 (20.27 g, 181 mmol)。反應混合物係於4 °C至10 °C的溫度範圍攪拌1小時。反應完成後，係於5 °C加入 (250 mL)以及2M的氫氧化鈉水溶液 (90 mL, 181.0 mmol)。反應混合物係於25 °C繼續攪拌16小時，並以水 (150 mL)稀釋。水溶液層係被分離而其pH值係利用20%的檸檬酸水溶液調整至4-5。所得的沉澱物再攪拌1小時之後被過濾。所得的濕的濾餅係以水 (10 mL)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色固體的6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 13.75 g, 71.9 mmol, 產率80%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 15.66 (brs, 1H), 7.90 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.40 (s, 2H), 6.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 2.24 (s, 3H) MS: m/z 192.00 [M+1] ⁺

步驟 (e) ：7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) (III)的製備

方法 -1

甲基磺醯氯 (122 mL, 1569 mmol)的乙腈 (400 mL)溶液係冷卻至0 °C，且於超過10分鐘的期間將3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸 (3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid) ( IV, 237 g, 785 mmol)以及吡啶 (127 mL, 1569 mmol)的乙腈 (600 mL)溶液逐滴加入。所得的泥狀混合物係攪拌15分鐘，接著係將6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 150 g, 785 mmol)以及吡啶 (127 mL, 1569 mmol)的乙腈 (700 mL)溶液加入。反應混合物係再攪拌10分鐘，之後係將甲基磺醯氯 (122 mL, 1569 mmol)的乙腈 (200 ml)溶液於5分鐘的期間內逐滴加入。反應混合物係於0 °C再攪拌2小時，並緩慢升溫至25 °C並再攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係以水 (2000 mL)稀釋並攪拌30分鐘。所得的泥狀物係被過濾而固體濾餅係以水清洗且於減壓下乾燥而得到呈亮綠色固體的7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) ( IIIa, 320 g, 699 mmol, 產率89%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.64 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H) MS: C ₁₈H ₁₀BrClN ₆O ₂的m/z計算值：455.97；實驗值458.95

方法 -2

甲基磺醯氯 (0.408 mL, 5.23 mmol)的乙腈 (3 mL)溶液係冷卻至0 °C。於此溶液中，係於0 °C在攪拌下於2分鐘內逐滴加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸 (3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid) ( IV, 0.791 g, 2.62 mmol)以及3-甲基吡啶 (0.487 g, 5.23 mmol)的乙腈 (5 mL)溶液。所得的泥狀混合物係於相同溫度下再攪拌15分鐘。反應混合物係於0 °C再攪拌5分鐘，並將6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸 (6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylic acid) ( Va, 0.5 g, 2.62 mmol)以及3-甲基吡啶 (0.507 mL, 5.23 mmol)的乙腈 (5 mL)溶液加入，接著於1分鐘內逐滴加入甲基磺醯氯 (0.408 mL, 5.23 mmol)的乙腈 (3 mL)溶液。反應混合物係於0 °C攪拌2小時，緩慢升溫至25 °C並再攪拌16小時。反應混合物係以水 (10 mL)稀釋並攪拌30分鐘。所得的泥狀物係被過濾而得到固體濾餅，而固體濾餅係以水清洗並於減壓下乾燥而得到呈亮綠色固體的7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) ( IIIa, 0.9 g, 1.966 mmol, 產率75%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 8.64 (dd, J = 4.7, 1.5 Hz, 1H), 8.36 (dd, J = 8.1, 1.5 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 7.93-7.97 (s, 1H), 7.77 (dd, J = 8.1, 4.7 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 6.79 (d, J = 2.1 Hz, 1H), 1.67 (s, 3H) MS: C ₁₈H ₁₀BrClN ₆O ₂的m/z計算值：455.97；實驗值459.25

步驟 (f) ：6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) ( Ia)的製備

方法 -1

在經攪拌的7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) ( IIIa, 590 g, 1289 mmol)的乙腈 (4000 mL)溶液中，係於15 °C逐滴加入丙-2-胺 ( II, 167 mL, 1934 mmol)。反應混合物係升溫至25 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係以水 (4 L)稀釋並攪拌1小時。所得泥狀物係被過濾而得到固體濾餅，而固體濾餅係以水 (0.5 L)清洗並於減壓下乾燥而得到呈米白色的6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) ( Ia, 600 g, 1161 mmol, 產率90%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.40 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.05-1.14 (m, 6H) MS: C ₂₁H ₁₉BrClN ₇O ₂的m/z計算值：515.05；實驗值516.60 (M+1)

方法 -2

在經攪拌的7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) (IIIa, 330 g, 721 mmol)的四氫呋喃 (2000 mL)溶液中，係於15-20 °C逐滴加入丙-2-胺 ( II, 85 g, 1442 mmol)。反應混合物係升溫至25 °C並攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係以水 (1000 mL)稀釋並以乙酸乙酯 (2 x 500 mL)萃取。有機層係被濃縮而得到剩餘物，而剩餘物係加入乙腈 (400 mL)的水 (1600 mL)溶液，並於25 °C攪拌1小時。所得泥狀物係被過濾而得到濕的濾餅，其係再以甲醇 (1000 mL)提取，於60 °C攪拌、冷卻至25 °C，被過濾並於減壓下乾燥而得到呈米白色的6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) (Ia, 275 g, 532 mmol, 產率83%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.40 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.05-1.14 (m, 6H) MS: C ₂₁H ₁₉BrClN ₇O ₂的m/z計算值：515.05；實驗值516.35 (M+1)

方法 -3

7-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-基)-5-甲基-9H-吡唑並[1',5':1,6]吡啶並[3,2-d][1,3]噁嗪-9-酮 (7-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazol-5-yl)-5-methyl-9H-pyrazolo[1',5':1,6]pyrido[3,2-d][1,3]oxazin-9-one) ( IIIa, 0.2 g, 0.437 mmol)的丙-2-胺 ( II, 1 mL, 12.21 mmol)的混合物係於25 °C攪拌2小時。反應完成後，反應混合物係被蒸發而得到呈米白色的6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) ( Ia, 0.160 g, 0.310 mmol, 產率71%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6) δ 10.40 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.05-1.14 (m, 6H) MS: C ₂₁H ₁₉BrClN ₇O ₂的m/z計算值：515.05；實驗值516.45 (M+1)

流程 2 ：

步驟 (1) ：6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( IIIA)的製備

在冷卻至0 °C的甲基磺醯氯 (1.21 mL, 15.51 mmol)的乙腈 (3 mL)溶液中，係於0 °C在攪拌下於2分鐘內逐滴加入3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧酸 (3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxylic acid) ( IV, 2.346 g, 7.75 mmol)以及吡啶 (0.487 g, 5.23 mmol)的乙腈 (3 mL)溶液中。所得的泥狀混合物係於0 °C再攪拌15分鐘。係於0 °C將乙基 6-胺基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (ethyl 6-amino-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( VI, 2.0 g, 7.75 mmol)以及吡啶 (1.254 mL, 15.51 mmol)的乙腈 (3 mL)溶液加入反應混合物中。反應混合物係於0 °C再攪拌2小時，接著緩慢升溫至25 °C並再攪拌16小時。反應混合物係以水 (10 mL)稀釋並於DCM (2 × 20 mL)萃取。合併的有機層係減壓濃縮而得到粗產物，粗產物係利用100-200目的矽膠進行管柱層析（35%乙酸乙酯於正己烷中作為沖堤液）而得到呈亮橘色固體的6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( IIIA, 3.6 g, 7.15 mmol, 產率92%)。 ¹H-NMR (400 MHz, CHLOROFORM-D): δ 8.53 (s, 1H), 8.45 (dd, J = 4.6, 1.7 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.86 (dd, J = 8.1, 1.7 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.1, 4.6 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.52 (q, J = 7.1 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.1 Hz, 3H) MS: m/z 504.95

步驟 (2) ：6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) ( Ia)的製備

6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧酸酯 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxylate) ( IIIa, 0.2 g, 0.40 mmol)的丙-2-胺 ( II, 4 mL)的混合物係於50 °C攪拌16小時。反應完成後，反應混合物係被濃縮而得到呈米白色的6-(3-溴-1-(3-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-5-羧醯胺基)-N-異丙基-5-甲基吡唑並[1,5-a]吡啶-7-羧醯胺 (6-(3-bromo-1-(3-chloropyridin-2-yl)-1H-pyrazole-5-carboxamido)-N-isopropyl-5-methylpyrazolo[1,5-a]pyridine-7-carboxamide) ( Ia, 0.100 g, 0.210 mmol, 產率48.7%)。 ¹H-NMR (400 MHz, DMSO-D6): δ 10.40 (s, 1H), 8.42-8.49 (m, 2H), 8.17 (dd, J = 7.9, 1.5 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.56-7.61 (m, 2H), 7.42 (s, 1H), 6.56 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 3.99-4.07 (m, 1H), 2.13 (s, 3H), 1.05-1.14 (m, 6H) MS: m/z 517.95

Claims

一種式(Z)的中間產物或其鹽的製備方法，
其中， R係選自由以下所組成的群組：OR ⁶以及NHR ^aR ^b； R ⁶係選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基； R ^a及R ^b係個別選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基； R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基；包括步驟： a)    於一合適的鹼、一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，使一式(X)的經取代的乙腈 (R ¹CH ₂-CN)與一式(XI)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽反應，
而得到一式(IX)的（經取代的）腈基甲基磷酸酯或其鹽，
其中，R ⁴及R ⁵係個別選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基；或者R ⁴及R ⁵與其連接之O原子一起形成五至八員的環；以及R ¹係如上所定義； b)    於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合，
而得到一式(VII)化合物或其鹽，
其中，R ⁶係選自由以下所組成的群組：C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基以及C ₂-C ₄烯基；以及R ¹及R ^1a係如上所定義； c)    於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VII)化合物或其鹽而得到式(VI)化合物或其鹽，
其中，R ¹、R ^1a以及R ⁶係如上所定義； d)    於一合適的水解試劑以及一合適的溶劑的存在下，水解該式(VI)化合物或其鹽而得到式(V)化合物或其鹽，
其中，R ¹及R ^1a係如上所定義； e)    以一式(II)的胺 (NHR ^aR ^b)醯胺化該式(VI)化合物或該式(V)化合物或其鹽而得到一式(XII)化合物或其鹽，
，其中，R ¹、R ^1a、R ^a以及R ^b係如上所定義。
如請求項1所述的製備方法，其中該式(V)化合物的製備方法包括步驟：於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VII)化合物或其鹽而得到該式(VI)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的水解試劑反應而得到該式(V)化合物或其鹽；如以下流程所示：
，其中，R ¹、R ^1a以及R ⁶係如請求項1所定義。
如請求項1所述的製備方法，其中該式(V)化合物的製備方法包括步驟：於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IX)化合物或其鹽與一式(VIII)化合物或其鹽縮合而得到一式(VII)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的鹼反應而得到該式(VI)化合物或其鹽；其係原位 (in situ)與一合適的水解試劑反應而得到該式(V)化合物或其鹽；如以下流程所示：
，其中，R ¹、R ^1a以及R ⁶係如請求項1所定義。
如請求項1所述的製備方法，其中該製備方法更包括一式(I)化合物的製備方法，
其中， R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基； R ^a及R ^b係個別地選自由以下所組成的群組：氫、C ₁-C ₆烷基、C ₂-C ₆烯基、C ₃-C ₆環烷基、C ₁-C ₆鹵烷基、C ₃-C ₆鹵環烷基以及C ₃-C ₆環烷基-C ₁-C ₆烷基； R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及
；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2； R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基以及C ₁-C ₄鹵烷基；以及 n為整數，選自1至3； f)     在一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(V)化合物或該式(VI)化合物或其鹽與一式(IV)化合物或其鹽反應，
而得到一式(III)化合物或其鹽；
其中，R ¹、R ^1a、R ²、R ³以及n係如上所定義；以及 g)    以一式(II)的胺 (NHR ^aR ^b)醯胺化該式(III)化合物或其鹽而得到該式(I)化合物或其鹽；
其中，R ¹、R ^1a、R ^a、R ^b、R ²、R ³以及n係如上所定義；可選擇地， h)    在一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(XII)化合物或其鹽，
與一式(IV)或其鹽反應，
而得到一式(I)化合物或其鹽；
其中，R ¹、R ^1a、R ^a、R ^b、R ²、R ³以及n係如上所定義。
一種製備式(Ia)化合物或其鹽的製備方法，
其中， R ¹係選自由以下所組成的群組：甲基、三氟甲基或鹵素； R ^a係選自由以下所組成的群組：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或叔丁基；以及 R ^b係選自由以下所組成的群組：氫或甲基；包括步驟： a)    於一合適的鹼、一合適的反應試劑以及一合適的溶劑的存在下，使一式(Xa)的乙腈 (CH ₃CH ₂-CN)與一式(XIa)的氯磷酸酯 (phosphorochloridate)或其鹽反應，
而得到一式(IXa)的二乙基（經取代的）腈基甲基磷酸酯或其鹽，
其中R ¹係如上所定義； b)    於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(IXa)化合物或其鹽與一式(VIIIa)或其鹽縮合，
而得到一式(VIIa)化合物或其鹽，
其中R ¹係如上所定義； c)    於一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，環化該式(VIIa)化合物或其鹽而得到一式(VIa)化合物或其鹽，
其中R ¹係如上所定義； d)    於一合適的水解試劑以及一合適的溶劑的存在下，水解該式(VIa)化合物或其鹽而得到一式(Va)化合物或其鹽，
其中R ¹係如上所定義；可選擇地， e)    以一合適的式(IIa)的胺 [(CH ₃) ₂CH-NH ₂]醯胺化該式(VIa)化合物或該式(Va)化合物或其鹽而得到一式(XIIa)化合物或其鹽，
其中，R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義； f)     在一合適的偶聯劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(Va)化合物或其鹽與一式(IVa)化合物或其鹽偶聯，
而得到一式(IIIa)化合物或其鹽，
其中R ¹係如上所定義；以及 g)    以一合適的式(IIa)的胺 [(CH ₃) ₂CH-NH ₂]醯胺化該式(IIIa)化合物或其鹽，而得到一式(Ia)化合物或其鹽，
其中，R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義；可選擇地， h)    於一合適的反應試劑、一合適的鹼以及一合適的溶劑的存在下，使該式(XIIa)化合物或其鹽與一式(IVa)化合物或其鹽偶聯，
與一式(IVa)或其鹽反應，
而得到一式(Ia)化合物或其鹽，
其中R ¹、R ^a以及R ^b係如上所定義。
如請求項1或5所述的製備方法，其中 i. 於該步驟(a)的該合適的溶劑為醚，選自由以下所組成的群組：二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷 (dioxane)、四氫呋喃、2-甲基四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、環戊基甲基醚或其混合物； ii. 於該步驟(a)使用的該合適的鹼是二異丙基胺； iii. 於該步驟(a)使用的該合適的反應試劑是正丁基鋰；以及 iv. 該步驟(a)係於-100 °C至50 °C的溫度範圍內進行。
如請求項1或5所述的製備方法，其中 i. 使用於該步驟(b)的該合適溶劑係選自由以下所組成的群組：二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、苯甲腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N',N'-二甲基丙烯基脲 (N',N'-dimethylpropyleneurea)、六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亞碸、環丁碸、二甲基碸或其混合物； ii. 使用於該步驟(b)的合適的鹼係選自由以下所組成的群組：碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸銫、2,3,4,6,7,8,9,10-八氫嘧啶並[1,2-a]氮環庚三烯 (2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimidol[1,2-a]azepine (DBU))、1,8-二氮雜二環[5.4.0]十一碳-7-烯 (1,8-diazabicyclo(5.4.0)undec-7-ene)、1,5-二氮雜二環[4.3.0]壬-5-烯 (1,5-diazabicyclo[4.3.0]non-5-ene (DBN))、1,4-二氮雜二環[2.2.2]辛烷 (1,4-diazabicyclo[2.2.2]octane (DABCO))、乙基胺、三乙基胺、異丙基胺、二異丙基胺、三異丙基胺、吡啶、哌啶、N,N-(二甲基胺基)吡啶 (N,N-(dimethylamino)pyridine (DMAP))或其混合物；以及 iii. 該步驟(b)係於0 °C至50 °C的溫度範圍內進行。
如請求項1或5所述的製備方法，其中 i. 使用於該步驟(c)的該合適的溶劑係選自由以下所組成的群組：二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亞碸、環丁碸、二甲基碸或其混合物； ii. 使用於該步驟(c)的該合適的鹼係選自由以下所組成的群組：金屬碳酸鹽、金屬烷氧化物、鹼金屬氫化物或其混合物；以及 iii. 該步驟(c)係於-50 °C至50 °C的溫度範圍內進行。
如請求項1或5所述的製備方法，其中 i. 使用於該步驟(d)的該合適的溶劑係選自由以下所組成的群組：二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷；醇類，例如甲醇、乙醇、正丙醇或異丙醇、正丁醇、異丁醇、仲丁醇或叔丁醇、乙二醇、丙-1,2-二醇、乙氧基乙醇、甲氧基乙醇、二乙二醇單甲基醚 (diethylene glycol monomethyl ether)、二乙二醇單乙基醚 (diethylene glycol monoethyl ether)、水或其混合物； ii. 使用於該步驟(d)的該水解試劑係選自由以下所組成的群組：氫氧化鋰、氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀或其混合物；以及 iii. 該步驟(d)係於-0 °C至50 °C的溫度範圍內進行。
如請求項4或5所述的製備方法，其中 i. 使用於該步驟(e或f或h)的該合適的溶劑係選自由以下所組成的群組：乙醚、二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、二氯苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、二氯乙烷或三氯乙烷或其混合物； ii. 使用於該步驟(e或f或h)的該合適的反應試劑係選自由以下所組成的群組：草醯氯以及甲基磺醯氯； iii. 使用於該步驟(e或f或h)的該合適的鹼係選自由以下所組成的群組：三乙基胺、二異丙基胺、3-甲基吡啶、吡啶、哌啶、碳酸鋰、碳酸鈉、碳酸鉀及其混合物；以及 iv. 該步驟(e或f或h)係於0 °C至100 °C的溫度範圍內進行。
如請求項4或5所述的製備方法，其中 i. 使用於該步驟(g)的該合適的溶劑係選自由以下所組成的群組：二異丙基醚、甲基叔丁基醚、甲基叔戊基醚、二噁烷、四氫呋喃、1,2-二甲氧基乙烷、1,2-二乙氧基乙烷、丙酮、丁酮、甲基異丁基酮、環己酮、乙腈、丙腈、正丁腈或異丁腈、N,N-二甲基甲醯胺、N,N-二甲基乙醯胺、N-甲基甲醯苯胺 (N-methylformanilide)、N-甲基吡咯烷酮 (N-methylpyrrolidone)、N,N'-二甲基丙烯基脲 (N,N'-dimethylpropyleneurea)或六甲基磷醯胺 (hexamethylphosphoramide)、乙酸甲酯、乙酸乙酯、二甲基亞碸、環丁碸、二甲基碸或其混合物。 ii. 該步驟(g)係於0 °C至100 °C的溫度範圍內進行。
一種式(IIIA)化合物
其中， R ¹及R ^1a係個別選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基、C ₁-C ₄鹵烷基、C ₂-C ₄烯基以及C ₃-C ₆環烷基； R ²係選自由以下所組成的群組：鹵素、CHF ₂、CF ₃、OCF ₂H、OCH ₂CF ₃以及
；其中A表示CR ^cR ^c、NR ^c、O或S(O) _0-2； R ^c係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； R ³係選自由以下所組成的群組：氫、鹵素、C ₁-C ₄烷基以及C ₁-C ₄鹵烷基；R ⁶係選自由以下所組成的群組：氫以及C ₁-C ₄烷基； n為整數，選自1至3。