DE69218364T2

DE69218364T2 - Verwendung von 17B-N-Mono-substituierten Carbamoyl-4-aza-5a-androst-1-en-3-onen zur Herstellung von Arzneimitteln zur Verhütung von Prostata Karzinomen

Info

Publication number: DE69218364T2
Application number: DE69218364T
Authority: DE
Inventors: Glenn J Gormley; Elizabeth Stoner
Original assignee: Merck and Co Inc
Current assignee: Merck and Co Inc
Priority date: 1991-12-17
Filing date: 1992-12-10
Publication date: 1997-09-25
Anticipated expiration: 2012-12-11
Also published as: JP2538489B2; EP0547691A1; US6268376B1; LV12067A; CA2084799A1; EP0547691B1; US6432971B2; DE69218364D1; CA2084799C; JPH05255381A; US20010049376A1; LV12067B

Description

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von am Carbamoylstickstoff monosubstituierten 17β-Carbamoyl-4-aza- 5α-androst-1-en-3-on-verbindungen als Testosteron-5α-reduktaseinhibitoren für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von Prostatakarzinomen bei Menschen, die asymptomatisch für Prostatakrebs sind.

BESCHREIBUNG DES STANDES DER TECHNIK

Bis heute gibt es kein Arzneimittel, von dem bekannt ist, daß es Prostatakarzinome verhütet. Die meisten Formen der Androgenentziehung haben eine sexuelle Dysfunktion und eine Gynäkommotia zur Folge, welche sie für eine Vorbeugungstherapie unannehmbar machen.
Es ist ferner im Stand der Technik wohlbekannt, daß bestimmte unerwünschte physiologische Symptome, wie Akne vulgaris, Seborrhoea, weiblicher Hirsutismus, männliche Glatzköpfigkeit und gutartige Prostatahypertrophie, das Resultat von hyperandrogener Stimulation sind, die durch eine übermäßige Akkumulation von Testosteron oder ähnlicher androgener Hormone im metabolischen System verursacht wird. Es ist auch nachgewiesen, daß Androgene eine wichtige Rolle bei dem Prostatakarzinom spielen. Knaben, die vor der Pubertät kastriert wurden oder die einen metabolischen Mangel an Androgenen aufweisen, bekommen kein Prostatakarzinom. Frühe Versuche, ein chemotherapeutisches Mittel zur Verfügung zu stellen, um den unerwünschten Resultaten der Hyperandrogenizität entgegenzuwirken, hatten die Entdeckung verschiedener Steroidantiandrogene zur Folge, die selbst unerwünschte Hormonaktivitäten aufweisen. Die Östrogene z.B. wirken nicht nur der Wirkung der Androgene entgegen, sondern sie weisen ebenfalls eine verweiblichende Wirkung auf. Nicht steroidale Antiandrogene wurden ebenfalls entwickelt, z.B. 4'-Nitro-3'- trifluormethyl-isobutyranilid. Siehe Neri et al., Endo., Bd.91, No.2 (1972). Diese Produkte sind jedoch, obwohl sie frei von hormonalen Wirkungen sind, peripher wirksam, wobei sie mit den natürlichen Androgenen um die Rezeptorstellen konkurrieren, und sie weisen daher eine Tendenz auf, einen männlichen Wirt oder den männlichen Fötus eines weiblichen Wirts zu verweiblichen.
Vor kurzem wurde im Stand der Technik bekannt, daß der Hauptmediator der androgenen Wirksamkeit in einigen Zielorganen 5α-Dihydrotestosteron ist, und daß dieses örtlich in dem Zielorgan durch die Wirkung der Testosteron-5α-reduktase gebildet wird. Es wurde daher postuliert und gezeigt, daß Inhibitoren der Testosteron-5α-reduktase dazu dienen werden, die Symptome von hyperandrogener Stimulation zu verhindern oder zu verringern. Nayfe et al., Steroids, 14, 269 (1969) bewiesen in vitro, daß 4-Androsten-3-on-17β-carbonsäuremethylester ein Testosteron-5α-reduktaseinhibitor war. Dann bewiesen Voigt und Hsia, Endocrinology 92, 1216 (1973), Kanadisches Patent Nr. 970 692, daß der obige Ester und die zugrunde liegende freie Säure, 4-Androsten-3-on-17β-carbonsäure, beide in vitro aktive Inhibitoren von Testosteron-5α-reduktase sind. Sie bewiesen ferner, daß die topische Anwendung von Testosteron oder 5α- Dihydrotestosteron eine Vergrößerung des Lumbalorgans von weiblichen Hamstern verursachte, eine androgenabhängige seborrhoische Struktur. Eine gleichzeitige Verabreichung von 4- Androsten-3-on-17β-carbonsäure oder deren Methylester hemmte jedoch die Wirkung, die mit Testosteron hervorgerufen wurde, hemmte aber nicht die Wirkung, die durch 5α-Dihydrotestosteron hervorgerufen wurde. Diese Resultate wurden als Hinweis dafür interpretiert, daß die Verbindungen aufgrund ihrer Fähigkeit, Testosteron-5α-reduktase zu hemmen, antiandrogen wirksam sind.
Eine Anzahl von 4-Aza-Steroidverbindungen ist bekannt. Siehe z.B. US-A-2.227.876; 3.239.417; 3.264.301 und 3.285.918; FR-B-1.465.544; Doorenbos und Solomons, J. Pharm. Sci. 62, 4, Seiten 638-640 (1973); Doorenbos und Brown, J. Pharm. Sci. 60, No.8, Seiten 1234-1235 (1971); und Doorenbos und Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, Seiten 620-622 (1974).
Zusätzlich beschreiben US-A-4.377.584, 4.220.775, 4.760.071, 4.859.681 und 5.049.562 von Rasmusson et al. eine Gruppe von in 17β-Stellung substituierten 4-Aza-5α-androstan- 3-onen, welche bei der Behandlung von hyperandrogenen Zuständen verwendbar sein sollen. Keine dieser angeführten Referenzen regt jedoch an, daß irgendwelche der neuen am Carbamoylstickstoff monosubstituierten 17β-Carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en- 3-onen der vorliegenden Erfindung eine Verwendbarkeit zur Vorbeugung von Prostatakarzinomen haben würden.
EP 02 85 385 beschrieb, daß bestimmte am Carbamoylstickstoff monosubstituierte 17β-Carbamoyl-4-aza-5α-androst-1- en-3-one bei der Behandlung von Prostatakarzinomen von Nutzen sind. G.J.Gormley beschrieb in Urologic Clinics of N America, 18(1), 93-98, die potentielle Rolle von 5α-Reduktaseinhibitoren bei der Behandlung von fortgeschrittenem Prostatakarzinom. Brooks et al. berichten in The Prostate 18(3), 217-227 (1991) unter anderem, daß Finastend nicht die Wachstumsgeschwindigkeit von Prostatakarzinomen bei mit Teststeronpropionat behandelten Rattenkastraten beeinflußt und meinen, daß dies wegen einer direkten Wirkung auf Testosteron der Fall sei, so daß sich kein vorteilhafter Effekt durch einen 5α-Reduktaseinhibitor ergeben würde.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Die vorliegende Erfindung betrifft die Vorbeugung von Prostatakarzinom bei Menschen, die asymptomatisch für diese Krankheit sind, durch Behandlung der Patienten mit am Carbamoylstickstoff monosubstituierten 17β-Carbamoyl-4-aza-5α- androst-1-en-3-on-verbindungen. Mit der Bezeichnung "asymptomatisch", wie sie hier verwendet wird, ist gemeint, daß sichtbare Anzeichen der Krankheit, wie Schwellungen oder Zysten an der Prostatawand, nicht vorhanden oder angedeutet sind. Der Patient kann jedoch bei Beginn der Therapie erhöhte Blutspiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) aufgrund des gleichzeitigen Zustands der gutartigen Prostatahyperplasie aufweisen oder nicht aufweisen.
Es gibt keinen anderen bekannten Weg, dies mit tolerierbaren Nebenwirkungen zu erreichen. Die Verbindungen, die hier beschrieben werden, und speziell Finastend, nämlich 17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on, werden DHT auf Kastratenkonzentrationen erniedrigen, ohne die Testosteronkonzentrationen zu erniedrigen, und sie werden daher keine unerwünschten sexualbezogenen Nebenwirkungen hervorrufen. Eine tägliche Dosis von 1-10 mg p.o. (oral) von Finastend pro Person werden beim Mann der Entwicklung eines Prostatakarzinoms vorbeugen.
Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen der Formel:
worin
R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;
R² einen Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder aus einem monocyclischen Aryl, das gegebenenfalls 1 oder mehrere Niederalkylsubstituenten mit 1-2 Kohlenstoffatomen und/oder 1 oder mehrere Halogensubstituenten (Cl, F oder Br) enthält;
R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet;
R" Wasserstoff oder β-Methyl bedeutet;
R"' Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl bedeutet.
Eine bevorzugte Ausführungsform von den Verbindungen, die in dem Verfahren unserer Erfindung anwendbar sind, wird durch die Formel:
dargestellt, worin
R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet, und R³ ein verzweigtes Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl mit 4-10 Kohlenstoffatomen bedeutet.
Typische Verbindungen der vorliegenden Erfindung umfassen die folgenden:
17β-(N-tert.Amylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-tert.octylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-octylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-Neopentylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-2-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-2-Norbornylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-1-Norbornylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-Phenylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-Benzylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-tert.Amylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on;
17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on;
17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on;
17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on;
17β-(N-Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on;
17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1- en-3-on;
17β-(N-Neopentylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3- on;
und die entsprechenden Verbindungen, worin der Wasserstoffsubstituent in 4-Stellungin jeder der oben genannten Verbindungen durch ein Wasserstoff oder einen Ethylrest ersetzt wird, und umgekehrt.
Eingeschlossen unter die typischen Verbindungen sind auch alle beliebigen der oben angeführten Verbindungen, deren verzweigter Alkylsubstituent am Stickstoffatom durch einen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Phenyl-, Benzyl-, 2-, 3- oder 4-Tolyl-, Xylyl-; 2-Brom- oder 2-Chlorphenyl-, 2,6- Dichlor- oder einen 2,6-Dibromphenylsubstituenten ersetzt ist.
Die Verbindungen der Formel I, welche in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können mit einem Verfahren hergestellt werden, welches von dem bekannten Steroidester der Formel:
17β-(Carbomethoxy)-4-aza-5α-androstan-3-on,ausgeht und die Stufen: (1) Dehydrierung des genannten Ausgangsmaterials, um die entsprechende Verbindung, die eine Doppelbindung in der 1,2-Stellung des A-Rings enthält, zu erzeugen; (2) Überführung des 17-Carbomethoxysubstituenten in einen N-monosubstituierten Carbamoylsubstituenten; und gewünschtenfalls (3) Alkylierung des Stickstoffatoms im A-Ring, um einen N-Methyl- oder 4-Ethylsubstituenten in den A-Ring einzuführen, umfaßt. Um das Verfahren der vorliegenden Erfindung durchzuführen, ist es wesentlich, daß die Dehydrierung der 1,2-Stellung des Steroidrings A der Stufe 1 unter Verwendung einer 4-Aza-5α- androstan-3-on-verbindung, die keinen anderen Substituenten an dem Stickstoffatom des A-Rings als Wasserstoff enthält, durchgeführt wird. Die Stufe 2 kann aus einer oder mehreren chemischen Stufen bestehen, und sie kann gewünschtenfalls vor der Stufe (1) oder nach der Stufe (1) oder nach der Stufe (3) stattfinden.
Gemäß dem Verfahren der vorliegenden Erfindung werden die Produkte unserer Erfindung folgendermaßen hergestellt: (1) Erhitzen einer 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on- verbindung III, mit einem Dehydrierungsmittel, wie einem Benzolselensäureanhydrid, in Chlorbenzol unter Rückfluß, um ein 17β-Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on IV zu bilden; (2) Reaktion der gebildeten 5α-Androst-1-en-3-on-verbindung von der Stufe (1) mit Natriumhydrid unter wasserfreien Bedingungen in einem neutralen Lösungsmittel wie Dimethylformamid ; (3) Zusammenbringen der resultierenden Reaktionsmischung mit einem Alkyl-(Methyl oder Ethyl)iodid, um das entsprechende 17β-Alkoxycarbonyl-4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en- 3-on V zu bilden; (4) anschließende Hydrolyse des genannten 17β-Alkoxycarbonyl-4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ons mit einer starken Base wie wäßrig-methanolisches Kaliumhydroxid bei Rückflußtemperatur, gefolgt vom Ansäuern und Isolieren der resultierenden Steroidsäure, 17β-Carboxy-4-alkyl-4-aza-5α-androst- 1-en-3-on VI; (5) dann Überführen der genannten Steroidsäure in ihren entsprechenden 2-Pyridylthioester durch Erhitzen mit Triphenylphosphin und 2,2'-Dipyridyldisulfid unter Rückfluß in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol und chromatographische Isolierung des erhaltenen Produkts, 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)- 4-alkyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-on VII, über Silicagel; (6) anschließende Reaktion des genannten Pyridylthioesters mit einem geeigneten primären Amin, z.B. tert.Butylamin, n-Butylamin, Anilin, Benzylamin, tert.Octylamin, Amin, in Tetrahydrofuran, um die gewünschten Produkte, am Carbamoylstickstoff substituierte 17β-Carbamoyl-4-alkyl-4-aza- 5α-androst-1-en-3- one VIII zu bilden, welche chromatographisch über Silicagel isoliert werden.
Gemäß dem Verfahren unserer Erfindung wird das entsprechende 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3-on XIV leicht aus dem 17β-(Alkoxycarbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en- 3-on IV durch Wiederholung der obigen Reihe von Reaktionsstufen, aber unter Auslassung der obigen Stufe 2, das heißt der Behandlung des 4-Aza-5α-androst-1-en-3-ons mit Natriumamid gefolgt von der Behandlung mit Methyl- oder Ethyliodid, über die Zwischenprodukte XII und XIII hergestellt.
Gemäß einem weiteren alternativen Verfahren zur Herstellung der Verbindungen unserer Erfindung, welche nur Wasserstoff als alleinigen Substituenten an dem Stickstoffatom des Rings A aufweisen, wird die Doppelbindung des Rings A als letzte Stufe des Verfahrens eingeführt. Somit wird ein 17β- Alkoxycarbonyl-4-aza-5α-androstan-3-on III zu der entsprechenden Steroidsäure IX, 17β-Carboxy-4-aza-5α-androstan-3-on hydrolysiert, welche ihrerseits in den entsprechenden Pyridylthioester, 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-aza-5α-androstan- 3-on X, umgewandelt wird, gefdlgt von der Behandlung des Esters mit einem Amin der Formel R²-NH&sub2;, worin R² wie oben definiert ist, um ein 17β-(N-R²-carbamoyl)-4-aza-5α-androstan-3-on XI zu bilden, das wie vorher beschrieben dehydriert wird, um die Verbindung XIV, 17β-(N-R²-Carbamoyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3- on, herzustellen.
In einem weiteren alternativen Verfahren zur Einführung des 17β-(N-R²-Carbamoyl)-Substituenten in eine 17β- Carboxy-androstan-verbindung der Formel VI, XII oder IX, wird jede in einer Weise, die der in Steroids, Bd.35 #3, März 1980, Seiten 1-7, beschriebenen Verfahrensweise ähnlich ist, mit Dicyclohexylcarbodiimid und 1-Hydroxybenzotriazol behandelt, um das 17β-(1-Benzotriazoloxy-carbonyl)-4-aza-5α-androst-1-en-3- on, VII, XIII oder X, worin X 1-Benzotriazoloxy bedeutet, oder 17β-(1-Benzotriazoloxy-carbonyl)-4-aza-5α-androstan-3-on, X, zu bilden.
Die obigen Reaktionen werden schematisch in dem folgenden Überblick der Strukturformeln dargestellt.
X ist 2-Pyridylthio oder Benzotriazoloxy,
Demgemäß ist die vorliegende Erfindung auf die Verwendung der Verbindung der vorliegenden Erfindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von Prostatakarzinom bei Menschen, die asymptomatisch für Prostatakrebs sind, gerichtet.
Die Zusammensetzungen, welche die Verbindungen der vorliegenden Erfindung als Wirkstoff zur Verwendung bei der Vorbeugung von Prostatakarzinom enthalten, können in einer weiten Vielfalt von therapeutischen Dosisformen in konventionellen Vehikeln für eine systemische Verabreichung, wie z.B. durch orale Verabreichung in der Form von Tabletten, Kapseln, Lösungen oder Suspensionen, oder mittels intravenöser Injektion verabreicht werden. Die tägliche Dosis der Produkte kann über einen weiten Bereich, der von 1 bis 2.000 mg pro Person, bevorzugt von 1 bis 200 mg, und besonders bevorzugt von 1 bis 20 mg pro Person&sub1; schwankt, variiert werden. Die Zusammensetzungen werden bevorzugt in der Form von gekerbten Tabletten, die 0,1, 1, 5, 10, 25, 50, 100, 150, 250 und 500 mg des Wirkstoffs für die symptomatische Einstellung der Dosis für den zu behandelnden Patienten enthalten, zur Verfügung gestellt. Eine effektive Menge des Arzneimittels wird gewöhnlich mit einer Dosiskonzentration von etwa 0,01 mg bis etwa 50 mg/kg Körpergewicht pro Tag bereitgestellt. Bevorzugt ist der Bereich von etwa 0,1 mg bis 7 mg/kg Körpergewicht pro Tag und mehr bevorzugt von etwa 0,1 mg bis etwa 3 mg/kg Körpergewicht pro Tag. Diese Dosen liegen beträchtlich unterhalb der toxischen Dosis des Produkts. Kapseln, die das Produkt der vorliegenden Erfindung enthalten, können hergestellt werden, indem der Wirkstoff der vorliegenden Erfindung mit Lactose und Magnesiumstearat, Calciumstearat, Stärke, Talk oder anderen Trägern gemischt wird und die Mischung in Gelatinekapseln gefüllt wird. Tabletten können hergestellt werden, indem der Wirkstoff mit konventionellen Tabletteninhaltsstoffen wie Calciumphosphat&sub1; Lactose, Maisstärke oder Magnesiumstearat gemischt wird. Die flüssigen Formen in passend aromatisierten Suspendier- oder Dispergiermitteln, zum Beispiel in synthetischen oder natürlichen Gummis, z.B. Traganth, Gummiarabicum, Methylcellulose und dergleichen. Andere verwendbare Dispergiermittel umfassen Glycerin und dergleichen. Für eine parenterale Verabreichung sind sterile Suspensionen und Lösungen erwünscht. Isotonische Zubereitungen, welche im allgemeinen geeignete Konservierungsmittel enthalten, werden verwendet, wenn eine intravenöse Verabreichung gewünscht wird.
Die Herstellung der Verbindungen der vorliegenden Erfindung, die bereits oben in allgemeiner Form beschrieben wurde, wird ferner durch die folgenden Beispiele erläutert.

BEISPIEL 1

3-Oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäuremethylester

Eine Suspension von 83,7 g 3-Oxo-4-aza-5α-androstan- 17β-carbonsäuremethylester* und 126,5 g Benzolselensäureanhydrid in 2,09 l Chlorbenzol wurde 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Der Rückflußkühler wurde durch einen Destillationsaufsatz ersetzt und die Mischung wurde langsam destilliert, um das bei der Reaktion gebildete Wasser zu entfernen (2 Stunden). Die Lösung wurde eingedampft und 198 g eines feuchten Rückstands blieben zurück. Der Rückstand wurde als Lösung in Dichlormethan mit gesättigter wäßriger NaHCO&sub3;-Lösung und gesättigter NaCl-Lösung gewaschen, dann getrocknet und eingedampft, 172,4 g blieben zurück. Dieses Material wurde über 2,56 kg Silicagel chromatographiert, wobei zuerst mit Dichlormethan (5 l) und dann mit 4:1 Dichlormethan-Aceton eluiert wurde. Das gewünschte Produkt, nach 8 l eluiert, ergab 53,4 g. Es wurde mit Diethylether gewaschen und getrocknet, 49,5 g der im Titel genannten Verbindung blieben zurück, F. 278-280ºC. In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen in ihre entsprechenden in 1,2-Stellung ungesättigten Derivate überführt:
1a R = CONHC(CH&sub3;)&sub3; 252-254ºC
1b = CONHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; 224-226ºC
* Rasmusson, Johnston und Arth. US-A-4.377.584, 22. März 1983.

BEISPIEL 2

4-Methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäuremethylester

Eine Suspension von 25 g des Produkts des Beispiels 1 und von 2,25 g Natriumhydrid in 500 ml von trockenen Dimethylformamid wurden unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Methyliodid (15 ml) wurde tropfenweise hinzugefügt und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Weiteres Methyliodid (5 ml) wurde zugegeben und die Mischung wurde 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser auf ein Volumen von 2 Litern verdünnt. Die feste Substanz wurde nach Kühlen abgetrennt und ergab 25,4 g, F. 159- 161cc.
In einer ähnlichen Weise wurden die folgenden Verbindungen in ihre entsprechenden 4-Methylderivate überführt.
2a R = CONHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3;, 148-150ºC Androstan
2b = CONHC(CH&sub3;)&sub3;; Δ-1-Androsten 153-155ºC
2c = CONHC(CH&sub3;)&sub2;CH&sub2;C(CH&sub3;)&sub3; 168-170ºC Δ-1-Androsten

BEISPIEL 3

17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1- en

Eine Suspension von 25 g des Produkts der Stufe 2 in 125 ml Methanol wurde mit einer Lösung von KOH (*12,5 g) in 12,5 ml Wasser behandelt. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung mit 6 N HCl angesäuert, dann wurde mit Wasser verdünnt. Die rohe Säure wurde abgetrennt und getrocknet, F. 300ºC.
Die rohe, trockene Säure (23 g), Triphenylphosphin (36,45 g) und 2,2'-Dipyridyldisulfid (30,4 g) wurden in 138 ml Toluol unter Rühren 3 Stunden bei Raumtemperatur suspendiert. Die Reaktionsmischung wurde direkt über eine Säule mit 4,5 kg Silicagel chromatographiert,wobei mit 9:1 Ethylacetat-Aceton eluiert wurde, um 20,4 g des gewünschten Produkts zu erhalten, F. 218-220ºC.
Eine Fortsetzung der Eluierung mit Aceton ergab 5,2 g des Methanol-Anlagerungsprodukts, 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)- 1α-methoxy-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan, F. 221-223 ºC, als Nebenprodukt.
3A. In einer ähnlichen Weise wurde das Produkt des Beispiels 1 in 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en überführt, F. 230-232ºC.
3B. In einer ähnlichen Weise wurde 3-Oxo-4-aza-5α- androstan-17β-carbonsäuremethylester in 17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan überführt, F. 232-234ºC.

BEISPIEL 4

N-tert.Butyl-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α-androst-1-en-17β- carboxamid

Wasserfreies tert.Butylamin wurde zu einer Suspension von 2,5 g des Pyridylthioesters des Beispiels 3 in 70 ml Tetrahydrofuran zugegeben. Nach 60 minütigem Einwirken wurde die erhaltene Lösung eingedampft und der Rückstand über 125 g Silicagel chromatographiert. Eluieren mit 20:1 Ethylacetat: Dichlormethan lieferte 1,5 g des Produkts. F. 152-154ºC.
Wenn das Beispiel unter Verwendung des geeigneten Amins und des geeigneten Pyridylthioesters wiederholt wurde, wurden die folgenden Produkte erhalten:
4b: N-tert.Butyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid, F. 275-276ºC.
4c: N-(2,4,4-Trimethyl-2-pentyl)-4-methyl-3-oxo-4-aza-5α- androst-1-en-17β-carboxamid, F. 168-170ºC.

BEISPIEL 5

5-Oxo-3,5-secoetian-3,20-dicarbonsäure

Zu einer Lösung von 200 g 3-Oxo-4-etien-17β- carbonsäure in 3,5 l tert.Butanol wurde bei 80ºC eine Lösung von 198,4 g Natriumcarbonat in 474 ml Wasser zugegeben. Eine warme Lösung (65ºC) von 948,5 g Natriummetaperiodat und 6,96 g Permanganat in 3,5 l Wasser wurde mit einer solchen Geschwindigkeit zugegeben, daß die Reaktionsmischung bei 80ºC gehalten wurde. Nach der Zugabe wurde die Mischung eine Stunde unter Rückfluß erhitzt. Die Mischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur stehen gelassen. Die anorganischen Salze wurden mittels Filtration entfernt und der Filterkuchen wurde mit 225 ml Wasser gewaschen. Eine 5%ige wäßrige Natriumbisulfitlösung wurde zugegeben, um das vorhandene bd zu reduzieren. Das tert.Butanol wurde unter vermindertem Druck entfernt und der wäßrige Rückstand wurde mit konz. Salzsäure angesäuert. Das ausgeschiedene Gummi wurde mit Dichlormethan extrahiert und mit 5%iger wäßriger Natriumbisulfitlösung und gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, dann getrocknet und zu einem gebrochen weißen Rückstand konzentriert (214 g). Kristallines Material wurde erhalten, indem der Rückstand in Ether suspendiert und mit Hexan verdünnt wurde, um 152 g, F. 189-192ºC, zu ergeben.

BEISPIEL 5B

3-Oxo-4-aza-5-etien-20-carbonsäure

Eine Suspension von 64,7 g der Dicarbonsäure der Stufe 5 in 350 ml Ethylenglycol wurde mit 80 ml Flüssigammoniak behandelt. Die erhaltene Lösung wurde mit einer Geschwindigkeit von 3º/Min. auf 180ºC erhitzt und 15 Minuten bei dieser Temperatur gehalten. Nach Abkühlen wurde 1 l Wasser zugegeben und die Mischung wurde mit 10%iger Salzsäure auf einen pH von 1,5 angesäuert. Das Produkt wurde entfernt, mit Wasser gewaschen und dann luftgetrocknet, um 57,5 g des Produkts zu ergeben, F. 310ºC.

BEISPIEL 5C

3-Oxo-4-aza-5α-etian-20-carbonsäure

Eine Lösung von 136 g der 5-Säure des Beispiels 5B in 16,32 ml Essigsäure wurde bei 60ºC in Gegenwart eines Platin- Katalysators (aus 16,32 g PtO&sub2;) bei 40 psig 3 Stunden hydriert. Der Katalysator wurde entfernt und die Lösung konzentriert, um 128,2 g des Rohprodukts zu ergeben. Das Material wurde mit 3 l Wasser sorgfältig gewaschen, dann filtriert und luftgetrocknet, 125 g der weißen festen Substanz blieben zurück, F. 310º.
Dieses Material wurde auch durch Verseifung von 3-Oxo- 4-aza-5α-androstan-17β-carbonsäuremethylester (3-Oxo-4-aza-5α- etien-17β-carbonsäuremethylester) in 7%igem methanolischen Kaliumhydroxid, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, erhalten.

BEISPIEL 5D

N-(2,4,4-Trimethyl-2-pentyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β- carboxamid

Eine Lösung von 5 g des Produkts des Beispiels 5C, 3,35 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,18 g 1-Hydroxybenzotriazol in 500 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Der Feststoff wurde mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamin (tert. Octylamin) behandelt. Diese Lösung wurde 64 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Eine kleine Menge Feststoff wurde entfernt und die Lösung wurde nacheinander mit 10%igem wäßrigem Natriumhydroxid, Wasser, 10%iger Salzsäure und gasättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen und Konzentrieren wurde das Rohprodukt über 240 g Silicagel mit 3:7 Aceton-Dichlormethan eluiert, um 5,5 g des Produkts zu erhalten, F. 250-251ºC.

BEISPIEL 5E

Das Beispiel 5D wird unter Verwendung von tert.Butylamin statt des 2,4,4-Trimethyl-2-pentylamins wiederholt, um N-tert.Butyl-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid zu erhalten, F. 274-276ºC.

BEISPIEL 6

Synthese von 17β-(N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1- en-3-on

100 mg des 17-Methylesters (0,305 mM) vom Beispiel 1 wurden in 3,0 ml THF (getrocknet über Molekularsiebe 3A) suspendiert, dann wurden 183,0 mg 1-Adamantanamin (1,2 mM) zugegeben. Die Suspension wurde auf 5-10ºC gekühlt und dann wurden 590 µl einer 2,0 M Lösung von EtMgBr in THF zugegeben. Die erhaltene Mischung wurde 10 Minuten gerührt und dann 1-2 Stunden unter N&sub2; unter Rückluß erhitzt. Die Mischung wurde auf 0ºC gekühlt, dann wurde die Reaktion mit einer gesättigten Lösung vom NH&sub4;Cl (etwa 10 ml) abgebrochen. Die organische Schicht wurde abgetrennt und die wäßrige Schicht mit 3 Volumen von CH&sub2;Cl&sub2; extrahiert.
Die organischen Schichten wurden vereint, zweimal mit H&sub2;O und zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen und über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft. Kristallisation aus EtOAc lieferte 75,0 mg des Produkts. Umkristallisation aus MeOH und Trocknung bei 110ºC über 2 Stunden bei 0,1 mm ergab das Produkt, F. 305-306ºC. Das Molekulargewicht (mit FAB) zeigte M&spplus;=451; berechnet 451.
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub2;N&sub2;O&sub2;:
C 77,28; H 9,40; N 6,21.
Gefunden: C 76,84; H 9,73; N 5,93.

BEISPIEL 7

Synthese von 17β-(N-2-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5α-androst-1- en-3-on

Die im Titel genannte Verbindung wird hergestellt, indem der oben beschriebenen allgemeinen Verfahrensweise des Beispiels 6 gefolgt wird, aber 2-Adamantanamin (hergestellt durch wäßrige Neutralisation, Extraktion mit EtOAc und Isolierung) statt 1- Adamantanamin verwendet wird und 7 Stunden statt 1-2 Stunden unter Rückfluß erhitzt wird, F. 284-285ºC.

BEISPIEL 8

Synthese von 17β-(N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5α-androstan- 3-on

100,0 mg des im Beispiel 7 hergestellten Adamantylderivats wurden in 5,0 ml trockenem THF gelöst. 300 mg von 5%igem Pd/C wurden zugegeben,und und es wurde 6,0 Stunden bei 40 psi bei Raumtemperatur hydriert. Die Mischung wurde durch Celit filtriert, der Filterkuchen wurde mit THF (3 mal) gewaschen, und das Lösungsmittel wurde im Vakuum abgedampft, um 97,0 mg des Rohprodukts der im Titel genannten Verbindung zu ergeben. NMR zeigt eine Abwesenheit von Olefinen. Das Rohprodukt wurde auf eine Silicagelsäule von 15,0 g aufgegeben und mit 1:1 CH&sub2;Cl&sub2;:Aceton eluiert.
Die gesammelten Fraktionen lieferten ein Material mit einem einzigen Fleck im Dünnschichtchromatogramm, das 77,98 mg wog. NMR war in hervorragender Übereinstimmung mit der vorgeschlagenen Struktur. Aus ETOAC umkristallisiert wurden 65,59 mg des im Titel genannten Produkts erhalten, F. 323- 324ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub9;H&sub4;&sub4;0&sub2;N&sub2;.1/4 H&sub2;O:
C 76,18; H 9,81; N 6,13.
Gefunden: C 75,91; H 9,97; N 6,06.

BEISPIEL 9

3-Oxo0-4-methyl-4-aza-5α-androst-1-en-17β-carbonsäuremethylester

Eine Suspension von 25 g der im Titel des Beispiels 1 genannten Verbindung und von 3,35 g Natriumhydrid in 500 ml von trockenem Dimethylformamid wurde unter Stickstoff 15 Minuten gerührt. Methyliodid (15 ml) wurde tropfenweise zugegeben,und die Mischung wurde 30 Minuten bei Raumtemperatur gerührt. Zusätzliches Methyliodid (5 ml) wurde zugegeben,und die Mischung wurde 2 Stunden auf 50ºC erhitzt. Nach Abkühlen wurde die Mischung mit Wasser auf 2 l verdünnt. Die feste Substanz wurde nach Abkühlen abgetrennt und ergab 25,4 g der im Titel genannten Verbindung, F. 159-161ºC.

BEISPIEL 10

17β-(2-Pyridylthiocarbonyl)-3-oxo-4-methyl-4-aza-5α-androst-1- en

10(A) Eine Suspension von 25 g des Produkts von Beispiel 9 in 125 ml Methanol wurde mit einer Lösung von KOH (12,5 g) in 12,5 ml Wasser behandelt. Nach 4-stündigem Erhitzen unter Rückfluß wurde die Lösung mit 6 N HCl angesäuert und dann mit Wasser verdünnt. Die rohe Säure (23,32 g) wurde abgetrennt und getrocknet, F. 300 ºC.
10(B) Die rohe, trockene Säure von 10 A, (23 g), Triphenylphosphin (36,45 g) und 2,2'-Dipyridyldisulfid (30,4 g) wurden in 138 ml Toluol suspendiert und bei Raumtemperatur über Nacht gerührt. Am nächsten Tag setzte eine Kristallisation ein. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, der Rückstand mit kaltem Toluol und anschließend mit kaltem, wasserfreien Ether gewaschen. Bei 110ºC wurde im Vakuum getrocknet und 20,4 g des gewünschten, oben im Titel genannten Thiopyridylesters wurden erhalten, F. 218-220ºC.

BEISPIEL 11

Synthese von 17β-(N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-methyl-4-aza-5α- androst-1-en-3-on

120 mg des Thiopyridylesters des Beispiels 10 wurden in 20 ml trockenem THF suspendiert und zu der Suspension wurden unter N&sub2; 175,0 mg 1-Adamantanamin zugegeben. Die Reaktion wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang unter N&sub2; durchgeführt. Die Reaktion wurde dünnschichtchromatographisch über Silicagel unter Verwendung von 1:1 Aceton:Hexan überwacht. Nach 6 Stunden zeigte das Dünnschichtchromatogramm, daß die Reaktion ausschließlich das Produkt ergeben hatte und Spuren des Ausgangsstoffs zurückgeblieben waren. Das Produkt wurde auf einer Silicagel-Dünnschichtplatte von 20 cm × 20 cm, 1000 µm, abgetrennt, eluiert mit 1:1 Aceton/Hexan. Das Produkt wurde aus Ethylacetat kristallisiert, um 50,0 mg reiner Substanz zu ergeben, F. 202-205ºC. Das Molekulargewicht zeigte (FAB) 465, berechnet 465. Die Umkristallisation lieferte 19,14 mg des oben im Titel genannten Produkts, F. 202-202,5ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub4;N&sub2;O&sub2;.H&sub2;O
C 74,64; H 9,60; N 5,80.
Gefunden: C 74,32; H 9,47; N 5,89.

BEISPIEL 12

Hydrolyse von 3-Oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carbonsäuremethylester

Das Ausgangsmaterial des Beispiels 1, der 17β-Androstancarbonsäurester, wurde mit 7%iger wäßriger KOH in Isopropanol oder in wäßrigem Methanol hydrolysiert, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, um die entsprechende 17β-Carbonsäure zu ergeben, die dann im Beispiel 13 verwendet wurde.

BEISPIEL 13

N-(1-Adamantyl)-3-oxo-4-aza-5α-androstan-17β-carboxamid

Eine Lösung von 5,0 g des Produkts des Beispiels 12, 3,35 g Dicyclohexylcarbodiimid und 3,18 g 1-Hydroxy-benzotriazol in 500 ml Dichlormethan wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Die Festsubstanz wurde mittels Filtration abgetrennt und das Filtrat wurde mit 1-Adamantanamin behandelt. Diese Lösung stand 64 Stunden bei Raumtemperatur, wurde dann filtriert und die Lösung wurde nacheinander mit 10%iger Salzsäure und gesättigter wäßriger Natriumchloridlösung gewaschen. Nach Trocknen mit MgSO&sub4; wurde sie filtriert und konzentriert. Das Rohprodukt wurde über 240 g Silicagel mit 3:7 Aceton:Dichlormethan eluiert, um 5,5 g des oben im Titel genannten Produkts zu ergeben, F. 323-324ºC.

BEISPIEL 14

Synthese von 17β-(1-Benzotriazoloxy-carbonyl)-3-oxo-4-methyl- 4-aza-5α-androstan

Eine Suspension von 83,7 g 3-Oxo-4-methyl-4-aza-5α- androstan-17β-carbonsäuremethylester (siehe Rasmusson et al., J.Med.Chem. Bd.29, 2298-2315, 1986) wurde mit 7%iger wäßriger KOH in wäßrigem Methanol hydrolysiert, gefolgt von einer sauren Aufarbeitung, um die entsprechende 17β-Carbonsäure zu ergeben.
Die Säure wurde leicht in 17β-(1-Benzotriazoloxycarbonyl)-3-oxo-4-methyl-4-aza-5'-androscan überführt, wie es im Beispiel 9 beschrieben wird. Der aktivierte Ester (das Benzotriazolylderivat) wurde dünnschichtchromatographisch (4 Platten, 20 cm x 20 cm x 1000 um Silicagel) gereinigt und mit 4:96 MeOH:CHCl&sub3; eluiert. Das isolierte Produkt wurde mit Ether gewaschen, um den aktiven Ester zu liefern, F. 198-200ºC (Zers.)

BEISPIEL 15

Synthese von 17β-(N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-methyl-4-aza-5'- androstan-3-on

100 mg des 4-Methyl-4-aza-benzotriazolderivats, das wie im Beispiel 14 beschrieben hergestellt wurde, wurden in 20 ml CH&sub2;Cl&sub2; gelöst. Zu der klaren Lösung wurden 127 mg 1- Adamantanamin zugegeben. Die Reaktiosmischung wurde über Nacht bei Raumtemperatur unter N&sub2; gerührt.
Nach Filtrieren der Lösung durch Teflon Acrodisc CR lieferte die Kristallisation aus EtOH 26,32 mg, F. 210-217ºC. Das Produkt wurde weiter über eine 1,0 g Silicagelsäule (EM Silicagel) mit 1:1 Aceton:Hexan als Eluens gereinigt, um nach Umkristallisieren 21,75 mg von weißen Nadeln des oben im Titel genannten Produkts zu ergeben, F. 203-205ºC.
Analyse: Berechnet für C&sub3;&sub0;H&sub4;&sub6;N&sub2;O&sub2;.1,5 H&sub2;O
C 73,58; H 9,68; N 5,62.
Gefunden: C 73,15; H 9,30; N 5,67.

BEISPIEL 16

Diastereomere Synthese von 17β-(N-exo-2-Norbornanyl-carbamoyl)4-aza-5α-androst-1-en-3-on

100,0 mg des entsprechenden 4-H-Thiopyridylesters des Beispiels 10 (siehe Rasmusson et al., J. Med. Chem. Bd. 29, 2298- 2315, (1986)) wurden unter N&sub2; in 3,0 ml von trockenem THF gelöst. Zu der klaren Lösung wurden 477 µl von (+) racemischem exo-2- Aminonorbornan zugegeben. Die Reaktion wurde über 16 Stunden bei Raumtemperatur und unter N&sub2; ablaufen gelassen. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum zur Trockene eingedampft.
Der Rückstand wurde in Chloroform gelöst. Die organische Schicht wurde mit 2,5 N HCl (dreimal), dreimal mit Wasser, dreimal mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum zur Trockene eingedampft, um 56,3 mg einer diastereomerten Mischung zu liefern.
Das Rohprodukt wurde über Dünnschichtplatten (2 Platten, 20 cm x 20 cm x 500 um Silicagel) chromatographiert, mit 70:30 Chloroform:Aceton eluiert, um 43,4 mg des oben im Titel genannten Produkts zu liefern. Umkristallisation aus EtOAc lieferte 30 mg des Produkts,, F. 245-245,9ºC.
NMR (CDCl&sub3;) bestätigte die obige Struktur.
FAB-Massenspektrum berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;O&sub2;N&sub2; m/e 411, gefunden 411.
Analyse: Berechnet für C&sub2;&sub6;H&sub3;&sub8;O&sub2;N&sub2;.H&sub2;O:
C 72,82; H 9,40; N 6,58.
20 Gefunden: C 73,21; H 9,20; N 6,25.

BEISPIEL 17

Synthese von 17β-(N-1-Adamantylmethylcarbamoyl)-4-aza-5'- androst-1-en-3-on

200,0 mg des Thiopyridyl-azasteroids, das im Beispiel 16 verwendet wurde, wurden in 2 ml trockenem THF suspendiert.
Zu der Suspension wurde 400 µl 1-Aminmethylenadamantan mittels einer Injektionsspritze bei Raumtemperatur unter N&sub2; zugegeben. Nach einigen Minuten resultierte eine gelbe, klare Lösung und nach 1/2 Stunde trat ein Niederschlag auf. Die Reaktion wurde über Nacht unter N&sub2; ablaufen gelassen. Mit CH&sub2;Cl&sub2; wurde verdünnt, gewaschen wurde zweimal mit 10%iger NaOH, dann zweimal mit H&sub2;O, anschließend mit 10%iger HCl (zweimal), H&sub2;O (zweimal) und schließlich zweimal mit gesättigter Natriumchloridlösung.
Die organische Schicht wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum konzentriert, um das Produkt zu erhalten, wie mittels NMR gezeigt wurde; es wurde aus EtOAc umkristallisiert, um 149,0 mg des Produkts zu liefern, F. 255- 257ºC (Zers.).
FAB-Massenspektrum, berechnet: m/e 464 + 1 = 465; gefunden 465.

Claims

1. Die Verwendung einer Verbindung für die Herstellung eines Arzneimittels zur Vorbeugung von Prostatakarzinomen bei Menschen, die asymptomatisch für Prostatakrebs sind, mit der Formel:

worin

R¹ Wasserstoff, Methyl oder Ethyl bedeutet;

R² ein Kohlenwasserstoffrest bedeutet, ausgewählt aus einem geradkettigen oder verzweigten Alkyl, Cycloalkyl oder Aralkyl mit 1-12 Kohlenstoffatomen oder aus einem monocyclischen Aryl, das gegebenenfalls 1 oder mehrere Niederalkysubstituenten mit 1-2 Kohlenstoffatomen und/oder 1 oder mehrere Halogensubstituenten (Cl, F oder Br) enthält;

R' Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

R" Wasserstoff oder β-Methyl bedeutet;

R"' Wasserstoff, α-Methyl oder β-Methyl bedeutet.

2. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin

R¹ Wasserstoff oder Methyl bedeutet;

R² ein verzweigtes Alkyl mit 4-8 Kohlenstoffatomen bedeutet;

R', R", R"' Wasserstoff bedeuten.

3. Die Verwendung gemäß Anspruch 1, worin die Verbindungen

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5'-androst-1-en- 3-on;

17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5α-androst-1-en-3-on;

17β-(N-Isobutylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β- (N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5'-androst-1-en- 3-on;

17β- (N-tert.Octylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5'-androst-1- 3-on;

17β-(N-1,1-Diethylbutylcarbamoyl)-4-aza-5£L-androst-1-en-3-on;

17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-4-methyl-5'-androst-1-en-

17β-(N-tert.Hexylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β-(N-2-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β- (N-1-Adamantylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β-(N-2-Norbornylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on;

17β-(N-1-Norbornylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on sind.

4. Die Verwendung gemäß Anspruch 31 worin die Verbindung 17β-(N-tert.Butylcarbamoyl)-4-aza-5'-androst-1-en-3-on ist.

5. Die Verwendung gemäß Anspruch 41 worin das hergestellte Arzneimittel für eine systemische Verabreichung der Verbindung hergerichtet ist.

6. Die Verwendung gemäß Anspruch 5, worin das hergestellte Arzneimittel für eine orale Verabreichung der Verbindung hergerichtet ist.

7. Die Verwendung gemäß Anspruch 6, worin das hergestellte Arzneimittel für eine Verabreichung der Verbindung mit einer täglichen Dosis von 1 bis 2000 mg hergerichtet ist.

8. Die Verwendung gemäß Anspruch 7, worin das hergestellte Arzneimittel. für eine Verabreichung der Verbindung mit einer täglichen Dosis von 1 bis 20 mg hergerichtet ist.