CA1061778A - Steroid derivatives, their preparation and their use - Google Patents
Steroid derivatives, their preparation and their useInfo
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- CA1061778A CA1061778A CA232,642A CA232642A CA1061778A CA 1061778 A CA1061778 A CA 1061778A CA 232642 A CA232642 A CA 232642A CA 1061778 A CA1061778 A CA 1061778A
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 the 17-beta position being substituted by an uninterrupted chain of only two carbon atoms, e.g. pregnane derivatives
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Abstract
L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de stéroïdes de formule: (I) dans laquelle St représente notamment un reste de stéroïde de la série du prégnane, du prégnène et du prégnadiène, le groupe ester étant fixé en position 21 du reste stéroïde. Ces dérivés présentent notamment une action plus intense et plus prolongée que le stéroïde de départ lorsqu'ils sont utilisés en thérapeutique.The subject of the invention is new steroid derivatives of formula: (I) in which St represents in particular a steroid residue of the pregnane, pregnene and pregnadiene series, the ester group being fixed in position 21 of the steroid remainder. These derivatives in particular have a more intense and longer lasting action than the starting steroid when they are used in therapy.
Description
1(~ti 1'77~3 La presente invention est relative a de nouveaux derives de la serie de la cortisone ayant notamment une action cortisonique du type des stero~des antiinflammatoires.
Les nouveaux composes de l'invention repondent a la formule:
St-OC0 ~ CH2-NH-C0-CH3 (I) dans laquelle St represente un reste de steroïde de la serie du pregnane, du pregnene ou du pregnadiene, le groupe ester etant fixe en position 21 du reste steroïde.
Parmi les restes de steroïdes, on citera notamment les restes de prednisolone, de triamcinolone, de betamethasone, de chlocortolone ou de fluocotolone.
L'invention a encore pour objet un procede de prepa-ration des composes de formule (I) ci-dessus caracterise en ce qu'on fait reagir le st~roide avec du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, dans un solvant organique approprie (notamment le chloroforme, le benzene, etc.) en presence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique (notamment la pyridine).
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la preparation des composes de l'invention~
EXEMPLE l Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-: carboxylate) de prednisolone i177#
CH2-oCo{~3cH2-NH-co-cH3 C=O
CH ¦
OH ~ -OH
~ ' .
0~
a) Preparation de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylique:
NH2-CH2 { ~ 3 CooH ~ CH3-cO-NH-cH2 ~ } cooH
20 9 d'acide aminoethylcyclohexanecarboxylique dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre sont refroidis a 0-5C. On ajoute a la solution agitee, sans depasser 10C, 15 cm3 d'anhydride acetique. Apres avoir termine l'addition, on laisse reposer pendant 12 heures, puis on evapore le solvant sous vide et on reprend le r~sidu avec une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le residu qui est cristallise dans l'eau.
Point de fusion = 130C.
b) Preparation du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethyl-cyclohexanecarboxylique:
CH3-CO-NH-cH2~ } COOH~ SOC12 ~ CH3-CO-NH-CH2 { ~ } COCl (III)
Les nouveaux composes de l'invention repondent a la formule:
St-OC0 ~ CH2-NH-C0-CH3 (I) dans laquelle St represente un reste de steroïde de la serie du pregnane, du pregnene ou du pregnadiene, le groupe ester etant fixe en position 21 du reste steroïde.
Parmi les restes de steroïdes, on citera notamment les restes de prednisolone, de triamcinolone, de betamethasone, de chlocortolone ou de fluocotolone.
L'invention a encore pour objet un procede de prepa-ration des composes de formule (I) ci-dessus caracterise en ce qu'on fait reagir le st~roide avec du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique, dans un solvant organique approprie (notamment le chloroforme, le benzene, etc.) en presence d'un accepteur de l'acide chlorhydrique (notamment la pyridine).
Les exemples non limitatifs suivants illustrent la preparation des composes de l'invention~
EXEMPLE l Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-: carboxylate) de prednisolone i177#
CH2-oCo{~3cH2-NH-co-cH3 C=O
CH ¦
OH ~ -OH
~ ' .
0~
a) Preparation de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylique:
NH2-CH2 { ~ 3 CooH ~ CH3-cO-NH-cH2 ~ } cooH
20 9 d'acide aminoethylcyclohexanecarboxylique dissous dans 100 cm3 de pyridine anhydre sont refroidis a 0-5C. On ajoute a la solution agitee, sans depasser 10C, 15 cm3 d'anhydride acetique. Apres avoir termine l'addition, on laisse reposer pendant 12 heures, puis on evapore le solvant sous vide et on reprend le r~sidu avec une solution de bicarbonate de sodium. On filtre le residu qui est cristallise dans l'eau.
Point de fusion = 130C.
b) Preparation du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethyl-cyclohexanecarboxylique:
CH3-CO-NH-cH2~ } COOH~ SOC12 ~ CH3-CO-NH-CH2 { ~ } COCl (III)
2 9 de l'acide (II) sont mis en suspension dans 10 cm3 de benzene anhydre et traites, sous agitation, avec 2 9 de chlorure de thionyle. Apres 60 minutes, on traite avec de l'ether de petrole pour completer la precipitation et on filtre rapidement. On obtient 2 9 de chlorure de l'acide.
77~
c) Preparation de l'ester de prednisolone:
l g de prednisolone est dissous dans lO cm3 de pyridine anhydre. On ajoute a cette solution 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 9 du chlorure de l'acide prepare en b ci-dessus dans du chloroforme anhydre exempt ; d'ethanol. On laisse reposer pendant 48 h, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui devient solide par traitement avec une solution saturee de bicarbonate.
L'ester cristallise dans l'ethanol est le compose nomme dans le titre.
P.F. = 246C; P.M. = 541, formule brute: C31H4307N;
C = 69.51%; H = 6.96%; N = 2.61%.
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elementaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance de la prednisolone et par comparaison spectrophotometrique entre la prednisolone, l'acide (4-N-acetyl)-aminom~thylcyclohexanecarboxylique et le produit de la reaction.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) de triamcinolone f H2-0-CO~}CH2_NH_co_CH3 CO
OH~ ~ ~--O-H-OH
''`;,~
o l g de triamcinolone est dissous dans lO cm3 de pyridine anhydre. On verse cette solution dans lO cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 9 du chlorure d'acide (III) 10~ '7~
de l'exemple 1 dans du chloroforme anhydre. On laisse reposer pendant 48 heures, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient un produit solide qui cristallise dans l'ethanol.
P.F. = 203C; rendement = 80Y; P.M. ~ 575.5; formule brute:
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elémentaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance de la triamcino10ne et par comparaison spectrophotometrique entre la triamcinolone, l'acide (4-N-acetyl)-aminomethylcyclohexanecarboxylique et le produit de la reaction.
Les nouveaux produits, tout en conservant l'activite typique des substances cortisoniques, presentent des pro-prietes pharmacologiques et therapeutiques plus avantageuses.
Ils presentent notamment une action plus intense et plus pro-longee, que l'on constate egalement par application topique, dermique ou par aerosol.
L'invention a donc pour objet un medicament a action cortisonique amelioree caracterise en ce qu'il contient, comme principe actif, un compose de formule (I) precitee.
Le principe actif est generalement associe a un vehicule therapeutiquement administrable.
A titre d'exemple, on donnera ci-après les resultats d'une etude toxicologique et pharmacologique, effectuee sur le 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de predni-solone, parfaitement representatif de l'ensemble de composes de formule (I).
Essais toxicologiques Tout comme pour les autres derives de la cortisone, le nouveau produit ne presente aucune toxicite significative, qu'il soit administre par voie orale, parenterale, rectale ou 1(~61'7~
topique. Il presente des avantages par rapport a la cortisone en ce qu'il présente des effets moindres sur le metabolisme du calcium et sur le metabolisme proteique. Si l'on considere les molecules de depart, on observe qu'il n'y a pas de modifi-cations dans l'elimination du potassium, du sodium ou de l'eau.
Comparativement au stero~de de base, le nouveau produit influence avec moins d'intensite la formation experi-mentale d'ulceres gastriques (soit selon la methode de Schay, soit par constriction, soit par le glucose).
Essais pharmacologiques a) Essais d'activite cortisonique Ce qui caracterise notamment le nouveau produit par rapport au steroide de base, c'est son activite corticoide plus prolongee et son action locale, soit dermique, soit bron-chique, plus puissante.
Les essais effectues (evaluation de la diminution de la corticosterone hematique provoquee par l'inhibition de l'axe hypophyse-surrenale, evaluation qui peut être consideree parallelement a 1 ~ activit~), confirment l'action prolongee du produit.
En effet, apres avoir administre 4 mg/kg de predni-solone, le taux de corticosterone plasmatique retourne apres 18 heures aux valeurs initiales (30 mcg/100 cm3), tandis qu'apres avoir administre des quantites equimolaires de 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de predniso-lone, l'activite cortico~de, apres un laps de temps identique, s'avere encore tres elevee. (Les taux sont d'environ 18 mcg/100 cm3 de plasma).
b) Activite anti-phlogistique La comparaison faite entre les doses equimolaires de 5 ~
lQ~7~7~
prednisolone et du nouveau produit montre, selon les divers tests effectues, une action anti-phlogistique plus intense de ce dernier.
Les tests appliques ont ete les tests de l'oedeme local a la carragenine, au dextrane et a la sérotonine dans la patte de rat. Dans le cas de l'oedeme provoque par la carra-genine, l'administration de la prednisolone a une dose de 4 mg/kg ne provoque presqu'aucun effet, tandis que l'adminis-tration de la même dose du nouveau produit empêche complete-ment sa formation.
On a obtenu ce même resultat plus interessant en ~ experimentant le test du granulome de cerf. Le granulome est ; reduit de moitie par l'administration de 4 mg/kg du nouveau produit et son effet est presque le double de celui de la prednisolone a la même dose.
c) Essais d'activite anti-anaphylactique Grâce a ces essais on a pu observer que le broncho-spasme et le choc anaphylactique, provoqués par le serum hete-rogene chez le cobaye sensibilise, sont bloques plus aisement chez le nouveau produit que par la prednisolone. On a pu ega-lement demontrer un rapport d'activite plus favorable par le test de l'oedeme cutane provoque chez le rat par l'injection intradermique d'immunoserum. (On peut obtenir l'inhibition de l'oed~me en administrant 2 mg/kg du nouveau produit, contre 5 mg/kg de prednisolone). En ce qui concerne la diffusion sur la peau du rat de colorants vitaux (Evans Blue), provoquee par l'injection de serotonine ou d'histamine, l'application topique du nouveau produit l'empêche plus efficacement et pendant plus longtemps qu'une application semblable de predni-solone.
Les essais effectues indiquent que les nouveaux - 6 ~
~.of~7'~
composes de l'invention peuvent être utilises plus avantageu-sement que le steroïde de depart en therapeutique humaine pour toutes les affections sensibles a l'action de ces steroïdes.
Le medicament peut être administre par voie orale, parenterale, rectale, topique ou par aerosol, sous forme de comprimes, pilules, sirop, ampoules, pulverisation, pommades, cr~mes ou lotions, le principe actif etant associe a des vehicules ou excipients appropries.
On donnera ci-dessous, a titre non limitatif, quelques exemples de formulations pharmacologiques du medica-ment de l'invention:
- Comprimes contenant de 2 a 10 mg de principe actif, - Ampoules injectables, contenant de 10 a 30 mg de principe actifi - Suppositoires, contenant de 5 a 20 mg de principe actif;
- Pommades, lotions, solutions pour aérosol, etc, contenant de 0.05 a 2% de principe actif.
La dose administrable par 24 heures varie selon les necessites therapeutiques.
_ 6A -1()~1~7'~8 DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Dans la demande principale il est fait mention des 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de steroides de la serie du ~1'4-pregnadiêne. Le but de la presente inven-tion est d'illustrer la preparation des derives correspondants du b~clomethasone et de la dexamethasone.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) du beclomethasone 1 g de beclomethasone est dissous dans 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 g du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique dans du chloroforme anhydre exempt d'ethanol. On laisse reposer pendant 48 h, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui devient solide par traitement avec une solution saturee de bicarbonate. L'ester desire est obtenu par cristallisation dans l'ethanol.
P.F. ~ 222C; P.M. ~ 589.93; formule brute C32 H44 ClN07;
C = 65.09%; H - 7.46%i Cl = 6.02%; N ~ 2.37%; 0 - 18.98%.
L'identite du produit est prouvee par l'analyse el~mentaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance du beclomethasone et par comparaison spectrophotometrique entre la beclomethasone, l'acide 4-N-acetyl-aminocyclohexanecarboxylique et le produit de reaction.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) de la dexamethasone En procedant suivant l'exemple 1 c) et en remplaçant la prednisolone par la dexamethasone l'on obtient le compose nomme dans le titre.
P.F. 198C; P.M. - 573.47; formule brute C32 H44 FN0 C = 66.~6%; H - 7.67%i F = 3.31%; N = 2.44%; 0 = 19.53%.
, . , ,;,t^,~
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elementaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance du dexamethasone et par comparaison spectrophotometrique entre la dexamethasone, l'acide 4-N-acetyl-aminocyclohexanecarboxylique et le produit de reaction.
Les nouveaux composes possèdent les mêmes proprietes corticoïdes, anti-phlogistiques et anti-anaphylactiques que les composes de la demande principale.
~'`,--`" 1 ,, ,~, _ ~.
,.
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c) Preparation de l'ester de prednisolone:
l g de prednisolone est dissous dans lO cm3 de pyridine anhydre. On ajoute a cette solution 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 9 du chlorure de l'acide prepare en b ci-dessus dans du chloroforme anhydre exempt ; d'ethanol. On laisse reposer pendant 48 h, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui devient solide par traitement avec une solution saturee de bicarbonate.
L'ester cristallise dans l'ethanol est le compose nomme dans le titre.
P.F. = 246C; P.M. = 541, formule brute: C31H4307N;
C = 69.51%; H = 6.96%; N = 2.61%.
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elementaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance de la prednisolone et par comparaison spectrophotometrique entre la prednisolone, l'acide (4-N-acetyl)-aminom~thylcyclohexanecarboxylique et le produit de la reaction.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) de triamcinolone f H2-0-CO~}CH2_NH_co_CH3 CO
OH~ ~ ~--O-H-OH
''`;,~
o l g de triamcinolone est dissous dans lO cm3 de pyridine anhydre. On verse cette solution dans lO cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 9 du chlorure d'acide (III) 10~ '7~
de l'exemple 1 dans du chloroforme anhydre. On laisse reposer pendant 48 heures, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient un produit solide qui cristallise dans l'ethanol.
P.F. = 203C; rendement = 80Y; P.M. ~ 575.5; formule brute:
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elémentaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance de la triamcino10ne et par comparaison spectrophotometrique entre la triamcinolone, l'acide (4-N-acetyl)-aminomethylcyclohexanecarboxylique et le produit de la reaction.
Les nouveaux produits, tout en conservant l'activite typique des substances cortisoniques, presentent des pro-prietes pharmacologiques et therapeutiques plus avantageuses.
Ils presentent notamment une action plus intense et plus pro-longee, que l'on constate egalement par application topique, dermique ou par aerosol.
L'invention a donc pour objet un medicament a action cortisonique amelioree caracterise en ce qu'il contient, comme principe actif, un compose de formule (I) precitee.
Le principe actif est generalement associe a un vehicule therapeutiquement administrable.
A titre d'exemple, on donnera ci-après les resultats d'une etude toxicologique et pharmacologique, effectuee sur le 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de predni-solone, parfaitement representatif de l'ensemble de composes de formule (I).
Essais toxicologiques Tout comme pour les autres derives de la cortisone, le nouveau produit ne presente aucune toxicite significative, qu'il soit administre par voie orale, parenterale, rectale ou 1(~61'7~
topique. Il presente des avantages par rapport a la cortisone en ce qu'il présente des effets moindres sur le metabolisme du calcium et sur le metabolisme proteique. Si l'on considere les molecules de depart, on observe qu'il n'y a pas de modifi-cations dans l'elimination du potassium, du sodium ou de l'eau.
Comparativement au stero~de de base, le nouveau produit influence avec moins d'intensite la formation experi-mentale d'ulceres gastriques (soit selon la methode de Schay, soit par constriction, soit par le glucose).
Essais pharmacologiques a) Essais d'activite cortisonique Ce qui caracterise notamment le nouveau produit par rapport au steroide de base, c'est son activite corticoide plus prolongee et son action locale, soit dermique, soit bron-chique, plus puissante.
Les essais effectues (evaluation de la diminution de la corticosterone hematique provoquee par l'inhibition de l'axe hypophyse-surrenale, evaluation qui peut être consideree parallelement a 1 ~ activit~), confirment l'action prolongee du produit.
En effet, apres avoir administre 4 mg/kg de predni-solone, le taux de corticosterone plasmatique retourne apres 18 heures aux valeurs initiales (30 mcg/100 cm3), tandis qu'apres avoir administre des quantites equimolaires de 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de predniso-lone, l'activite cortico~de, apres un laps de temps identique, s'avere encore tres elevee. (Les taux sont d'environ 18 mcg/100 cm3 de plasma).
b) Activite anti-phlogistique La comparaison faite entre les doses equimolaires de 5 ~
lQ~7~7~
prednisolone et du nouveau produit montre, selon les divers tests effectues, une action anti-phlogistique plus intense de ce dernier.
Les tests appliques ont ete les tests de l'oedeme local a la carragenine, au dextrane et a la sérotonine dans la patte de rat. Dans le cas de l'oedeme provoque par la carra-genine, l'administration de la prednisolone a une dose de 4 mg/kg ne provoque presqu'aucun effet, tandis que l'adminis-tration de la même dose du nouveau produit empêche complete-ment sa formation.
On a obtenu ce même resultat plus interessant en ~ experimentant le test du granulome de cerf. Le granulome est ; reduit de moitie par l'administration de 4 mg/kg du nouveau produit et son effet est presque le double de celui de la prednisolone a la même dose.
c) Essais d'activite anti-anaphylactique Grâce a ces essais on a pu observer que le broncho-spasme et le choc anaphylactique, provoqués par le serum hete-rogene chez le cobaye sensibilise, sont bloques plus aisement chez le nouveau produit que par la prednisolone. On a pu ega-lement demontrer un rapport d'activite plus favorable par le test de l'oedeme cutane provoque chez le rat par l'injection intradermique d'immunoserum. (On peut obtenir l'inhibition de l'oed~me en administrant 2 mg/kg du nouveau produit, contre 5 mg/kg de prednisolone). En ce qui concerne la diffusion sur la peau du rat de colorants vitaux (Evans Blue), provoquee par l'injection de serotonine ou d'histamine, l'application topique du nouveau produit l'empêche plus efficacement et pendant plus longtemps qu'une application semblable de predni-solone.
Les essais effectues indiquent que les nouveaux - 6 ~
~.of~7'~
composes de l'invention peuvent être utilises plus avantageu-sement que le steroïde de depart en therapeutique humaine pour toutes les affections sensibles a l'action de ces steroïdes.
Le medicament peut être administre par voie orale, parenterale, rectale, topique ou par aerosol, sous forme de comprimes, pilules, sirop, ampoules, pulverisation, pommades, cr~mes ou lotions, le principe actif etant associe a des vehicules ou excipients appropries.
On donnera ci-dessous, a titre non limitatif, quelques exemples de formulations pharmacologiques du medica-ment de l'invention:
- Comprimes contenant de 2 a 10 mg de principe actif, - Ampoules injectables, contenant de 10 a 30 mg de principe actifi - Suppositoires, contenant de 5 a 20 mg de principe actif;
- Pommades, lotions, solutions pour aérosol, etc, contenant de 0.05 a 2% de principe actif.
La dose administrable par 24 heures varie selon les necessites therapeutiques.
_ 6A -1()~1~7'~8 DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
Dans la demande principale il est fait mention des 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylate) de steroides de la serie du ~1'4-pregnadiêne. Le but de la presente inven-tion est d'illustrer la preparation des derives correspondants du b~clomethasone et de la dexamethasone.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) du beclomethasone 1 g de beclomethasone est dissous dans 10 cm3 d'une solution obtenue en dissolvant 0.8 g du chlorure de l'acide 4-N-acetyl-aminomethylcyclohexanecarboxylique dans du chloroforme anhydre exempt d'ethanol. On laisse reposer pendant 48 h, puis on evapore le solvant sous vide. On obtient une huile qui devient solide par traitement avec une solution saturee de bicarbonate. L'ester desire est obtenu par cristallisation dans l'ethanol.
P.F. ~ 222C; P.M. ~ 589.93; formule brute C32 H44 ClN07;
C = 65.09%; H - 7.46%i Cl = 6.02%; N ~ 2.37%; 0 - 18.98%.
L'identite du produit est prouvee par l'analyse el~mentaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance du beclomethasone et par comparaison spectrophotometrique entre la beclomethasone, l'acide 4-N-acetyl-aminocyclohexanecarboxylique et le produit de reaction.
Preparation du 21-(4-N-acetyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) de la dexamethasone En procedant suivant l'exemple 1 c) et en remplaçant la prednisolone par la dexamethasone l'on obtient le compose nomme dans le titre.
P.F. 198C; P.M. - 573.47; formule brute C32 H44 FN0 C = 66.~6%; H - 7.67%i F = 3.31%; N = 2.44%; 0 = 19.53%.
, . , ,;,t^,~
L'identite du produit est prouvee par l'analyse elementaire, les spectres infrarouge et R.M.N., le test quali-tatif de reconnaissance du dexamethasone et par comparaison spectrophotometrique entre la dexamethasone, l'acide 4-N-acetyl-aminocyclohexanecarboxylique et le produit de reaction.
Les nouveaux composes possèdent les mêmes proprietes corticoïdes, anti-phlogistiques et anti-anaphylactiques que les composes de la demande principale.
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Claims (12)
1. Procédé de préparation de dérivés de stéroïdes de formule:
dans laquelle St représente un reste stéroïde d'un .DELTA.1'4-pregna-diène possèdant des propriétés antiinflammatoires, le groupe ester étant fixe en position 21 du reste stéroïde, comprenant la réaction du stéroïde avec le chlorure de l'acide 4-N-acétyl-aminométhylcyclohexane carboxylique en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.
dans laquelle St représente un reste stéroïde d'un .DELTA.1'4-pregna-diène possèdant des propriétés antiinflammatoires, le groupe ester étant fixe en position 21 du reste stéroïde, comprenant la réaction du stéroïde avec le chlorure de l'acide 4-N-acétyl-aminométhylcyclohexane carboxylique en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.
2. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le stéroïde est le prednisolone et le produit obtenu est le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexanecarboxylate) de prednisolone.
3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel le stéroïde est le triamcinolone et le produit obtenu est le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexanecarboxylate) de triamcino-lone.
4. Les derives de stéroïdes de formule:
dans laquelle St représente un reste steroïde d'un .DELTA.1,4-pregna-diène possédant des propriétés antiinflammatoires, le groupe étant fixè en position 21 du reste stéroïde, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
dans laquelle St représente un reste steroïde d'un .DELTA.1,4-pregna-diène possédant des propriétés antiinflammatoires, le groupe étant fixè en position 21 du reste stéroïde, lorsque préparés par le procédé de la revendication 1 ou par un procédé chimique équivalent.
5. Le 21-(4-N-acétyl-aminomethylcyclohexane-carboxylate) de prednisolone, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 2 ou par un procede chimique équivalent.
de la revendication 2 ou par un procede chimique équivalent.
6. Le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexane-carboxylate) de triamcinolone, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
REVENDICATION ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
de la revendication 3 ou par un procédé chimique équivalent.
REVENDICATION ETAYEES PAR LA DIVULGATION SUPPLEMENTAIRE
7. Procédé de préparation de dérivés de stéroïdes de formule:
dans laquelle St représente un reste stéroïde de la béclo-méthasone ou dexaméthasone, le groupe ester étant fixé en position 21 du reste stéroïde, comprenant la réaction du stéroïde avec le chlorure de l'acide 4-N-acétyl-aminométhyl-cyclohexane carboxylique en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.
dans laquelle St représente un reste stéroïde de la béclo-méthasone ou dexaméthasone, le groupe ester étant fixé en position 21 du reste stéroïde, comprenant la réaction du stéroïde avec le chlorure de l'acide 4-N-acétyl-aminométhyl-cyclohexane carboxylique en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique.
8. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le stéroïde est le béclométhasone et le produit obtenu est le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexanecarboxylate) du béclo-méthasone.
9. Procédé selon la revendication 7, dans lequel le stéroïde est le dexaméthasone et le produit obtenu est le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexanecarboxylate) du dexa-méthasone.
10. Les dérivés de stéroïdes de formule:
dans laquelle St représente un reste stéroïde de la béclo-méthasone ou dexaméthasone, le groupe ester étant fixe en position 21 du reste stéroïde, lorsque préparés par le procédé
de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.
dans laquelle St représente un reste stéroïde de la béclo-méthasone ou dexaméthasone, le groupe ester étant fixe en position 21 du reste stéroïde, lorsque préparés par le procédé
de la revendication 7 ou par un procédé chimique équivalent.
11. Le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexane-carboxylate) du béclométhasone, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.
de la revendication 8 ou par un procédé chimique équivalent.
12. Le 21-(4-N-acétyl-aminométhylcyclohexane-carboxylate) du dexaméthasone, lorsque préparé par le procédé
de la revendication 9 ou par un procédé chimique équivalent.
de la revendication 9 ou par un procédé chimique équivalent.
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|---|---|---|---|
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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|---|---|---|---|
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