DE2727207A1

DE2727207A1 - Substituierte 2h-pyran-2,6(3h)- dion-derivate, verfahren zu deren herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2727207A1
Application number: DE19772727207
Authority: DE
Inventors: Kenneth Means Snader; Chester Rhodes Willis
Original assignee: SmithKline Corp
Current assignee: GlaxoSmithKline LLC
Priority date: 1976-06-16
Filing date: 1977-06-16
Publication date: 1978-01-05
Also published as: FR2355013A1; JPS52153969A; DE2727207C2; US4127646A; GB1572271A; FR2355013B1; JPS6120550B2

Description

VOSSMJS ν OSS I LJ S HILTL

P.O. Box 86Ο767 ■ 80OO München θβ

u.Z.ί Μ 224

Case: Snader-Willis Case 4

SHITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa. I9101, V.St.A.

" Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Die Erfindung betrifft substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion Derivate der allgemeinen Formel I

in der R₁ und R₂ Amino-, Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidoreste bedeuten, wobei die Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten.

Bevorzugte Verbindungen der Erfindung sind die 3,5-Bis-acetamido-, 3,5-Bis-propionamido-, 3,5-Bis-methylsulfonamido-, 3,5-Diamino- und 3-Amino-5-acetamidoderivate.

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0 " 27272Q7 Die Verbindungen der Formel I werden gewöhnlich nach folgendem Reaktionsschema hergestellt:

?^H O NH-,

wobei R₁ und R₂ Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidogruppon sind. Das 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on und das geeignet substituierte Anilin werden hierbei 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie Benzol, Toluol, Äthanol oder Methanol, erhitzt.

Zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, bei denen R₁ und/oder R₂ Aminogruppen sind, setzt man ein substituiertes 5-Nitroanilin oder 3,5-Dinitroanilin wie oben mit dem Pyran-2-on um und hydriert dann das erhaltene Nitroderivat katalytisch mit Palladium-auf-Kohlenstoff zu dom entsprechenden Aminoderivat.

Die Mono- und Dialkalimetallsalze der Verbindungen der Formel I, z.B. die Mono- oder Dinatrium- bzv/. -kaliuwsalze, werden durch Umsetzen mit einem geeigneten Alkalimetallalkoxid, z.B. -methoxid, in einem Alkenol, wie Methanol, hergestellt. In ähnlicher Weise können die freien Aminuderivate (R Amino) in pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze überfuhrt werden, z.B. in Salze mit anorganischen oder organischen Säuren, wie Maleinsäure, Fumarsäure, Methansulfonsäure, Essigsäure, Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoff-

L säure oder Schwefelsäure.

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Das als Ausgangsmaterial verwendete Pyran-2-on wird durch Umsetzen von Acetondicarbonsäure mit Acetanhydrid in Schwefelsäure bei erhöhter Temperatur erhalten. Das Reaktionsprodukt liegt in den folgenden tautomeren Strukturen vor:

Der Einfachheit halber wird es Jedoch als 3»5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on bezeichnet. Bei der Umsetzung dieser Verbindung mit dem Anilin entstehen somit Produkte mit folgenden tautomeren Strukturen:

OH CH

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"" 27272Ü7

Hierbei haben R₁ und R₂ die zu Fornel I genannte Bedeutung. Der Einfachheit halber wird nur eine tautomere Fora verwendet, nämlich die Pyran-2,6-dion-Enamin-Struktur, um alle bei der Reaktion von (A) mit den Anilin entstehenden Verblndun gen der Formel I darzustellen. Bei einer vollständigen Dar stellung der Verbindungen der Formel I ist jedoch auch das tautomere Gleichgewicht (B) zu berücksichtigen.

Die als Ausgangsmaterialien verwendeten substituierten Aniline lassen sich nach bekannten Verfahren herstellen. So ist die Ifasetzung von Aminen mit den Reaktionsprodukt von Acetondicaxbansäure und Acetanhydrid (iJ-Carboxydehydroessigsäure) bei R.H. Wiley, et al. J. Org. Chen., Bd. 21, S. 686 - 688 (1956) beschrieben. Auch bei A.K. Kiang et al. J. Chem. Soc. (c) S. 2721 - 2726 (1971) sind derartige Reaktionsprodukte mit Aminen beschrieben.

Die Verbindungen der Erfindung inhibieren die Symptose von allergischen Reaktionen, die auf Antigen-Antikörper-Reaktionen zurückgehen. Insbesondere hemnen die Verbindungen der Erfindung die Freisetzung und/oder die Bildung und Freisetzung pharmakologisch aktiver Mediatoren, wie Histamin, Serotonin und der langsam reagierenden Anaphylaxie-Substanz (SRS-A), aus Effektorzellen, die als Ergebnis einer Wechselwirkung

zwischen einem Antigen und einem auf der Zelloberfläche fixierten spezifischen Antikörper erzeugt und/oder freigesetzt werden (allergische Reaktion). Aufgrund dieser Eigenschaften sind die Verbindungen der Erfindung zur Behandlung L 709881/0778 ^J

verschiedener allergischer Krankheiten geeignet, z.B. von Asthma, Rhinitis und Urticaria.

Die Hemmwirkung der Verbindungen der Erfindung auf die Mediator-Freisetzung in sensibilisierten Geweben und die damit verbundene Hemmwirkung gegenüber allergischen Reaktionen wird durch die Fähigkeit der Testverbindungen gemessen, die passive cutane Anaphylaxie-Reaktion (PCA) bei Ratten zu inhibieren. Bei diesem Test wird ein eingestelltes und ge eignet verdünntes Serum von Ratten, die vorher durch intraperitoneale Injektion von Ovalbuminaluminlumhydroxid oder Ovalbumin-i.m.-Bordatella pertussis U.S.P. i.p. und -N-Brasiliensis i.p. immunisiert worden sind, das Ovalbuminreaktive Antikörper enthält, an vier Stellen des rasierten Rückens von normalen erwachsenen männlichen Ratten intradermal injiziert. Nach 48 Stunden werden den Tieren 0,5 ml einer isotonischen Kochsalzlösung, die 5 mg Ovalbumin-Antigen und 5 mg Evana-Blau enthält, intravenös injiziert. Chemische Mediatoren, wie Histamin und Serotonin, die als Ergebnis einer lokalen cellularen Anaphylaxie-Reaktion an den sensibilisierten Stellen freigesetzt werden, verursachen eine erhöhte kapillare Permeabilität mit einem damit verbundenem Plasmaaustritt und einer Quaddelbildung. Die Quaddel wird durch das Plasmaprotein-gebundene Evans-Blau sichtbar gemacht. Unter den Testbedingungen ist die durchschnittliche Kontrollquaddel etwa 12 χ 12 mm groß. 30 Minuten nach der Antigenreaktion tötet man die Tiere, zieht die Rückenhaut zurück und mißt den Durchmesser der Quaddeln. Die Testver-

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b1ndungen werden intravenös verabfolgt, zuerst 1/2 Minute vor der Antigenreaktion; es können jedoch auch längere Vorbehandlungszeiten und andere Verabreichungsformen, z.B. oral oder intraperitoneal, angewandt werden. Die prozentuale Hem mung wird aus dem Unterschied des mittleren Quaddeldurchmes sers bei einer behandelten Gruppe bzw. bei einer mit Kochsalz oder einem geeigneten Verdünnungsmittel behandelten Kontrollgruppe errechnet.

Die Hemmung der durch reaktive Antikörper-Antlgen-Wechselwirkungen auf der Oberfläche sensibilisierter Zellen verursachten Ereignisfolgen weist auf die Eignung der Verbindungen hin, die durch eine sofortige allergische Reaktion verursachten Symptome zu inhibieren.

Die intravenöse Verabfolgung der Verbindungen der Formel I an Ratten in einer Dosis von 0,005 bis 10 tag/kg ergibt eine ausgeprägte Hemmung der PCA-Reaktion. Beispielsweise ergibt 5-Acetyl-3-/i-(3,5-bis-propionamidophenyl8mino)-äthyliden7-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion in einer Dosis von 0,005 mg/kg i.v. eine 62prozentige Inhibierung der PCA-Quaddel bei Ratten. 5-Acetyl-3-/i-(3,5-bis-methylsulfonaraidophenylamino ) -äthylidenZ-A-hydroxy- 2H-pyran- 2,6 ( 3H ) -dion ergibt in einer Dosis von 0,25 mg/kg i.v. eine 50prozentige Inhibierung und 5-Acetyr-3-/i-(3-amino-5-acetamidophenylamino)-äthyliden7-4-hydroxy-2H-pyran-2,6(3H)-dion in einer Dosis von 0,25 mg/kg i.v. eine 96prozentige Inhibierung der PCA-Quaddel bei Ratten.

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Die Untersuchung des Wlrkungsmechani saus der Verbindungen der Formel I hat ergeben, daß eine anschließende intravenöse Verabfolgung' in derselben Dosis und mit derselben Vorbehandlungszelt, die eine signifikante Inhibierung der 48 Stund« PCA-Reaktion bei Ratten zeigen, keine vergleichbare Inhibierung von Quaddeln ähnlichen Ausaaßss mit sich bringt, die durch intracutane Verabfolgung von Histamin und Serotonin bei Ratten erzeugt worden sind.

Bei oraler Verabreichung ergibt 5-Acetyl-3-/1-(3,5-bisproplonamidophenylamino ) -ä thyliden/-4-hydroxy-2H-pyran-2,6-(3H)-dion in dem 48 Stunden-PCA-Systea in einer Dosis von 25 mg/kg und einer Vorbehandlungszeit von 15 Minuten

eine 32prozentige Inhibierung. 15

Gegenstand der Erfindung sind ferner Arzneimittel, die mindestens eine Verbindung der Formel I neben einem pharmazeutischen Trägerstoff, Hilfsstoff und/oder Verdünnungsmittel enthalten. Die Art des Arzneimittels sowie der Trägerstoffe,

,

Verdünnungsmittel und/oder Hilfsstoffe richtet sich nach der

Verabreichungsform, die z.B. oral, parenteral oder durch Inhalation erfolgen kann. Gewöhnlich werden die Verbindungen der Erfindung den Versuchstieren in einem Arzneimittel verabreicht, das eine ausreichende Wirkstoffmenge zur Hemmung der

Symptome von allergischen Reaktionen enthält. In diesem Fall beträgt die Dosierung etwa 0,5 bis 500 mg Wirkstoff pro Darreichung. Meist werden gleiche Dosen ein- bis viermal täglich

verabreicht, so daß die Tagesdosis etwa 0,5 bis 2000 mg be-L 709881/0778

trägt.

Im allgemeinen und insbesondere zur prophylaktischen Behandlung von Asthma werden die Arzneimittel als Inhalationspräparate formuliert. Zu diesem Zweck bestehen die Arzneimittel z.B. aus einer Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in Wasser und werden mit Hilfe eines üblichen Sprühgeräts angewandt. Die Arzneimittel können auch eine Suspension oder Lösung des Wirkstoffs in einem herkömmlichen verflüssigten Treibmittel, wie Dichlordifluormethan oder Chlortrifluoräthan, darstellen, die in einem Druckbehälter enthalten ist. Die Arzneimittel können auch den festen Wirkstoff zusammen mit einem festen Verdünnungsmittel, v/ie Lactose, enthalten, und mit Hilfe einer Pulverinhalationsvorrichtung angewandt werden. In den genannten Darreichuncsformen kann die Menge an Trägerstoff bzw. Verdünnungsmittel variieren, vorzugsweise macht sie Jedoch den Hauptanteil der Wirkstoffsuspension oder -lösung aus. Falls das Verdünnungsmittel in fester Form vorliegt, kann es in einer geringeren, der gleichen oder einer größeren Menge als der feste Wirkstoff angewandt werden.

Auch eine Vielzahl anderer pharmazeutischer Darreichungsformen kann verwendet werden. Bei Verwendung eines festen Trä-

gerstoffs kann man das Arzneimittel tablettieren, in Pulveroder Pelletform in eine Hartgelatinekapsel einbringen oder für die orale Verabreichung zu Pastillen konfektionieren. Die Menge des festen Trägerstoffs unterliegt keiner bestimmten

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Beschränkung, beträgt jedoch vorzugsweise etwa 25 mg bis 1g. Bei Verwendung eines flüssigen Trägerstoffs liegt das Arzneimittel z.B. als Sirup, Emulsion, Weichgelatinekapsel, sterile Injektionslösung, z.B. in einer Ampulle, oder als wäßrige oder nicht-wäßrige Suspension vor.

Beispiele für geeignete feste Trägerstoffe sind Lactose, Terra alba, Sucrose, Talcum, Gelatine, Agar, Pectin, Akaziengummi, Magnesiumstearat und Stearinsäure. Beispiele fUr geeignete flüssige Trägerstoffe sind Sirup, Erdnußöl, Olivenöl und keimfreies Wasser. Als Trägerstoffe oder Verdünnungsmittel können auch beliebige bekannte Verzögerungsmittel verwendet werden, z.B. Glycerylmonostearat oder Glyceryldi-

stearat allein oder zusammen mit einem Wachs. 15

Die genannten Arzneimittel werden auf übliche Weise konfektioniert, z.B. durch Mischen, Granulieren und gegebenenfalls Tablettieren oder durch Mischen und Auflösen der Wirkstoffe zu den gewünschten Formulierungen. Die Arzneimittel eignen sich zur therapeutischen oder kontinuierlichen prophylactischen Behandlung von allergischen Erkrankungen, insbesondere zur Behandlung oder Verhütung allergischer Luftwegssymptome, wobei sie in geeigneten Zeitabständen in therapeutisch wirksamen Dosen z.B. als Aerosol verabreicht.werden. 25

Die Beispiele erläutern die Erfindung.

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27272α? Beispiel 1

Eine Lösung von 1,5 g (0,01 Mol) 3,5-Diaminonitrobenzol in 3 ml Pyridin wird auf 5°C gekühlt und tropfenweise mit 1,6 ml (0,02 Mol) Methansulfonylchlorid versetzt, worauf man das Gemisch 90 Minuten bei Raumtemperatur rührt. Hierauf zersetzt man das Reaktionsgemisch mit verdünnter Salzsäure und Eis, filtriert den Feststoff ab, wäscht ihn mit Wasser und trocknet ihn, wobei 3,5-Bis-methylsulfonainidonitrobenzol erhalten

wird, F. 223 bis 22A°C.
10

Ein Gemisch aus 1,5 g (0,005 Mol) der erhaltenen Verbindung in 100 ml Äthanol und 300 mg lOprozentigern Palladium-euf-Kohlenstoff v/ird in einer Parr-Bombe hydriert, bis die Wasserstoff auf nähme beendet ist. Hierauf filtriert man den. Katalysator ab, entfernt das Äthanol unter vermindertem Druck und löst den Rückstand in 30 ml Methanol. Diese Lösung von 3,5-Bis-methylsulfonamidoanilin (1,36 g) und 1,06 g (0,005 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on werden 2 Stunden unter Stickstoff unter Rückfluß gekocht. Durch Filtrieren des Reaktionsgemische erhält man 5-Acetyl-4-hyctroxy-3-/i-(3,5-bis-methylsulfonamidophenylamino )-äthylidcn7-2H-pyran-2,6(3H)-dion, F. 260⁰C.

Beispiel 2

Ein Gemisch aus 25 g (0,108 Mol) 3,5-Dinitrobenzoylchlorid in 65 ml Eisessig wird kräftig gerührt und mit 7,5 g (0,108 Mol) Natriumazid versetzt. Nach 1-stUndigem Rühren bei Raumtemperatur gießt man das Reaktionsgemisch in 300 ral L 709881/0778 -J

kaltes Wasser und kühlt in einem Eisbad ab. Das rohe Azid wird abfiltriert und über Nacht an der Luft getrocknet.

5 g (0,021 Hol) des erhaltenen 3»5-Dinitrobenzoylazids werden in 20 ml konzentrierter Schwefelsäure leicht erwärmt, bis sich kein Stickstoff mehr entwickelt. Die erhaltene Lösung wird auf 200 öl Eis/Vasser gegossen und dann mit konzentrierter wäßriger Ammoniaklösung auf pH 10 eingestellt. Durch

Abfiltrieren des Peststoffs wird 3,5-Dinitroanilin erhalten. 10

Ein Gemisch aus 7,5 g (0,038 Mol) 3,5-Dinitroanilin und 75 ml Äthanol wird mit 70 ml einer Ammoniumsulfidlösung versetzt, die durch Sättigen eines Gemisches aus 100 g Äthanol und 54 g konzentriertem wäßrigem Ammoniak mit Schwefelwas serstoff hergestellt worden ist. Nach 3sttindigem Kochen unter Rückfluß kühlt man das Reaktionsgemisch ab, säuert mit konzentrierter Salzsäure auf pH 1 an, filtriert und engt unter vermindertem Druck auf etwa 100 ml ein. Beim Versetzen der Lösung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak auf pH 10 fällt 3,5-Diaminonitrobenzol aus, P. 141 bis 142°C.

Ein Gemisch aus 2,5 g (0,015 Mol) 3,5-Diaminonitrobenzol, 100 ml Toluol, 15 ml Essigsäure und 3 ml (3,24 g; 0,32 Mol) Acetanhydrid wird 5 Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierauf kühlt man das Reaktionsgemisch ab. filtriert, wäscht den Peststoff gründlich mit Toluol und kocht ihn dann 20 Minuten in 150 ml Äthanol aus, wobei 3,5-Bis-acetamidonitrobenzol erhalten wird, F. >290°C.

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1(3 g (0,0052 Mol) des erhaltenen Nitrobenzols werden in einem Gemisch aus 200 ml Äthanol und 0,3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei Raumtemperatur in einer Parr-Bombe hydriert. Das entstehende Anilin wird auf übliche Weise aufgearbeitet.

Ein unter Rückfluß kochendes Gemisch aus 0,96 g (0,0045 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in 35 ml Methanol wird mit einer Lösung von 1 g (0,0045 Mol) des vorstehend erhaltenen 3,5-Bis-acetamidoanilins in 15 ml Methanol versetzt. Nach 3otündigeai Kochen unter Rückfluß kühlt man dae Reaktionsgemisch ab und filtriert, wobei 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/Ϊ-(3,5-bis-acetamidophenylataino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion erhalten wird, F. 265 bis 267°C (Zers.).

Das Mono- und Dinatriuinsalz werden durch B&handcln des Dions mit Natriummathoxid in Methanol hergestellt.

Beispiel 3

Ein Gemisch aus 1,8 g 3,5-Diaminonitrobenzol und 20 ml Propionsäure wird mit 5 ml Propionsäureanhydrid versetzt, worauf man das Gemisch 30 Minuten unter Rückfluß kocht. Das gekühlte Reaktionsgern!sch wird dann in Eis/Wasser gegossen und 1 Stunde gerührt. Durch Filtrieren erhält man 3,5-Bis-

propionamidonitrobenzol, F. 197 bis 198°C.

Nach dem Verfahren von Beispiel 2 wird das erhaltene Nitrobenzol zu 3»5-Bis-propionamidoanilin hydriert, (2,15 g;

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0,0084 Mol), das man hierauf mit 1,75 g (0,0084 Mol)

3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on zu 5-Acetyl-4-hydroxy-3-ΖΪ-(3 >5-bis-propionamidophcnylamino)~äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion umsetzt, F. 239 bis 241°C (Zers.). 5

Auf ähnliche Weise wird 3,5-Diaminonitrobenzol in Isobuttersäure mit Isobuttersäureanhydrid zu 3,5-Bis-isobutyramidonitrobenzol und dieses gemäß Beispiel 2 zu 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i - (3,5-bis-isobutyrainidophenylamino )-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion umgesetzt.

Beispiel 4

Ein Gemisch aus 10 g (0,0546 Mol) 3,5-Dinitroanilin aus Beispiel 2 und 25 ml Eisessig wird bis zur vollständigen Lösung erhitzt. Hierauf gibt man 10 ml Acetanhydrid zu und kocht das erhaltene Gemisch 10 Minuten unter Rückfluß. Durch Abkühlen und Verdünnen mit 350 ml V/asser erhält man 3,5-Dinitroacetanilid, F. I90 bis 191°C

9»5 g (0,042 Mol) des erhaltenen Acetanilids werden in einem Gemisch aus 140 ml Äthanol und 140 ml Aiamoniumsulfidlösung aus Beispiel 2 unter Rückfluß gekocht. Durch Abdampfen des Äthanols unter vermindertem Druck, Filtrieren und Behandeln des Filtrats mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak erhält man 3-Acetamido-5-nitroanilin, F. 204 bis 205°C

3,8 g (0,0195 Mol) des erhaltenen Nitroanilins werden 2 Stunden mit 4,1 g (0,0195 Mol) 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-_L pyran-2-on in 120 ml Methanol unter Rückfluß gekocht. Hier- _j

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auf filtriert man das Reaktionsgemisch heiß und isoliert 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i- (3-acetamido-5-nitrophenylamino )-äthyliden/-2H-pyran-2,6(3H)-dion F. > 27O⁰C.

1g (0,00256 Mol) des erhaltenen Dions wird bei Raumtemperatur in einem Gemisch aus 100 ml Äthanol, 0,3 g lOprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff und 0,3 ml konzentrierter Salzsäure in einer Parr-Bombe hydriert. Hierauf filtriert man das Reaktionsgemisch und rührt den Filterkuchen unter Argon in 40 ml Dimethylformamid. Durch nochmalige Filtration und Behandeln des Filtrats mit 200 ml Wasser erhält man 5-Acetyl-A-hydroxy-3-Zi-(3-amino-5-acetamidophenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion-hydrat, F. 227 bis 230⁰C (Zers.).

Durch Behandeln einer Tetrahydrofuran^ sung des erhaltenen

■«

Produkts mit einer Ätherlösung von Chlorwasserstoff erhält ' man das entsprechende Hydrochlorid.

Zur Herstellung eines Arzneimittels wird 5-Acetyl-4-hydrco;y-· 3-/Ϊ- (3,5-bis-methylsulfonamidophenylamido)-äthylide-n^2H-pyran-2,6(3H)-dion als Wirkstoff in einer Konzentration von 0,5 % in keimfreiem Wasser gelöst und als Aerosol mit einosa Sprühgerät versprüht, dessen Luftstrom so eingestellt ist, daß er die gewünschte Arzneimittelmenge transportiert.

Für die orale Verabreichung hat ein Arzneimittel z.B. folgende Formulierung:

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Bestandteile mg/'fablette

5-Acetyl-4-hydroxy-3-/1-(3,5-bis- 10 propionamidophenylamino)-äthyliden/-2H-pyran-2,6(3H)-dion

Calciumsulfa t-dihydrat 150

. Sucrose 25

Stärke 15

Talcum 5

Stearinsäure 3

Die Sucrose, Calciumsulfat und der Wirkstoff werden gründlieh vermischt und mit einer heißen lOprozentigen Gelatinelösung granuliert. Die feuchte Masse wird durch ein Haschensieb Nr. 6 direkt in Trockentröge passiert. Hierauf trocknet man das Granulat bei 49°C, passiert es durch ein Maschensieb Nr. 20, vermischt es mit Stärke, Talcum und Stearinsäure und verpreßt es zu Tabletten.

Beispiel 5

Gemäß Beispiel 4 wird ein äquimolares Gemisch aus 3,5-Dinitroanilin und 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on in Methanol 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i-(3»5-dinitrophenylamino)-äthyliden7-2H-pyran-2,6(3H)-dion umgesetzt. Eine Lösung von 3,0 g (0,008 Mol) dieser Verbindung in 30 ml Dimethylformamid wird über 200 mg 1Oprozentigem Palladium-auf-Kohlenstoff bei 3,515 kg/cm hydriert. Nach beendeter Absorption filtriert man den Katalysator ab und gießt das Filtrat in 200 ral Eis/ Wasser. Das erhaltene Produkt wird filtriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet, wobei 5-Acetyl-4-hydroxy-3-/i-(3,5-diaminophenylamino)-äthyliden/-2H-pyran-2,6(3H)-dion

L -J

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1 erhalten wird, F. >35O°C (Zers.).

Analyse: CHN

ber.: (%) 55,98 4,86 13,06

gef.: 00 56,17 5,17 13,14

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Claims

VOSS! U S VOSSIUS HILTL

P.O.Box 86O767 ■ 80OO München θβ

u.Z.: M 224 ._j6 ,..._;i $77

Case: Snader-Willis Case 4

SHITHKLINE CORPORATION Philadelphia, Pa. I910I, V.St.A.

" Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate, Verfahren zu deren Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel "

Priorität: 16. Juni 1976, V.St.A., Nr 696 461 15

Patentansprüche

Λ Substituierte 2H-Pyran-2,6(3H)-dion-Derivate der allgemeinen Formel I, 20

9 ■ r r*3 ^r₁

in der R₁ und R₂ Amino-, Alkanoylamino- oder Methylsulfonaiai doreste bedeuten, wobei die Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 2 bis 5 Kohlenstoff atome enthalten, und deren Mono- oder Dialkalimetallsalze sowie deren pharma-

L "

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zeutisch verträgliche Säureadditionssalze, im Falle daß IL./iU Aminogruppen sind.
2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Alkanoylaminoreste sind.
3. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Acetamido gruppen sind.
4. Verbindungen nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Propionamidogruppen sind.
5. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet,

daß R₁ und R₂ Methylsulfonamidogruppen sind. 15
6. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ eine Amino gruppe und R₂ eine Acetamido gruppe ist.
7. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R₁ und R₂ Aminogruppen sind.
8. Arzneimittel, enthaltend mindestens eine Verbindung nach den Ansprüchen 1, 4, 5 oder 7 und übliche Trägerstoffe, Hilfsstoffe und/oder Verdünnungsmittel.
9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

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(I)

*2 5

in der R₁ und R₂ Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidoreste bedeuten, wobei die Alkanoylgruppen geradkettig oder verzweigt sind und 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthalten, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-Diacetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on mit einem R₁/R₂-substituierten Anilin umsetzt.
10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktanten 1 bis 3 Stunden unter Rückfluß in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt.
11. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

OH CH₃

(D

in der R₁ eine Aminogruppe ist und R₂ einen Amino-, Alkanoylamino- oder Methylsulf onamidorest bedeutet, wobei die Alkanoylgruppe geradkettig oder verzweigt ist und 2 bis 5 Kohlenstoffatome enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man 3,5-W.acetyl-4,6-dihydroxy-2H-pyran-2-on der allgemeinen Formel

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NH₂

in der R₁ eine Nitrogruppe ist und R₂ eine Nitro-, Alkanoylamino- oder Methylsulfonamidogruppe bedeutet, umsetzt und das erhaltene nitro-substituierte Derivat katalytisch hydriert.
10
12. -Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das Pyran-2-on und das Anilin 1 bis 3 Stunden unter Rück fluß in einem inerten organischen Lösungsmittel erhitzt.
13. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß man das nitro-substituierte Derivat mit Palladium-auf-Kohlenstoff hydriert.

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