DE2533929A1

DE2533929A1 - Derivate von steroiden, verfahren zu ihrer herstellung und sie enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2533929A1
Application number: DE19752533929
Authority: DE
Inventors: Aldo Bertelli
Original assignee: Rorer Italiana SpA
Current assignee: Rorer Italiana SpA
Priority date: 1974-08-01
Filing date: 1975-07-30
Publication date: 1976-03-11
Also published as: JPS5148650A; BE831826A; FR2280384B1; FR2280384A1; GB1464509A; CA1061778A

Description

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VON KREISLEK SCHtfNWALD MEYEFi ESSHOLD FUF;S VON KREESLER KELLER SELTING

PATENTANWÄLTE Dr.-Ing. von Kreisler ΐ 1973

Dr.-Ing. K. Schönwaid, Köln Dr.-Ing. Th. Meyer, Köln Dr.-Ing. K. W. Eishold, Bad Soden Dr. J. F. Fues, Köln Dipl.-Chem. Alek von Kreisler, Köln Dipl.-Chem. Carole Keller, Köln Dipl.-Ing. G. Selting, Köln

AvK/Ax

5 KÖLN 1 29.7.75

DEICHMANNHAUS AM HAUPTBAHNHOF

Rorer Italiana S.p.A., Mailand /Italien

Derivate von Steroiden

Verfahren- zu ihrer Herstellung und sie enthaltende ~ Arzneimittel "~~"

Die Erfindung betrifft neue Derivate der Cortisonreihe, die insbesondere eine Steroidwirkung von der Art der entzündungshemmenden Steroide aufweisen.

Die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung haben die allgemeine Formel

H 7-CH₂-NH-CO-CII₃ . · ' · (I)

in der St ein Steroidrest der Pregnan-, Pregnen- oder Pregnadienreihe ist, wobei die Erstergruppe in der 21-Stellung des Steroidrestes gebunden ist.

Von den Steroidresten sind insbesondere die Prednisolon-, Triamcinolon-, Betamethason-, Chlorcortolon und Fluocotolonreste zu nennen.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen der Formel (I), das dadurch gekennzeichnet -ist, daß man das Steroid mit

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Telefon: (0221)234541 - 4 ■ Telex: 8882307 dopa d ■ Telegramm: Dompatent Köln

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dem Chlorid der 4-H-Acetyl-aminomethylcyclohexancarbonsäure in einem geeigneten organischen Lösungsmittel (insbesondere Chloroform, Benzol usvi. ) in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors (insbesondere Pyridin) umsetzt.

Die Herstellung der Verbindungen gemäß der Erfindung wird durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Beispiel 1

Herstellung von 21-(4-N-Acetylaminomethylcyclohexan— cerboxylat)von Prednisolon

CH-OCO

-/ II N-CH₂-NK-

CO-CH

a) Herstellung der 4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarbonsäure

i-COOH

CH₃-CO-NH-CH -

Eine Lösung von 20 g Aminoäthylcyclohexancarbonsäure in 100 ml wasserfreiem Pyridin wird auf 0° bis 5°C gekühlt. Man gibt zur Lösung unter Rühren 15 ml Essigsäureanhydrid ohne die Temperatur über 10°C steigen zu lassen. Nach erfolgter Zugabe läßt man 12 Stünden stehen, dampft das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab und nimmt den

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Rückstand in Natriumbicarbonatlosung auf. Man filtriert den Rückstand ab und kristallisiert ihn in Wasser. Schmelzpunkt 130°C.

b) Her stellung des Chlorids der 4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarbonsäure

-COOH + SOCl,

(III)

In 10 ml wasserfreiem Benzol werden 2 g der Säure (II) suspendiert und unter Rühren mit 2gThionylchlorid behandelt. Nach 60 Minuten wird mit Petroläther behandelt, um die Ausfällung zu vervollständigen, worauf schnell filtriert wird. Hierbei werden 2 g des Säurechlorids erhalten.

c) Herstellung des Prednisolonesters

1 g Prednisolon wird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst: Zur Lösung werden 10 ml einer Lösung gegeben, die durch

von 0,8g
Auflöser/ des auf die in Abschnitt (b) beschriebene V/eise hergestellten Säurechlorids in äthanolfreiem wasserfreiem Chloroform hergestellt worden ist. Man läßt 48 Stunden stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Man erhält ein Öl, das durch Behandlung mit gesättigter Natriumbicarbonatlosung erstarrt. Der in Äthanol kristallisierte Ester ist die gewünschte Verbindung.

Schmelzpunkt 246°C. Molekulargewicht 541. Bruttoformel C₃₁H₄₃O₇N. C = 69,51%; H = 6,96%; N = 2,61%.

Die Identität des Produkts wird durch Elementaranalyse, die Infrarot- und NMR-Spektren, den qualitativen Test

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des Nachweises von Prednisolon und durch spektrophotometrischen Vergleich zwischen Prednisolon, 4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarbonsäure und dem Reaktionsprodukt bestätigt.

Beispiel 2

Herstellung des 21-(4N-Acetylaminomethylcyclohexancarboxylats)von Triamcinolon

"CH₂-NH-CO-CH

OH

1 g Triamcinolon wird in 10 ml wasserfreiem Pyridin gelöst. Diese Lösung wird in 10 ml einer Lösung gegossen die durch Auflösen von 0,8 g des gemäß Beispiel 1 hergestellten Säurechlorids (III) in wasserfreiem Chloroform erhalten worden ist. Man läßt 48 Stunden stehen und dampft dann das Lösungsmittel unter vermindertem Druck ab. Hierbei erhält man ein festes Produkt, das in Äthanol kristallisiert.

Schmelzpunkt 2O3°C. Ausbeute 80%. Molekulargewicht 575,5 Bruttoformel: C_„H .,,FNO₀. Die Identität des Produkts win durch Elementaranalyse, die Infrarot- und NMR-Spektren, den qualitativen Test zum Nachweis von Triamcinolon und durch spektrophotometrischen Vergleich zwischen Triamcinolon, 4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarbonsäure und dem Reaktionsprodukt bestätigt.

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Die neuen Verbindungen haben unter Aufrechterhaltung der typischen Wirkung von Cortisonverbindungen vorteilhaftere pharmakologische und therapeutische Eigenschaften. Sie ■ haben insbesondere eine stärkere und langer anhaltende Wirkung, die auch bei örtlicher Anwendung, Auftrag auf ^! die Haut oder bei Anwendung als Aerosol festzustellen ist.

Die Erfindung umfasst somit Arzneimittelzubereitungen mit verbesserter Cortisonwirkung, die als Wirkstoff eine Verbindung der Formel (I) enthalten. Der Wirkstoff ist im allgemeinen mit einem therapeutisch unbedenklichen Träger kombiniert.

Als Beispiel werden nachstehend die Ergebnisse einer toxikologischen und pharmakologischen Untersuchung genannt, die mit dem 21-(4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarboxylat) von Prednisolon, das für sämtliche Verbindungen der Formel (I) vollkommen repräsentativ ist, durchgeführt wurden.

Toxikologische Untersuchungen

Ebenso wie die anderen Cortisonderivate haben die neuen Produkte keine wesentliche Toxizität₅ gleichgültig, ob sie oral, parentaral, rektal oder örtlich verabreicht werden. Gegenüber Cortison haben sie den Vorteil, daß sie in geringerem Maße auf den Calcium- und Proteinstoffwechsel einwirken. Betrachtet man die Ausgangsmoleküle, so stellt man fest, daß keine Veränderungen in der Ausscheidung von Kalium, Natrium oder Wasser vorhanden sind.

Im Vergleich zum Grundsteroid beeinflusst das neue Produkt mit geringerer Intensität die experimentelle Bildunc von Magengeschwüren (gleichgültig, ob nach der Schay-Methode, durch Abschnürung oder durch Glucose).

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Pharmakologische Untersuchungen

a) Versuche zur Ermittlung der Cortisonaktivität

Was das neue Produkt im Vergleich zum Grundsteroid besonders kennzeichnet, ist seine langer anhaltende Corticoidaktivität und seine stärkere örtliche Wirkung sowohl auf die Haut als auch auf die Bronchien. Durchgeführte Versuche (Ermittlung der Verringerung von Cortico-* steron im Blut, hervorgerufen durch Hemmung der Hypophysen-Nebennieren-Achse, wobei die Bestimmung als parallel zur Aktivität angesehen werden kann) bestätigen die langer anhaltende Wirkung des Produkts.

.Nach Verabreichung von 4 mg/kg Prednisolon kehrt die Konzentration von Corticosteron im Plasma nach 18 Stunden wieder auf die Anfangswerte zurück (30 ug/100 cm ), während nach Verabreichung äquimolarer Mengen von 21-(4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarboxylat) von Prednisolon die Corticoidaktivität nach Ablauf der gleichen' Zeit sich als noch sehr hoch erweist. (Die Werte liegen bei etwa 18 ,ug/100 cm Plasma.)

b) Antiphloqistische Wirkung

Ein Vergleich zwischen äquimolaren Dosen des Prednisolons und des neuen Produkts ergab nach verschiedenen durchgeführten Versuchen eine stärkere antiphlogistische Wirkung des letzteren.

Durchgeführt wurden die Tests des mit Carragenin, Dextran und Serotonin in der Rattenpfote hervorgerufenen Lokalödems. Im Falle des mit Carragenin hervorgerufenen Ödems hat die Verabreichung von Prednisolon in einer Dosis von 4 mg/kg fast keine Wirkung, während die Verabreichung von 4 mg/kg des neuen Produkts die Bildung des Ödems vollständig verhindert.

Das gleiche noch interessantere Ergebnis wurde bei der Durchführung des Hirschgranulomtests erhalten. Das

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Granulom ging nach Verabreichung von Λ mg/kg des neuen Produkts um die Hälfte zurück. Die neue Verbindung'; hat fast die doppelte Wirkung von Prednisolon bei der ! gleichen Dosis.

c) Versuche zur Ermittlung der antianaphylaktischen Aktivität

Bei diesen Versuchen konnte festgestellt werden, daß der Bronchospasmus und der anaphylaktische Schock, ausgelöst durch artfremdes Serum beim sensibilisierten Meerschweinchen, durch die neue Verbindung leichter als mit Prednisolon blockiert werden. Ferner konnte durch den Test des bei der Ratte durch intrakutane Injektion von Immunserum hervorgerufenen Kutanödems ein günstigeres Aktivitätsverhältnis nachgewiesen werden. (Die Hemmung kann durch Verabreichung von 2 mg/kg der neuen Verbindung gegenüber 5 mg/kg Prednisolon erreicht werden.) Die Diffusion von Vitalfarbstoffen (Evans Blue) durch die Haut der Ratte, hervorgerufen durch Injektion von Serotonin oder Histamin, wird durch örtliche Anwendung des neuen Produkts wirksamer und~für längere Zeit als durch gleiche Anwendung von Prednisolon verhindert.

Durchgeführte Versuche haben ergeben, daß die neuen Verbindungen gemäß der Erfindung vorteilhafter als das Ausgangssteroid in der Humantherapie für alle Affektionen^; die auf diese Steroide ansprechen, verwendet werden können.

Die Arzneimittel können oral, parenteral, rektal, örtlich oder als Aerosol in Form von Tabletten, Pillen, Sirup, Injektionslösungen, Pulver, Salben, Cremes oder Lotionen,! in denen der Wirkstoff mit geeigneten Trägern oder Hilfsstoffen formuliert ist, verabreicht werden.

Nachstehend werden als Beispiel einige pharmakologische Formulierungen des Arzneimittels gemäß der Erfindung genannt.

Tabletten mit 2 bis 10 mg Wirkstoff

Ampullen mit Injektionslösungen, die 10 bis 30 mg Wirkstoff pro Ampulle enthalten. .

Suppositorien mit 5 - 2o mg Wirkstoff.

Salben, Lotionen,:Lösungen für Aerosole usw. mit 0,05 bis" 2% Wirkstoff.

Die in 24 Stunden zu verabreichende Dosis ist verschieden und hängt von den therapeutischen Notwendigkeiten ab.

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Claims

P a t ent a n_ s ρ r ü c h e Steroidderivate der allgemeinen Formel

St-OCO-Y H >-CH₂-NH-CO-CH₃

in der St ein Steroidrest der Pregnan-, Pregnen- oder Pregnadienreihe ist und die Estergruppe in 21-Stellung des Steroidrestes gebunden ist.
2. Derivate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß St ein Rest von Prednisolon, Triamcinolon, Betamethason, Chlocortolon oder Fluocortolon ist.
3. 21-(4—N-Acetylaminomethylcyclohexancarboxylat) von Prednisolon.
4. 21-(4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarboxylat) von Triamcinolon.
5. Verfahren zur Herstellung von·Steroidderivaten nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man das Steroid mit dem Chlorid der 4-N-Acetylaminomethylcyclohexancarbonsäure in Gegenwart eines Salzsäureakzeptors umsetzt.
6. Arzneimittelzubereitungen mit Cortisonaktivität, enthaltend als Wirkstoff ein Derivat nach Anspruch 1 bis 4.

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