JP4437887B2 - Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法 - Google Patents
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Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式（３）［化７］
【０００２】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同義である。）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法に関する。
【０００３】
近年、Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類は、各種抗ウイルス剤、抗癌剤、抗クローン病および抗リウマチ剤として開発されつつあるオリゴヌクレオチド誘導体やアンチセンスＤＮＡ原料の製造中間体であるため、有用な化合物として注目されている。
【０００４】
【従来の技術】
従来、Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の一般的な製造法においては、原料である２’−デオキシシチジン類が塩酸塩であり、アシル化の妨げとなる塩酸を、予めイオン交換樹脂やアミンで中和除去する必要がある点で欠点があった。
【０００５】
さらに２’−デオキシシチジンのアシル化の方法としては、以下の３通りの方法が知られているが、それぞれに欠点があった。
【０００６】
まず第１の方法は、２’−デオキシシチジンと無水安息香酸を反応させる方法である｛ジャーナル．オブ．ヘテロサイクリック．ケミストリー、１５３１頁（１９８９年）〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１５３１（１９８９）〕、ヌクレオサイズ．ヌクレオタイズ、１７９頁（１９８９年）〔Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．１７９（１９８９）〕、ＷＯ００７５１５４｝。本方法においては、文献〔シンセッティックプロセデュアー．イン．ヌクレイック．アッシド．ケミストリー、１巻、２８８頁（１９６８年）〔ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ１．２８８（１９６８）〕、ザ．ジャーナル．オブ．オーガニック．ケミストリー、３０６７頁（１９６５年）〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）〕｝にも記載があるように、除去困難な副生成物である５’−Ｏ−，Ｎ４−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンが、少量ながら生じる欠点がある｛目的物の収率５７％に対して副成物２％、ザ．ジャーナル．オブ．オーガニック．ケミストリー、３０６７頁（１９６５年）〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）〕｝。医薬品用途では、この副成物を完全に除去する必要があるが、従来技術に記載されているような再結晶で除去することは困難であった。
【０００７】
第２の方法は、２´−デオキシシチジンとトリメチルシリルクロライドを反応させ、３’位と５’位の水酸基を保護した後、塩化ベンゾイルによりベンゾイル化し、３’，５’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンを合成後、アンモニア水と反応させて一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類を合成する方法である｛例えばプロシーディング．オブ．ザ．インディアン．アカデミー．オブ．サイエンシズ．ケミカル．サイエンス、３５７頁（１９８５年）〔Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ、３５７（１９８５）〕｝。この方法では、後処理工程としてエーテルで生成物を抽出し、その溶液を濃縮し、溶媒抽出を行ったり、カラム分離等で精製を行う必要がある。このように製造工程が煩雑になる理由は、２’−デオキシシチジンに対して５倍モル量のトリメチルシリルクロリドと塩化ベンゾイルを使用するため、多量の夾雑物が生じ、後処理後の目的物の単離が困難となるためである。
【０００８】
そして第３の方法は、２´−デオキシシチジンと塩化ベンゾイルを反応させて、パーベンゾイル−２’−デオキシシチジンを合成後、溶媒抽出・濃縮により単離精製を行い、さらに、水酸化ナトリウムにて加水分解を行い、再び、溶媒抽出、洗浄、濃縮工程を経て、一般式（３）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類を得る製造方法｛例えばヘルベチカ．ケミカ．アクタ、６５巻（８号）、２３７２頁（１９８２年）〔Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，６５（８），２３７２，（１９８２）〕など。収率７１から８０％｝である。本方法では、塩化ベンゾイルを過剰量（２’−デオキシシチジンに対して４．０から６．０倍モル量）に添加するため、精製時に除去困難な夾雑物、および副生成物が必要以上に発生する。そのため、この夾雑物を除去する必要から、中間体であるＮ４，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイル−２’−デオキシシチジンを一度、濃縮精製工程により単離する工程が必要となる。そのため本方法は製造工程が複雑となり、さらには最終目的物の回収率が低下する。
【０００９】
【特許文献１】
ＰＣＴ出願ＷＯ００７５１５４公報
【００１０】
【非特許文献１】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１５３１（１９８９）
【００１１】
【非特許文献２】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．１７９（１９８９）
【００１２】
【非特許文献３】
ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ１．２８８（１９６８）
【００１３】
【非特許文献４】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）
【００１４】
【非特許文献５】
Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ、３５７（１９８５）
【００１５】
【非特許文献６】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，６５（８），２３７２，（１９８２）
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べた従来知られていたＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法においては以下のような問題点があった。
（１）抽出、洗浄操作など多数の工程が必要で煩雑な製造プロセスであった。
（２）抽出、洗浄操作にハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒が多量に用いられていた。
（３）除去困難な不純物が生成する。
【００１７】
よって、本発明は上記問題点を解決した一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類の工業的製造方法を提供することを目的としている。
また、本発明は一般式（３）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類を製造するための、供給量に制限がない、高収率で効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を行った結果、安息香酸無水物でベンゾイル化反応を行った後、副成する５’−Ｏ−，Ｎ４−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンのベンゾイルエステルを加水分解することで不純物量を大幅に低減することができた。また反応中に３級アミンを添加することで、従来技術では必要であった脱塩酸工程を省略することに成功した。
【００１９】
本発明によれば、製造方法が簡略されたワンポットプロセスにより、除去困難な不純物の生成量が大きく減少し、高純度なＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類を高収率で得ることができる。
【００２０】
即ち、本発明は
［１］一般式（１）［化８］
【００２１】
【化８】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルキル基を示す。）で表わされる２’−デオキシシチジン類に、一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類またはその塩に対して１から２倍モルの添加量の一般式（２）［化９］
【００２２】
【化９】
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。）で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式（３）［化１０］
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表わされるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法である。
［２］一般式（１）［化１１］
【化１１】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルキル基を示す。）で表わされる２’−デオキシシチジン類の塩に、酸解離定数（ｐＫａ）が７．０以上（２５℃）である３級アミンの存在下、前記一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類の塩に対して１から２倍モルの添加量の一般式（２）［化１２］
【化１２】
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。）で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式（３）［化１３］
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表わされるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法である。
［３］前記３級アミンが、トリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、エチル ジイソプロピルアミンよりなる群から選ばれる１種以上のものである［２］に記載の製造方法であり、
［４］一般式（１）中、Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、一般式（２）中、Ｒ２がメチル基またはフェニル基である［１］から［３］のいずれか一項に記載の製造方法であり、
［５］塩基性試薬の添加量が、一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類に対して１から６倍モルである［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
原料である一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類は塩構造をとっていても塩フリーでも水和物でも良く、特に制限されない。塩としては塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００２５】
一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類および一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類において、Ｒ１のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２６】
一般式（２）で表される酸無水物において、Ｒ２の炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基としては、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基などがあげられる。一般式（２）で表されるＲ２は、特にメチル基またはフェニル基が好ましい。
【００２７】
塩基性試薬としては、無機塩基類、金属アルコキサイド類、有機塩基類を使用できる。無機塩基類としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウムなどの水酸化物、あるいは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸金属塩、あるいは炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素金属塩、あるいはリン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ塩などが挙げられる。金属アルコキサイド類としては、リチウムメトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドなどが挙げられる。また有機塩基類として第１級または第２級のアミンなどが好ましく、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンやピペラジンなどが挙げられる。特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【００２８】
一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類の塩と、一般式（２）で表される酸無水物を反応させるアシル化（第1工程）の際に添加する３級アミンとしては、酸解離定数（ＰＫａ）が７．０以上（２５℃）であれば特に限定は無いが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル ジイソプロピルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＤＡＢＣＯなどが挙げられる。特にトリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、エチル ジイソプロピルアミンが好ましい。
【００２９】
本発明においては、先ず初めに一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類と一般式（２）で表される酸無水物を反応させる（第一工程）。
第一工程における一般式（２）で表される酸無水物の添加量は２’−デオキシシチジン類に対して１．０から５倍モル量、好ましくは１．０から２．０倍モル量であり、さらに好ましくは１．２から１．６倍モル量である。酸無水物を添加して反応させる際の反応温度は１０℃から溶媒の沸点までで可能だが、２５℃から６０℃が特に好ましい。またその際の反応時間は０．５時間から２４時間が好ましく、１時間から４時間が特に好ましい。
【００３０】
上記第一工程後に冷却した反応液に塩基性試薬を添加して加水分解する（第ニ工程）。この試薬の添加量は、第一工程で添加した酸無水物の量に応じて変える必要があり、添加した酸無水物のモル量に２から５モル量を加えたモル量が好ましい。一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類に対して表すと、３から１０倍モル量で可能だが、３．５から５．５倍モル量が好ましく、さらに好ましくは３．８から５．２倍モル量である。また、その際の反応時間は１時間から８時間が好ましい。反応温度としては−２０℃から１０℃の間で行うことが好ましい。
【００３１】
更に、上記第ニ工程の反応終了後、酸性試薬を添加しｐＨが６．０から９．０となるように調整する。酸性試薬としては無機および有機の酸が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ほう酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられるが，塩酸が好ましい。
【００３２】
ここで得られた反応液を所望に応じて濃縮し、冷却して〔３〕を結晶として得る。晶析溶媒を加えることもできる。晶析溶媒としては水または前述の塩基性試薬の水溶液を用いることが好ましい。析出温度は−１０℃から３０℃が好ましい。
【００３３】
得られた一般式〔３〕で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類は、必要ならば再結晶により純度を高めることができる。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３５】
実施例及び比較例のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＴＭＳ−ＵＧ−５
１５０ｍｍ×φ４．６
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
移動相：グラジェント条件
時間（ｍｉｎ．） Ｂ液（％）
０ ２０
３０ １００
３５ １００
３７ ２０
５０ ＳＴＯＰ
〔Ａ液〕
水（２９４０ｍｌ）にＮａＨ2ＰＯ4・２水和物（１．９２ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２．４３ｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
〔Ｂ液〕
水（３００ｍｌ）にＮａＨ2ＰＯ4・２水和物（１９６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２４８ｍｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（２７００ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
【００３６】
実施例１
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン塩酸塩７０ｇ、トリブチルアミン５１．７ｇ、ピリジン２１０ｇを１Ｌ四つ口フラスコに装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸８４．０８ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで分析した所、原料である２’−デオキシシチジンは９８％以上アシル化されていた。この反応液に水２６．８ｇを装入した後、−１℃まで冷却を行った。次に、内温を−２〜０℃に保ちながら３０％ＮａＯＨ １６９．９gを１時間で滴下し、２時間熟成した。その後、５℃以下で１７．５％塩酸水１６０ｇを加え中和（ｐH＝８．５６）した。続いて、この中和液を外温４６℃、減圧条件下で濃縮した。濃縮操作は、水１５０ｇを２回に分けて追添加し、濃縮液中のピリジン濃度を１wt％以下まで下げた。
【００３７】
上記操作によって得られた濃縮液５９５．５g（ｐH=６．６）を５℃まで冷却し、３６％NaOH水溶液１３．２ｇを加え溶液のｐHを８．５まで調整した。この溶液を２℃で１時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、５０℃で減圧乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン７９．２ｇを無色粉末として得た。収率９０モル％、純度９９．５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは不検出）
【００３８】
実施例２
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン１０ｇ、ピリジン７０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１４ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応マスをＨＰＬＣで分析した所、原料である２’−デオキシシチジンは９８％以上アシル化されていた。この反応液に水１０ｇを装入した後、−１℃まで冷却を行った。次に、内温を−２〜０℃に保ちながら３０％ＮａＯＨ２６．４gを１時間で滴下し、２時間熟成した。その後、５℃以下で１７．５％塩酸水を加え中和した。続いて、この中和液を外温４６℃、減圧条件下でピリジン濃度を１wt％以下になるまで濃縮した。
【００３９】
上記操作によって得られた濃縮液を５℃まで冷却し、３０％NaOH水溶液を加え溶液のｐHを８．５まで調整した。この溶液を２℃で１時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、５０℃で減圧乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン１３．０ｇを無色粉末として得た。収率８９モル％、純度９９．５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは不検出）
【００４０】
比較例１
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン塩酸塩１０ｇ、ピリジン５０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１１．６ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。しかしながら、アミンの無いこの反応系では原料である２’−デオキシシチジンが８５％残存しており、反応が殆ど進行していなかった。
【００４１】
比較例２
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン１０ｇ、ピリジン７０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１１．９ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで分析した所、目的物であるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの収率は８０％であり、副生物であるＮ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは１８％であった。この反応液を濃縮し、水を加え、２℃で１時間、攪拌晶析後、得られた沈殿物を濾取、乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン１２．０ｇを無色粉末として得た。収率７０モル％、純度８５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンを１５％含有）
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、不純物の生成、大量の溶媒の使用、煩雑な製造プロセス等の従来の製造方法が有していた欠点を解消した効率的なＮ４−ベンゾイル−２´−デオキシシチジン類〔３〕の工業的な製造方法が提供される。
【発明の属する技術分野】
本発明は一般式（３）［化７］
【０００２】
【化７】
（式中、Ｒ１、Ｒ２は前記と同義である。）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法に関する。
【０００３】
近年、Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類は、各種抗ウイルス剤、抗癌剤、抗クローン病および抗リウマチ剤として開発されつつあるオリゴヌクレオチド誘導体やアンチセンスＤＮＡ原料の製造中間体であるため、有用な化合物として注目されている。
【０００４】
【従来の技術】
従来、Ｎ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の一般的な製造法においては、原料である２’−デオキシシチジン類が塩酸塩であり、アシル化の妨げとなる塩酸を、予めイオン交換樹脂やアミンで中和除去する必要がある点で欠点があった。
【０００５】
さらに２’−デオキシシチジンのアシル化の方法としては、以下の３通りの方法が知られているが、それぞれに欠点があった。
【０００６】
まず第１の方法は、２’−デオキシシチジンと無水安息香酸を反応させる方法である｛ジャーナル．オブ．ヘテロサイクリック．ケミストリー、１５３１頁（１９８９年）〔Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１５３１（１９８９）〕、ヌクレオサイズ．ヌクレオタイズ、１７９頁（１９８９年）〔Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．１７９（１９８９）〕、ＷＯ００７５１５４｝。本方法においては、文献〔シンセッティックプロセデュアー．イン．ヌクレイック．アッシド．ケミストリー、１巻、２８８頁（１９６８年）〔ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ１．２８８（１９６８）〕、ザ．ジャーナル．オブ．オーガニック．ケミストリー、３０６７頁（１９６５年）〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）〕｝にも記載があるように、除去困難な副生成物である５’−Ｏ−，Ｎ４−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンが、少量ながら生じる欠点がある｛目的物の収率５７％に対して副成物２％、ザ．ジャーナル．オブ．オーガニック．ケミストリー、３０６７頁（１９６５年）〔Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）〕｝。医薬品用途では、この副成物を完全に除去する必要があるが、従来技術に記載されているような再結晶で除去することは困難であった。
【０００７】
第２の方法は、２´−デオキシシチジンとトリメチルシリルクロライドを反応させ、３’位と５’位の水酸基を保護した後、塩化ベンゾイルによりベンゾイル化し、３’，５’−Ｏ−ビス（トリメチルシリル）−Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンを合成後、アンモニア水と反応させて一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類を合成する方法である｛例えばプロシーディング．オブ．ザ．インディアン．アカデミー．オブ．サイエンシズ．ケミカル．サイエンス、３５７頁（１９８５年）〔Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ、３５７（１９８５）〕｝。この方法では、後処理工程としてエーテルで生成物を抽出し、その溶液を濃縮し、溶媒抽出を行ったり、カラム分離等で精製を行う必要がある。このように製造工程が煩雑になる理由は、２’−デオキシシチジンに対して５倍モル量のトリメチルシリルクロリドと塩化ベンゾイルを使用するため、多量の夾雑物が生じ、後処理後の目的物の単離が困難となるためである。
【０００８】
そして第３の方法は、２´−デオキシシチジンと塩化ベンゾイルを反応させて、パーベンゾイル−２’−デオキシシチジンを合成後、溶媒抽出・濃縮により単離精製を行い、さらに、水酸化ナトリウムにて加水分解を行い、再び、溶媒抽出、洗浄、濃縮工程を経て、一般式（３）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類を得る製造方法｛例えばヘルベチカ．ケミカ．アクタ、６５巻（８号）、２３７２頁（１９８２年）〔Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，６５（８），２３７２，（１９８２）〕など。収率７１から８０％｝である。本方法では、塩化ベンゾイルを過剰量（２’−デオキシシチジンに対して４．０から６．０倍モル量）に添加するため、精製時に除去困難な夾雑物、および副生成物が必要以上に発生する。そのため、この夾雑物を除去する必要から、中間体であるＮ４，３’，５’−Ｏ−トリベンゾイル−２’−デオキシシチジンを一度、濃縮精製工程により単離する工程が必要となる。そのため本方法は製造工程が複雑となり、さらには最終目的物の回収率が低下する。
【０００９】
【特許文献１】
ＰＣＴ出願ＷＯ００７５１５４公報
【００１０】
【非特許文献１】
Ｊ．Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌ．Ｃｈｅｍ．１５３１（１９８９）
【００１１】
【非特許文献２】
Ｎｕｃｌｅｏｓｉｄｅｓ、Ｎｕｃｌｅｏｔｉｄｅｓ．１７９（１９８９）
【００１２】
【非特許文献３】
ＳｙｎｔｈｅｔｉｃＰｒｏｃｅｄｕｒｅｓ ｉｎ Ｎｕｃｌｅｉｃ Ａｃｉｄ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ、ｖｏｌ１．２８８（１９６８）
【００１３】
【非特許文献４】
Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．３０６７（１９６５）
【００１４】
【非特許文献５】
Ｐｒｏｃ．Ｉｎｄｉａｎ Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．，Ｃｈｅｍ．Ｓｃｉ、３５７（１９８５）
【００１５】
【非特許文献６】
Ｈｅｌｖ．Ｃｈｅｍ．Ａｃｔａ．，６５（８），２３７２，（１９８２）
【００１６】
【発明が解決しようとする課題】
以上述べた従来知られていたＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法においては以下のような問題点があった。
（１）抽出、洗浄操作など多数の工程が必要で煩雑な製造プロセスであった。
（２）抽出、洗浄操作にハロゲン系溶媒、エーテル系溶媒が多量に用いられていた。
（３）除去困難な不純物が生成する。
【００１７】
よって、本発明は上記問題点を解決した一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類の工業的製造方法を提供することを目的としている。
また、本発明は一般式（３）で表されるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類を製造するための、供給量に制限がない、高収率で効率的な製造方法を提供することを目的とする。
【００１８】
【課題を解決するための手段】
上記課題を解決するために、本発明者らは鋭意検討を行った結果、安息香酸無水物でベンゾイル化反応を行った後、副成する５’−Ｏ−，Ｎ４−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンのベンゾイルエステルを加水分解することで不純物量を大幅に低減することができた。また反応中に３級アミンを添加することで、従来技術では必要であった脱塩酸工程を省略することに成功した。
【００１９】
本発明によれば、製造方法が簡略されたワンポットプロセスにより、除去困難な不純物の生成量が大きく減少し、高純度なＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類を高収率で得ることができる。
【００２０】
即ち、本発明は
［１］一般式（１）［化８］
【００２１】
【化８】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルキル基を示す。）で表わされる２’−デオキシシチジン類に、一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類またはその塩に対して１から２倍モルの添加量の一般式（２）［化９］
【００２２】
【化９】
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。）で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式（３）［化１０］
【００２３】
【化１０】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表わされるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法である。
［２］一般式（１）［化１１］
【化１１】
（式中、Ｒ１は水素原子、ハロゲン原子または炭素数１から４のアルキル基を示す。）で表わされる２’−デオキシシチジン類の塩に、酸解離定数（ｐＫａ）が７．０以上（２５℃）である３級アミンの存在下、前記一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類の塩に対して１から２倍モルの添加量の一般式（２）［化１２］
【化１２】
（式中、Ｒ２は炭素数１〜４のアルキル基、フェニル基または炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基を示す。）で表わされる酸無水物を反応させてアシル化する第一工程と、前記第一工程で得られた反応液に水と塩基性試薬を加えて、アシル化された生成物を加水分解する第二工程とを有することを特徴とする一般式（３）［化１３］
【化１３】
（式中、Ｒ１およびＲ２は前記と同義である。）で表わされるＮ４−アシル−２’−デオキシシチジン類の製造方法である。
［３］前記３級アミンが、トリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、エチル ジイソプロピルアミンよりなる群から選ばれる１種以上のものである［２］に記載の製造方法であり、
［４］一般式（１）中、Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、一般式（２）中、Ｒ２がメチル基またはフェニル基である［１］から［３］のいずれか一項に記載の製造方法であり、
［５］塩基性試薬の添加量が、一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類に対して１から６倍モルである［１］から［４］のいずれか一項に記載の製造方法である。
【００２４】
【発明の実施の形態】
以下、本発明を詳細に説明する。
原料である一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類は塩構造をとっていても塩フリーでも水和物でも良く、特に制限されない。塩としては塩酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩などが挙げられる。
【００２５】
一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類および一般式（３）で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類において、Ｒ１のハロゲン原子としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などがあげられる。炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。
【００２６】
一般式（２）で表される酸無水物において、Ｒ２の炭素数１〜４のアルキル基としては、例えばメチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基などが挙げられる。炭素数１〜４のアルキル基で置換されたフェニル基としては、４−メチルフェニル基、３−メチルフェニル基、２−メチルフェニル基、４−イソプロピルフェニル基、４−（ｔｅｒｔ−ブチル）フェニル基などがあげられる。一般式（２）で表されるＲ２は、特にメチル基またはフェニル基が好ましい。
【００２７】
塩基性試薬としては、無機塩基類、金属アルコキサイド類、有機塩基類を使用できる。無機塩基類としては、例えば水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化マグネシウム、水酸化カルシウム、水酸化セシウム、水酸化バリウムなどの水酸化物、あるいは炭酸リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムなどの炭酸金属塩、あるいは炭酸水素リチウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウムなどの炭酸水素金属塩、あるいはリン酸ナトリウム、リン酸カリウムなどのリン酸アルカリ塩などが挙げられる。金属アルコキサイド類としては、リチウムメトキサイド、リチウムエトキサイド、リチウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、ナトリウムメトキサイド、ナトリウムエトキサイド、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキサイド、カリウムメトキサイド、カリウムエトキサイド、カリウムｔｅｒｔ−ブトキサイドなどが挙げられる。また有機塩基類として第１級または第２級のアミンなどが好ましく、例えばアンモニア、メチルアミン、エチルアミン、ｎ−プロピルアミン、ｎ−ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ピロリジン、ピペリジンやピペラジンなどが挙げられる。特に水酸化ナトリウムまたは水酸化カリウムが好ましい。
【００２８】
一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類の塩と、一般式（２）で表される酸無水物を反応させるアシル化（第1工程）の際に添加する３級アミンとしては、酸解離定数（ＰＫａ）が７．０以上（２５℃）であれば特に限定は無いが、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチル ジイソプロピルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、１−メチルピロリジン、１−メチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホリンまたはＤＡＢＣＯなどが挙げられる。特にトリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、エチル ジイソプロピルアミンが好ましい。
【００２９】
本発明においては、先ず初めに一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類と一般式（２）で表される酸無水物を反応させる（第一工程）。
第一工程における一般式（２）で表される酸無水物の添加量は２’−デオキシシチジン類に対して１．０から５倍モル量、好ましくは１．０から２．０倍モル量であり、さらに好ましくは１．２から１．６倍モル量である。酸無水物を添加して反応させる際の反応温度は１０℃から溶媒の沸点までで可能だが、２５℃から６０℃が特に好ましい。またその際の反応時間は０．５時間から２４時間が好ましく、１時間から４時間が特に好ましい。
【００３０】
上記第一工程後に冷却した反応液に塩基性試薬を添加して加水分解する（第ニ工程）。この試薬の添加量は、第一工程で添加した酸無水物の量に応じて変える必要があり、添加した酸無水物のモル量に２から５モル量を加えたモル量が好ましい。一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類に対して表すと、３から１０倍モル量で可能だが、３．５から５．５倍モル量が好ましく、さらに好ましくは３．８から５．２倍モル量である。また、その際の反応時間は１時間から８時間が好ましい。反応温度としては−２０℃から１０℃の間で行うことが好ましい。
【００３１】
更に、上記第ニ工程の反応終了後、酸性試薬を添加しｐＨが６．０から９．０となるように調整する。酸性試薬としては無機および有機の酸が挙げられ、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、ほう酸、トリフルオロ酢酸、酢酸、クエン酸、蓚酸、メタンスルホン酸、トルエンスルホン酸などが挙げられるが，塩酸が好ましい。
【００３２】
ここで得られた反応液を所望に応じて濃縮し、冷却して〔３〕を結晶として得る。晶析溶媒を加えることもできる。晶析溶媒としては水または前述の塩基性試薬の水溶液を用いることが好ましい。析出温度は−１０℃から３０℃が好ましい。
【００３３】
得られた一般式〔３〕で表されるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン類は、必要ならば再結晶により純度を高めることができる。
【００３４】
【実施例】
以下に実施例をあげて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらによって限定されるものではない。
【００３５】
実施例及び比較例のＨＰＬＣ条件
カラム：Ｄｅｖｅｌｏｓｉｌ ＴＭＳ−ＵＧ−５
１５０ｍｍ×φ４．６
流速：０．６ｍＬ／ｍｉｎ
カラム温度：３５℃
検出波長：２５４ｎｍ
移動相：グラジェント条件
時間（ｍｉｎ．） Ｂ液（％）
０ ２０
３０ １００
３５ １００
３７ ２０
５０ ＳＴＯＰ
〔Ａ液〕
水（２９４０ｍｌ）にＮａＨ2ＰＯ4・２水和物（１．９２ｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２．４３ｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（６０ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
〔Ｂ液〕
水（３００ｍｌ）にＮａＨ2ＰＯ4・２水和物（１９６ｍｇ）、Ｎａ２ＨＰＯ４（２４８ｍｇ）を溶解後、ＭｅＯＨ（２７００ｍｌ）を加え混和し、脱気する。
【００３６】
実施例１
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン塩酸塩７０ｇ、トリブチルアミン５１．７ｇ、ピリジン２１０ｇを１Ｌ四つ口フラスコに装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸８４．０８ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで分析した所、原料である２’−デオキシシチジンは９８％以上アシル化されていた。この反応液に水２６．８ｇを装入した後、−１℃まで冷却を行った。次に、内温を−２〜０℃に保ちながら３０％ＮａＯＨ １６９．９gを１時間で滴下し、２時間熟成した。その後、５℃以下で１７．５％塩酸水１６０ｇを加え中和（ｐH＝８．５６）した。続いて、この中和液を外温４６℃、減圧条件下で濃縮した。濃縮操作は、水１５０ｇを２回に分けて追添加し、濃縮液中のピリジン濃度を１wt％以下まで下げた。
【００３７】
上記操作によって得られた濃縮液５９５．５g（ｐH=６．６）を５℃まで冷却し、３６％NaOH水溶液１３．２ｇを加え溶液のｐHを８．５まで調整した。この溶液を２℃で１時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、５０℃で減圧乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン７９．２ｇを無色粉末として得た。収率９０モル％、純度９９．５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは不検出）
【００３８】
実施例２
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン１０ｇ、ピリジン７０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１４ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応マスをＨＰＬＣで分析した所、原料である２’−デオキシシチジンは９８％以上アシル化されていた。この反応液に水１０ｇを装入した後、−１℃まで冷却を行った。次に、内温を−２〜０℃に保ちながら３０％ＮａＯＨ２６．４gを１時間で滴下し、２時間熟成した。その後、５℃以下で１７．５％塩酸水を加え中和した。続いて、この中和液を外温４６℃、減圧条件下でピリジン濃度を１wt％以下になるまで濃縮した。
【００３９】
上記操作によって得られた濃縮液を５℃まで冷却し、３０％NaOH水溶液を加え溶液のｐHを８．５まで調整した。この溶液を２℃で１時間、攪拌晶析後、析出晶を濾取した。得られた湿結晶は、５０℃で減圧乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン１３．０ｇを無色粉末として得た。収率８９モル％、純度９９．５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは不検出）
【００４０】
比較例１
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン塩酸塩１０ｇ、ピリジン５０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１１．６ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。しかしながら、アミンの無いこの反応系では原料である２’−デオキシシチジンが８５％残存しており、反応が殆ど進行していなかった。
【００４１】
比較例２
Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの合成
２’−デオキシシチジン１０ｇ、ピリジン７０ｇを装入し、４０℃まで昇温した後、無水安息香酸１１．９ｇを加えた。５０℃まで昇温し、８時間攪拌した。この反応液をＨＰＬＣで分析した所、目的物であるＮ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジンの収率は８０％であり、副生物であるＮ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンは１８％であった。この反応液を濃縮し、水を加え、２℃で１時間、攪拌晶析後、得られた沈殿物を濾取、乾燥し、Ｎ４−ベンゾイル−２’−デオキシシチジン１２．０ｇを無色粉末として得た。収率７０モル％、純度８５％（Ｎ４，５’−Ｏ−ジベンゾイル−２’−デオキシシチジンを１５％含有）
【００４２】
【発明の効果】
本発明によれば、不純物の生成、大量の溶媒の使用、煩雑な製造プロセス等の従来の製造方法が有していた欠点を解消した効率的なＮ４−ベンゾイル−２´−デオキシシチジン類〔３〕の工業的な製造方法が提供される。
Claims (5)
- 一般式（１）［化１］
- 一般式（１）［化４］
- 前記３級アミンが、トリエチルアミン、トリ（ｎ−ブチル）アミン、エチルジイソプロピルアミンよりなる群から選ばれる１種以上のものである請求項２に記載の製造方法。
- 一般式（１）中、Ｒ１が水素原子またはメチル基であり、一般式（２）中、Ｒ２がメチル基またはフェニル基である請求項１から請求項３のいずれか一項に記載の製造方法。
- 塩基性試薬の添加量が、一般式（１）で表される２’−デオキシシチジン類に対して１から６倍モルである請求項１から請求項４のいずれか一項に記載の製造方法。
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