HUT67900A - 17-beta-substituted 4-aza-5-alpha-androstan-3-one derivatives, pharmaceutical compositions containing the same and process for their production - Google Patents

Description

A találmány tárgyát új 17B-szubsztituált 4-aza-5a-androsztán-3-on-származékok, az előállításukra szolgáló eljárás és az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik. Ezek a vegyületek az androgénhatás inhibitorai a tesztoszteron 5a~reduktáz gátlása révén.

Bizonyos, az androgénhatásra érzékeny szövetekben a tesztoszteron hatását elsősorban annak 5a-redukált metabolitja, a dihidrotesztoszteron (DHT) közvetíti [Bruchowsky N., Wilson J.D.: J.Biol. Chem. 243, 5953 (1968)]. A tesztoszteronnak dihidrotesztoszteronná való átalakulását az 5a-reduktáz enzim katalizálja, és ha az 5a-reduktáz gátolva van, akkor a dihidrotesztoszteron képződése csökkent mértékű, így annak speciális anarogénhatása is kisebb mértékű vagy gátolt.

Az 5a-reduktáz inhibitorai orvosi alkalmazást nyerhetnek túlzott androgenizáló körülmények, így bizonyos prosztatabetegségek, például a jóindulatú prosztatatúltengés és a prosztatarák, valamint a bőr és szőrzet egyes rendellenességeinek, például az akne, seborrhoea, nők rendellenes szőrössége (hirsutismus) és férfiak mintázatos kopaszsága (pattern baldness) kezelésében [Siiteri P.K., Wilson J.D., j.Clin. Invest., 49, 1737 (1970); Price V.H., Arch.Dermatol., III 1496 (1975); Sandberg A.A., Urology 17, 34 (1981)]. A tüdőrák kezelésében is előnyös hatásúak lehetnek az 5a-reduktáz inhibitorok, minthogy az említett tumorról tudott, hogy azt súlyosbítja az androgének jelenléte. Az androszt-4-én-3-on-17S-karbonsav és annak metil-észtere az első 5a-reduktáz

-inhibitorként leírt szteorid vegyületek között szerepel [Voigt and Hsia, Endocrinology, 92, 1216 (1973); 970,692 számú kandadai szabadalmi leírás].

Két 5,10-szekoszteroidról, amelyek a tágult gyűrűben

3-keto-4,5-dién-rendszert tartalmaznak, azt találták, hogy szelektív inhibitorai a patkány-mellékhere 5a-reduktázának [Robaire et al, J.Steroid Biochem., 8, 307-310 (1977)].

A (20R)-4-diazo-21-hidroxi-20-metil-5a-pregnén-3-on-ról és analógjairól azt közölték, hogy a tesztoszteron 5a-reduktáznak enzim által aktíváit inhibitorai [Blohm et al., Biochem. Biphys.Rés.Comm., 95, 273-280 (1980); 4 317 817 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].

Az 5a-reduktáz enzimek által irányított irreverzibilis inhibitorainak egy másik sorozatát úgy állították elő, hogy

3-keto- /^⁴-progeszteron és androgén típusú szubsztrátumokba egy 6-metilén-csoportot építettek be [Petrow et al., Steroids, 38, 352-53 (1981); 4 396 615 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás].

Újabban a 3-karboxi-szteroidok telítetlen származékairól közölték, hogy a tesztoszteronnel szembeni nem kompetitív 5a-reduktáz inhibitorok [Bioerg.Chem. 17, 372376 (1989); 0289327 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentés] .

A 4-aza-szteroidok a leginkább tanulmányozott szteroid. 5a-reduktáz-ínhibitorok. A szakterületen ismert vegyületeket nagyon nagyszámú közleményben és szabadalmi leírásban írták le. Különösen a 17B-acil-amidokat és azok metabolitjait írták le az alábbi közleményekben és szabadalmi bejelentő- 4 sekben: J.Med.Chem. 27, 1690-1701 (1984); J.Med. Chem. 29, 2298-2315 (1986); EP-A 0004949, 0155096, 0462662 és 0484094 A2 számú nyilvánosságra hozott európai szabadalmi bejelentések;

377 584, 4 845 104 és 4 859 681 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírások; WO 91/12261 számon közzétett nemzetközi szabadalmi bejelentés.

A találmány az (I) általános képletű vegyületeket — a képletben

R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport ;

A jelentése egyszeres kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilénlánc;

R]_ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

R₂ jelentése

a) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy többel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport: fluoratom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, karboxi-, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, merkapto- és 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy

b) szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal· szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy

6-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált

• · · · alkilcsoport, vagy

c) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és trifluor-metil-csoport; vagy

d) szubsztituálatlan vagy a gyűrűben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 6-10 szénatomos heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, amelyben a heterociklusos gyűrű a nitrogén-, oxigénvagy kénatomok közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz;

jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül a gyűrűben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-, trifluor-metil-csoport;

Z jelentése a') szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

b') -OR₅ általános képletű csoport, ahol

R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

c') -NRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Rg és R₇ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy öttagú vagy hattagú telített heteromonociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben az oxigén- vagy nitrogénatom közül választott legalább egy további heteroatomot tartalmaz; és a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

azzal a kikötéssel·, hogy za Z jelentése -0R₅ általános képletű csoport, akkor R₂ szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű — és ezek gyógyászatilag elfogadható sóit szolgáltatja.

A leírásban szereplő képletekben a (-----) szaggatott vonal a szubsztituenst α-konfigurációban, vagyis a gyűrű síkja alatti, és az (A) ék alakú vonal a szubsztituenst β-konfigurációban, vagyis a gyűrű síkja feletti helyzetben jelenti. Az oldalláncok királis centrumainak konfigurációját nem jelöljük; a találmány oltalmi körébe tartoznak az egyes R és S epimerek, valamint azok R,S elegyei is.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű olyan vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói is, amelyek sóvá alakítható csoportot tartalmaznak.

Ismeretes a kémiai szakirodalomból, hogy az a-fluorozott ketonok vízzel stabilis geminális diolokat képeznek; így azokat néha a ketoforma és hidrátforma [A] vázlat által szemléltetett egyensúlyi, szférikus és elektronikai tényezőktől függő arányú elegyeként kapjuk (Hudlicky H., Chemistry of Organic Fluorine Compounds, 2nd edition, Ellis Horwood Ltd.).

- 7 Ebben a leírásban az α-fluorozott ketonok alatt mindkét alakot értjük, vagyis azok lehetnek a [B] vázlat által szemléltetett egyensúlyi tiszta ketoformában vagy a tiszta hidrát (geminális diói) formában vagy a keto- és hidrátforma elegyeként.

A találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek összes lehetséges izomerjei és azok elegyei.

Ugyancsak a találmány oltalmi körébe tartoznak az (I) általános képletű vegyületek metabolitjai és metabolikus prekurzorai.

E szabadalmi leírásban az alkilcsoportok és az aralkilcsoportok, cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportok és a heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportok alifás részei lehetnek egyenes vagy elágazó szénláncúak.

Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, izopropil-, butil- vagy terc-butil-csoport. Az 1-4 szénatomos alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen egy, kettő vagy három fluoratommal szubsztituált, lehet különösen difluor-metil-, fluor-metil-, trifluor-metil- vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport.

Az 1-6 szénatomos egyenes vagy elágazó alkilénlánc lehet például egyenes vagy elágazó 1-4 szénatomos alkilénlánc, különösen etilidén-, 1-metil-trimetilén-, metilén- és etiléncsoport .

Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, ·· · · • » · V « • · · · · • ·····«· ···· ·· ·· ·· ·«

- 8 terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, hexil- vagy izohexilcsoport. Az 1-6 szénatomos alkilcsoport lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen 1, 2, 3, 4, 5 vagy 6 fluoratommal szubsztituált, és lehet különösen fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-, 3,3,3-trifluor-propil-, 4,4,4-trifluor-butil-csoport, 1-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, pentafluor-etil-csoport, bisz(trifluor-metil)-metil- vagy 4,4,5,5-pentafluor-pentil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-csoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxi-karbonil-csoport, előnyösen metoxi-karbonil-csoport.

Az 1-4 szénatomos alkoxicsoport lehet például metoxi-, etoxi-, propoxi- vagy butoxicsoport, előnyösen metoxicsoport.

A di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport lehet például dimetil-amino-csoport. Az 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport lehet például metil-tio-, etil-tio-, propil-tio- vagy butil-tio-csoport, előnyösen metil-tio- vagy etil-tio-csoport.

Az olyan 1-6 szénatomos alkilcsoport, amelyben egy vagy több hidrogénatomot egy vagy több, fluoratomtól eltérő szubsztituens szubsztituál, lehet például merkapto-metil-csoport, etil-tio-metil-, metil-tio-etil-, hidroxi-metil-csoport, metoxi-metil-, 1-hidroxi-etil-, 1-metoxi-etil-, karbamoil-metil-, karbamoil-etil-csoport, karboxi-metil-, karboxi-etil-, 4-amino-butil-, 4-(dimetil-amino)-butil-csoport, 2-amino-etil- vagy 2-(dimetil-amino)-etil-csoport.

Az 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport lehet például cik• · · ·

lopentil- ciklohexil- vagy cikloheptilcsoport.

A 6-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport lehet például egy (5-7 szénatomos cikloaolkil)-alkil-csoport, előnyösen (5-7 szénatomos cikloalkil)-metil- vagy (5-7 szénatomos cikloalkil)-etil-csoport, különösen ciklohexil-metil-, ciklohexil-etil-, ciklopentil-metil-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen egy fluoratommal szubsztituálva, különösen ciklohexil-fluor-metil-csoport.

Az arilcsoport lehet például szubsztituálatlan vagy egy vagy több, előnyösen egy klór-, bróm- agy fluoratómmal, 1-4 szénatomos alkilcsoporttal, előnyösen metilcsoporttal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxicsoporttal, hidroxicsoporttal vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenilcsoport, különösen 4-metil-fenil-, 4-hidroxi-fenil-,

4-metoxi-fenil-, 4-(trifluor-metil)-fenil-, 4-fluor-fenil-csoport.

A 7-10 szénatomos aralkilcsoport lehet például szubsztituálatlan vagy a gyűrűben egy vagy több, előnyösen egy vagy két klór-, brüm-, fluoratommal, 1-4 szénatomos alkoxicsoporttal, előnyösen metoxi-, hidroxi- vagy trifluor-metil-csoporttal szubsztituált fenil-(1-4 szénatomos alkil)-csoport, előnyösen benzilcsoport, különösen 4-hidroxi-benzil-, 4-metoxi-benzil-, 4-hidroxi-3-metoxi-benzil-, 3,4-dimetoxi-benzil-, 4-(trifluor-metil)-benzil-csoport, 2-fluor-benzil-, 3-fluor-benzil-, 4-fluor-benzil-, 3-fluor-4-hidroxi-benzil-csoport.

• ·«·· · 4 ·44 • 4 · 4 * « «« ···· 99 9 9 ti9 9

- 10 A heterociklusos csoporttal szubsztituált 6-10 szénatomos alkilcsoport lehet például heterociklusos csoporttal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport, például heterociklusos csoporttal szubsztituált metilcsoport, előnyösen imidazolil-metil- vagy indolil-metil-csoport, amely lehet szubsztituálatlan vagy a gyűrűben egy vagy több, előnyösen egy fluoratommal szubsztituált, különösen 4-imidazolil-metil-, 3-imidazolil-metil-, (5-fluor-indolil)-metil-, (6-fluor-indolil)-metil-, vagy 3-imidazolil-metil-csoport.

Az (I) általános képletben

R jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil-, fluor-metil-csoport vagy 2,2,2-trifluor-etil-csoport;

A jelentése előnyösen egyszeres kötés vagy etilidéncsoport ;

R-L jelentése előnyösen hidrogénatom vagy metilcsoport;

R₂ jelentése előnyösen a legismertebb természetes vagy nem természetes aminosavak valamelyikének oldallánca, amely lehet szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált;

ha R₂ szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, hexil- vagy izohexilcsoport;

ha R₂ szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen fluor-metil-, difluor-metil-, trifluor-metil-, 2-trifluor-etil-, 3-trifluor-propil-, 4-trifluor-butil-csoport, 1-(trifluor-metil)-etil-csoport, 2• · · · » V* - · * • ·*· · · «· ·>

•··· ·· ·» «« »ι

- 11 -(trifluor-metil)-propil-, bisz(trifluor-metil)-metil-csoport, 4,5-pentafluor-pentil-csoport, metoxi-metil-, 2-(metil-tio)-etil-csoport;

ha R₂ 5-7 szénatomos cikloalkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen ciklohexilcsoport;

ha R₂ 6-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen ciklohexil- inetil- csoport;

ha R₂ árucsoportot jelent, akkor az előnyösen fenilvagy benzilcsoport;

ha R₂ 7-10 szénatomos aralkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen benzilcsoport;

ha R₂ heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoportot jelent, akkor az előnyösen 3-imidazolil-metilvagy 3-indolil-metil-csoport;

R₂ jelentése előnyösen hidrogénatom, metil-, etil- fenilvagy benzilcsoport;

Z jelentése előnyösen, ha a fenti a') alatt megadott 1-6 szénatomos alkilcsoportot jelenti, akkor metil-, etil·-, trifluor-metil-, 2,2,2-trifluor-etil-csoport, pentafluor-etil-, propil-, butil- vagy szek-butil-csoport;

ha a fenti b') alatt megadott -OR₅ általános képletű csoportot jelenti, akkor R₅ jelentése előnyösen metil-, etil-, vagy terc-butil-csoport;

ha a fenti c') alatt megadott -NRgR₇ általános képletű csoportot jelent, akkor jelentése előnyösen amino-, metil-amino-, etil-amino-, izopropil-amino-, terc-butil-a • · · ·

- 12 minő-, neopentil-amino-csoport, dietil-amino-, diizopropil-amino-csoport, ciklohexil-amino-, anilino-, piperidil-, piperazinil- vagy morfolinocsoport.

A találmány szerinti vegyületek gyógyászatilag elfogadható sói közé tartoznak a szervetlen savakkal, így salétromsavval, sósavval, hidrogén-bromiddal, kénsavval, perklórsavval és foszforsavval vagy a szerves savakkal, így ecetsavval, propionsavval, glikolsavval, tej savval, oxálsavval, malonsawal, almasavval, maleinsavval, borkősavval, citromsavval, benzoesavval, fahéj savval, mandulasavval és szalicilsavval képzett savaddíciós sók, valamint a gyógyászatilag elfogadható bázisokkal, akár szervetlen bázisokkal, így alkálifém-hidroxidokkal, például nátrium- vagy kálium-hidroxiddal, vagy alkáliföldfém-hidroxidokkal, például kalcium- vagy magnézium-hidroxiddal, vagy cink- vagy alumínium-hidroxiddal, akár szerves bázisokkal, így alifás aminokkal, például metil-aminnal, dietil-aminnal, trimetil-aminnal, etil-aminnal, és heterociklusos aminokkal, például piperidinnel képzett sók.

Előnyösek azok az (I) általános képletű vegyületek, amelyekben

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

A jelentése egyszeres kötés;

jelentése hidrogénatom;

R2 jelentése metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, trifluor-metil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil-, 2-(metil-tio)-etil-, metoxi• · · ·

- 13 -metil-, fenil- vagy benzilcsoport;

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

Z jelentése metil-, butil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-csoport, -ORg általános képletű csoport, amelyben R₅ jelentése metil-, etil-, vagy terc-butil-csoport; vagy -NRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, etil-, izopropil- vagy neopentilcsoport; és a--- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

azzal a kikötéssel, hogy ha Z jelentése a fentiek szerint definiált -ORg általános képletű csoport, akkor R2 jelentése trifluor-metil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil) -propil-, 2-(metil-tio)-etil-, metoxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport .

A találmány szerinti előnyös speciális vegyületekre példaként szolgálnak az alábbiak:

1) N-[1-(neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid;

2) N-[1-(neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

3) N-[1-(acetil-etil)-3-oxo-4-aza~5a-androsztán-17E-karboxamid;

4) N-(1-valeril-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid;

5) N-[1-(trifluor-acetil)-etil]-3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-

-17S-karboxamid;

6) N-(l-acetil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-

-17E-karboxamid;

• · · ·

7) N-[2-metil-l-(trifluor-acetil)-propil]-3-οχο-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

8) N-(l-acetil-3-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-

-17 β-karboxamid;

9) N-(l-acetil-2-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-

-17β-karboxamid;

10) N-[l-acetil-2,2-dimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17β-karboxamid;

11) N-(l-acetil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17β-karboxamid;

12) N-[1-(metoxi-karbonil)-2,2,2-trifluor-etil]-3-oxo-4-aza-

-5a-androszt-l-én-17B-karboxamid;

13) N-(l-acetil-2-metil-3,3,3-trifluor-propil)-3-oxo-4-aza-

-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

14) N-[2-metil-l-(metoxi-karbonil)-3,3,3-trifluor-propil]-

-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

15) N-(l-acetil-3-metil-4,4,4-trifluor-butil)-3-oxo-4-aza-5a-

-androszt-l-én-17β-karboxamid;

16) N-[4,4,4-trifluor-3-metil-l-(metoxi-karbonil)-butil]-3-

-oxo-4-aza-5α-androszt-1-én-17β-karboxamid;

17) N-[l-acetil-3-(metil-tio)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

18) N-[3-(metil-tio)-1-(metoxi-karbonil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

19) N-(l-acetil-2-metoxi-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-

-17 β-karboxamid;

20) N-[2-metoxi-l-(metoxi-karbonil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-and- roszt-1-én-17S-karboxamid;

21) N-(1-acetil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karbox- amid;

22) N-[1-metil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17E-karboxamid;

23) N-(1-acetil-l-metil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-

-karboxamid;

24) N-[2-fenil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17E-karboxamid;

25) N-[1-fenil-l-(trifluor-acetil)-metil]-3-oxo~4-aza-5a-androszt-

-l-én-17E-karboxamid;

26) N-[1-fenil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-

-1-én-17E-karboxamid;

27) N-[1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propionil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid.

A számokkal jelzett fenti vegyületeknek az (I) általános képlet szerinti szubsztituensei az 1. táblázatban láthatók.

• · · • *

- 16 (I) :

R	A	R1	r2	r3	Z ....
1)	H	kötés	H	metil	H	neopentil	egyes
2)	H	kötés	H	metil	H	neopentil	kettős
3)	H	kötés	H	metil	H	metil	egyes
4)	H	kötés	H	metil	H	butil	kettős
5)	H	kötés	H	metil	H	trifluor-metil	kettős
6)	H	kötés	H	izopropil	H	trifluor-metil	kettős
7)	H	kötés	H	izopropil	H	trifluor-metil	kettős
8)	H	kötés	H	izobutil	H	metil	kettős
9)	H	kötés	H	szek-butil	H	metil	kettős
10)	H kötés	H	terc-butil	H	metil	kettős
11)	H kötés	H	trifluor-me- til	H	metil	kettős

• · ♦

• · · ·

R	A	R1	R2	R3	Z ....
12)	H	kötés	H	trifluor- -metil	H	metoxi	kettős
13)	H	kötés	H	1-(trifluor- -metil)-etil	H	inetil	kettős
14)	H	kötés	H	1-(trifluor- -metil)-etil	H	metoxi	kettős
15)	H	kötés	H	2-(trifluor- -metil)-propil	H	metil	kettős
16)	H	kötés	H	2-(trifluor- -metil)-propil	H	metoxi	kettős
17)	H	kötés	H	2-(metil-tio)- etil	H	metil	kettős
18)	H	kötés	H	2-(metil-tio)- -etil	H	metoxi	kettős
19)	H	kötés	H	metoxi-metil	H	metil	kettős

• · · · • · ·

R	A	R1 r2	R3	Z ....
20)	H	kötés	H	metoxi-metil	H metoxi	kettős
21)	H	kötés	H	inetil	H metil	kettős
22)	H	kötés	H	inetil	metil	trifluor-metil	kettős
23)	H	kötés	H	metil	metil	metil	kettős
24)	H	kötés	H	benzil	H	trifluor-metil	kettős
25)	H	kötés	H	f enil	H	trifluor-metil	kettős
26)	H	kötés	H	f enil	metil	trifluor-metil	kettős
27)	H	kötés	H	metil	H	pentafluor-etil	kettős

Az (I) általános képletű vegyületeket a következő eljárásokkal állíthatjuk elő:

(1) θ9Υ (II) általános képletű vegyületet — a képletben

R, Rp R2, R3, A és a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluor-

atommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — oxidálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, R-[, R₂, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (2) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben

R, R-|_, R₂, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Y jelentése hidroxicsoport vagy a karboxifunkció valamilyen aktiváló csoportja — reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben

Rg és R₇ jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

R, R-p R₂, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése a fentiekben meghatározott -NRgR₇ általános képletű csoport; vagy (3) egy a fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben

Rg jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

M jelentése fématom vagy fém-halogenid-csoport — • · • · · · · ·♦ • · · · · · * ·· ·· · · · ·

- 20 olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

R, R]_, R2, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (4) egy olyan (VI) általános képletű vegyületet — a képletben

R, A és a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Y jelentése hidroxicsoport vagy karboxifunkció valamilyen aktiválócsoport — regáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel, amelyben , R2, R3, és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal;

olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

R, R^, R₂, R3, A, Z és a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és kívánt esetben (5) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben

R, R-^, R₂, R3, A és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és a --- szimbólum jelentése egyszeres kötés, dehidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

R, R-[, R₂, R3, A és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és a --- szimbólum jelentése kettős kötés; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakí··· · • ·· t · • · · · tünk gyógyászatilag elfogadható sójává, és/vagy kívánt esetben az (I) általános képletű vegyület izomerjeinek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.

A (II) általános képletű vegyület (1) eljárási változat szerinti oxidálását végrehajthatjuk a Swern-féle metodika szerint, miként az le van írva a Synthesis 165 (1981) közleményben.

Nevezetesen, az oxidációt elvégezhetjük úgy, hogy a valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban oldott vegyületet dimetil-szulfoxiddal és oxalil-kloriddal kezeljük, körülbelül -78 °C és a szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten, körülbelül 15 perc és körülbelül 2 óra közötti időtartamig.

Amennyiben Y a (III) és (VI) általános képletű vegyületben aktiválócsoportot jelent, az lehet a karboxifunkciónak bármely olyan alkalmas aktiválócsoportja, amely használható az amid- vagy peptidkötések létesítésénél. Lehet például az alábbi csoportok valamelyike: klóratom, 1-imidazolil-, 2-piridil-oxi-csoport, 2-piridil-tio-csoport, 2-lH-imidazolil-, N-szukcinimido-oxi-, N-ftálimido-oxi-csoport.

Egy (III) általános képletű vegyületnek a (2) eljárási változat szerinti reakcióját egy (IV) általános képletű vegyülettel végrehajthatjuk valamilyen inért oldószerben, így például metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátbán, N,N-dimetil-formamidban, benzolban vagy toluolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen szerves bázis, így piridin, 4-(dimetil« «

- 22 -amino)-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, körülbelül egy óra és körülbelül 24 óra közötti időtartalm alatt.

Az (V) általános képletű vegyületekben, ha M fématomot jelent, akkor az előnyösen lítiumatom, és ha fém-halogenid-csoportot jelent, akkor az előnyösen -MgCl, -MgBr vagy -MgJ csoport.

Egy (III) és (V) általános képletű vegyület közötti, a (3) eljárási változat szerinti reakciót végrehajthatjuk valamilyen vízmentes oldószerben, így tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, benzolban, argon- vagy nitrogénatmoszférában, körülbelül -100 °C és körülbelül az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, körülbelül fél óra és körülbelül 24 óra közötti ideig.

Egy (VI) és (VII) általános képletű vegyület közötti, a (4) eljárási változat szerinti reakciót véghezvihetjük például valamilyen inért oldószerben, így metilén-dikloridban, tetrahidrofuránban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban vagy benzolban, körülbelül 0 °C és körülbelül 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen szerves bázis, így például piridin, 4-(dimetil-amino)-piridin vagy trietil-amin jelenlétében, körülbelül egy óra és körülbelül 5 nap közötti időtartam alatt.

A (VII) általános képletű vegyületeket gyakran használjuk amin-só-származékaik, előnyösen hidrogén-kloridok, hidrogén-bromidok vagy trifluor-acetátok formájában, és a szabad aminocsoportot in situ, valamilyen szerves bázis, így piridin vagy tri-(l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen tri • · ·

- 23 etil-amin jelenlétében képezzük.

Egy (I) általános képletű vegyület (5) eljárási változat szerinti dehidrogénezését valamilyen dehidrogénezőszerrel, így benzol-szeleninsavanhidriddel vagy 5,6-diciano-2,3-diklór-1,4-benzokinolinnal (DDQ-val), valamilyen vízmentes oldószerben, így klór-benzolban, dioxánban, xilolban, toluolban, benzolban, adott esetben bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidban (BSTFA-ban) (különösen akkor, ha DDQ-t használunk) , a szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, körülbelül 2 óra és 24 óra közötti idő alatt, előnyösen inért nitrogéngáz atmoszférában hajthatjuk végre.

Az (I) általános képletű vegyületeket izomereinek keverékét az egyes izomerekre standard eljárásokkal választhatjuk szét.

A találmány (II) általános képletű vegyületeket és gyógyászatilag elfogadható sóikat is szolgáltatja, amelyekben R, Rp R₂, R3, A, és a --- szimbólum jelentése azonos az (I) általános képletű vegyületeknél megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

azzal a kikötéssel, hogy az R, Rp R₂, R3 és Z csoportok közül legalább az egyik tartalmaz legalább egy fluoratomot.

A találmány szerinti (II) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportját azok a (II) általános képletű vegyületek alkotják, amelyekben

R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

A jelentése egyszeres kötés;

• · * · · ·· «I • ··· · · ·· ·· • ·»««··« ··«· «· · ♦ «· ··

- 24 jelentése hidrogénatom;

R₂ jelentése metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-csoport, trifluor-metil-csoport, l-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil)-propil-csoport, 2-(metil-tio)-etil-, metoxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport ;

R3 jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

Z jelentése metil-, butil-, trifluor-metil- vagy pentafluor-etil-csoport; és a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés, feltéve, hogy az

R₂ és Z csoportok közül legalább egy tartalmaz legalább egy fluoratomot.

Egy (II) általános képletű vegyületet előállíthatunk olyan eljárással, amely a következőkből áll:

(a) egy (VI) általános képlet vegyületet — a képletben

R, A, Y és a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal — reagáltatunk egy (VIII) általános képletű vegyülettel — amelynek képletében

R^, R₂, és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — olyan (II) általános képletű vegyületté, amelyben

A, R, R_lr R₂, R3 és a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és • · ♦ · · 0* · · V e ··> · · «· ·· • ··«»·«« • ·«· ·· ·· <· *·

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (b) egy (IX) általános képletű vegyületet — a képletben

R-p R₂, R3 és A jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — reagáltatunk egy (X) általános képletű aminszármazékkal — amelyben

R jelentése azonos a fent megadottakkal — olyan (XI) általános képletű vegyületté, amelyben

A, R, Rp R₂, és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

majd a (XI) általános képletű vegyületet hidrogénezzük olyan (II) általános képletű vegyületté, amelyben

R, R-p R₂, és R3 jelentése azonos a fentiekben megadottakkal ;

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és a --- szimbólum jelentése egyszeres kötés.

Egy (VI) és (VIII) általános képletű vegyület közötti (a) eljárási változat szerinti reakciót végrehajthatunk például valameilyen oldószerben, így metilén-dikloridban, etil-acetátban, N,N-dimetil-formamidban vagy tetrahidrofuránban, körülbelül ··· · · • #··*··· ···· ·« ·· ·· ··

- 26 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, adott esetben valamilyen szerves bázis, így tri(l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében, körülbelül 2 óra és körülbelül 5 nap közötti idő alatt.

A (VIII) általános képletű vegyületeket gyakran használjuk sószármazékaik, előnyösen hidrokloridjaik formájában, és az aminocsoportot in situ képezzük, valamilyen szerves bázis, például tri(-l-6 szénatomos alkil)-amin, előnyösen trietil-amin jelenlétében.

Egy (IX) és (X) általános képletű vegyület közötti, a (b) eljárási változat szerinti reakciót végrehajthatjuk valamilyen vízmentes szerves oldószerben, körülbelül 60 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten. A reakciót alkalmas módon körülbelül fél óra és körülbelül 4 óra közötti ideig folytatjuk.

Az alkalmazott oldószer előnyösen etilénglikol, N,N-dimetil-formamid, dimetil-szulfoxid, etanol, metanol, dioxán, etil-acetát vagy ezek közül bármelyek elegye.

Egy (XI) általános képletű vegyület (b) eljárási változat szerinti hidrogénezését elvégezhetjük valamilyen szerves oldószerben, körülbelül 1,01 x 10^ Pa (1 atm) és körülbelül 1,01 x 10θ Pa (10 atm) közötti hidrogénnyomásnál, valamilyen hidrogénező katalizátor jelenlétében. Az alkalmazandó hőmérséklet tipikusan a szobahőmérséklet és körülbelül 100 °C közé esik. A redukciós idő tipikusan körülbelül 30 perc és körülbelül 5 óra között változik.

Az oldószer előnyösen etanol, ecetsav vagy ezek elegye, a • · · · • ·

- 27 hidrogénező katalizátor pedig platina(IV)-oxid (Adams-katalizátor) , 5 % vagy 10 % csontszénre lecsapott palládium vagy palládium-hidroxid.

Egy (IX) általános képletű vegyület előállítható egy olyan (XII) általános képletű vegyület oxidálásával, amelyben

R-p R2, R3 és A jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratom al szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport.

Egy (XII) általános képletű vegyület oxidálását végrehajthatjuk például valamilyen oxidálószerrel, így nátrium-metaperjodáttal és kálium-permanganáttal, valamilyen szerves oldószerben, valamilyen bázis, így vizes kálium-karbonát oldat jelenlétében. Alkalmasan elvégezhetjük a szobahőmérséklet és körülbelül 60 °C közötti hőmérsékleten, tipikusan körülbelül egy óra és körülbelül öt óra közötti idő alatt.

A szerves oldószer előnyösen metanol, etanol, aceton, tetrahidrofurán, dioxán, izopropil-alkohol, tere-butanol, vagy ezek közül bármelyek elegye.

A reakciót alkalmas módon úgy végezzük, hogy a (XII) általános képletű vegyület szerves oldószeres oldatához az oxidálószer, például nátrium-metaperjódát és kálium-permanganát és a bázis, így kálium-karbonát vizes oldatát adjuk, vagy a (XII) általános képletű vegyület szerves oldószerrel készített oldatához és vizes kálium-karbonát oldathoz egy• ···· · ·· · · • ··· ··· ···· · · · · · · · ·

- 28 idejűleg adunk vizes nátrium-metaperjódát oldatot és vizes kálium-permanganát oldatot.

Más módszer szerint egy (XII) általános képletű vegyület oxidálását végrehajthatjuk ózonnal is valamilyen szerves oldószerben. A reakciót tipikusan addig folytatjuk, amíg a kiindulási anyag teljes egészében el nem fogyott. A reakció-hőmérséklet alkalmas módon körülbelül -78 °C és a szobahőmérséklet közötti van. Ezután a rekcióelegyhez valamilyen oxidálószert adunk a keletkező ozonid elbontása céljából.

Az oldószer előnyösen metilén-diklorid, etil-acetát, metanol vagy ezek közül bármelyek elegye. Az oxidálószer előnyösen hidrogén-peroxid.

Ha a (XII) általános képletű vegyület oxidálását ózonnal végezzük, akkor a (IX) általános képletű vegyületnek a (X) általános képletű aminszármazékkal való, fent leírt reakcióját úgy is végrehajthatjuk, hogy közvetlenül az ozonidtartalmú reakcióelegyhez adjuk a (X) általános képletű aminszármazékot, tipikusan feleslegben; így közvetlenül megkapjuk a (XI) általános képletű vegyületet.

Egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben Y a karboxifunkció egy aktiválócsoportját jelenti, előállíthatunk úgy, hogy egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése hidroxicsoport, reagáltatunk egy megfelelő reagenssel az amid- és peptidkötések szintézisénél használatos módszer szerint. Például, egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben Y jelentése 2-piridil-tio-csoport, előállíthatunk úgy, hogy egy olyan (III) általá• · · ·

- 29 nos képletű vegyületet, amelyben Y hidroxicsoportot jelent, trifenil-foszfin jelenlétében reagáltatunk 2,2-ditio-dipiridinnel, valamilyen oldószerben, így toluolban vagy metilén-dikloridban, 0 °C és 40 °C közötti hőmérsékleten, fél óra és nyolc óra közötti ideig.

Egy olyan (III) általános képletű vegyületet, amelyben

Y hidroxicsoportot jelent, előállíthatunk úgy, hogy hidrolizálunk egy olyan (XIII) általános képletű vegyületet, amelyben

R, R^, R₂, Rg és A a --- szimbólum jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Rg jelentése a karboxifunkció megfelelő körülmények között könnyen hidrolizálható védőcsoportja, így metil-, etil-, terc-butil-, benzil- vagy 2,2,2-trihalogén-etil-csoport. A reakciót végrehajthatjuk, például ha Rg jelentése tere -butil-csoport, valamilyen oldószerben, így etil-acetátban, valamilyen erős sav, így sósavgáz, trifluor-ecetsav jelenltében, körülbelül 0 °C és körülbelül 40 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül fél óra és körülbelül 24 óra közötti idő alatt.

Egy (XIII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy egy olyan (VI) általános képletű vegyületet, amelyben Y előnyösen a karboxifunkció egy aktiválócsoportját jelenti, reagáltatunk egy olyan (XIV) általános képletű vegyülettel, amelyben Rj, R₂, Rg és Rg jelentése azonos a fentiekben megadottakkal.

A reakciót végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, így • · · «

- 30 metil-dikloridban, etil-acetátban, benzolban, dioxánban, kloroformban, tetrahidrofuránban, Ν,Ν-dimetil-formamidban vagy acetonitrilben, körülbelül fél óra és körülbelül 72 óra közötti idő alatt, körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten [lásd például Tetr. Lett. 22, 1901-1904 (1970)].

A (VI) általános képletű vegyületek ismert vegyületek [lásd J.Med. Chem., 29, (II), 2298-2315 (1986)].

Egy (VII) általános képletű vegyületet előállíthatunk úgy, hogy a védőcsoportot eltávolítjuk egy olyan (XV) általános képletű vegyületről, amelyben R p R R 3 és Z jelentése azonos a fentiekben megadottakkal és W jelentése egy amino-védőcsoport, amelyet az α-aminosavak és peptidek szintézisénél közönségesen használnak, így például N-(benzil-oxi-karbonil)-csoport (Cbz), N-(terc-butoxi-karbonil)-csoport (BOC), (2,2,2-triklór-etoxi)-karbonil-csoport (TC10C), (2,2,2-tribróm-etoxi)-karbonil-csoport (Tbcoc), trifluor-acetil-csoport (Tfac).

A védőcsoport eltávolításánál alkalmazandó reakciókörülmények a felhasznált amino-védőcsoporttól függnek.

Például, a W jelentése BOC-csoport, a reakciót végrehajthatjuk valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban, kloroformban vagy etil-acetátban, valamilyen erős savval, így sósavval vagy trifluor-ecetsavval, adott esetben valamilyen terc-butil-kation gyökfogó, így tioanizol jelenlétében, körülbelül 0 °C és körülbeül 40 °C közötti hőmérsékleten, fél óra és 24 óra között változó ideig.

Egy (XV) általános képletű vegyületet, amelyben

Rp R2, R3 és W jelentése azonos a fentiekben megadottakkal; és

Z jelentése -NRgR₇ általános képletű csoport, ahol Rg és

R₇ jelentése azonos a fent megadottakkal, előállíthatunk úgy, hogy egy (XVI) általános képletű vegyületet, amelyben

R-p R2, R3 W és Y jelentése azonos a fentiekben megadottakkal, reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel.

Például, ha Y jelentése 2-piridil-tio-csoport, akkor a reakciót elvégezhetjük valamilyen oldószerben, így metilén-dikloridban, etil-acetátban vagy N,N-dimetil-formamidban, körülbelül fél óra és 24 óra közötti idő alatt, körülbelül 0 °C és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten.

Az olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben Rp R2, R3 és W jelentése azonos a fentiekben megadottakkal és

Z jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport, ismert vegyületek; előállításuk történhet például a-aminosavakból kiindulva a J.Org.Chem, 48, 2260-2266 (1983) alatt leírtak, vagy a Dakin-West-reakció [ J. Bioi. Cherei. , 7.8, 91 ( 1928)1 szerint.

Az olyan (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben R-p R₂, R3 és W jelentése azonos a fentiekben megadottakkal és

Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratomal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport, • · · ·

- 32 ismert vegyületek vagy ismert eljárásokkal előállíthatok, például ha

Z jelentése trifluor-metil-csoport, a vegyületeket előállíthatjuk a Tetr.Lett. 27, (2) 135-138 (1986) és a Tetr.

Lett. 27 (14), 1579-1582 (1986) alatt leírtak szerint.

Az olyan (IV), (V), (VIII), (X), (XII), (XIV) és (XV) általános képletű vegyületek, amelyekben Z a fentiekben meghatározott -OR5 általános képletű csoportot jelenti, és a (XVI) általános képletű vegyületek a kereskedelemben beszerezhetők, vagy előállíthatók a szakirodalomban leírt ismert eljárásokkal.

A találmány szerinti (I) és (II) általános képletű vegyületek speciálisan gátolják a tesztoszteron 5a-reduktáz enzimet, ezért ezek hatásos antiandrogének.

így például a találmány szerinti vegyületek 5a-reduktáz-gátló hatását in vitro és in vivő az alábbiakban leírt eljárásokkal határozzuk meg.

Az 5a-reduktáz gátlásának in vitro vizsgálata:

Az 5a-reduktáz gátlását enzimforrásként hiperpláziás humán prosztata-homogenizátum szemcsés frakciójának használatával értékeljük ki. A szemcsés frakciót prosztata-homogenizátum 140 000 x g-vel való centrifugálásával nyerjük. Az igy kapott üledéket néhányszor mossuk, majd pufferoldatban újra szuszpendáljuk, és körülbelül 10 mg protein/ml-t tartalmazó részletekben -80 °C-on tároljuk.

Az 5a-reduktáz gátlásának vizsgálatát 0,5 ml végtérfogatban, 1 mM treo-1,4-dimerkapto-2,3-butándiolt (ditiotreitolt), • ···· t · a ·· • ·*·«··· ···· ·· ·· ·· ·· mM NADPH-T, 1 gm [ ¹⁴C] tesztoszteront, az enzimkészítmény egy részletét és az inhibitorok különböző koncentrációit 40 mM TRIS-HCl pufferben (pH=5,5) oldva hajtjuk végre. 37 °C-on végzett 30 perces inkubálás után a reakciót 2 ml hideg dietil-éter hozzáadásával leállítjuk, és a szerves fázist elválasztjuk, nitrogénatmoszférában bepároljuk, és a maradékot etil-acetátben újra szuszpendáljuk. Ennek az extraktumnak tesztoszteron-metabolitjai Merck-gyártmányú szilikagél F 254 lemezeken kloroformraceton:hexán (2:1:2) elegyéből álló eluenssel végzett vékonyréteg-kromatográfiával (TLC) választjuk szét.

A lemezek radioaktivitását leolvassuk, és Berthold-féle vékonyréteg-analizátor segítségével kvantitative felvitt mennyiségekkel összehasonlítva analizáljuk. A tesztoszteronnek a frakció 5a-általi redukcióját úgy számítjuk, hogy képezzük az 5a-redukált metabolitok (5a-dihidrotesztoszteron, 3a- és 3£-androsztándiolok) tartományának •'-⁴C-radioaktivitásának és a tesztoszteron és 5a-redukált metabolit-tartományok ossz radioaktivitásának arányát.

Az egyes vegyúleteknek a kontroll 5a-reduktáz aktivitás %-kal való csökkentéséhez szükséges koncentrációját (IC₅₀) a %-os gátlásnak az inhibitorkoncentráció logaritmusának függvényében való ábrázolásával kapjuk.

Az 5a-reduktáz in vivő gátlása:

Az antiandrogén-hatás patkányokon végzett standard vizsgálatát alkalmazzuk. Serdülőkor előtti, 22 napon hím patkányok enyhe éteres érzéstelenítés mellett a herezacskó bemetszésével kasztrálunk. A kasztrálás utáni hetedik napon az ··· · · ··

- 34 androgenitás visszaállítását végezzük, úgy, hogy 25 % tesztoszteron és 75 % koleszterin elegyével töltött 1 cm hosszú Silastic^R csövet (Dow-Corning, Model No. 602-265) implantálunk szubkután. A patkányoknak azután (csoportonként 7 állatnak) 7 egymás utáni napon, naponta egyszer, perorálisan adjuk a vizsgálat tárgyát képező vegyületeket. Az utolsó adag után 24 órával a patkányokat leöljük, a ventrális prosztatát kivesszük, és tömegét megmérjük. A kontroli-állatok (tesztoszteron-kontrollok) csak a hordozóanyagot (0,5 % Methocel és 0,4 % Tween 80 elegyéből testtömeg kg-onként 0,5 ml-t) kapják. A kasztrált patkányok egyik csoportjába nem ültetünk be tesztoszteront (kasztált kontrollok).

A T-indukált prosztata hipertrófiás válasz gátlásának százalékos átlagát a következő képlettel számítjuk ki:

% gátlás = 100 x (W_TC - Wj·) / (w_TC w_cc) , ahol W_TC, W_cc és Wj a tesztoszteron-kontroll, kasztrált kontroll, illetve az inhibitorral kezelt csoport átlagos prosztata-tömege .

A 2. táblázatban példaként bemutatjuk a találmány szerinti néhány jellegzetes vegyülettel kapott eredményeket, ahol az egyes vegyületek a már a fentiekben megadott listában szereplő sorszámaikkal azonosíthatók:

• ·*

2. táblázat

Az 5a-reduktáz in vitro és in vivő gátlása

Vegyület

In vitro gátlás

A prosztata-tömeg %-os

IC₅₀ (nM) gátlása 3 mg/kg/nap per os adagolásnál

A táblázatban látható eredményekből nyilvánvaló, hogy az új vegyületek mind in vitro, mind in vivő nagyon hatásos 5a-reduktáz-inhibitorok.

A fent jelzett aktivitásokra való tekintettel, a találmány szerinti vegyületek terápiásán felhasználhatók az olyan esetekben, amikor kívánatos az androgén-hatásnak az 5a-reduktáz gátlásával való csökkentése, így például a jóindulatú prosztata-hiperplázia, prosztata- és emlőrák, és bizonyos bőr- és szőrzet-rendellenességek, így akne, seborrhoea, nők rendellenes szőrössége (hirsutismus) és férfiak mintázatos kopaszsága esetében. Az emlős, humán vagy állati lény, így kezelhető egy olyan módszerrel, amely abból áll, hogy egy (I) vagy (II) általános képletű vegyületnek vagy a fentiekben meghatározott, gyógyászatilag elfogadható sójának gyógyászatilag hatásos menynyiségét alkalmazzuk.

··

- 36 A találmány szerinti vegyűletek toxicitása teljesen elhanyagolható, úgy hogy azok a terápiában biztonságosan alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyűletek különböző adagolási formákban, így szájon át tabletták, kapszulák, cukor- és filmbevonatos tabletták, folyékony oldatok vagy szuszpenziók formájában, végbélen át kúpok formájában, parenterálisan, például intramuszkuláris vagy intravénás injekció vagy infúzió formájában vagy helyileg, kenőcs formájában alkalmazhatók.

Az adag függ a beteg korától, tömegétől, állapotától és az alkalmazás módjától; így például felnőtt személy estében perorális alkalmazásnál bevezetett adag a napi 1-3-szori körülbelül 1 és 200 mg között van.

Miként már említettük, a találmány oltalmi köre kiterjed egy találmány szerinti vegyületet gyógyászatilag elfogadható segédanyaggal (hordozó- vagy hígítóanyag) kombinálva tartalmazó gyógyszerkészítményekre is.

A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményeket a szokásos eljárásokkal állítjuk elő, és gyógyászatilag alkalmas formában alkalmazzuk.

így például a szájon át adott szilárd formák a hatóanyag mellett tartalmazhatnak hígitószereket, például laktózt, glükózt, szacharózt, cellulózt, kukoricakeményitőt vagy burgonyakeményítőt, sikosítószereket, például szilikagélt, talkumot, sztearinsavat, magnézium- vagy kálium-sztearátot, és/vagy poli(etilén-glikolokat), kötőanyagokat, például keményítőket, gumiarábikumot, zselatint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-pirrolidont); a szétesést elősegí• · ♦ ·4 · · ·· · • ·»·· · ·« ·· • ······« ···· ·· ·· 19 ··

- 37 tő szereket, például keményítőt, alginsavat, alginátokat vagy nátrium-keményítő-glikolátot; pezsgő keverékeket; színezékeket; édesítőszereket; nedvesítőszereket, például lecitint, poliszorbátokat, lauril-szulfátokat; és általában a gyógyszerkészítményekben szokásosan használt nemtoxikus és farmakológiailag inaktív anyagokat. Ezek a gyógyszerkészítmények előállíthatok az ismert módokon, például keveréssel, granulálással, tablettázással, cukorbevonat- vagy filmbevonat-készítési eljárásokkal .

A perorális alkalmazásra szánt folyékony diszperziók lehetnek például szirupok, emulziók és szuszpenziók.

A szirupok hordozóanyagként tartalmazhatnak például szacharózt vagy szacharózt glicerinnel és/vagy mannittal és/vagy szorbittal; az olyan szirup, amelyet cukorbajos betegeknek kell adni, speciálisan csak olyan hordozót tartalmazhat, amely nem metabolizálódik glükózzá, vagy csak nagyon kis mennyiségben metabolizálódik glükózzá, például szorbitot.

A szuszpenziók és emulziók hordozóként tartalmazhatnak például valamilyen természetes gumit, agar-agart, nátrium-alginátot, pektint, metil-cellulózt, (karboxi-metil)-cellulózt vagy poli(vinil-alkoholt).

Az intramuszkuláris injekciók céljaira szolgáló szuszpenziók vagy oldatok a hatóanyaggal együtt tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így steril vizet, olivaolajat, etil-oleátot, glikolokat, például propilénglikolt és, kívánt esetben, alkalmas mennyiségű lidokain-hidroklori dot.

··· · • ·«

Az intravénás injekciók vagy infúziók céljaira szolgáló oldatok hordozóként tartalmazhatnak például steril vizet, vagy előnyösen készülhetnek steril, vizes, izotóniás konyhasós oldatok formájában.

A kúpok a hatóanyag mellett tartalmazhatnak valamilyen gyógyászatilag elfogadható hordozót, így kakaóvajat, poli(etilén-glikolt), valamilyen poli(oxi-etilén)-szorbitán-zsírsav-észter felületaktív anyagot vagy lecitint.

A helyi alkalmazásra szánt készítményekhez a szokásos hordozóanyagokat használjuk.

A találmány rendelkezésre bocsát továbbá (I) vagy (II) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját az emberi vagy állati szervezet terápiás kezelési módszerében való felhasználásra, különösen tesztoszteron 5a-reduktáz-inhibitorként való felhasználásra.

A találmány tárgyát képezi továbbá egy (I) vagy (II) általános képletű vegyület vagy gyógyászatilag elfogadható sójának a felhasználása tesztoszteron 5a-reduktáz~inhibitor hatású gyógyszerkészítmény előállításánál.

Az alábbi példák a találmány további szemléltetésére szolgálnak .

A közölt ¹H-NMR spektrum adatok deuterokloroformban (CDCl₃-ban) felvett adatok.

A szabadalmi leírásban szereplő THF, DMF és DDQ rövidítések tetrahidrofuránt, Ν,Ν-dimetil-formamidot, illetve 5,6-diciano-2,3-diklór-benzokinont jelentenek. A következő példákban szereplő vegyületek azonosítására használt nómenklatúra az ··· · · *·

- 39 (la) általános képlet vázszámozásának megfelelő.

1. példa (22 R,S)-N-[1-(Neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés; A = egyes kötés; R = H; R]_ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = -nh-ch₂-c(ch₃)₃].

460 mg (22 R,S)-N-[1-(neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid 5 ml vízmentes dioxánnal készített oldatához keverés közben nitrogénatmoszférában, szobahőmérsékleten 1,056 g bisz(trimetil-szilil)-trifluor-acetamidot (BSTFA-t) és 227 mg 5,6-diciano-2,3-diklór-l,4-benzokinont adunk.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd visszafolyatí hűtő alkalmazásával 20 órán keresztül forralj uk.

A kapott sötét színű oldatot keverés közben 30 ml metilén-diklorid és 5 ml 1 %-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldat elegyéhez öntjük, a kicsapódott hidrokinont szűréssel eltávolítjuk az oldatból, majd a szerves fázist elválasztjuk, mossuk 5 ml 2 M sósavoldattal, 5 ml nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószer vákuumban való lepárlásával sötétbarna olajat kapunk, amelyet szilikagélen, aceton:kloroform (1:1) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítunk. így 180 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

- 40 ··· »

Olvadáspont: 160 °C - 175 °C.

Az ¹H-NMR-spektrum adatai (DMSO-ban):

	csúcsok 0,53 [s, 3H, Me (18)]; 0,75 (s	, 9H, terc-butil);
0,81	[s,	3H,	Me (19)]; 1,17 (d, 3H,	-CONHCH	(CH3)-CONH	-]; 2,70
3,00	(m,	2H,	NH-CH2-terc-butil); 3,	16 [dd,	1H, H(5a)];	4,43
[q,	1H,	-CONH-CH(CH3)-CONH-]; 5,72	[bs, 1H,	CONH (4)] ;	5,63
[dd,	1H,	H (2)]; 6,62 [d, 1H, Η (1)	] ; 7,35	[d, 1H,-CONH (21)];
7,71	(t,	1H,	CONH) ppm-nél.

A tömegspektrum (m/z): 457⁺·

343 M--CONH CH₂C(CH₃)₃3 + (100%).

2. példa (22 R,S)-N-[1-(Neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum egyszeres kötés;

A = egyes kötés; R = H; R^_ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z =

-nh-ch₂-c(ch₃)₃].

1,136 g L-alanin-terc-butil-észter hidroklorid 25 ml etil-acetáttal készített szuszpenziójához 0,87 ml trietil-amint adunk.

Szobahőmérsékleten végzett 30 percig tartó keverés után 2,03 g (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17£-karbotioátot adunk a reakcióelegyhez, és a keverést szobahőmérsékleten 60 órán át folytatjuk.

Az elegyet ezután 250 ml vízbe öntjük, és háromszor 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat mossuk 1 M sósavoldatai, nátrium-klorid-oldattal, telített nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az így kapott

2,4 g nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként etil-acetát:metilén-diklorid (3:2) elegyét használva. így 2,18 g tiszta (22 R,S)-N-(3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonil)-alanin-terc-butil-észtert kapunk, amelyet dietil-éterből átkristályosítva 1,92 g termékhez jutunk. Olvadáspont: 213 °C - 214 °C.

Az így kapott terc-butil-észter-származékból 920 mg-ot oldunk 7 ml metilén-dikloridban; az oldathoz 1,0 ml trifluor-ecetsavat adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet 25 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük, és a szerves fázist elválasztjuk; a vizes fázist kétszer mossuk metilén-dikloriddal, és 1 M sósavolat lassú adagolásával pH 1-2-re savanyítjuk; ekkor kiválik a szabad sav, amelyet szobahőmérsékleten egy éjszakán át kristályolsítunk, majd a csapadékot leszűrjük és megszárítjuk. Forró kloroformból végzett átkristályosítással 690 mg N-(3-οχο-4-aza-5a-androsztán-17S-kar bonil)-alanint kapunk.

Olvadáspont: 239 °C - 241 °C.

A 22S : 22R epimerek elegyaránya = 85:15.

300 mg (22 R,S)-N-(3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboníl)-alanin 5 ml vízmentes toluollal készített szuszpenziójához 300 mg trifenil-foszfint és 326 mg dipiridil-diszulfidot adunk, és a szuszpenziót szobahőmérsékleten 5 órán kérész ··· · · ·*

- 42 tül keverjük.

Ezután 0,629 ml neopentil-amint adunk hozzá, és a világossárga oldatot szobahőmérsékleten további 24 órán keresztül keverjük.

Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a kapott nyersterméket közvetlenül kromatografáljuk szilikagélen, aceton: kloroform (3:2) elegyével eluálva. így 240 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 140 °C - 150 °C.

Az -'-H-NMR-spektrum adatai (DMSO-ban) :

csúcsok 0,53 [s, 3H, Me (18)]; 0,75 [s, 3H, Me (19)];

0,80 (s, 9H, terc-butil); 1,17 (d, 3H, -CONH-CH(CH₃)-CONH-]; 2,70-3,00 (m, 3H, -NH-CH₂-tere-butil); H(5a)]; 4,43 [q, 1H,

-CONH-CH(CH₃)-CONH-]; 7,25 [bs, 1H, -CONH (4)]; 7,35 [d, 1H,-CONH (21)]; 7,71 (t, 1H, CONH) ppm-nél.

A tömegspektrum (m/z): 459 M-⁺·

345 M-'CONH CH₂C(CH₃)₃1 + (100%).

3. példa (22 R,S)-N-(Acetil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum egyszeres kötés;

A = egyes kötés; R = H; R^ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = CH₃1 .

725,5 mg (22 R,S)-(3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17S-karbonil)-alanin-(2-piridil-tio)-észter 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához keverés közben -78 °C-on, argonatmoszférában, metil-magnézium-bromid tetrahidrofurán:toluol (25:75) elegyével készített oldatából 6 ml-t csepegtetünk.

• ·

- 43 A reakcióelegyet -78 °C-on 30 percig keverjük, a hőmérsékletet hagyjuk -30 °C-ra emelkedni, majd 10 %-os ammónium-klorid-oldatot adunk hozzá. A kapott oldatot etil-acetáttal extraháljuk, a szerves extraktumokat mossuk 1 M nátrium-hiroxid-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, és nátrium-szulfáton megszárítjuk.

Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyers szilárd anyagot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként aceton:kloroform (1:1) elegyet használva. így 123 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az -'H-NMR-spektrum adatai (CDCl-ban) :

csúcsok 0,67 [s, 3H, Me (18)]; 0,90 [s, 3H, Me (19)];

1,35 (d, 3H, -CONH-CH(CH₃)-CO]; 2,17 (s, 3H, -COCH₃); 3,04 [dd, 1H, Η, (5a)]; 4,62 [q, 1H, -CONHCH(CH₃)-CO]; 5,34 [bs,

1H, -CONH (4)]; 6,20 [d, 1H, -CONH (21)]; ppm-nél.

A tömegspektrum (m/z) : 388 M⁺·; 345 M - -COCH₃I ⁺

274 M- -CONHCH (CH₃) COCH₃I⁺.

4, példa (22 R,S)-N-{[2,2,2-Trifluor-1-(metoxi-karbonil)]-etil}-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyes kötés; R = H; R^ = H; R₂ = CF₃; R₃ = Η; Z = OCH₃] .

410 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androsz-l-én-karbotioát 5,0 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 300 mg

3,3,3-trifluor-D,L-alanin-metil-észtert adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán keresztül • · · forraljuk. Az oldószert lepároljuk, és a nyers maradékot szilikagélen kromatografáljuk, eluensként benzol:etil-acetát:metanol (84:11:5) elegyet használva. így 100 mg fehér szilárd terméket kapunk, amelyet etil-acetát:dietil-éter elegybol átkristályosítva 79 mg tiszta cím szerinti vegyületet kapunk. Olvadáspont: 113°C-120°C.

Az ¹H-NMR-spektrum adatai (CDClg-ban):

csúcsok 0,67 [s, 3H, Me (18)]; 0,96 [s, 3H, Me (19)];

3,32 [dd, 1H, Η, (5a)]; 3,85 (s, 3H, COOCHg); 5,40 -[m, 2H, CONHCH(CFg)-CO] + CONH (4)]; 5,80 [dd, 1H, H(2)]; 6,02 [d, 1H, CONH(21)]; 6,77 (d, 1HH(1)] ppm-nél.

A tömegspektrum (m/z): 456 M⁺·

441 M - -CHgV

438 Μ - Η₂0Ί ⁺ ·

425 M - -OCHg1 ⁺ .

Hasonló eljárást követve és megfelelő kiindulási anyagokat használva, állítjuk elő az alábbi vegyületeket:

N-[3,3,3-trifluor-2-metil-l-(metoxi-karbonil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid;

N-[4,4,4-trifluor-3-metil-1-(metoxi-karbonil)-butil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid.

5. példa (22, S)-N-(l-Metil-2-oxo-hexil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt~l-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyes kötés; R = H; R]_ = H; R₂ = CHg; Rg = Η; Z = butil] .

3,784 g (20 mmol) N-3OC-(L)-alanin 60 ml frissen desz-

tillált tetrahidrofuránnal készített oldatához keverés közben, -10 °C-on, nitrogénatmoszférában 12,5 ml 1,6 M hexános butil-lítium-oldatot csepegtetünk.

Az éles oldatot lehűtjük -78 °C-ra, és további 25 ml

1,6 M hexános butil-lítium oldatot csepegtetünk hozzá.

A reakcielegyet -78 °C-on fél órán keresztül keverjük, hagyjuk szobahőmérsékletre felmelegedni, majd ennek elérése után egy órával 400 mg híg ammónium-klorid-oldat és jég elegyéhez öntjük, és 3 x 100 ml dietil-éterrel extraháljuk.

A szerves extraktumokat mossuk telített ammónium-klorid-oldattal, nátrium-klorid-oldattal, vízzel, és nátrium-szulfáton megszárítjuk.

Az oldószer elpárlásával nyers olajat kapunk, amelyet szilikagélen, etil-acetát:hexán (20:80) eleggyel, eluálva flash-kromatográfiával tisztítunk. így 1,45 g (2 S)-N-B0C-2-amino-heptán-3-ont kapunk.

1,45 g (2 S)-N-BOC-2-amino-heptán-3-ont oldunk 25 ml etil-acetátban, majd az oldatot lehűtjük körülbelül -50 °C-ra, és sósavgázzal telítjük.

Szobahőmérsékleten egy éjszakán át keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az így kapott sárga olaj szerű anyaghoz 5 ml dietil-étert adunk. így fehér szilárd anyag alakjában 662 mg (2 S)-2-amino-heptán-3-on-hidrokloridot kapunk.

340 mg (2-piridil)-3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karbotioát 20 ml vízmentes metilén-diklorid és 0,694 ml trietil-amin elegyével készített oldatához keverés közben 1 óra • *. · «

- 46 alatt 410 mg (S)-2-amino-heptán-3-on-hidroklorid 25 ml vízmentes metilén-dikloridos oldatát csepegtetjük.

A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 18 órán keresztül keverjük, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az így kapott sárga nyersterméket kloroform:etil-acetát (50:50) eleggyel eluálva szilikagélen kromatografáljuk. így 210 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont (etil-acetátból átkristályosítva): 218-220 °C.

Az ^XH-NMR-spektrum adatai (CDCl^-ban):

csúcsok 0,68 [s, 3H, Me (18)]; 0,90 [t, 3H, (CH₂) CH₃) ;

0,96 [s, 3H, Me (19)]; 1,35 (d, 3H, -CONH-CH(CH₃)CO-]; 2,50

(2dt, 2H, COCH2CH2-); 3,26	(dd, 1H,	H(5a) ] ;	4,62	[q-	1H,
-CONH-CH(CH3)-CO-]; 5,34	[bs, 1H,	-CONH	(4) ] ;	5,	81
[dd, 1H, H (2) ] ; 6,20 [d,	1H,-CONH	(21)];	6,77	[d,	1H, H

(1)] ppm-nél.

Az infravörös spektrum adatai (nujólban);

csúcsok 3410, 3190, 1712, 1665, 1600 cm^_1-nél.

A tömegspektrum (m/z): 428 M⁺· ;

343 M - -CO(CH₂) ₃CH₃1 ⁺

272 M - -CONHCH(CH₃)CO(CH₂) ₃CH₃3 ⁺ (100 %).

6. példa (22 R)-N-[3-(Metil-tio)-1-(metoxi-karbonil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

• · · ·

- 47 A = egyes kötés; R = H; R-j_ = H; R₂ = CH₂CH₂SCH₃; Rg = H;

Z = OCHg].

206,3 mg L-metionin-metil-észter-hidroklorid 5 ml· metilén-dikloriddal készített oldatához 0,138 ml trietil-amint adunk, majd 10 perc elteltével 826 mg (2-piridil)- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karbotioátot adunk a zavaros oldathoz.

Az egyes szobahőmérsékleten 24 órán keresztül keverjük, majd közvetlenül szilikagél-oszlopra visszük, .és metilén-diklorid:etil-acetát (50:50) eleggyel eluáljuk. így 300 mg sárga szilárd anyagot kapunk, amelyet forró etil-acetát:metilén-diklorid (3:1) elegybol átkristályosítunk, szűrés és vákuumban történő szárítás után 230 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Olvadáspont: 228-229 °C.

Az ^XH-NMR-spektrum adatai (CDClg-ban):

csúcsok 0,68 [s, 3H, Me (18)]; 0,96 [s, 3H, Me (19)];

2,00 (m, 2H, -CH-CH₂CH₂-SCH₃); 2,10 (s, 3H, SCHg); 2,55 (t, 2H, -CH₂SCH₃) ; 3,32 (dd, 1H, Η (5a)]; 3,75 (s, 3H, COOCHg); 4,85 (m, 1H, -CONHCHCO); 5,25 [bs, 1H, -CONH-(4)]; 5,81 [dd, 1H, H (2)]; 6,03 [d, 1H,-CONH (21)]; 6,78 [d, 1H, H (1)] ppm-nél.

A tömegspektrum (m/z): 462 M⁺·

401 M - CH₂SCH₃1 ⁺

388 M - CH₂=CHSCH₃O1⁺.

Hasonló eljárást követve és megfelelő kiindulási anyag felhasználásával kapjuk az alábbi vegyületet:

N-[2-metoxi-l-(metoxi-karbonil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt« · ·

-48-l-én-17S-karboxamid.

7. példa (22 R,S)-N-[1-Acetil-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyes kötés; R = H; R^ = H; R₂ = R3 = H;

Z = CH3].

1,0 g D,L-leucin 3,34 ml piridin és 3,34 ml ecetsavanhidrid elegyével készített szuszpenzióját visszafolyató hűtő alkalmazásával 6,0 órán át orraljuk, majd egy éjszakán keresztól szobahőmérsékleten tartjuk.

Vízzel és 1 M sósavoldattal való hígítás után az elegyet metilén-dikloriddal gondosan extraháljuk. A szerves fázisokat mossuk 1 M sósavoldattal, majd vízzel semlegesre mossuk, és nátrium-szulfáton szárítjuk.

Az oldószer lepárlása után a nyers barnás színű olajat szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (90:10) elegyét használva. így világos színű olaj alakjában 624 mg (3 R,S)-N- (acetil-3-amino-5-metil-hexán-2-ont kapunk, 2,2 ml ecetsavban oldott 564 mg (3 R,S)-N-acetil-3-amino-5-metil-hexán-2-onhoz 4 ml tömény sósavoldatot adunk, és a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk. Ezután az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, a nyers maradékhoz kevés vízmentes etanolt adunk, és a terméket dietil-éter lassú adagolásával kicsapjuk.

Szűrés, dietil-éteres mosás és vákuumban végzett szári-

tás után 383 mg (3 R,S)-3-amino-5-metil-hexán-2-on-hidrokloridot kapunk.

450 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karbotioát, 22 ml metilén-diklorid és 271 mg (3 R,S)-3-amino-5-metil-hexán-2-on-hidroklorid elegyéhez 0,458 ml trietil amint adunk.

A sárga színű oldatot szobahőmérsékleten 5 napig keverjük.

Az oldószer vákuumban végzett lepárlása után a kapott nyersterméket flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (75:25) eleget használva. így

30 mg cím szerinti terméket kapunk.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl₃-ban) :

csúcsok 0,65 [s, 3H, Me (18)]; 0,94 [std, 9H, Me

3,31 [dd,

1H, Η (5a)] ; 4,70 (m, 1H, -CONHCH-COCH₃); 5,48 [s,

1H, -CONH (4)]; 5,80 [dd, 1H,

H (2)]; 5,87 [d, 1H, -CONH (21)]

1H, Η (1)] ppm-nél.

A tömegspektrum adatai (m/z);

6,77 [d,

428	M+'
413	M -	•CH37 +
385	M -	•CH(CH3)1+
300	385	- -c4h7noi +
272	300	- col +
86		•C5H12N! +

Hasonló eljárással és megfelelő kiindulási anyagokat használva állítjuk elő a következő vegyületeket:

-karboxamid.

• · · · · · · » · · • ···· · ·· ·· • · · · ·· · · ·· ··

- 50 Az ^H-NMR-spektrum adatai (CDCl^-ban) :

csúcsok 0,65 és 0,68 [2s, 3H, Me (18)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)]; 1,38 [d, 3H, -NHCH(CH₃)COCH₃]; 2,24 (s, 3H, -COCH₃);

3,33 [dd, ΙΗ, Η (5a)]; 4,63 [m, 1H, -NHCH(CH₃)COCH₃]; 5,40 [s, 1H, NH (4)]; 5,80 [dd, 1H, H (2)J; 6,10 és 6,20 [2d, 1H,

NH (21)]; 6,78 [d, ΙΗ, Η (1)] ppm-nél.

A tömegspektrum adatai (m/z); 386 M⁺·

371 M - -CH₃I ⁺

343 Μ - ·Ο0ΟΗ₃Ι ⁺ (22 R,S)-N-(l-Acetil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt~ -l-én-17ft-karboxamid.

Az ¹H-NMR-spektrum adatai (CDCl₃-ban):

csúcsok 0,75 és 0,81 [2s, 3H, Me (18)]; 0,96 [s, 3H, Me (19)]; 0,79 és 1,02 (2d, 6H, az izopropilcsoport metilcsoportjai); 2,03 (s, 3H, -COCH₃); 3,33 [dd, ΙΗ, Η (5a)]; 4,72 [m,

1H, H (22)]; 5,25 [s, 1H, NH (4)]; 5,81 [dd, 1H, H (2)]; 5,85 és 5,92 [2d, 1H, NH (21)]; 6,78 [d, ΙΗ, Η (1)] ppm-nél.

A tömegspektrum adatai (m/z): 414 M⁺·

N-(1-Acetil-2-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxamid;

N-(1-Acetil-3,3,3-trifluor-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza~5a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

N-(1-Acetil-4,4,4 -trifluor-3-metil-butil)-3-oxo~4-aza-5a-androszt-l-én-17ft-karboxamid;

N-[l-Acetil-3-(metil-tio)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid;

t • ·

- 51 N- (l-Acetil-2-inetoxi-etil) -3-oxo-4-aza-5a.-androszt-l-én-17B-karboxamid.

8. példa (22, R,S)-N-[l-Acetil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; = H; R₂ = CF₃; R₃ = Η; Z = CH₃] .

159 mg D,L-trifluor-alanin és 0,6 ml vízmentes piridin elegyéhez 0,6 ml ecetsavanhidridet adunk, és szobahőmérsékleten 4,5 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet ezután 1 M sósavoldattal megsavanyítjuk, és metilén-dikloriddal néhányszor extraháljuk; az egyesített szerves fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és bepároljuk. Az így kapott nyers maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:etil-acetát (80:20) elegyet használva. így 117 mg (2 R,S)-N-acetil-2-amino-1,1,l-trifluor-3-oxo-butánt kapunk.

Az a-(acetil-amino)-keton-származék 50 mg-jának koncentrált sósav:etanol:víz (2:1:1) elegyének 1 ml-ével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával 6 órán keresztül forraljuk. Ezután a reakcióelegyet vákuumban szárazra pároljuk, a maradékot minimális mennyiségű vízmentes etanolban oldjuk, és ehhez az oldathoz dietil-étert csepegtetünk, amíg a további adagolás már nem okoz csapadékkiválást. A csapadékot leszűrjük, dietil-éterrel mossuk, és megszárítjuk.

« * · ·

így 20 mg (2 R,S)-2-amino-1,1,1-trifluor-bután-3-on-hidrokloridot kapunk. 237 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17£-karbotioát és 153 mg (2 R,S)-2-amino-l,1,1-trifluor-bután-3-on-hidroklorid 10 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0,241 ml trietil-amint csepegtetünk. 4 óra elteltével a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és a nyers maradékot flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (60:40) elegyet használva, így 93 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az -'-H-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban) :

csúcsok 0,67 [s, 3H, Me (18)]; 0,96 [s, 3H, Me (19)];

2,11 (s, 3H, -COCH₃); 3,32 [dd, 1H, Η (5a)]; 5,25 [m, 1H, -CONH-CH(CF₃)-CO-]; 5,40 [s, 1H, -CONH (4)]; 5,80 [dd, 1H,

H (2)]; 6,02 [d, 1H, -CONH (21)]; 6,77 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

9. példa (22, R,S)-N-[3,3,3-Trifluor-2-oxo-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; R^ = H; R2 = CH₃; R₃ = Η; Z = CF₃] .

D,L-alanint standard eljárásokkal N-benzoilezünk, és az így kapott benzoil-amino-származékból 1,59 g-ot a megfelelő oxazol-5-on-származékká ciklizálunk úgy, hogy 2,9 ml ectsavanhidriddel rövid ideig (körülbelül 15 percig) 80 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet azután vákuumban, rotációs bepárolóban betöményítjük, és toluol hozzáadásával vákuumban kétszer bepárol53 juk.

A maradékhoz 3,1 ml trifluor-ecetsavanhidridet adunk, és visszafolyató hűtő alkalmazásával 1,75 órán keresztül forraljuk, majd egy éjszakán át szobahőmérsékleten tartjuk. Az illő alkatrészeket ezután vákuumban gondosan eltávolítjuk, a maradékhoz 1,2 g oxálsavat adunk, és 110 °C-on 20 percig keverjük. A reakcióelegyet ezután vízzel hígítjuk, és 5 x 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, a szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.

Az így kapott nyersterméket szilikagélen végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk eluensként etil-acetát:hexán (30:70) elegyet használva. így szilárd anyagot kapunk, amelyet szén-tetrakloridból átkristályositunk. Ilyen módon 410 mg (3 R,S)-3-(N-benzoil-amino)-1,1,l-trifluor-bután-2-ont kapunk, amely részben a hidrátformában van jelen.

A keton-hidrát elegy 404 mg-jának 3 ml etanollal készített, 0 °C-ra lehűtött oldatához 62 mg nátrium-[tetrahidrido-borát]-(1-)-ot (NaBH₄) adunk. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 4 órán át keverjük, majd 6 M sósavoldattal megsavanyítjuk, és etil-acetáttal extraháljuk; a szerves extraktumokat vízzel mossuk, nátrium-szulfáton megszárítjuk és flush-bepárlással oldószermentesítjük. így 404 mg (2 R,S-3 R,S)-3-(N-benzoil-amino)-1,1,1-trifluor-bután-2-olt kapunk.

333 mg trifluor-(benzoil-amino)-alkohol koncentrált sósav: etanol:víz (2:1:1) elegyének 94 ml-ével készített oldatát visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 23 órán át forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk, • · · · és a maradékot oldjuk 13 ml vízben, majd dietil-éterrel néhányszor extraháljuk. A vizes fázis flush-bepárlásával halványzöld szilárd anyagot kapunk, amelyet etil-acetáttal eldörzsölve fehér szilárd anyag alakjában 190 mg (2 R,S-3 R,S)-(3-amino-l,1,1-trifluor)-bután-2-ol-hidrokloridot (a két enantiomer-pár elegyét) kapunk.

344 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-adroszt-l-én-17ft-karbotioát és (2 R,S-3 R,S)-3-amino-l,1,l-trifluor-bután-2-ol-hidroklorid 14 ml metilén-dikloriddal készített oldatához keverés közben 0,175 ml trietil-amint csepegtetünk. 2 nap elteltével a reakcióelegyet szárazra pároljuk, és szilikagélen, metilén-diklorid:aceton (70:30) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így 338 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamidot kapunk.

[A (II) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A - egyszeres kötés; R = H; = H; R2 = CH₃; R₃ = Η; Z = cf₃] .

A tömegspektrum adatai (m/z); 442 M⁺· (100 %) ;

427 Μ - ·ΟΗ₃Ί⁺;

272 M - · CONHCH-CH-CF₃I ⁺ .

I \ ch₃ oh

Az infravörös spektrum (CHCl₃-ban): csúcsok 1700 és 1670 cml-nél.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl₃-ban):

··· · » *« ·· •· ·· ·· csúcsok 0,70 [s, 3H, Me (18)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)];

1,3 [d, 3H, -C0NHCH-CH₃CH(0H)“]; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)];

4,05 [m, 1H, -CH(OH)CF₃]; 4,31 [m, 1H, -CONHcH(CH₃)]; 4,90 és 5,05 (2 m, 1H, OH); 5,39 [s, 1H, NH (4)]; 5,54 [m, 1H, NH (21)]; 5,8 [dd, 1H, H (2)]; 6,78 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

110 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid

1,1 ml metilén-dikloriddal készített oldatát 20 perc alatt -10 °C-on keverés közben hozzáadjuk 0,095 ml oxalil-klorid és 0,171 ml dimetil-szulfoxid 2,0 ml metilén-dikloriddal a szokásos eljárás szerint készült oldatához. Ezt a reakció-hőmérsékletet 15 percig tartjuk, majd 0,173 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá, és az elegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni. Ezután vizet adunk hozzá, és a vizes fázist néhányszor extraháljuk etil-acetáttal.

Az egyesített szerves extraktumot mossuk vízzel, nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

A nyerstermék flash-kromatográfiával való tisztítása, metilén-diklorid:aceton (70:30) elegyből álló eluens használatával, 73 mg cím szerinti vegyületet szolgáltat, a trifluor-keton és hidrátformájának elegyeként.

A tömegspektrum adatai (m/z); 458 M⁺· hidratált forma;

440 M⁺· ketonforma;

425 M

343 M •COCF₃3 ⁺;

300 M •nh-ch(ch₃)cocf₃i ⁺ • · ··· * · · • · · *

Az infravörös spektrum adatai (CDCl^-ban): csúcsok 3260, 3170, 1770 és 1670 cm-^-nél.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban):

csúcsok 0,70 [s, 3H, Me (18)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)];

1,35 és 1,45 [2d, 3H, NHCH(CH₃)COCF3 hidrát- és ketonformák] ; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 4,15 és 5,00 [2 m, 1H, NHCH(CH₃) COCF3 hidrát- és ketoformák]; 5,70 - 6,05 m, NH (4) + NH (21) hidrát- és ketoformák + OH hidrátforma]; 5,80 [dd, 1H, H (2)]; 6,78 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

Hasonló eljárással és kiindulási anyagként DL-valint használva (22 R,S-23 R,S)-N-[3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-(metil-etil)-propil] -3-oxo-4-aza-5a~androszt-l-én-17£-karboxamidot állítunk elő [a (II) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; = H; R₂ = CH(CH3)₂; R3 = Η; Z = CF₃] .

A tömegspektrum adatai (m/z); 470 M⁺· ;

455 M

371 M •CHCF₃3 ⁺ ;

OH

OH

300 M • CONHCHCH-CF7I ⁺ /

CH(CH₃) 2 • ·

- 57 Az ^H-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban):

csúcsok 0,78 [s, 3H, Me (18)]; 1,00 [s, 3H, Me (19)];

1,00-1,15 [2d, 6H, CH(CH₃)₂]; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)];

3,85 - 4,40 [2m, 2H, NHCH(iPr)CH(OH)CF₃]; 5,10 (bm, 1H, OH);

5,45 [d, 1H, NH (21)]; 5,55 [bs, 1H, NH (4)]; 5,80 [dd, 1H,

H (2)]; 6,80 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

Ennek a vegyületnek a Swern-reagenssel való oxidálása (22 R,S)-N[2-metil-1-(trifluor-acetil)-propil] -3-oxo-4-aza-5a-androsz-l-én-17E-karboxamidot [az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; = H; R₂ = CH(CH₃)₂; R₃ =

Η; Z = CF₃] szolgáltat az epimerek elegyeként, csaknem kizárólag a ketonformában.

A tömegspektrum adatai (m/z); 486 M⁺· hidratált forma;

468 Μ -⁺· ketonforma;

453 M - -CH₃1⁺;

371 M - -COCF₃!⁺;

300 M - NHCH-COCF₃1⁺.

I

CH(CH₃)₂.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl₃-ban):

csúcsok 0,64 és 0,70 [2s, 1H, Me (18)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)]; 0,85 és 1,05 [4d, 6H, CH(CH₃)₂]; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 5,05 [2m, 1H, NHCH(iPr)COCF₃]; 5,55 [s, 1H, NH (4)]; 5,63 és 5,75 [2d, 1H, NH (21)]; 5,80 [dd, 1H, H (2)]; 6,77 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

Hasonló eljárással és kiindulási anyagként fenil-alanint • · ·”· ·’*. .· ··; · · .. ..

......* ·..· használva N-[2-fenil-l-(trifluor-acetil)-propil]-3-oxo-4-az a- 5 a-andros z-én-17β-karboxamidot kapunk.

Hasonló eljárással és trifluor-ecetsavanhidrid helyett pentafluor-propionsavanhidridet használva, a megfelelő pentafluor-keton-származékot kapjuk; így például alaninból kiindulva N-[(1,1,1,2,2-pentafluor-propionil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17£-karboxamidot kapunk.

10. példa

N-[1-Metil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; = H; R₂ = CH^; R₃ = CH₃ ; Z = CF₃] .

2,58 ml 1-etoxi-2,2,2-trifluor-etanol, 1,81 ml 2-nitro-propán-és 111 mg kálium-karbonát elegyét 65 °C-on (az olajfürdő hőmérséklete) 6 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 2,5 napig keverjük. A reakcióelegye 100 ml vízzel hígítjuk, és 100 ml + 5 x 50 ml metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves fázist nátrium-szulfáton szárítjuk és az oldószert vákuumban lepároljuk.

A folyékony maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként hexán:etil-acetát (85:15) elegyet használva. így olajos formában 2,005 g 1,1,1-trifluor-3-metil-nitro-bután-2-olt kapunk.

Az 'H-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban) :

csúcsok 1,75 (m, 6H, 2CH₃); 3,1 (m,1H, OH); 4,75 (m, 1H,

CFtCH-) ppm-nél.

ml 95 %-os etanolban oldott 2,005 g fenti β-nitro-alkohol-származékot Parr-rázógépen, 3,46 x 10^ Pa (50 psi) hidrogénnyomással, Raney-nikkel (W-2) katalizátor jelenlétében redukáljuk. Ezután a katalizátort leszűrjük, az oldathoz 37 %-os sósavoldatot adunk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott szilárd maradékot etanol:dietil-éter elegyéből átkristályositással tovább tisztítjuk. így 1,663 g (2 R,S)-3-amino-1,1,1-trifluor-3-metil-bután-2-ol-hidrokloridot kapunk.

Olvadáspont: 237 °C - 245 °C (bomlás közben).

500 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karbotioát és 470 mg (2 R,S)-3-amino-l,1,l-trifluor-2-metil-bután-2-ol-hidroklorid 20 ml vízmentes N,N-dimetil-formamiddal készített oldatához keverés közben 0,509 ml trietil-amint csepegtetünk, majd az elegyet 18 órán keresztül 100 °C-on tartjuk.

Benzollal körülbelül 150 ml-re történő hígítás után a reakcióelegyet mossuk 150 ml vízzel, 2 x 25 ml 1 M sósavoldattal, majd ismét vízzel, amíg semleges nem lesz, és azután nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban lepároljuk, és a nyers maradékot szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként benzol:etil-acetát:metanol (82:10:8) elegyet használva. így 466 mg (23 RS)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1,1-dimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamidot kapunk.

[A (II) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

- 60 A = egyszeres kötés; R = H; = H; R2 = CH₃; R₃ = CH₃; Z = cf₃] .

A tömegspektrum adatai (m/z): 456 M⁺·;

441 M - -CH₃1 ⁺ ;

57 M - 'CHCF-fl⁴·;

I

OH .

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl₃-ban):

csúcsok 0,70 [s, 3H, Me (18)]; 0,97 [s, 3H, Me (19)];

1,40 és 1,50 [2s, 6H, NH-C(CH₃)₂-CH(OH)CF₃); 3,33 [m, 1H, H (5a)]; 3,70 (m, 1H, OH); 3,90 [m, 1H,--CH(OH)CF₃1; 5,45 [s, 1H, NH(4)]; 5,70 [s, 1H, NH (21)]; 5,82 [dd, 1H, H (2)]; 6,77 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

250 mg (23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1,1-dimetilpropil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid 3 ml metilén-dikloriddal készített oldatát keverés közben, 20 perc alatt 0,211 ml oxalil-klorid és 0,373 ml dimetil-szulfoxid 7 ml metilén-dikloridos (a Swern eljárással körülbelül -60 °C-on készített) oldatához adjuk, miközben a hőmérsékletet nitrogén inert gázatmoszférában -21 °C-on tartjuk. 15 perc elteltével 0,381 ml trietil-amint csepegtetünk hozzá, majd a reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni.

Miután egy éjszakán át szobahőmérsékleten állott, az elegyet hígítjuk 70 ml metilén-dikloriddal és 30 ml vízzel, majd a szerves fázist elválasztjuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.

Az így kapott nyers habszerű anyagot szilikagélen végzett • ···

flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (80:20) elegyet használva. így a cím szerinti vegyületet csaknem teljesen ketonformában, habszerű anyag alakjában kapjuk, amely dietil-éterrel eldörzsölve megszilárdul.

Olvadáspont: 283 °C - 286 °C.

A tömegspektrum adatai (m/z): 472 M⁺· hidrát forma;

454 M⁺· ketoforma;

439 Μ - ·0Η₃7 ⁺ ;

57 Μ - ·ΟΟΟΡ₃Ί ⁺ ;

300 M - ’NH-C(CH₃)₂COCF₃1⁺.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCl₃-ban):

csúcsok 0,68 [s, 3H, Me (18); 0,97 [s, 3H, Me (19)]; 1,52 [s, 6H, NH-C(CH₃)₂-COCF₃]; 3,33 [dd, 1H, Η (5a)];

5,45 [s, 1H, NH (4)]; 5,75 [s, 1H, (21)]; 5,82 [dd, 1H, H (2)]; 6,77 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

Hasonló eljárással és megfelelő kiindulási anyagokat használva az alábbi vegyületeket kapjuk:

N-(1-acetil-1-metil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17S-karboxamid [az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés; A - egyszeres kötés; R = H; = H; R₂ = CH₃; R₃ = CH₃; Z = CF₃].

N-[a-(trifluor-acetil)-benzilj -3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

N-[1-fenil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid.

• · · ·

11. példa (22 R,S)-Ν-(1-Acetil-2,2-dimetil-propil)-3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17S-karboxamid [A (II) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A = egyszeres kötés; R = H; R^ = H; R₂ = CH(CH₃)₃; R₃ = Η; Z = ch₃] .

3,1 g L-terc-butil-leucin 23,6 ml 1 M nátrium-hidroxid oldattal készített és körülbelül 15 °C-on tartott oldatához keverés közben körülbelül 1 óra alatt részletekben 2,3 ml etil-(klór-formiát)-ot adunk, miközben az oldat pH-ját 1 M nátrium-hidroxid-oldat esetenkénti adagolásával 9,0 és 9,5 között tartjuk.

Miután fél órán át 9,5 pH-nál kevertük, az oldatot lehűtjük 0 °C-ra, dietil-éterrel kétszer mossuk, 40 %-os foszforsavoldattal pH 1,0-re savanyítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. A szerves extraktumokat nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk.

A nyers maradékot hexán:etil-acetát:ecetsav (70:30:1) elegyébol álló eluenssel szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 4,5 g N-(etoxi-karbonil)-L-terc-butil-leucint kapunk.

ml frissen desztillált tetrahidrofuránban oldott 980 mg N-(etoxi-karbonil)-L-terc-leucinhoz 1,57 M dietil-éteres metil-litium-oldatból 2,78 ml-t adunk, miközben az oldatot nitrogén inért gázatmoszférában -10 °C-on tartjuk.

Miután 15 percig -10 °C-on keverjük a reakcióelegyet, lehűtjük körülbelül -40 °C-ra, és további 8,37 ml-t adunk hozzá az 1,57 M dietil-éteres metil-litium-oldatból.

Miután -35 °C-on 1 órán keresztül kevertük a reakcióelegyet, hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, és ezen a hőmérsékleten 14 órán át keverjük. Ezután jéggel hűtött 100 ml 40 %-os foszforsavoldathoz öntjük, és 4 x 50 ml etil-acetáttal extraháljuk. A szerves extraktumokat mossuk nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és nátrium-klorid-oldattal, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk. A nyers maradékot hexán:etil-acetát (80:20) elegyből álló eluenssel szilikagélen kromatografálva tisztítjuk. így 140 mg N-(etoxi-karbonil)-3-amino-4,4-dimetil-2-pentanont kapunk.

203 mg N-(etoxi-karbonil)-3~amino-4,4~dimetil-2-pentanont oldunk 4 ml 48 %-os vizes hidrogén-bromid-oldatban, és az oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 6 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet ezután vákuumban bepároljuk. Az így kapott szilárd maradékot etanol:dietil-éter elegyből átkristályosítva tovább tisztítjuk. így 149 mg tiszta (3 R,S)-3-amino-4,4-dimetil-2-pentanon-hidrobromidot kapunk .

Olvadáspont: 218 °C - 220 °C.

Az ¹H-NMR spektrum adatai (CDCfc-pban) :

csúcsok 1,1 (s, 9H, terc-butil); 2,35 (s, 3H, COCH₃;

4,15 [s, 1H, -CH(terc-butil)] ppm-nél.

100 mg (2-piridil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17B-karboxilát és 64 mg (3 R,S)- 3-amino-4,4-dimetil-2-pentanon-hidrobromid 4 ml metilén-dikloriddal készített oldatához 0,051 ml trietil-amint csepegtetünk, és az elegyet szobahőmérsékleten 3,5 napig keverjük. Ezután az oldószert vá64 kuumban ledesztilláljuk, és a maradékot metilén-diklorid: aceton (80:20) elegybol álló eluenssel szilikgélen vég-ázett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így a két epimer (1:1) elegyeként 81 mg cím szerinti vegyületet kapunk.

Az ^XH-NMR spektrum adatai (CDCl^-ban):

A tömegspektrum adatai (m/z): 428 M⁺· csúcsok, 0,62 és 0,72 [2s, 3H, Me (18)]: 0,97 [s, 3H, Me (19)]; 1,00 (s, 9H, terc-butil); 2,28 (s, 3H, COCH₃); 3,33 [dd, 1H, Η (5a)]; 4,55 [m, 1H, CH(terc-butil)]; 5,38 [s, 1H, NH(4)]; 5,81 [dd, 1H, H (2)]; 5,90 [m, 1H, NH (21)]; 6,78 [d, 1H, Η (1)] ppm-nél.

12. példa (22, R,S)-N[1-(Trifluor-acetil)-etil~3-oxo-4-aza-5a~androsztán -17ft-karboxamid [Az (I) általános képletben a --- szimbólum kettős kötés;

A - egyszeres kötés; R = H; R]_ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = cf₃] .

A 9. példában leírtak szerint kapott 525 mg (2 R,S-3 R,S) -3-amino-l,1,l-trifluor-2-butanol-hidroklorid 30 ml metilén-dikloriddal készített oldatához szobahőmérsékleten keverés közbebn 0,39 ml trietil-amint adunk, 30 perc elteltével 1,00 g szilárd (2-piridil)-3-oxo-androszt-4-én-17E-karbotioátot adunk az elegyhez, és azt visszafolyató hűtő alkalmazásával 24 órán át forraljuk. Ezután metilén-dikloriddal hígítjuk a reakcióelegyet, és mossuk 1 M sósavoldattal, majd vízzel, amíg semleges nem lesz, és nátrium-szulfáton megszárítjuk. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és az így ka• · · · ·

- 65 pott 1,1 g nyersterméket hexán:etil-acetát (60:40) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítjuk. így 890 mg szilárd (22 R,S-23 R, S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-3-oxo-androszt-4-én-17£-karboxamidot kapunk [a (XII) általános képletben A = egyszeres kötés; R^ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = CF₃).

690 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-3-oxo-androszt-4-én-17B-karboxamid 9 ml terc-butanol és 1,04 ml 2 M vizes nátrium-karbonát-oldat elegyével készített oldatához körülbelül 35-40 °C-on egyidejűleg 0,882 ml 2 %-os vizes kálium-permanganát-oldatot és 17,5 ml 0,75 M vizes nátrium-meta-perjodát-oldatot csepegtetünk olyan ütemben, hogy a reakcióelegy színe körülbelül 30 percig mindig rózsaszínű maradjon.

°C-on végzett 3 órás keverés után a reakcióelegyet °C-ra hűtjük, leszűrjük, és a terc-butanolt vákuumban lepárologtatjuk. Ezután 1 M sósavoldat körülbelül 0 °C-on végzett lassú adagolásával kicsapjuk a nyers ketosavat. A nyersterméket etil-acetát:hexán (70:30) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográfiával tisztítva 260 mg (22 R,S-23 R,S)-17β-[N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-metil-propil)-karbamoil]-5-oxo-4-nor-3,5-szekoandrosztán-3-karbonsavat kapunk [a (IX) általános képletben A = egyszeres kötés; R-l = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = CF₃) .

Az így kapott 260 mg szekosav 3,0 ml etilénglikollal készített szuszpenzióját 0 °C-on ammóniagázzal telítjük; erre a szekosav teljesen feloldódik. Az így kapott oldatot ·

- 66 lassan, körülbelül egy óra alatt 180 °C-ra melegítjük, és percig ezen a hőmérsékleten tartjuk.

Ezután szobahőmérsékletre hűtjük le a reakcióelegyet, vízzel hígítjuk, és metilén-dikloriddal extraháljuk. Az egyesített szerves extraktumokat vízzel semlegesre mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, és az oldószert vákuumban lepároljuk.

Az így kapott barna színű nyers terméket szilikagélen flash-kromatográfiával tisztítjuk, eluensként metilén-diklorid:aceton (80:20) elegyet használva. így 150 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-metil-propil)-3-oxo-4-aza-androsz-5-én-17E-karboxamidot kapunk [a (XI) általános képletben A = egyszeres kötés; R = H, R₁ = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = CF₃) .

150 mg (22 R,S-23 R,S)~N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-l-metil-propil)-3~oxo-4-aza-androsz-5-én-17E-karboxamid ecetsavas oldatát 45 °C-on, 3,1 x 10⁵ Pa (45 psi) hidrogénnyomásnál, platina(IV)-oxid (Adams-katalizátor) jelenlétében hidrogénezzük.

Ezután a reakcióelegyet lehűtjük, a katalizátort kiszűrjük, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékot metilén-dikloridban oldjuk, mossuk 0,5 M kénsavoldattal, nátrium-klorid-oldattal, nátrium-karbonát-oldattal, újból nátrium-klorid-oldattal és vízzel, majd nátrium-szulfáton megszárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A nyers maradékot szilikagélen, metilén-diklorid:aceton (70:30) elegyből álló eluenssel végzett flash-kromatográ-

fiával tisztítjuk. így 132 mg (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-trifluor-2-hidroxi-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17E-karboxamidot kapunk [a (II) általános képletben a --- szimbólum egyszeres kötés; A = egyszeres kötés; R, = H; R-L = H; R₂ = CH₃; R₃ = Η; Z = CF₃] .

Az így kapott trifluor-alkohol-származéknak Swern-reakcióval a 9. példában leírtakhoz hasonlóan végzett oxidálása (22 R,S-23 R,S)-N-(3,3,3-tri-fluor-2-oxo-1-metil-propil)-3-οχο-4-aza-5a-androsztán-17S-karboxamidot szolgáltat [az (I) általános képletben a --- szimbólum egyszeres kötés; A = egyszeres kötés; R, = H; R-l = H; R₂ = CH₃ ; R₃ = Η; Z = CF₃].

13. példa

Perorális használatra szánt, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó, törőrovátkával ellátott tablettákat az alábbiak szerint készítünk.

Összetétel 10 000 tablettához:

N-(3,3,3-trifluor-2-oxo-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-176-karboxamid

Kukoricakeményítő

Talkumpor

Kalcium-sztearát

2500 g

275 g

187 g g

A hatóanyagot 4 tömeg/térfogat %-os vizes metil-cellulóz oldattal granuláljuk. A megszárított granulátumhoz hozzáadjuk az alkotórészek maradékának keverékét, és a végső ke• · veréket a megfelelő tömegű tablettákká sajtoljuk.

14. példa

Perorális használatra szánt, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó, keményzselatin kapszulákat az alábbiak szerint készítünk.

Összetétel 10 000 tablettához:

N-(3,3,3-trifluor-2-oxo-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid

2500 g

Laktóz

1000 g

Kukoricakeményítő

300 g

Talkumpor g

Kalcium-sztearát

A hatóanyagot összekeverjük a keményítő-laktóz eleggyel, majd a talkummal és a kalcium-sztearáttal.

15. példa

Perorális használatra szánt, egyenként 250 mg hatóanyagot tartalmazó, törőrovátkával ellátott tablettákat az alábbiak szerint készítünk.

Összetétel 10 000 tablettához:

N-(3,3,3-trifluor-2-oxo-1-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid

2500 g

Kukoricakeményítő

280 g

Talkumpor

180 g

Kalcium-sztearát g

A hatóanyagot 4 tömeg/térfogat %-os vizes metil-cellulóz oldattal granuláljuk. A megszáritott granulátumhoz hozzáadjuk az aloktórészek maradékának elegyét, és a végső keveréket a megfelelő tömegű tablettákká sajtoljuk.

Claims (8)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Az (I) általános képletű vegyületek —

   R jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-4 szénatomos alkilcsoport ;

   A jelentése egyszeres kötés vagy egyenes vagy elágazó szénláncú 1-6 szénatomos alkilénlánc;

   R-]_ jelentése hidrogénatom vagy szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   R₂ jelentése

   a) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy többel szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport: fluoratom, 1-4 szénatomos alkoxi-karbonil-, karbamoil-, karboxi-, hidroxicsoport, 1-4 szénatomos alkoxi-, amino-, di(l-4 szénatomos alkil)-amino-csoport, merkapto- és 1-4 szénatomos alkil-tio-csoport; vagy

   b) szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy

   6-10 szénatomos cikloalkilcsoporttal szubsztituált alkilcsoport, vagy

   c) szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül egy vagy több szubsztituenssel a gyűrűben szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogén• · .· · · · · · · .

   ··· ·· ·· ··

   - 71 atom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi- és trifluor-metil-csoport; vagy

   d) szubsztituálatlan vagy a gyűrűben egy vagy több fluoratommal szubsztituált 6-10 szénatomos heterociklusos csoporttal szubsztituált alkilcsoport, amelyben a heterociklusos gyűrű a nitrogén-, oxigénvagy kénatomok közül választott egy vagy több heteroatomot tartalmaz;

   R₃ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy szubsztituálatlan vagy az alábbiak közül a gyűrűben egy vagy több szubsztituenssel szubsztituált aril- vagy 7-10 szénatomos aralkilcsoport: halogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, 1-4 szénatomos alkoxicsoport, hidroxi-, trifluor-metil-csoport;

   Z jelentése a') szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   b') -OR5 általános képletű csoport, ahol

   R₅ jelentése 1-6 szénatomos alkilcsoport;

   c') -NR₆R₇ általános képletű csoport, amelyben

   Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, 1-6 szénatomos alkil-, 5-7 szénatomos cikloalkilcsoport vagy fenilcsoport, vagy Rg és R₇ a nitrogénatommal együtt, amelyhez kapcsolódnak, egy öttagú vagy hattagú telített heteromonociklusos gyűrűt alkotnak, amely adott esetben az oxigén- vagy nitrogénatom közül vá- lasztott legalább egy további heteroatomot tartalmaz; és a --- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

   azzal a kikötéssel, hogy ha Z jelentése -ORg általános képletű csoport, akkor R₂ szubsztituálatlan 1-6 szénatomos alkilcsoporttól eltérő jelentésű — és ezek gyógyászatilag elfogadható sói.
2. 2. Egy 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy

   R jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   A jelentése egyszeres kötés;

   R·^ jelentése hidrogénatom;

   R₂ jelentése metil-, izopropil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, trifluor-metil-, 1-(trifluor-metil)-etil-,

   2-(trifluor-metil)-propil-, 2-(metil-tio)-etil-, metoxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport;

   R₃ jelentése hidrogénatom vagy metilcsoport;

   Z jelentése metil-, butil-, trifluor-metil-, pentafluor-etil-csoport, -ORg általános képletű csoport, amelyben Rg jelentése metil-, etil-, vagy terc-butil-csoport; vagy -NRgR₇ általános képletű csoport, amelyben

   Rg és R₇ jelentése egymástól függetlenül hidrogénatom, etil-, izopropil- vagy neopentilcsoport; és a--- szimbólum jelentése egyszeres vagy kettős kötés;

   azzal a kikötéssel, hogy ha Z jelentése a fentiek szerint definiált -ORg általános képletű csoport, akkor R₂ jelentése trifluor-metil-, 1-(trifluor-metil)-etil-, 2-(trifluor-metil) • ·

   - 73 -propil-, 2-(metil-tio)-etil-, metoxi-metil-, fenil- vagy benzilcsoport.
3. 3. Az alábbi vegyületek bármelyike:

   N-[1-(neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

   N-[1-(neopentil-karbamoil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-[1-(acetil-etil)- 3-oxo-4-aza-5a-androsztán-17β-karboxamid;

   N-(1-valeril-etil)- 3-οχο-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

   N-[1-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

   N-(l-acetil-2-metil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17 β-karboxamid;

   N-[2-metil-l-(trifluor-acetil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-andros z t-1-én-17β-karboxamid;

   N-(l-acetil-3-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

   N-(l-acetil-2-metil-butil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

   N-[l-acetil-2,2-dimetil-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17B-karboxamid;

   N-(l-acetil-2,2,2-trifluor-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-[1-(metoxi-karbonil)-2,2,2-trifluor-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   •1» ·

   N-(1-acetil-2-metil-3,3,3-trifluor-propil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid;

   N~[2-metil-1-(metoxi-karbonil)-3,3,3-trifluor-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-(1-acetil-3-metil-4,4,4-trifluor-butil)-3-oxo-4-aza-5a-andros zt-1-έη-17β-karboxamid;

   N-[4,4,4-trifluor-3-metil-1-(metoxi-karbonil)-butil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-[l-acetil-3-(metil-tio)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-[3-(metil-tio)-1-(metoxi-karbonil)-propil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-(l-acetil-2-metoxi-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

   N-[2-metoxi-l-(metoxi-karbonil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17β-karboxamid;

   N-(1-acetil-etil)-3-oxo-4-aza-5a-androszt-l-én-17E-karboxamid;

   N-[1-metil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β-karboxamid;

   N-(1-acetil-1-metil-etil)-3-οχο-4-3Ζ3-5α-3ηάτο3ζ1-1-έη-17β-karboxamid;

   N-[2-fenil-l-(trifluor-acetil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17β~karboxamid;

   N-[1-fenil-l-(trifluor-acetil)-metil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt -1-én-17β-karboxamid;

   N-[1-fenil-l-(trifluor-acetil)-etil]- 3-οχο-4-aza-5a-androszt- 75 -1-én-176-karboxamid;

   N-[1-(2,2,3,3,3-pentafluor-propionil)-etil]-3-oxo-4-aza-5a-androszt-1-én-17E-karboxamid, vagy azok gyógyászatilag elfogadható sója.
4. 4. Eljárás az 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületek vagy azok gyógyászatilag elfogadható sóinak előállítására, azzal jellemezve, hogy (i) egy (II) általános képletű vegyületet — a képletben

   R, R]_, R₂, Rp A és a---szimbólum jelentése azonos az igénypontban megadottakkal; és

   Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport — oxidálunk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben R, R-]_, R₂, R₂, A és a---szimbólum jelentése azonos az

   1. igényponban megadottakkal; és

   Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal· szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (ii) egy (III) általános képletű vegyületet — a képletben

   R, R]_, R₂, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos az

   1. igénypontban megadottakkal; és

   Y jelentése hidroxicsoport vagy a karboxifunkció valamilyen aktiváló csoportja — reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel — a képletben

   - 76 Rg és R₇ jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal — olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

   R, R-p R₂, R3, A és a---szimbólum jelentése azonos az

   1. igénypontban megadottakkal; és

   Z jelentése az 1.igénypontban meghatározott -NRgR₇ általános képletű csoport; vagy (iii) egy a fentiekben meghatározott (III) általános képletű vegyületet reagáltatunk egy (V) általános képletű vegyülettel — a képletben

   Rg jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; és

   M jelentése fématom vagy fém-halogenid-csoport — olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

   R, R₁₍ R₂, R₃, A és a --- szimbólum jelentése azonos az

   1. igénypontban megadottakkal; és

   Z jelentése szubsztituálatlan vagy egy vagy több fluoratommal szubsztituált 1-6 szénatomos alkilcsoport; vagy (iv) egy olyan (VI) általános képletű vegyületet — a képletben

   R, A és a --- szimbólum jelentése azonos az 1.igénypontban megadottakkal; és

   Y jelentése hidroxicsoport vagy karboxifunkció valamilyen aktiválócsoport — regáltatunk egy (VII) általános képletű vegyülettel, amelyben

   R]_, R₂, R₃, és Z jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal;

   olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

   R, R_lf R₂, R3, A, Z és a --- szimbólum jelentése azonos az 1.igénypontban megadottakkal; és kívánt esetben (v) egy olyan (I) általános képletű vegyületet, amelyben R, R_lz R₂, R₃, A és Z jelentése azonos az 1. igénypontban megadottakkal; és a --- szimbólum jelentése egyszeres kötés, dehidrogénezünk olyan (I) általános képletű vegyületté, amelyben

   R, R-p R₂, R3, A és Z jelentése azonos az 1 igénypontban megadottakkal; és a --- szimbólum jelentése kettős kötés; és kívánt esetben egy (I) általános képletű vegyületet átalakítunk gyógyászatilag elfogadható sójává, és/vagy kívánt esetben az (I) általnos képletű vegyület izomerjeinek elegyét szétválasztjuk az egyes izomerekre.
5. 5. Gyógyszerkészítmény, azzal jellemezve, hogy gyógyászatilag elfogadható hordozó és/vagy hígító anyag mellett hatóanyagként egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazza.
6. 6. Egy 1. igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója az emberi vagy állati szervezet terápiás kezelési módszerében való felhasználásra .
7. 7. Egy 1.igénypont szerinti (I) általános képletű ve- gyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sója tesztoszteron 5a-reduktáz-inhibitorként való felhasználásra.
8. 8. Egy 1.igénypont szerinti (I) általános képletű vegyület vagy annak gyógyászatilag elfogadható sójának felhasználása tesztoszteron 5a-reduktáz- inhibitor hatású gyógyszer előállításánál.