JPH05255381A - １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンによる前立腺癌予防剤 - Google Patents
１７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンによる前立腺癌予防剤Info
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- JPH05255381A JPH05255381A JP4329359A JP32935992A JPH05255381A JP H05255381 A JPH05255381 A JP H05255381A JP 4329359 A JP4329359 A JP 4329359A JP 32935992 A JP32935992 A JP 32935992A JP H05255381 A JPH05255381 A JP H05255381A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 下記式Ｉ：
［式中、Ｒ1 は水素、メチル又はエチル；Ｒ2 は、Ｃ１
〜１２の直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキ
ルもしくはアラルキル、または所望によりＣ１〜２の１
個以上の低級アルキル置換基もしくは１個以上のハロゲ
ンを含む単環式アリールであり；Ｒ′、Ｒ″および
Ｒ′′′は水素またはメチルである。］の１７β−Ｎ−
モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オンを含む前立腺癌予防剤。 【効果】 上記の化合物はテストステロン−５α−リダ
クターゼ阻害剤として、前立腺癌の症候のない患者に対
する前立腺癌の予防に有用である。
〜１２の直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、シクロアルキ
ルもしくはアラルキル、または所望によりＣ１〜２の１
個以上の低級アルキル置換基もしくは１個以上のハロゲ
ンを含む単環式アリールであり；Ｒ′、Ｒ″および
Ｒ′′′は水素またはメチルである。］の１７β−Ｎ−
モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オンを含む前立腺癌予防剤。 【効果】 上記の化合物はテストステロン−５α−リダ
クターゼ阻害剤として、前立腺癌の症候のない患者に対
する前立腺癌の予防に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、１７β−Ｎ−モノ置換
カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン化合物を前立腺癌予防のためのテストステ
ロン−５α−リダクターゼ阻害剤として使用することに
関する。
カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン化合物を前立腺癌予防のためのテストステ
ロン−５α−リダクターゼ阻害剤として使用することに
関する。
【０００２】
【従来の技術】今日まで、前立腺癌を予防するための薬
剤は知られていない。男性ホルモンを除くような処置
は、ほとんどの場合、性的機能障害および乳房女性化を
もたらし、予防的治療として受け入れられるものではな
い。
剤は知られていない。男性ホルモンを除くような処置
は、ほとんどの場合、性的機能障害および乳房女性化を
もたらし、予防的治療として受け入れられるものではな
い。
【０００３】さらに、尋常性ざ瘡、脂漏症、女性多毛
症、男性部分禿頭症および良性の前立腺肥大などの望ま
しくない生理的発現が、テストステロンまたは類似の男
性ホルモンが代謝系に過剰に蓄積して生じる高男性ホル
モン刺激の結果であることは、その分野において周知で
ある。また、男性ホルモンは前立腺癌において重要な役
割を果たすことが実証されている。思春期前に去勢した
少年または男性ホルモンの代謝欠乏症をもつ者には前立
腺癌が発生しない。高男性ホルモン作用による望ましく
ない結果を阻止するための化学療法剤を提供すべく行っ
た初期の試みでは、望ましくないそれ自身のホルモン活
性を有するような、幾つかのステロイド性抗男性ホルモ
ンが見出された。例えば、エストロゲンは男性ホルモン
の効力を消すだけでなく、女性化効力も有する。また、
非ステロイド性抗男性ホルモンである、例えば４′−ニ
トロ−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも
開発されている（Neriら, Endo., Vol. 91, No. 2(197
2) 参照）。しかし、これらの物質は、ホルモン効力に
は欠けているものの、周辺で活性であって、天然の男性
ホルモンとレセプター部位の競合をし、従って、男性患
者自身または女性患者の男性胎児を女性化する傾向を有
する。
症、男性部分禿頭症および良性の前立腺肥大などの望ま
しくない生理的発現が、テストステロンまたは類似の男
性ホルモンが代謝系に過剰に蓄積して生じる高男性ホル
モン刺激の結果であることは、その分野において周知で
ある。また、男性ホルモンは前立腺癌において重要な役
割を果たすことが実証されている。思春期前に去勢した
少年または男性ホルモンの代謝欠乏症をもつ者には前立
腺癌が発生しない。高男性ホルモン作用による望ましく
ない結果を阻止するための化学療法剤を提供すべく行っ
た初期の試みでは、望ましくないそれ自身のホルモン活
性を有するような、幾つかのステロイド性抗男性ホルモ
ンが見出された。例えば、エストロゲンは男性ホルモン
の効力を消すだけでなく、女性化効力も有する。また、
非ステロイド性抗男性ホルモンである、例えば４′−ニ
トロ−３′−トリフルオロメチルイソブチルアニリドも
開発されている（Neriら, Endo., Vol. 91, No. 2(197
2) 参照）。しかし、これらの物質は、ホルモン効力に
は欠けているものの、周辺で活性であって、天然の男性
ホルモンとレセプター部位の競合をし、従って、男性患
者自身または女性患者の男性胎児を女性化する傾向を有
する。
【０００４】最近、いくつかの標的器官における男性ホ
ルモン活性の主な媒介物が５α−ジヒドロテストステロ
ンであり、それは、テストステロン−５α−リダクター
ゼの作用によってその標的器官で局所的に生成されるこ
とが知られるようになった。従って、テストステロン−
５α−リダクターゼの阻害剤が高男性ホルモン刺激の症
状を抑えたり軽減するのに役立つものと考えられ、説明
されている。Nayfehら, Steroids, 14, 269 (1969)は、
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メ
チルが in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの阻害剤であることを示した。次いで、Voigt and Hs
ia, Endocrinology, 92, 1216 (1973)、カナダ特許Ｎ
ｏ．９７０，６９２は、上記エステルおよびその遊離酸
の４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸
が共に in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの活性阻害剤であることを示した。さらに、テストス
テロンまたは５α−ジヒドロテストステロンのいずれか
を局所投与すると雌ハムスターの側腹部器官である男性
ホルモン依存皮脂状構造の増大を引き起こすことが示さ
れた。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β
−カルボン酸またはそのメチルエステルを付随的に投与
すると、テストステロンにより誘発される反応は阻害す
るが、５α−ジヒドロテストステロンにより誘発される
反応は阻害しなかった。これらの結果は、それらの化合
物が、テストステロン−５α−リダクターゼ阻害能を有
する抗男性ホルモンであることを示すと解釈された。
ルモン活性の主な媒介物が５α−ジヒドロテストステロ
ンであり、それは、テストステロン−５α−リダクター
ゼの作用によってその標的器官で局所的に生成されるこ
とが知られるようになった。従って、テストステロン−
５α−リダクターゼの阻害剤が高男性ホルモン刺激の症
状を抑えたり軽減するのに役立つものと考えられ、説明
されている。Nayfehら, Steroids, 14, 269 (1969)は、
４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸メ
チルが in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの阻害剤であることを示した。次いで、Voigt and Hs
ia, Endocrinology, 92, 1216 (1973)、カナダ特許Ｎ
ｏ．９７０，６９２は、上記エステルおよびその遊離酸
の４−アンドロステン−３−オン−１７β−カルボン酸
が共に in vitro でテストステロン−５α−リダクター
ゼの活性阻害剤であることを示した。さらに、テストス
テロンまたは５α−ジヒドロテストステロンのいずれか
を局所投与すると雌ハムスターの側腹部器官である男性
ホルモン依存皮脂状構造の増大を引き起こすことが示さ
れた。しかし、４−アンドロステン−３−オン−１７β
−カルボン酸またはそのメチルエステルを付随的に投与
すると、テストステロンにより誘発される反応は阻害す
るが、５α−ジヒドロテストステロンにより誘発される
反応は阻害しなかった。これらの結果は、それらの化合
物が、テストステロン−５α−リダクターゼ阻害能を有
する抗男性ホルモンであることを示すと解釈された。
【０００５】多数の４−アザステロイド化合物が知られ
ている。例えば、米国特許第２，２２７，８７６号、同
第３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号、
同第３，２８５，９１８号、フランス特許第１，４６
５，５４４号、Doorenbos andSolomons, J. Pharm. Sc
i. 62, 4, pp.638-640 (1973) 、Doorenbos and Brown,
J. Pharm. Sci., 60, No. 8, pp. 1234-1235 (1971) 、
およびDoorenbos and Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, pp.
620-622 (1974) を参照。
ている。例えば、米国特許第２，２２７，８７６号、同
第３，２３９，４１７号、同第３，２６４，３０１号、
同第３，２８５，９１８号、フランス特許第１，４６
５，５４４号、Doorenbos andSolomons, J. Pharm. Sc
i. 62, 4, pp.638-640 (1973) 、Doorenbos and Brown,
J. Pharm. Sci., 60, No. 8, pp. 1234-1235 (1971) 、
およびDoorenbos and Kim, J. Pharm. Sci. 63, 4, pp.
620-622 (1974) を参照。
【０００６】さらに、米国特許第４，３７７，５８４
号、同第４，２２０，７７５号、同第４，７６０，０７
１号、同第４，８５９，６８１号および同第５，０４
９，５６２号（Rasmusson ら）には、一群の４−アザ−
１７β−置換−５α−アンドロスタン−３−オンが記載
されており、これらは、高男性ホルモン症状の治療に有
用であることが述べられている。しかし、引用したこれ
ら文献はいずれも、本発明の新規な１７β−Ｎ−（モノ
置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−３−オンが前立腺癌の予防に有用であること
は示唆していない。
号、同第４，２２０，７７５号、同第４，７６０，０７
１号、同第４，８５９，６８１号および同第５，０４
９，５６２号（Rasmusson ら）には、一群の４−アザ−
１７β−置換−５α−アンドロスタン−３−オンが記載
されており、これらは、高男性ホルモン症状の治療に有
用であることが述べられている。しかし、引用したこれ
ら文献はいずれも、本発明の新規な１７β−Ｎ−（モノ
置換）カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−３−オンが前立腺癌の予防に有用であること
は示唆していない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明は、前立腺癌の
症候のない患者を１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイ
ル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ン化合物で治療することによる、ヒトの前立腺癌の予防
に関する。本明細書で使用する「症候がない」とは、病
気の明白な徴候、例えば前立腺壁上の腫瘍または嚢胞が
存在しない、または示されないことを意味する。しか
し、患者は、良性前立腺増殖症に付随する、前立腺に特
異的な抗体（ＰＳＡ）が治療開始時に高水準になってい
てもいなくてもよい。
症候のない患者を１７β−Ｎ−（モノ置換）カルバモイ
ル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ン化合物で治療することによる、ヒトの前立腺癌の予防
に関する。本明細書で使用する「症候がない」とは、病
気の明白な徴候、例えば前立腺壁上の腫瘍または嚢胞が
存在しない、または示されないことを意味する。しか
し、患者は、良性前立腺増殖症に付随する、前立腺に特
異的な抗体（ＰＳＡ）が治療開始時に高水準になってい
てもいなくてもよい。
【０００８】上記課題を達成し、副作用が許容可能であ
る方法は、他には知られていない。本明細書に記載した
化合物、特にフィナステリド、すなわち１７β−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンは、テストステロンレベルを
下げることなくＤＨＴを去勢レベルまで低下させ、従っ
て、性的機能に関連した望ましくない副作用を生じな
い。フィナステリドを一人につき毎日１〜１０ｍｇｐ．
ｏ．（経口）の用量で投与すると、前立腺癌の発生が予
防できる。
る方法は、他には知られていない。本明細書に記載した
化合物、特にフィナステリド、すなわち１７β−（Ｎ−
ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オンは、テストステロンレベルを
下げることなくＤＨＴを去勢レベルまで低下させ、従っ
て、性的機能に関連した望ましくない副作用を生じな
い。フィナステリドを一人につき毎日１〜１０ｍｇｐ．
ｏ．（経口）の用量で投与すると、前立腺癌の発生が予
防できる。
【０００９】
【課題を解決するための手段】本発明は、下記式Ｉ：
【００１０】
【化２】
【００１１】［式中、Ｒ1 は水素、メチルまたはエチル
であり；Ｒ2 は、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、分岐
鎖アルキル、シクロアルキルもしくはアラルキル、また
は所望により炭素数１〜２の１個以上の低級アルキル置
換基および／または１個以上のハロゲン（Ｃｌ、Ｆまた
はＢｒ）置換基を含む単環式アリールであり；Ｒ′は水
素またはメチルであり；Ｒ″は水素またはβ−メチルで
あり；Ｒ′′′は水素、α−メチルまたはβ−メチルで
ある。］の化合物に関する。
であり；Ｒ2 は、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、分岐
鎖アルキル、シクロアルキルもしくはアラルキル、また
は所望により炭素数１〜２の１個以上の低級アルキル置
換基および／または１個以上のハロゲン（Ｃｌ、Ｆまた
はＢｒ）置換基を含む単環式アリールであり；Ｒ′は水
素またはメチルであり；Ｒ″は水素またはβ−メチルで
あり；Ｒ′′′は水素、α−メチルまたはβ−メチルで
ある。］の化合物に関する。
【００１２】本発明に適用できる化合物の好ましい態様
は、下記式：
は、下記式：
【００１３】
【化３】
【００１４】［式中、Ｒ1 は水素、メチルまたはエチル
であり、Ｒ3 は炭素数４〜１０の分岐鎖アルキル、シク
ロアルキルまたはアラルキルである。］で表される。
であり、Ｒ3 は炭素数４〜１０の分岐鎖アルキル、シク
ロアルキルまたはアラルキルである。］で表される。
【００１５】本発明の代表的な化合物としては、１７β
−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ
−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−３−オン；１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−
オン；１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１
７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−
１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ
−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−ア
ダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１−アダマ
ンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−ノルボルニ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１−ノルボルニルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−フェニルカルバモイル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイ
ル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバ
モイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロス
ト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−イソブチルカ
ルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−オクチ
ルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−オクチ
ルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１，１
−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ンならびに上記化合物の各々において４位の水素置換基
がメチルまたはエチルラジカルで置き変わった対応する
化合物或いはその逆のものが挙げられる。
−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイル）−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ
−ヘキシルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチル
カルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−
エン−３−オン；１７β−（Ｎ−イソブチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−
オン；１７β−（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４
−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１
７β−（Ｎ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−
１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ
−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−ア
ダマンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１−アダマ
ンチルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−２−ノルボルニ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１−ノルボルニルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−フェニルカルバモイル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−ベンジルカルバモイル）
−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−アミルカルバモイ
ル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバ
モイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロスト
−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロス
ト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−イソブチルカ
ルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アンドロ
スト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−オクチ
ルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−オクチ
ルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−１，１
−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチ
ル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；および
１７β−（Ｎ−ネオペンチルカルバモイル）−４−アザ
−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ンならびに上記化合物の各々において４位の水素置換基
がメチルまたはエチルラジカルで置き変わった対応する
化合物或いはその逆のものが挙げられる。
【００１６】また、上記で示した化合物のＮ−分岐鎖ア
ルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、ブチル、フェニル、ベンジル、２−、３−または４
−トリル、キシリル、２−ブロモまたは２−クロロフェ
ニル、２，６−ジクロロまたは２，６−ジブロモフェニ
ル置換基で置き変わったものも代表的化合物として挙げ
られる。
ルキル置換基がメチル、エチル、プロピル、ｉ−プロピ
ル、ブチル、フェニル、ベンジル、２−、３−または４
−トリル、キシリル、２−ブロモまたは２−クロロフェ
ニル、２，６−ジクロロまたは２，６−ジブロモフェニ
ル置換基で置き変わったものも代表的化合物として挙げ
られる。
【００１７】本発明の式Ｉの化合物は、公知ステロイド
エステルである下記式II：
エステルである下記式II：
【００１８】
【化４】
【００１９】の１７β−（カルボメトキシ）−４−アザ
−５α−アンドロスタン−３−オンを出発物質とする方
法で製造する。この方法は、（１）該出発物質を脱水素
してＡ環の１，２−位に二重結合を含む対応の化合物を
作り、（２）１７−カルボメトキシ置換基をＮ−モノ置
換カルバモイル置換基に変換し、所望により、（３）Ａ
環の窒素をアルキル化してＡ環にＮ−メチルまたは４−
エチル置換基を導入する工程を含む。本発明の方法を実
施する際には、工程１のステロイドＡ環の１，２−位の
脱水素を、Ａ環の窒素に結合した水素以外の置換基がな
い４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物を
使用して行うことが必須である。工程２は、１つ以上の
化学工程から成ることがあり、また所望により、工程１
の前、または工程１もしくは工程３の後に行ってもよ
い。
−５α−アンドロスタン−３−オンを出発物質とする方
法で製造する。この方法は、（１）該出発物質を脱水素
してＡ環の１，２−位に二重結合を含む対応の化合物を
作り、（２）１７−カルボメトキシ置換基をＮ−モノ置
換カルバモイル置換基に変換し、所望により、（３）Ａ
環の窒素をアルキル化してＡ環にＮ−メチルまたは４−
エチル置換基を導入する工程を含む。本発明の方法を実
施する際には、工程１のステロイドＡ環の１，２−位の
脱水素を、Ａ環の窒素に結合した水素以外の置換基がな
い４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン化合物を
使用して行うことが必須である。工程２は、１つ以上の
化学工程から成ることがあり、また所望により、工程１
の前、または工程１もしくは工程３の後に行ってもよ
い。
【００２０】本発明の方法によれば、本発明の物質は、
（１）クロロベンゼンの還流下で１７β−アルコキシカ
ルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
化合物III をベンゼンセレン酸無水物などの脱水素剤と
ともに加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン IV を生
成し、（２）工程１で生成した５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミドなどの
中性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応さ
せ、（３）得られた反応混合物をヨウ化アルキル（メチ
ルまたはエチル）と接触させて対応する１７β−アルコ
キシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オンＶを生成し、（４）次い
で、還流温度下、該１７β−アルコキシカルボニル−４
−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンを水性メタノール性水酸化カリウムなどの強
塩基で加水分解した後、得られるステロイド酸：１７β
−カルボキシ−４−アルキル−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オン VI を酸性化して単離し、
（５）次いで、該ステロイド酸を、トルエンなどの不活
性溶媒中でトリフェニルホスフィンおよび２，２′−ジ
ピリジルジスルフィドとともに還流することにより対応
する２−ピリジルチオエステルに変換し、得られる物
質：１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３
−オン VIIをシリカゲルクロマトグラフィーにより単離
し、（６）次いで、該ピリジルチオエステルを適当な第
一アミン（例えば、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、アニリン、ベンジルアミン、ｔ−オクチルアミン、
アミン／テトラヒドロフラン）と反応させて所望の物質
である１７β−Ｎ−置換カルバモイル−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンVI
IIを生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り単離することにより生成する。
（１）クロロベンゼンの還流下で１７β−アルコキシカ
ルボニル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オン
化合物III をベンゼンセレン酸無水物などの脱水素剤と
ともに加熱して１７β−アルコキシカルボニル−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン IV を生
成し、（２）工程１で生成した５α−アンドロスト−１
−エン−３−オン化合物をジメチルホルムアミドなどの
中性溶媒中、無水条件下で水素化ナトリウムと反応さ
せ、（３）得られた反応混合物をヨウ化アルキル（メチ
ルまたはエチル）と接触させて対応する１７β−アルコ
キシカルボニル−４−アルキル−４−アザ−５α−アン
ドロスト−１−エン−３−オンＶを生成し、（４）次い
で、還流温度下、該１７β−アルコキシカルボニル−４
−アルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンを水性メタノール性水酸化カリウムなどの強
塩基で加水分解した後、得られるステロイド酸：１７β
−カルボキシ−４−アルキル−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オン VI を酸性化して単離し、
（５）次いで、該ステロイド酸を、トルエンなどの不活
性溶媒中でトリフェニルホスフィンおよび２，２′−ジ
ピリジルジスルフィドとともに還流することにより対応
する２−ピリジルチオエステルに変換し、得られる物
質：１７β−（２−ピリジルチオカルボニル）−４−ア
ルキル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３
−オン VIIをシリカゲルクロマトグラフィーにより単離
し、（６）次いで、該ピリジルチオエステルを適当な第
一アミン（例えば、ｔ−ブチルアミン、ｎ−ブチルアミ
ン、アニリン、ベンジルアミン、ｔ−オクチルアミン、
アミン／テトラヒドロフラン）と反応させて所望の物質
である１７β−Ｎ−置換カルバモイル−４−アルキル−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンVI
IIを生成し、これをシリカゲルクロマトグラフィーによ
り単離することにより生成する。
【００２１】本発明の方法によれば、対応する１７β−
（Ｎ−Ｒ2 −カルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オン XIVは、上記反応工程を繰
り返せばよいが、その中の工程２、すなわち４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オンをナトリウム
アミド、次いでヨウ化メチルまたはエチルで処理する工
程を省き、中間体 XIIおよび XIII を経由することによ
り、１７β−（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン IV から容易に
製造される。
（Ｎ−Ｒ2 −カルバモイル）−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−３−オン XIVは、上記反応工程を繰
り返せばよいが、その中の工程２、すなわち４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オンをナトリウム
アミド、次いでヨウ化メチルまたはエチルで処理する工
程を省き、中間体 XIIおよび XIII を経由することによ
り、１７β−（アルコキシカルボニル）−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン IV から容易に
製造される。
【００２２】Ａ環の窒素上に唯一の置換基として水素の
みを有する本発明の化合物のさらに別の製造方法によれ
ば、Ａ環の二重結合を最終工程で導入する。すなわち、
１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン IIIを加水分解して対応するステ
ロイド酸 IX ：１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−３−オンにし、次いで、対応するピリ
ジルチオエステル：１７β−（２−ピリジルチオカルボ
ニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンＸ
に変換した後、そのエステルを式Ｒ2 −ＮＨ2 ［式中、
Ｒ2 は上記で定義した通りである。］のアミンで処理し
て１７β−（Ｎ−Ｒ2 −カルバモイル）−４−アザ−５
α−アンドロスタン−３−オン XI を生成し、前述した
ように脱水素して化合物 XIVの１７β−（Ｎ−Ｒ2 −カ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オンを製造する。
みを有する本発明の化合物のさらに別の製造方法によれ
ば、Ａ環の二重結合を最終工程で導入する。すなわち、
１７β−アルコキシカルボニル−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−３−オン IIIを加水分解して対応するステ
ロイド酸 IX ：１７β−カルボキシ−４−アザ−５α−
アンドロスタン−３−オンにし、次いで、対応するピリ
ジルチオエステル：１７β−（２−ピリジルチオカルボ
ニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンＸ
に変換した後、そのエステルを式Ｒ2 −ＮＨ2 ［式中、
Ｒ2 は上記で定義した通りである。］のアミンで処理し
て１７β−（Ｎ−Ｒ2 −カルバモイル）−４−アザ−５
α−アンドロスタン−３−オン XI を生成し、前述した
ように脱水素して化合物 XIVの１７β−（Ｎ−Ｒ2 −カ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オンを製造する。
【００２３】１７β−（Ｎ−Ｒ2 −カルバモイル）置換
基を式 VI 、XII または IX の１７β−カルボキシ−ア
ンドロスタン化合物に導入する別の方法では、各々を、
Steroids, Vol. 35 #3, March 1980, p. 1-7に記載され
た方法と同様にして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理して１
７β−（１−ベンゾトリアゾールオキシカルボニル）−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン V
IIもしくは XIII （Ｘは１−ベンゾトリアゾールオキシ
である。）または１７β−（１−ベンゾトリアゾールオ
キシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オンＸを生成する。
基を式 VI 、XII または IX の１７β−カルボキシ−ア
ンドロスタン化合物に導入する別の方法では、各々を、
Steroids, Vol. 35 #3, March 1980, p. 1-7に記載され
た方法と同様にして、ジシクロヘキシルカルボジイミド
および１−ヒドロキシベンゾトリアゾールで処理して１
７β−（１−ベンゾトリアゾールオキシカルボニル）−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン V
IIもしくは XIII （Ｘは１−ベンゾトリアゾールオキシ
である。）または１７β−（１−ベンゾトリアゾールオ
キシカルボニル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オンＸを生成する。
【００２４】上記反応を以下の図式で表す。
【００２５】
【化５】
【００２６】［式中、Ｘは２−ピリジルチオまたはベン
ゾトリアゾールオキシである。］
ゾトリアゾールオキシである。］
【００２７】
【作用】上記方法に従って製造される本発明の化合物
は、すでに述べたように、テストステロン−５α−リダ
クターゼを特異的に阻害することができるので、前立腺
癌の予防において効力を有する精選抗男性ホルモンであ
る。
は、すでに述べたように、テストステロン−５α−リダ
クターゼを特異的に阻害することができるので、前立腺
癌の予防において効力を有する精選抗男性ホルモンであ
る。
【００２８】従って、本発明は特に、本発明の新規化合
物を全身投与または経口投与することによる男性の前立
腺癌の治療方法に関する。
物を全身投与または経口投与することによる男性の前立
腺癌の治療方法に関する。
【００２９】すなわち、本発明は、本発明の新規治療方
法で使用するのに適する局所的および全身的薬剤組成物
の提供にも関する。
法で使用するのに適する局所的および全身的薬剤組成物
の提供にも関する。
【００３０】本発明の化合物を活性成分として含む前立
腺癌の予防に使用するための組成物は、例えば、錠剤、
カプセル、溶液もしくは懸濁物の形状での経口投与また
は静脈内注射によるなど、全身投与用の通常の賦形剤を
使用して種々の治療投与形態で投与することができる。
１日の用量は、１人につき１〜２，０００ｍｇの広範囲
にわたって変えることができ、好ましくは１〜２００ｍ
ｇ、特に好ましくは１〜２０ｍｇである。組成物は、治
療を受ける患者に対する用量を症状により調整するため
に、０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、１５
０、２５０および５００ｍｇの適量の活性成分を含む錠
剤の形状で提供するのが好ましい。有効量の薬剤は、普
通、１日に約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用
量レベルで与える。好ましい範囲は、約０．１ｍｇ〜７
ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．１ｍ
ｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は、
充分にその物質の毒性発現量以下である。本発明の化合
物を含むカプセルは、本発明の活性化合物をラクトース
およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、澱粉、タルクまたは他の担体と混合し、その混合
物をゼラチンカプセルに入れることにより製造できる。
錠剤は、活性成分をリン酸カルシウム、ラクトース、コ
ーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムなどの通
常の錠剤化成分と混合することにより製造できる。液体
は、合成ゴムおよび天然ゴム（例えば、トラガカント、
アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に香味を
付した懸濁剤または分散剤中に作る。使用できる他の分
散剤としては、グリセリンなどが挙げられる。非経口投
与に対しては、滅菌した懸濁物および溶液が望ましい。
静脈内投与を所望する場合は、一般に、適当な防腐剤を
含む等張性製剤を用いる。
腺癌の予防に使用するための組成物は、例えば、錠剤、
カプセル、溶液もしくは懸濁物の形状での経口投与また
は静脈内注射によるなど、全身投与用の通常の賦形剤を
使用して種々の治療投与形態で投与することができる。
１日の用量は、１人につき１〜２，０００ｍｇの広範囲
にわたって変えることができ、好ましくは１〜２００ｍ
ｇ、特に好ましくは１〜２０ｍｇである。組成物は、治
療を受ける患者に対する用量を症状により調整するため
に、０．１、１、５、１０、２５、５０、１００、１５
０、２５０および５００ｍｇの適量の活性成分を含む錠
剤の形状で提供するのが好ましい。有効量の薬剤は、普
通、１日に約０．０１ｍｇ〜約５０ｍｇ／ｋｇ体重の用
量レベルで与える。好ましい範囲は、約０．１ｍｇ〜７
ｍｇ／ｋｇ体重／日であり、より好ましくは約０．１ｍ
ｇ〜約３ｍｇ／ｋｇ体重／日である。これらの用量は、
充分にその物質の毒性発現量以下である。本発明の化合
物を含むカプセルは、本発明の活性化合物をラクトース
およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシ
ウム、澱粉、タルクまたは他の担体と混合し、その混合
物をゼラチンカプセルに入れることにより製造できる。
錠剤は、活性成分をリン酸カルシウム、ラクトース、コ
ーンスターチまたはステアリン酸マグネシウムなどの通
常の錠剤化成分と混合することにより製造できる。液体
は、合成ゴムおよび天然ゴム（例えば、トラガカント、
アカシア、メチルセルロースなど）などの適当に香味を
付した懸濁剤または分散剤中に作る。使用できる他の分
散剤としては、グリセリンなどが挙げられる。非経口投
与に対しては、滅菌した懸濁物および溶液が望ましい。
静脈内投与を所望する場合は、一般に、適当な防腐剤を
含む等張性製剤を用いる。
【００３１】
【実施例】上記で一般的に記載した本発明の新規化合物
の製造法を、以下の実施例によりさらに説明する。
の製造法を、以下の実施例によりさらに説明する。
【００３２】実施例１：３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−
カルボン酸メチル* ８３．７ｇおよびベンゼンセレン酸
無水物１２６．５ｇのクロロベンゼン２．０９ｌにおけ
る懸濁物を還流下で２時間加熱した。還流冷却器を蒸留
ヘッドに切り替えてその混合物をゆっくり蒸留し、反応
中（２時間）に生じた水を除去した。溶液を蒸発させる
と、１９８ｇの湿った残渣が得られた。その残渣をジク
ロロメタンの溶液にして飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水蒸発乾固すると１７
２．４ｇの物質が得られた。この物質を２．５６ｋｇの
シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。最初に
ジクロロメタン（５ｌ）で溶離し、次いで４：１のジク
ロロメタン／アセトンで溶離すると、所望の物質が８ｌ
で溶離した（５３．４ｇ）。それをジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥すると、４９．５ｇの標記化合物が得られ
た。融点：２７８〜２８０℃。同様にして、下記化合物
を対応する１，２−不飽和誘導体に変えた。
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７−
カルボン酸メチル* ８３．７ｇおよびベンゼンセレン酸
無水物１２６．５ｇのクロロベンゼン２．０９ｌにおけ
る懸濁物を還流下で２時間加熱した。還流冷却器を蒸留
ヘッドに切り替えてその混合物をゆっくり蒸留し、反応
中（２時間）に生じた水を除去した。溶液を蒸発させる
と、１９８ｇの湿った残渣が得られた。その残渣をジク
ロロメタンの溶液にして飽和ＮａＨＣＯ3 水溶液および
飽和ＮａＣｌ溶液で洗浄し、脱水蒸発乾固すると１７
２．４ｇの物質が得られた。この物質を２．５６ｋｇの
シリカゲルによるクロマトグラフィーにかけた。最初に
ジクロロメタン（５ｌ）で溶離し、次いで４：１のジク
ロロメタン／アセトンで溶離すると、所望の物質が８ｌ
で溶離した（５３．４ｇ）。それをジエチルエーテルで
洗浄し、乾燥すると、４９．５ｇの標記化合物が得られ
た。融点：２７８〜２８０℃。同様にして、下記化合物
を対応する１，２−不飽和誘導体に変えた。
【００３３】
【化６】
【００３４】 融点 １ａ Ｒ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3 ）3 ２５２〜２５４℃ １ｂ ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 ２２４〜２２６℃ ＊Rasmusson Johnston and Arth. 米国特許第４，３７７，５８４号（１９８３年３月２２
日） 実施例２：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル 実施例１の生成物２５ｇおよび水素化ナトリウム２．２
５ｇの乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌにおける懸
濁物を窒素下で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１５
ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分間攪拌し
た。さらにヨウ化メチル（５ｍｌ）を添加し、その混合
物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希
釈して２ｌとした。冷却後、固体を分離すると２５．４
ｇだった。融点：１５９〜１６１℃。
日） 実施例２：４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル 実施例１の生成物２５ｇおよび水素化ナトリウム２．２
５ｇの乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌにおける懸
濁物を窒素下で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１５
ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分間攪拌し
た。さらにヨウ化メチル（５ｍｌ）を添加し、その混合
物を５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希
釈して２ｌとした。冷却後、固体を分離すると２５．４
ｇだった。融点：１５９〜１６１℃。
【００３５】同様にして、下記化合物を対応する４−メ
チル誘導体に変えた。
チル誘導体に変えた。
【００３６】
【化７】
【００３７】 融点 ２ａ Ｒ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 １４８〜１５０℃ アンドロスタン ２ｂ ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3 ）3 １５３〜１５５℃ Δ−１−アンドロステン ２ｃ ＝ＣＯＮＨＣ（ＣＨ3 ）2 ＣＨ2 Ｃ（ＣＨ3 ）3 １６８〜１７０℃ Δ−１−アンドロステン 実施例３：Ｓ−（２−ピリジル）４−メチル−３−オキ
ソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β
−チオカルボキシレート 実施例２の生成物２５ｇのメタノール１２５ｍｌにおけ
る懸濁物をＫＯＨ（＊１２．５ｇ）の水溶液１２．５ｍ
ｌで処理した。４時間還流した後、その溶液を６ＮのＨ
Ｃｌで酸性にした後、水で希釈した。粗製の酸（２３．
３２ｇ）を分離し、乾燥した。融点：３００℃。
ソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−１７β
−チオカルボキシレート 実施例２の生成物２５ｇのメタノール１２５ｍｌにおけ
る懸濁物をＫＯＨ（＊１２．５ｇ）の水溶液１２．５ｍ
ｌで処理した。４時間還流した後、その溶液を６ＮのＨ
Ｃｌで酸性にした後、水で希釈した。粗製の酸（２３．
３２ｇ）を分離し、乾燥した。融点：３００℃。
【００３８】粗製の乾燥した酸（２３ｇ）、トリフェニ
ルホスフィン（３６．４５ｇ）および２，２′−ジピリ
ジルジスルフィド（３０．４ｇ）をトルエン１３８ｍｌ
に懸濁し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を直
接、シリカゲル（４．５ｋｇ）のカラムクロマトグラフ
ィーにかけて９：１の酢酸エチル／アセトンで溶離する
と、所望の物質が２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜
２２０℃。
ルホスフィン（３６．４５ｇ）および２，２′−ジピリ
ジルジスルフィド（３０．４ｇ）をトルエン１３８ｍｌ
に懸濁し、室温で３時間攪拌した。その反応混合物を直
接、シリカゲル（４．５ｋｇ）のカラムクロマトグラフ
ィーにかけて９：１の酢酸エチル／アセトンで溶離する
と、所望の物質が２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜
２２０℃。
【００３９】アセトンを用いて溶離を続けると、メタノ
ール付加物質であるＳ−（２−ピリジル）１α−メトキ
シ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−チオカルボキシレート（融点：２２
１〜２２３℃）５．２ｇが副成物として得られた。
ール付加物質であるＳ−（２−ピリジル）１α−メトキ
シ−４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−チオカルボキシレート（融点：２２
１〜２２３℃）５．２ｇが副成物として得られた。
【００４０】３Ａ：同様にして、実施例１の物質をＳ−
（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−１７β−チオカルボキシレート（融
点：２３０〜２３２℃）に変えた。
（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスト−１−エン−１７β−チオカルボキシレート（融
点：２３０〜２３２℃）に変えた。
【００４１】３Ｂ：同様にして、３−オキソ−４−アザ
−５α−アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルをＳ
−（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−チオカルボキシレート（融点：２
３２〜２３４℃）に変えた。
−５α−アンドロスタン−１７−カルボン酸メチルをＳ
−（２−ピリジル）３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−チオカルボキシレート（融点：２
３２〜２３４℃）に変えた。
【００４２】実施例４：Ｎ−ｔ−ブチル ４−メチル−
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−１７β−カルボキサミド 実施例３のピリジルチオエステル２．５ｇのテトラヒド
ロフラン７０ｍｌにおける懸濁物に無水ｔ−ブチルアミ
ンを添加した。６０分後、得られた溶液を蒸発させ、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ）にかけ
た。２０：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する
と、１．５ｇの物質（融点：１５２〜１５４℃）が得ら
れた。
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−１７β−カルボキサミド 実施例３のピリジルチオエステル２．５ｇのテトラヒド
ロフラン７０ｍｌにおける懸濁物に無水ｔ−ブチルアミ
ンを添加した。６０分後、得られた溶液を蒸発させ、残
渣をクロマトグラフィー（シリカゲル１２５ｇ）にかけ
た。２０：１の酢酸エチル／ジクロロメタンで溶離する
と、１．５ｇの物質（融点：１５２〜１５４℃）が得ら
れた。
【００４３】適当なアミンおよび適当なピリジルチオエ
ステルを使用して実施例を繰り返すと、下記の物質が得
られた。
ステルを使用して実施例を繰り返すと、下記の物質が得
られた。
【００４４】４ｂ：Ｎ−ｔ−ブチル ３−オキソ−４−
アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミ
ド、融点：２７５〜２７６℃ ４ｃ：Ｎ−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）
４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、融点：１６８
〜１７０℃ 実施例５：５−オキソ−３，５−セコエチアン−３，２
０−ジオン酸 ３−オキソ−４−エチエン−１７β−オン酸２００ｇの
ｔ−ブタノール溶液（８０℃）３．５ｌに、炭酸ナトリ
ウム１９８．４ｇの水溶液４７４ｍｌを添加した。メタ
過ヨウ素酸ナトリウム９４８．５ｇおよび過マンガン酸
塩６．９５ｇの温かい（６５℃）水溶液３．５ｌを反応
混合物が８０℃に維持される速度で添加した。添加後、
その混合物を還流下で１時間加熱し、室温で一夜放置し
た。無機塩を濾別し、ケーキ状物を２２５ｍｌの水で洗
浄した。亜硫酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し
て、存在するヨウ素の量を少なくした。ｔ−ブタノール
を減圧除去し、水性残渣を濃塩酸で酸性にした。分離し
たゴムをジクロロメタン中に抽出し、亜硫酸水素ナトリ
ウムの５％水溶液および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄した後、脱水濃縮乾固すると、オフホワイトの残渣
（２１４ｇ）が得られた。その残渣をエーテルに懸濁
し、ヘキサンで希釈すると、結晶性物質が１５２ｇ得ら
れた。融点：１８９〜１９２℃。
アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カルボキサミ
ド、融点：２７５〜２７６℃ ４ｃ：Ｎ−（２，４，４−トリメチル−２−ペンチル）
４−メチル−３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
ト−１−エン−１７β−カルボキサミド、融点：１６８
〜１７０℃ 実施例５：５−オキソ−３，５−セコエチアン−３，２
０−ジオン酸 ３−オキソ−４−エチエン−１７β−オン酸２００ｇの
ｔ−ブタノール溶液（８０℃）３．５ｌに、炭酸ナトリ
ウム１９８．４ｇの水溶液４７４ｍｌを添加した。メタ
過ヨウ素酸ナトリウム９４８．５ｇおよび過マンガン酸
塩６．９５ｇの温かい（６５℃）水溶液３．５ｌを反応
混合物が８０℃に維持される速度で添加した。添加後、
その混合物を還流下で１時間加熱し、室温で一夜放置し
た。無機塩を濾別し、ケーキ状物を２２５ｍｌの水で洗
浄した。亜硫酸水素ナトリウムの５％水溶液を添加し
て、存在するヨウ素の量を少なくした。ｔ−ブタノール
を減圧除去し、水性残渣を濃塩酸で酸性にした。分離し
たゴムをジクロロメタン中に抽出し、亜硫酸水素ナトリ
ウムの５％水溶液および塩化ナトリウムの飽和溶液で洗
浄した後、脱水濃縮乾固すると、オフホワイトの残渣
（２１４ｇ）が得られた。その残渣をエーテルに懸濁
し、ヘキサンで希釈すると、結晶性物質が１５２ｇ得ら
れた。融点：１８９〜１９２℃。
【００４５】実施例５Ｂ：３−オキソ−４−アザ−５−
エチエン−２０−オン酸 実施例５のジオン酸６４．７ｇのエチレングリコール３
５０ｍｌにおける懸濁物を液体アンモニア８０ｍｌで処
理した。得られた溶液を３℃／分の速度で１８０℃まで
加熱し、その温度で１５分間保持した。冷却後、１ｌの
水を添加し、その混合物を１０％塩酸で酸性化してｐＨ
を１．５にした。生成物を取り水洗し、風乾すると５
７．５ｇの物質が得られた。融点：３１０℃。
エチエン−２０−オン酸 実施例５のジオン酸６４．７ｇのエチレングリコール３
５０ｍｌにおける懸濁物を液体アンモニア８０ｍｌで処
理した。得られた溶液を３℃／分の速度で１８０℃まで
加熱し、その温度で１５分間保持した。冷却後、１ｌの
水を添加し、その混合物を１０％塩酸で酸性化してｐＨ
を１．５にした。生成物を取り水洗し、風乾すると５
７．５ｇの物質が得られた。融点：３１０℃。
【００４６】実施例５Ｃ：３−オキソ−４−アザ−５α
−エチアン−２０−オン酸 実施例５Ｂの５−酸１３６ｇの酢酸溶液１６．３２ｍｌ
を、白金触媒（ＰｔＯ2 １６．３２ｇ）の存在下、６０
℃、４０ｐｓｉｇで３時間水素添加した。触媒を除去
し、溶液を濃縮すると、粗生成物が１２８．２ｇ得られ
た。その物質を３ｌの水で充分洗浄し、濾過し、風乾す
ると、１２５ｇの白色固体が得られた。融点：３１０
℃。
−エチアン−２０−オン酸 実施例５Ｂの５−酸１３６ｇの酢酸溶液１６．３２ｍｌ
を、白金触媒（ＰｔＯ2 １６．３２ｇ）の存在下、６０
℃、４０ｐｓｉｇで３時間水素添加した。触媒を除去
し、溶液を濃縮すると、粗生成物が１２８．２ｇ得られ
た。その物質を３ｌの水で充分洗浄し、濾過し、風乾す
ると、１２５ｇの白色固体が得られた。融点：３１０
℃。
【００４７】この物質は、３−オキソ−４−アザ−５α
−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル（３−オ
キソ−４−アザ−５α−エチエン−１７β−オン酸メチ
ル）を７％のメタノール性水酸化カリウム中でけん化し
た後、酸性化することによっても得られる。
−アンドロスタン−１７β−カルボン酸メチル（３−オ
キソ−４−アザ−５α−エチエン−１７β−オン酸メチ
ル）を７％のメタノール性水酸化カリウム中でけん化し
た後、酸性化することによっても得られる。
【００４８】実施例５Ｄ：Ｎ−（２，４，４−トリメチ
ル−２−ペンチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−カルボキサミド 実施例５Ｃの生成物５．０ｇ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．３５ｇおよび１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール３．１８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍｌを室
温で一夜攪拌した。固体を濾別し、濾液を２，４，４−
トリメチル−２−ペンチルアミン（ｔ−オクチルアミ
ン）で処理した。この溶液を室温に６４時間放置した。
少量の固体を除去し、溶液を１０％水酸化ナトリウム水
溶液、水、１０％塩酸および塩化ナトリウムの飽和水溶
液で順次洗浄した。脱水・濃縮・乾固後、粗生成物を２
４０ｇのシリカゲルに通し、３：７のアセトン／ジクロ
ロメタンで溶離すると５．５ｇの物質が得られた。融
点：２５０〜２５１℃。
ル−２−ペンチル）３−オキソ−４−アザ−５α−アン
ドロスタン−１７β−カルボキサミド 実施例５Ｃの生成物５．０ｇ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．３５ｇおよび１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール３．１８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍｌを室
温で一夜攪拌した。固体を濾別し、濾液を２，４，４−
トリメチル−２−ペンチルアミン（ｔ−オクチルアミ
ン）で処理した。この溶液を室温に６４時間放置した。
少量の固体を除去し、溶液を１０％水酸化ナトリウム水
溶液、水、１０％塩酸および塩化ナトリウムの飽和水溶
液で順次洗浄した。脱水・濃縮・乾固後、粗生成物を２
４０ｇのシリカゲルに通し、３：７のアセトン／ジクロ
ロメタンで溶離すると５．５ｇの物質が得られた。融
点：２５０〜２５１℃。
【００４９】実施例５Ｅ ２，４，４−トリメチル−２−ペンチルアミンの代わり
にｔ−ブチルアミンを使用して実施例５Ｄを繰り返し、
Ｎ−ｔ−ブチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−カルボキサミドを得た。融点：２７
４〜２７６℃。
にｔ−ブチルアミンを使用して実施例５Ｄを繰り返し、
Ｎ−ｔ−ブチル ３−オキソ−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−カルボキサミドを得た。融点：２７
４〜２７６℃。
【００５０】実施例６：１７β−（Ｎ−１−アダマンチ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オンの合成 実施例１の１７−メチルエステル１００ｍｇ（０．３０
５ミリモル）を３．０ｍｌのＴＨＦ（分子篩３Ａにより
乾燥）に懸濁し、１−アダマンタンアミン１８３．０ｍ
ｇ（１．２ミリモル）を添加した。その懸濁物を５〜１
０℃に冷却した後、ＥｔＭｇＢｒの２．０ＭＴＨＦ溶液
５９０μｌを添加した。得られた混合物を１０分間攪拌
した後、窒素下で１〜２時間還流した。その混合物を０
℃に冷却し、ＮＨ4 Ｃｌの飽和溶液（約１０ｍｌ）で反
応停止した。有機層を分離し、水層を３倍体積のＣＨ2
Ｃｌ2 で抽出した。
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オンの合成 実施例１の１７−メチルエステル１００ｍｇ（０．３０
５ミリモル）を３．０ｍｌのＴＨＦ（分子篩３Ａにより
乾燥）に懸濁し、１−アダマンタンアミン１８３．０ｍ
ｇ（１．２ミリモル）を添加した。その懸濁物を５〜１
０℃に冷却した後、ＥｔＭｇＢｒの２．０ＭＴＨＦ溶液
５９０μｌを添加した。得られた混合物を１０分間攪拌
した後、窒素下で１〜２時間還流した。その混合物を０
℃に冷却し、ＮＨ4 Ｃｌの飽和溶液（約１０ｍｌ）で反
応停止した。有機層を分離し、水層を３倍体積のＣＨ2
Ｃｌ2 で抽出した。
【００５１】有機層を一緒にして、水で２回、塩化ナト
リウムの飽和溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水して
濾過し、真空蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃから再結晶する
と７５．０ｍｇの物質が得られた。ＭｅＯＨから再結晶
し、１１０℃で２時間／０．１ｍｍで乾燥すると、融点
が３０５〜３０６℃の物質が得られた。ＦＡＢによる分
子量はＭ+ ＝４５１であった。計算値＝４５１。
リウムの飽和溶液で２回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水して
濾過し、真空蒸発乾固した。ＥｔＯＡｃから再結晶する
と７５．０ｍｇの物質が得られた。ＭｅＯＨから再結晶
し、１１０℃で２時間／０．１ｍｍで乾燥すると、融点
が３０５〜３０６℃の物質が得られた。ＦＡＢによる分
子量はＭ+ ＝４５１であった。計算値＝４５１。
【００５２】元素分析： 計算値（Ｃ29Ｈ42Ｎ2 Ｏ2 として）：Ｃ，77.28 ；Ｈ，
9.40；Ｎ，6.21 実験値：Ｃ，76.84 ；Ｈ，9.73；Ｎ，5.93 実施例７：１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−
オンの合成 上述した実施例６の一般的方法に従うが、１−アダマン
タンアミンの代わりに２−アダマンタンアミン（水性中
和、ＥｔＯＡｃ抽出および単離により製造する。）を使
用し、還流時間を１〜２時間の代わりに７時間にする
と、標記化合物が得られる。融点：２８４〜２８５℃。
9.40；Ｎ，6.21 実験値：Ｃ，76.84 ；Ｈ，9.73；Ｎ，5.93 実施例７：１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイ
ル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−
オンの合成 上述した実施例６の一般的方法に従うが、１−アダマン
タンアミンの代わりに２−アダマンタンアミン（水性中
和、ＥｔＯＡｃ抽出および単離により製造する。）を使
用し、還流時間を１〜２時間の代わりに７時間にする
と、標記化合物が得られる。融点：２８４〜２８５℃。
【００５３】実施例８：１７β−（Ｎ−１−アダマンチ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オンの合成 実施例７で製造したアダマンチル誘導体１００．０ｍｇ
を５．０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃを
３００ｍｇ添加し、室温、４０ｐｓｉで６．０時間水素
添加を行った。混合物をセライトにより濾過し、ケーキ
状物をＴＨＦで３回洗浄し、溶媒を真空蒸発させると、
標記の粗生成物が９７．０ｍｇ得られた。ＮＭＲは、オ
レフィンが存在しないことを示した。その粗物質を１
５．０ｇのシリカゲルカラム上におき、１：１のＣＨ2
Ｃｌ2 ／アセトンで溶離した。
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスタン−
３−オンの合成 実施例７で製造したアダマンチル誘導体１００．０ｍｇ
を５．０ｍｌの乾燥ＴＨＦに溶解した。５％Ｐｄ／Ｃを
３００ｍｇ添加し、室温、４０ｐｓｉで６．０時間水素
添加を行った。混合物をセライトにより濾過し、ケーキ
状物をＴＨＦで３回洗浄し、溶媒を真空蒸発させると、
標記の粗生成物が９７．０ｍｇ得られた。ＮＭＲは、オ
レフィンが存在しないことを示した。その粗物質を１
５．０ｇのシリカゲルカラム上におき、１：１のＣＨ2
Ｃｌ2 ／アセトンで溶離した。
【００５４】画分を集めてＴＬＣにかけると、単一スポ
ットの物質が得られ、その重量は７７．９８ｍｇであっ
た。ＮＭＲは予期した構造と極めてよく一致した。Ｅｔ
ＯＡｃから再結晶すると標記物質が６５．５９ｍｇ得ら
れた。融点：３２３〜３２４℃。
ットの物質が得られ、その重量は７７．９８ｍｇであっ
た。ＮＭＲは予期した構造と極めてよく一致した。Ｅｔ
ＯＡｃから再結晶すると標記物質が６５．５９ｍｇ得ら
れた。融点：３２３〜３２４℃。
【００５５】元素分析： 計算値（Ｃ29Ｈ44Ｏ2 Ｎ2 ・１／４Ｈ2 Ｏとして）：
Ｃ，76.18 ；Ｈ，9.81；Ｎ，6.13 実験値：Ｃ，75.91 ；Ｈ，9.97；Ｎ，6.06 実施例９：３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル 実施例１の標記物質２５ｇおよび水素化ナトリウム３．
３５ｇの乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌにおける
懸濁物を窒素下で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１
５ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分間攪拌し
た。ヨウ化メチルをさらに５ｍｌ添加し、その混合物を
５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し
て２ｌとした。冷却後、固体を分離し、２５．４ｇの標
記物質を得た。融点：１５９〜１６１℃。
Ｃ，76.18 ；Ｈ，9.81；Ｎ，6.13 実験値：Ｃ，75.91 ；Ｈ，9.97；Ｎ，6.06 実施例９：３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−１７β−カルボン酸メチル 実施例１の標記物質２５ｇおよび水素化ナトリウム３．
３５ｇの乾燥ジメチルホルムアミド５００ｍｌにおける
懸濁物を窒素下で１５分間攪拌した。ヨウ化メチル（１
５ｍｌ）を滴下し、その混合物を室温で３０分間攪拌し
た。ヨウ化メチルをさらに５ｍｌ添加し、その混合物を
５０℃で２時間加熱した。冷却後、混合物を水で希釈し
て２ｌとした。冷却後、固体を分離し、２５．４ｇの標
記物質を得た。融点：１５９〜１６１℃。
【００５６】実施例１０：Ｓ−（２−ピリジル）−３−
オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−１７β−チオカルボキシレート １０（Ａ）：実施例９の生成物２５ｇのメタノール１２
５ｍｌにおける懸濁物をＫＯＨ（１２．５ｇ）の水溶液
１２．５ｍｌで処理した。４時間還流した後、その溶液
を６ＮのＨＣｌで酸性にし、水で希釈した。粗製の酸
（２３．３２ｇ）を分離し、乾燥した。融点は３００℃
であった。
オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロスト−
１−エン−１７β−チオカルボキシレート １０（Ａ）：実施例９の生成物２５ｇのメタノール１２
５ｍｌにおける懸濁物をＫＯＨ（１２．５ｇ）の水溶液
１２．５ｍｌで処理した。４時間還流した後、その溶液
を６ＮのＨＣｌで酸性にし、水で希釈した。粗製の酸
（２３．３２ｇ）を分離し、乾燥した。融点は３００℃
であった。
【００５７】１０（Ｂ）：１０Ａの乾燥した粗製の酸
（２３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３６．４５ｇ）
および２，２′−ジピリジルジスルフィド（３０．４
ｇ）をトルエン１３８ｍｌに懸濁し、室温で一夜攪拌し
た。翌日、結晶化が始まった。反応混合物を濾過し、残
渣を冷トルエン、次いで冷無水エーテルで洗浄した。１
１０℃で真空乾燥すると、所望の標記チオピリジルエス
テルが２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜２２０℃。
（２３ｇ）、トリフェニルホスフィン（３６．４５ｇ）
および２，２′−ジピリジルジスルフィド（３０．４
ｇ）をトルエン１３８ｍｌに懸濁し、室温で一夜攪拌し
た。翌日、結晶化が始まった。反応混合物を濾過し、残
渣を冷トルエン、次いで冷無水エーテルで洗浄した。１
１０℃で真空乾燥すると、所望の標記チオピリジルエス
テルが２０．４ｇ得られた。融点：２１８〜２２０℃。
【００５８】実施例１１：１７β−（Ｎ−１−アダマン
チルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスト−１−エン−３−オンの合成 実施例１０のチオピリジルエステル１２０ｍｇを乾燥Ｔ
ＨＦ２０ｍｌに懸濁し、その懸濁物に窒素下で１−アダ
マンタンアミン１７５．０ｍｇを添加した。反応を室
温、窒素下で１６時間行った。その反応を、１：１のア
セトン／ヘキサンを使用して、シリカゲルＴＬＣにより
モニターした。６時間後、ＴＬＣは、その反応がもっぱ
ら生成物に移行し、残留出発物質はごく少量であること
を示した。生成物をＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０
００μｍシリカゲルプレート）により、１：１のアセト
ン／ヘキサンで溶離して分離した。生成物を酢酸エチル
から結晶化して、５０．０ｍｇの純粋物質を得た。融
点：２０２〜２０５℃。分子量（ＦＡＢ）は４６５を示
した。計算値：４６５。再結晶により、標記物質が１
９．１４ｍｇ得られた。融点：２０２〜２０２．５℃。
チルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスト−１−エン−３−オンの合成 実施例１０のチオピリジルエステル１２０ｍｇを乾燥Ｔ
ＨＦ２０ｍｌに懸濁し、その懸濁物に窒素下で１−アダ
マンタンアミン１７５．０ｍｇを添加した。反応を室
温、窒素下で１６時間行った。その反応を、１：１のア
セトン／ヘキサンを使用して、シリカゲルＴＬＣにより
モニターした。６時間後、ＴＬＣは、その反応がもっぱ
ら生成物に移行し、残留出発物質はごく少量であること
を示した。生成物をＴＬＣ（２０ｃｍ×２０ｃｍ、１０
００μｍシリカゲルプレート）により、１：１のアセト
ン／ヘキサンで溶離して分離した。生成物を酢酸エチル
から結晶化して、５０．０ｍｇの純粋物質を得た。融
点：２０２〜２０５℃。分子量（ＦＡＢ）は４６５を示
した。計算値：４６５。再結晶により、標記物質が１
９．１４ｍｇ得られた。融点：２０２〜２０２．５℃。
【００５９】元素分析： 計算値（Ｃ30Ｈ44Ｎ2 Ｏ2 ・Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，74.6
4 ；Ｈ，9.60；Ｎ，5.80 実験値：Ｃ，74.32 ；Ｈ，9.47；Ｎ，5.89 実施例１２：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチルの加水分解 実施例１の出発物質である１７β−アンドロスタンカル
ボキシレートをＫＯＨのイソプロパノールまたは水性メ
タノール水溶液（７％）により加水分解した後、酸性化
すると、対応する１７β−カルボン酸が得られ、これを
実施例１３で使用した。
4 ；Ｈ，9.60；Ｎ，5.80 実験値：Ｃ，74.32 ；Ｈ，9.47；Ｎ，5.89 実施例１２：３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチルの加水分解 実施例１の出発物質である１７β−アンドロスタンカル
ボキシレートをＫＯＨのイソプロパノールまたは水性メ
タノール水溶液（７％）により加水分解した後、酸性化
すると、対応する１７β−カルボン酸が得られ、これを
実施例１３で使用した。
【００６０】実施例１３：Ｎ−（１−アダマンチル）−
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β
−カルボキサミド 実施例１２の生成物５．０ｇ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．３５ｇおよび１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール３．１８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍｌを室
温で一夜攪拌した。固体を濾別し、濾液を１−アダマン
タンアミンで処理した。この溶液を室温に６４時間放置
した後、濾過し、その溶液を１０％塩酸および塩化ナト
リウムの飽和水溶液で順次洗浄した。ＭｇＳＯ4 で脱水
後、濾過・濃縮した。粗生成物を２４０ｇのシリカゲル
に通して３：７のアセトン／ジクロロメタンで溶離する
と、標記物質が５．５ｇ得られた。融点：３２３〜３２
４℃。
３−オキソ−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β
−カルボキサミド 実施例１２の生成物５．０ｇ、ジシクロヘキシルカルボ
ジイミド３．３５ｇおよび１−ヒドロキシベンズトリア
ゾール３．１８ｇのジクロロメタン溶液５００ｍｌを室
温で一夜攪拌した。固体を濾別し、濾液を１−アダマン
タンアミンで処理した。この溶液を室温に６４時間放置
した後、濾過し、その溶液を１０％塩酸および塩化ナト
リウムの飽和水溶液で順次洗浄した。ＭｇＳＯ4 で脱水
後、濾過・濃縮した。粗生成物を２４０ｇのシリカゲル
に通して３：７のアセトン／ジクロロメタンで溶離する
と、標記物質が５．５ｇ得られた。融点：３２３〜３２
４℃。
【００６１】実施例１４：ベンズトリアゾール−１−イ
ル−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−カルボキシレートの合成 ３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチル（Rasmusson ら, J. M
ed. Chem. 29, 2298-2315, 1986 参照）８３．７ｇの懸
濁物を、ＫＯＨの７％水性メタノール水溶液により加水
分解した後、酸性化すると、対応する１７β−カルボン
酸が得られた。
ル−３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンド
ロスタン−１７β−カルボキシレートの合成 ３−オキソ−４−メチル−４−アザ−５α−アンドロス
タン−１７β−カルボン酸メチル（Rasmusson ら, J. M
ed. Chem. 29, 2298-2315, 1986 参照）８３．７ｇの懸
濁物を、ＫＯＨの７％水性メタノール水溶液により加水
分解した後、酸性化すると、対応する１７β−カルボン
酸が得られた。
【００６２】その酸を、実施例９に記載したように、直
ちにベンゾトリアゾイル−１−イル−３−オキソ−４−
メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキシレートに変換した。活性化エステル（ベンゾト
リアゾイル誘導体）をＴＬＣ（４プレート、２０ｃｍ×
２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍのシリカゲル）にか
け、４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 で溶離して精製し
た。単離した生成物をエーテルで洗浄すると、活性エス
テルが得られた。融点：１９８〜２００℃（分解）。
ちにベンゾトリアゾイル−１−イル−３−オキソ−４−
メチル−４−アザ−５α−アンドロスタン−１７β−カ
ルボキシレートに変換した。活性化エステル（ベンゾト
リアゾイル誘導体）をＴＬＣ（４プレート、２０ｃｍ×
２０ｃｍ×２０ｃｍ×１０００μｍのシリカゲル）にか
け、４：９６のＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ3 で溶離して精製し
た。単離した生成物をエーテルで洗浄すると、活性エス
テルが得られた。融点：１９８〜２００℃（分解）。
【００６３】実施例１５：１７β−（Ｎ−１−アダマン
チルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オンの合成 実施例１４で製造した４−メチル−４−アザ−ベンゾト
リアゾール誘導体１００．０ｍｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ２０．
０ｍｌに溶解した。その透明な溶液に１−アダマンタン
アミン１２７ｍｇを添加した。反応混合物を室温、窒素
下で一夜攪拌した。
チルカルバモイル）−４−メチル−４−アザ−５α−ア
ンドロスタン−３−オンの合成 実施例１４で製造した４−メチル−４−アザ−ベンゾト
リアゾール誘導体１００．０ｍｇをＣＨ2 Ｃｌ2 ２０．
０ｍｌに溶解した。その透明な溶液に１−アダマンタン
アミン１２７ｍｇを添加した。反応混合物を室温、窒素
下で一夜攪拌した。
【００６４】溶液をTeflon Acrodisc CRで濾過した後、
ＥｔＯＡｃから結晶化すると、２６．３２ｍｇの物質が
得られた。融点：２１０〜２１７℃。さらに、その生成
物を、１：１のアセトン／ヘキサンを溶離剤として用い
て１．０ｇのシリカゲルカラム（ＥＭシリカゲル）によ
り精製すると、再結晶後に２１．７５ｍｇの標記物質が
白色針状結晶として得られた。融点：２０３〜２０５
℃。
ＥｔＯＡｃから結晶化すると、２６．３２ｍｇの物質が
得られた。融点：２１０〜２１７℃。さらに、その生成
物を、１：１のアセトン／ヘキサンを溶離剤として用い
て１．０ｇのシリカゲルカラム（ＥＭシリカゲル）によ
り精製すると、再結晶後に２１．７５ｍｇの標記物質が
白色針状結晶として得られた。融点：２０３〜２０５
℃。
【００６５】元素分析： 計算値（Ｃ30Ｈ46Ｎ2 Ｏ2 ・１．５Ｈ2 Ｏとして）：
Ｃ，73.58 ；Ｈ，9.68；Ｎ，5.62 実験値：Ｃ，73.15 ；Ｈ，9.30；Ｎ，5.67 実施例１６：１７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オンのジアステレオマー合成 実施例１０の対応する４−Ｈチオピリジルエステル（Ra
smusson ら, J. Med.Chem. 29, 2298-2315, 1986 参
照）１００．０ｍｇを窒素下で乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌに
溶解した。その透明な溶液に（±）ラセミ体エキソ−２
−アミノノルボルナン４７７μｌを添加した。反応は、
室温、窒素下で１６時間行った。反応混合物を真空蒸発
乾固した。
Ｃ，73.58 ；Ｈ，9.68；Ｎ，5.62 実験値：Ｃ，73.15 ；Ｈ，9.30；Ｎ，5.67 実施例１６：１７β−（Ｎ−エキソ−２−ノルボルナニ
ルカルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１
−エン−３−オンのジアステレオマー合成 実施例１０の対応する４−Ｈチオピリジルエステル（Ra
smusson ら, J. Med.Chem. 29, 2298-2315, 1986 参
照）１００．０ｍｇを窒素下で乾燥ＴＨＦ３．０ｍｌに
溶解した。その透明な溶液に（±）ラセミ体エキソ−２
−アミノノルボルナン４７７μｌを添加した。反応は、
室温、窒素下で１６時間行った。反応混合物を真空蒸発
乾固した。
【００６６】残渣をクロロホルムに溶解した。有機層を
２．５ＮのＨＣｌで３回、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液
で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過して、真空蒸
発乾固すると、５６．３ｍｇのジアステレオマー混合物
が得られた。
２．５ＮのＨＣｌで３回、水で３回、飽和ＮａＣｌ溶液
で３回洗浄し、ＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過して、真空蒸
発乾固すると、５６．３ｍｇのジアステレオマー混合物
が得られた。
【００６７】粗精製物をＴＬＣクロマトグラフィー（２
プレート、２０ｃｍ×２０ｃｍ×５００μｍのシリカゲ
ル）にかけ、７０：３０のＣＨＣｌ3 ／アセトンで溶離
すると、４３．４ｍｇの標記物質が得られた。ＥｔＯＡ
ｃから再結晶すると、３０ｍｇの生成物が得られた。融
点：２４５〜２４５．９℃。上記構造は、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）で確認した。
プレート、２０ｃｍ×２０ｃｍ×５００μｍのシリカゲ
ル）にかけ、７０：３０のＣＨＣｌ3 ／アセトンで溶離
すると、４３．４ｍｇの標記物質が得られた。ＥｔＯＡ
ｃから再結晶すると、３０ｍｇの生成物が得られた。融
点：２４５〜２４５．９℃。上記構造は、ＮＭＲ（ＣＤ
Ｃｌ3 ）で確認した。
【００６８】ＦＡＢマススペクトル：Ｃ26Ｈ38Ｏ2 Ｎ2
としての計算値：ｍ／ｅ４１１；実験値：４１１ 元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ38Ｏ2 Ｎ2 ・Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，72.8
2 ；Ｈ，9.40；Ｎ，6.58 実験値：Ｃ，73.21 ；Ｈ，9.20；Ｎ，6.25 実施例１７：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルメチルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オンの合成 実施例１６で使用したチオピリジルアザステロイド２０
０．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁した。
としての計算値：ｍ／ｅ４１１；実験値：４１１ 元素分析： 計算値（Ｃ26Ｈ38Ｏ2 Ｎ2 ・Ｈ2 Ｏとして）：Ｃ，72.8
2 ；Ｈ，9.40；Ｎ，6.58 実験値：Ｃ，73.21 ；Ｈ，9.20；Ｎ，6.25 実施例１７：１７β−（Ｎ−１−アダマンチルメチルカ
ルバモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エ
ン−３−オンの合成 実施例１６で使用したチオピリジルアザステロイド２０
０．０ｍｇを乾燥ＴＨＦ２．０ｍｌに懸濁した。
【００６９】その懸濁物に、室温、窒素下で、４００μ
ｌの１−アミノメチレンアダマンタンを注射器により添
加した。数分後、黄色の透明な溶液が得られ、１／２時
間後に析出が生じた。窒素下で一夜反応させた。ＣＨ2
Ｃｌ2 で希釈し、順次、１０％ＮａＯＨで２回、水で２
回、１０％ＨＣｌで２回、水で２回、最後に飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗浄した。
ｌの１−アミノメチレンアダマンタンを注射器により添
加した。数分後、黄色の透明な溶液が得られ、１／２時
間後に析出が生じた。窒素下で一夜反応させた。ＣＨ2
Ｃｌ2 で希釈し、順次、１０％ＮａＯＨで２回、水で２
回、１０％ＨＣｌで２回、水で２回、最後に飽和ＮａＣ
ｌ溶液で２回洗浄した。
【００７０】有機層をＭｇＳＯ4 で脱水し、濾過して真
空濃縮すると、物質が得られ（ＮＭＲで確認）、ＥｔＯ
Ａｃから再結晶すると、１４９．０ｍｇの物質が得られ
た。融点：２５５〜２５７℃（分解）。
空濃縮すると、物質が得られ（ＮＭＲで確認）、ＥｔＯ
Ａｃから再結晶すると、１４９．０ｍｇの物質が得られ
た。融点：２５５〜２５７℃（分解）。
【００７１】ＦＡＢマススペクトル：計算値：ｍ／ｅ４
６４＋１＝４６５；実験値：４６５
６４＋１＝４６５；実験値：４６５
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 エリザベス・ストナー アメリカ合衆国、ニユー・ジヤージー・ 07090、ウエストフイールド、セント・マ ークス・アベニユー・423
Claims (4)
- 【請求項１】 下記式： 【化１】 ［式中、Ｒ1 は水素、メチルまたはエチルであり；Ｒ2
は、炭素数１〜１２の直鎖アルキル、分岐鎖アルキル、
シクロアルキルもしくはアラルキル、または所望により
炭素数１〜２の１個以上の低級アルキル置換基および／
または１個以上のハロゲン（Ｃｌ、ＦまたはＢｒ）置換
基を含む単環式アリールであり；Ｒ′は水素またはメチ
ルであり；Ｒ″は水素またはβ−メチルであり；
Ｒ′′′は水素、α−メチルまたはβ−メチルであ
る。］の化合物の治療上有効な量を含む、前立腺癌の症
候のないヒトのための前立腺癌予防剤。 - 【請求項２】 Ｒ1 が水素またはメチルであり；Ｒ2 が
炭素数４〜８の分岐鎖アルキルであり；Ｒ′、Ｒ″およ
びＲ′′′が水素であることを特徴とする請求項１に記
載の予防剤。 - 【請求項３】 化合物が １７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−アザ−
４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ン；１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカルバモイル）−４−ア
ザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β
−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−４−メ
チル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７
β−（Ｎ−イソブチルカルバモイル）−４−アザ−５α
−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−
ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−４−メチル−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−
（Ｎ−ｔ−オクチルカルバモイル）−４−アザ−５α−
アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−（Ｎ−
１，１−ジエチルブチルカルバモイル）−４−アザ−４
−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（Ｎ−１，１−ジエチルブチルカルバモイル）
−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オ
ン；１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−４−
アザ−４−メチル−５α−アンドロスト−１−エン−３
−オン；１７β−（Ｎ−ｔ−ヘキシルカルバモイル）−
４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；
１７β−（Ｎ−２−アダマンチルカルバモイル）−４−
アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７
β−（Ｎ−１−アダマンチルカルバモイル）−４−アザ
−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン；１７β−
（Ｎ−２−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−５
α−アンドロスト−１−エン−３−オン；または１７β
−（Ｎ−１−ノルボルニルカルバモイル）−４−アザ−
５α−アンドロスト−１−エン−３−オンであることを
特徴とする請求項１に記載の予防剤。 - 【請求項４】 化合物が１７β−（Ｎ−ｔ−ブチルカル
バモイル）−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン
−３−オンであることを特徴とする請求項３に記載の予
防剤。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US80851091A | 1991-12-17 | 1991-12-17 | |
| US808510 | 1991-12-17 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05255381A true JPH05255381A (ja) | 1993-10-05 |
| JP2538489B2 JP2538489B2 (ja) | 1996-09-25 |
Family
ID=25198988
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP4329359A Expired - Fee Related JP2538489B2 (ja) | 1991-12-17 | 1992-12-09 | １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オンによる前立腺癌予防剤 |
Country Status (6)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US6268376B1 (ja) |
| EP (1) | EP0547691B1 (ja) |
| JP (1) | JP2538489B2 (ja) |
| CA (1) | CA2084799C (ja) |
| DE (1) | DE69218364T2 (ja) |
| LV (1) | LV12067B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPH05255383A (ja) * | 1991-12-18 | 1993-10-05 | Merck & Co Inc | ５α−レダクターゼ阻害剤である、１７β−Ｎ−置換アダマンチル／ノルボルナニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及びアンドロスタン−３−オン |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| AU698696B2 (en) * | 1992-05-20 | 1998-11-05 | Merck & Co., Inc. | 7-substituted-4-aza-steroid derivatives as 5-alpha- reductase inhibitors |
| WO1993023420A1 (en) * | 1992-05-20 | 1993-11-25 | Merck & Co., Inc. | NEW 7β-SUBSTITUTED-4-AZA-5α-ANDROSTAN-3-ONES AS 5α-REDUCTASE INHIBITORS |
| US6177404B1 (en) | 1996-10-15 | 2001-01-23 | Merck & Co., Inc. | Conjugates useful in the treatment of benign prostatic hyperplasia |
| US6093722A (en) | 1997-02-26 | 2000-07-25 | Sankyo Company, Limited | Method for treating prostate cancer |
| US6645974B2 (en) * | 2001-07-31 | 2003-11-11 | Merck & Co., Inc. | Androgen receptor modulators and methods for use thereof |
| KR100872722B1 (ko) * | 2002-06-28 | 2008-12-05 | 주식회사 중외제약 | 피나스테라이드의 제조방법 |
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| JPS54145669A (en) * | 1978-04-13 | 1979-11-14 | Merck & Co Inc | 44azaa177substitutedd5 alphaaandrostanee33one which is testosteronee5 alphaareductase repressor |
| JPS60222497A (ja) * | 1984-02-27 | 1985-11-07 | メルク エンド カムパニ− インコ−ポレ−テツド | ５αリダクターゼの阻害剤としての１７β―Ｎ―モノ置換カルバモイル―４―アザ―５α―アンドロスタ―１―エン―３―オン類 |
| JPS61257996A (ja) * | 1985-03-07 | 1986-11-15 | フアルムイタリア・カルロ・エルバ・ソシエタ・ペル・アチオ−ニ | ステロイド性化合物、その製法及びそれを含む薬学的組成物 |
| JPS63139195A (ja) * | 1986-11-20 | 1988-06-10 | メルク エンド カムパニー インコーポレーテツド | １７β−Ｎ−モノ置換カルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスタン−３−オンの酸化同族体 |
| JPS63192800A (ja) * | 1987-01-28 | 1988-08-10 | スミスクライン・ベックマン・コーポレイション | ステロイド ５−α−レダクターゼ抑制剤 |
| EP0285383A2 (en) * | 1987-04-03 | 1988-10-05 | Merck & Co. Inc. | Treatment of prostatic carcinoma with 17beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5alpha-androst-1-en-3-ones |
| JPH03206096A (ja) * | 1989-11-13 | 1991-09-09 | Merck & Co Inc | アザステロイドに１，２二重結合を導入する方法 |
| JPH04230296A (ja) * | 1990-06-20 | 1992-08-19 | Merck & Co Inc | ５αレダクターゼ物質である、１７β−Ｎ−モノ置換アダマンチル／ノルボルナニルカルバモイル−４−アザ−５α−アンドロスト−１−エン−３−オン及びアンドロスタン−３−オン |
| JPH0532693A (ja) * | 1990-10-29 | 1993-02-09 | Sankyo Co Ltd | アザステロイド類 |
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|---|---|---|---|---|
| AU527030B2 (en) | 1978-04-13 | 1983-02-10 | Merck & Co., Inc. | 4-aza-17-substituted-5a-androstan-3-ones |
| US5049562A (en) | 1984-02-27 | 1991-09-17 | Merck & Co., Inc. | 17β-acyl-4-aza-5α-androst-1-ene-3-ones as 5α-reductase inhibitors |
| US4760071A (en) * | 1984-02-27 | 1988-07-26 | Merck & Co., Inc. | 17β-N-monosubstituted carbamoyl-4-aza-5α-androst-1-en-3-ones which are active as testosterone 5α-reductase inhibitors |
| GB9002922D0 (en) | 1990-02-09 | 1990-04-04 | Erba Carlo Spa | 17 beta-substituted-4-aza-5 alpha-androstan-3-one derivatives and process for their preparation |
| US5300294A (en) | 1990-06-27 | 1994-04-05 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treating prostatic adenocarcinoma |
| CA2084799C (en) | 1991-12-17 | 2003-01-28 | Glenn J. Gormley | Method of prevention of prostatic carcinoma with 17 beta-n-monosubstituted-carbamoyl-4-aza-5 alpha-androst-1 -en-3-ones |
| EP0547687A1 (en) | 1991-12-18 | 1993-06-23 | Merck & Co. Inc. | 17B-N-Substituted adamantyl/norbonanyl carbamoyl-4-aza-5a-and-rost-1-en-3-ones and androstan-3 ones |
-
1992
- 1992-12-08 CA CA002084799A patent/CA2084799C/en not_active Expired - Fee Related
- 1992-12-09 JP JP4329359A patent/JP2538489B2/ja not_active Expired - Fee Related
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- 1992-12-10 DE DE69218364T patent/DE69218364T2/de not_active Expired - Fee Related
-
1994
- 1994-12-27 US US08/364,072 patent/US6268376B1/en not_active Expired - Lifetime
-
1998
- 1998-03-03 LV LVP-98-34A patent/LV12067B/en unknown
-
2001
- 2001-06-06 US US09/875,381 patent/US6432971B2/en not_active Expired - Fee Related
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| US20010049376A1 (en) | 2001-12-06 |
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| CA2084799A1 (en) | 1993-06-18 |
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