JP4437887B2 - N4−アシル−2’−デオキシシチジン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式(3)[化7]
【0002】
【化7】
(式中、R1、R2は前記と同義である。)で表されるN4−アシル−2’−デオキシシチジン類の製造方法に関する。
【0003】
近年、N4−アシル−2’−デオキシシチジン類は、各種抗ウイルス剤、抗癌剤、抗クローン病および抗リウマチ剤として開発されつつあるオリゴヌクレオチド誘導体やアンチセンスDNA原料の製造中間体であるため、有用な化合物として注目されている。
【0004】
【従来の技術】
従来、N4−アシル−2’−デオキシシチジン類の一般的な製造法においては、原料である2’−デオキシシチジン類が塩酸塩であり、アシル化の妨げとなる塩酸を、予めイオン交換樹脂やアミンで中和除去する必要がある点で欠点があった。
【0005】
さらに2’−デオキシシチジンのアシル化の方法としては、以下の3通りの方法が知られているが、それぞれに欠点があった。
【0006】
まず第1の方法は、2’−デオキシシチジンと無水安息香酸を反応させる方法である{ジャーナル.オブ.ヘテロサイクリック.ケミストリー、1531頁(1989年)〔J.Heterocycl.Chem.1531(1989)〕、ヌクレオサイズ.ヌクレオタイズ、179頁(1989年)〔Nucleosides、Nucleotides.179(1989)〕、WO0075154}。本方法においては、文献〔シンセッティックプロセデュアー.イン.ヌクレイック.アッシド.ケミストリー、1巻、288頁(1968年)〔SyntheticProcedures in Nucleic Acid Chemistry、vol1.288(1968)〕、ザ.ジャーナル.オブ.オーガニック.ケミストリー、3067頁(1965年)〔J.Org.Chem.3067(1965)〕}にも記載があるように、除去困難な副生成物である5’−O−,N4−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンが、少量ながら生じる欠点がある{目的物の収率57%に対して副成物2%、ザ.ジャーナル.オブ.オーガニック.ケミストリー、3067頁(1965年)〔J.Org.Chem.3067(1965)〕}。医薬品用途では、この副成物を完全に除去する必要があるが、従来技術に記載されているような再結晶で除去することは困難であった。
【0007】
第2の方法は、2´−デオキシシチジンとトリメチルシリルクロライドを反応させ、3’位と5’位の水酸基を保護した後、塩化ベンゾイルによりベンゾイル化し、3’,5’−O−ビス(トリメチルシリル)−N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンを合成後、アンモニア水と反応させて一般式(3)で表されるN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン類を合成する方法である{例えばプロシーディング.オブ.ザ.インディアン.アカデミー.オブ.サイエンシズ.ケミカル.サイエンス、357頁(1985年)〔Proc.Indian Acad.Sci.,Chem.Sci、357(1985)〕}。この方法では、後処理工程としてエーテルで生成物を抽出し、その溶液を濃縮し、溶媒抽出を行ったり、カラム分離等で精製を行う必要がある。このように製造工程が煩雑になる理由は、2’−デオキシシチジンに対して5倍モル量のトリメチルシリルクロリドと塩化ベンゾイルを使用するため、多量の夾雑物が生じ、後処理後の目的物の単離が困難となるためである。
【0008】
そして第3の方法は、2´−デオキシシチジンと塩化ベンゾイルを反応させて、パーベンゾイル−2’−デオキシシチジンを合成後、溶媒抽出・濃縮により単離精製を行い、さらに、水酸化ナトリウムにて加水分解を行い、再び、溶媒抽出、洗浄、濃縮工程を経て、一般式(3)で表されるN4−アシル−2’−デオキシシチジン類を得る製造方法{例えばヘルベチカ.ケミカ.アクタ、65巻(8号)、2372頁(1982年)〔Helv.Chem.Acta.,65(8),2372,(1982)〕など。収率71から80%}である。本方法では、塩化ベンゾイルを過剰量(2’−デオキシシチジンに対して4.0から6.0倍モル量)に添加するため、精製時に除去困難な夾雑物、および副生成物が必要以上に発生する。そのため、この夾雑物を除去する必要から、中間体であるN4,3’,5’−O−トリベンゾイル−2’−デオキシシチジンを一度、濃縮精製工程により単離する工程が必要となる。そのため本方法は製造工程が複雑となり、さらには最終目的物の回収率が低下する。
【0009】
【特許文献1】
PCT出願WO0075154公報
【0010】
【非特許文献1】
J.Heterocycl.Chem.1531(1989)
【0011】
【非特許文献2】
Nucleosides、Nucleotides.179(1989)
【0012】
【非特許文献3】
SyntheticProcedures in Nucleic Acid Chemistry、vol1.288(1968)
【0013】
【非特許文献4】
J.Org.Chem.3067(1965)
【0014】
【非特許文献5】
Proc.Indian Acad.Sci.,Chem.Sci、357(1985)
【0015】
【非特許文献6】
Helv.Chem.Acta.,65(8),2372,(1982)
【0016】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べた従来知られていたN4−アシル−2’−デオキシシチジン類の製造方法においては以下のような問題点があった。
(1)抽出、洗浄操作など多数の工程が必要で煩雑な製造プロセスであった。
(2)抽出、洗浄操作にハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒が多量に用いられていた。
(3)除去困難な不純物が生成する。
【0017】
よって、本発明は上記問題点を解決した一般式(3)で表されるN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン類の工業的製造方法を提供することを目的としている。
また、本発明は一般式(3)で表されるN4−アシル−2’−デオキシシチジン類を製造するための、供給量に制限がない、高収率で効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【0018】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を行った結果、安息香酸無水物でベンゾイル化反応を行った後、副成する5’−O−,N4−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンのベンゾイルエステルを加水分解することで不純物量を大幅に低減することができた。また反応中に3級アミンを添加することで、従来技術では必要であった脱塩酸工程を省略することに成功した。
【0019】
本発明によれば、製造方法が簡略されたワンポットプロセスにより、除去困難な不純物の生成量が大きく減少し、高純度なN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン類を高収率で得ることができる。
【0020】
即ち、本発明は
[1]一般式(1)[化8]
【0021】
【化8】
(式中、R1は水素原子、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルキル基を示す。)で表わされる2’−デオキシシチジン類に、一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類またはその塩に対して1から2倍モルの添加量の一般式(2)[化9]
【0022】
【化9】
(式中、R2は炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基または炭素数1〜4のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。)で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式(3)[化10]
【0023】
【化10】
(式中、R1およびR2は前記と同義である。)で表わされるN4−アシル−2’−デオキシシチジン類の製造方法である。
[2]一般式(1)[化11]
【化11】
(式中、R1は水素原子、ハロゲン原子または炭素数1から4のアルキル基を示す。)で表わされる2’−デオキシシチジン類の塩に、酸解離定数(pKa)が7.0以上(25℃)である3級アミンの存在下、前記一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類の塩に対して1から2倍モルの添加量の一般式(2)[化12]
【化12】
(式中、R2は炭素数1〜4のアルキル基、フェニル基または炭素数1〜4のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。)で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式(3)[化13]
【化13】
(式中、R1およびR2は前記と同義である。)で表わされるN4−アシル−2’−デオキシシチジン類の製造方法である。
[3]前記3級アミンが、トリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、エチル ジイソプロピルアミンよりなる群から選ばれる1種以上のものである[2]に記載の製造方法であり、
[4]一般式(1)中、R1が水素原子またはメチル基であり、一般式(2)中、R2がメチル基またはフェニル基である[1]から[3]のいずれか一項に記載の製造方法であり、
[5]塩基性試薬の添加量が、一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類に対して1から6倍モルである[1]から[4]のいずれか一項に記載の製造方法である。
【0024】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
原料である一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類は塩構造をとっていても塩フリーでも水和物でも良く、特に制限されない。塩としては塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、p−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【0025】
一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類および一般式(3)で表されるN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン類において、R1のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。炭素数1〜4のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。
【0026】
一般式(2)で表される酸無水物において、R2の炭素数1〜4のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、イソブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基などが挙げられる。炭素数1〜4のアルキル基で置換されたフェニル基としては、4−メチルフェニル基、3−メチルフェニル基、2−メチルフェニル基、4−イソプロピルフェニル基、4−(tert−ブチル)フェニル基などがあげられる。一般式(2)で表されるR2は、特にメチル基またはフェニル基が好ましい。
【0027】
塩基性試薬としては、無機塩基類、金属アルコキサイド類、有機塩基類を使用できる。無機塩基類としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウムなどの水酸化物、あるいは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸金属塩、あるいは炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素金属塩、あるいはリン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ塩などが挙げられる。金属アルコキサイド類としては、リチウムメトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムtert−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムtert−ブトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムtert−ブトキサイドなどが挙げられる。また有機塩基類として第1級または第2級のアミンなどが好ましく、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、n−プロピルアミン、n−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンやピペラジンなどが挙げられる。特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【0028】
一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類の塩と、一般式(2)で表される酸無水物を反応させるアシル化(第1工程)の際に添加する3級アミンとしては、酸解離定数(PKa)が7.0以上(25℃)であれば特に限定は無いが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル ジイソプロピルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、1−メチルピロリジン、1−メチルピペリジン、N−メチルモルホリンまたはDABCOなどが挙げられる。特にトリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、エチル ジイソプロピルアミンが好ましい。
【0029】
本発明においては、先ず初めに一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類と一般式(2)で表される酸無水物を反応させる(第一工程)。
第一工程における一般式(2)で表される酸無水物の添加量は2’−デオキシシチジン類に対して1.0から5倍モル量、好ましくは1.0から2.0倍モル量であり、さらに好ましくは1.2から1.6倍モル量である。酸無水物を添加して反応させる際の反応温度は10℃から溶媒の沸点までで可能だが、25℃から60℃が特に好ましい。またその際の反応時間は0.5時間から24時間が好ましく、1時間から4時間が特に好ましい。
【0030】
上記第一工程後に冷却した反応液に塩基性試薬を添加して加水分解する(第ニ工程)。この試薬の添加量は、第一工程で添加した酸無水物の量に応じて変える必要があり、添加した酸無水物のモル量に2から5モル量を加えたモル量が好ましい。一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類に対して表すと、3から10倍モル量で可能だが、3.5から5.5倍モル量が好ましく、さらに好ましくは3.8から5.2倍モル量である。また、その際の反応時間は1時間から8時間が好ましい。反応温度としては−20℃から10℃の間で行うことが好ましい。
【0031】
更に、上記第ニ工程の反応終了後、酸性試薬を添加しpHが6.0から9.0となるように調整する。酸性試薬としては無機および有機の酸が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ほう酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられるが,塩酸が好ましい。
【0032】
ここで得られた反応液を所望に応じて濃縮し、冷却して〔3〕を結晶として得る。晶析溶媒を加えることもできる。晶析溶媒としては水または前述の塩基性試薬の水溶液を用いることが好ましい。析出温度は−10℃から30℃が好ましい。
【0033】
得られた一般式〔3〕で表されるN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン類は、必要ならば再結晶により純度を高めることができる。
【0034】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【0035】
実施例及び比較例のHPLC条件
カラム:Develosil TMS−UG−5
150mm×φ4.6
流速:0.6mL/min
カラム温度:35℃
検出波長:254nm
移動相:グラジェント条件
時間(min.) B液(%)
0 20
30 100
35 100
37 20
50 STOP
〔A液〕
水(2940ml)にNaH2PO4・2水和物(1.92g)、Na2HPO4(2.43g)を溶解後、MeOH(60ml)を加え混和し、脱気する。
〔B液〕
水(300ml)にNaH2PO4・2水和物(196mg)、Na2HPO4(248mg)を溶解後、MeOH(2700ml)を加え混和し、脱気する。
【0036】
実施例1
N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンの合成
2’−デオキシシチジン塩酸塩70g、トリブチルアミン51.7g、ピリジン210gを1L四つ口フラスコに装入し、40℃まで昇温した後、無水安息香酸84.08gを加えた。50℃まで昇温し、8時間攪拌した。この反応液をHPLCで分析した所、原料である2’−デオキシシチジンは98%以上アシル化されていた。この反応液に水26.8gを装入した後、−1℃まで冷却を行った。次に、内温を−2〜0℃に保ちながら30%NaOH 169.9gを1時間で滴下し、2時間熟成した。その後、5℃以下で17.5%塩酸水160gを加え中和(pH=8.56)した。続いて、この中和液を外温46℃、減圧条件下で濃縮した。濃縮操作は、水150gを2回に分けて追添加し、濃縮液中のピリジン濃度を1wt%以下まで下げた。
【0037】
上記操作によって得られた濃縮液595.5g(pH=6.6)を5℃まで冷却し、36%NaOH水溶液13.2gを加え溶液のpHを8.5まで調整した。この溶液を2℃で1時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、50℃で減圧乾燥し、N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン79.2gを無色粉末として得た。収率90モル%、純度99.5%(N4,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンは不検出)
【0038】
実施例2
N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンの合成
2’−デオキシシチジン10g、ピリジン70gを装入し、40℃まで昇温した後、無水安息香酸14gを加えた。50℃まで昇温し、8時間攪拌した。この反応マスをHPLCで分析した所、原料である2’−デオキシシチジンは98%以上アシル化されていた。この反応液に水10gを装入した後、−1℃まで冷却を行った。次に、内温を−2〜0℃に保ちながら30%NaOH26.4gを1時間で滴下し、2時間熟成した。その後、5℃以下で17.5%塩酸水を加え中和した。続いて、この中和液を外温46℃、減圧条件下でピリジン濃度を1wt%以下になるまで濃縮した。
【0039】
上記操作によって得られた濃縮液を5℃まで冷却し、30%NaOH水溶液を加え溶液のpHを8.5まで調整した。この溶液を2℃で1時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、50℃で減圧乾燥し、N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン13.0gを無色粉末として得た。収率89モル%、純度99.5%(N4,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンは不検出)
【0040】
比較例1
N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンの合成
2’−デオキシシチジン塩酸塩10g、ピリジン50gを装入し、40℃まで昇温した後、無水安息香酸11.6gを加えた。50℃まで昇温し、8時間攪拌した。しかしながら、アミンの無いこの反応系では原料である2’−デオキシシチジンが85%残存しており、反応が殆ど進行していなかった。
【0041】
比較例2
N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンの合成
2’−デオキシシチジン10g、ピリジン70gを装入し、40℃まで昇温した後、無水安息香酸11.9gを加えた。50℃まで昇温し、8時間攪拌した。この反応液をHPLCで分析した所、目的物であるN4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジンの収率は80%であり、副生物であるN4,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンは18%であった。この反応液を濃縮し、水を加え、2℃で1時間、攪拌晶析後、得られた沈殿物を濾取、乾燥し、N4−ベンゾイル−2’−デオキシシチジン12.0gを無色粉末として得た。収率70モル%、純度85%(N4,5’−O−ジベンゾイル−2’−デオキシシチジンを15%含有)
【0042】
【発明の効果】
本発明によれば、不純物の生成、大量の溶媒の使用、煩雑な製造プロセス等の従来の製造方法が有していた欠点を解消した効率的なN4−ベンゾイル−2´−デオキシシチジン類〔3〕の工業的な製造方法が提供される。
Claims (5)
- 一般式(1)[化1]
- 一般式(1)[化4]
- 前記3級アミンが、トリエチルアミン、トリ(n−ブチル)アミン、エチルジイソプロピルアミンよりなる群から選ばれる1種以上のものである請求項2に記載の製造方法。
- 一般式(1)中、R1が水素原子またはメチル基であり、一般式(2)中、R2がメチル基またはフェニル基である請求項1から請求項3のいずれか一項に記載の製造方法。
- 塩基性試薬の添加量が、一般式(1)で表される2’−デオキシシチジン類に対して1から6倍モルである請求項1から請求項4のいずれか一項に記載の製造方法。
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