JP3039996B2 - 新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類 - Google Patents

新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類

Info

Publication number
JP3039996B2
JP3039996B2 JP2415397A JP41539790A JP3039996B2 JP 3039996 B2 JP3039996 B2 JP 3039996B2 JP 2415397 A JP2415397 A JP 2415397A JP 41539790 A JP41539790 A JP 41539790A JP 3039996 B2 JP3039996 B2 JP 3039996B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
alkyl
carboxylic acid
androst
butylcarboxamide
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2415397A
Other languages
English (en)
Other versions
JPH04134094A (ja
Inventor
アラン フリン ゲイリ−
ベイ フィリッペ
ロバ−ト ブロ−ム ト−マス
Original Assignee
メレル ダウ ファ−マス−ティカルズ インコ−ポレイテッド
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by メレル ダウ ファ−マス−ティカルズ インコ−ポレイテッド filed Critical メレル ダウ ファ−マス−ティカルズ インコ−ポレイテッド
Publication of JPH04134094A publication Critical patent/JPH04134094A/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP3039996B2 publication Critical patent/JP3039996B2/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J61/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by contraction of only one ring by one or two atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なＡ-ノル-ステロ
イド-3-カルボン酸誘導体類、及び哺乳類ステロイド5-
α-レダクターゼの阻害剤としてのそれらの使用に関す
る。
【０００２】
【従来の技術】哺乳類ステロイド5-α-レダクターゼは
皮膚、雄性性器、及び前立腺に存在し、ステロイドホル
モンのテストステロンからステロイドホルモンのジヒド
ロテストステロン（5-α-アンドロスト-17-β-オール-3
-オン）への転化を触媒する酵素である。テストステロ
ンとジヒドロテストステロン（DHT）は、アンドロジェ
ンと呼ばれる部類のホルモンの一つであり、これらは雄
性と雌性を区別する肉体的特徴をつくりだすことを主に
担当している。テストステロンとDHTは雄の主要なアン
ドロジェンステロイド類である。しかし、ある組織で
は、特に成長を媒介する上では、テストステロンよりも
DHTのほうが、アンドロジェン最終器官への最も効力の
あるエフェクターである。更に、DHTは5-α-レダクター
ゼによるテストステロン還元によって、目標細胞自体の
中で最も多く形成される。
【０００３】皮膚がアンドロジェン類に応答し、アンド
ロジェン代謝の活発な場であることは知られている。特
に、テストステロンは、５-α-レダクターゼの作用によ
って皮膚で代謝されて、DHTとなる。皮膚におけるテス
トステロン代謝は、時に異常なほど過度になり、望まし
くない影響をもたらすことがある。DHTが尋常性座瘡を
含めた座瘡の発病や、アンドロジェン関連のその他の症
状に関与しているという、かなりの証拠がある［プライ
ス(Price)、Arch. Dermatol. 111巻1496頁（1975年）を
参照］。従って、皮膚で5-α-レダクターゼ活性の阻害
によってテストステロンからのDHTの形成を阻止できる
薬剤は、座瘡の処置に有効であろう。
【０００４】更に、良性前立腺肥大、アンドロジェンに
起因する脱毛症（遺伝的に感受性のある男女でアンドロ
ジェンによって起こる普通の禿頭）、脂漏及び多毛症を
含めたその他の肉体的症状及び病状は、高いアンドロジ
ェン活性と関連がある。テストステロンからのDHTの形
成を阻止できる薬剤は、これらの病状の処置にも有効で
あろう。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明は式(A)、(B)、
(C)又は(D)の新規なＡ-ノル-ステロイド-3-カルボン酸
誘導体類を提供している。
【０００６】
【化１０】 式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表わ
し；Ｒ1は水素、C1-C6アルキル又は-(CH2)x-Ar-(M)yで
あって、ここでｘは0、1、又は2であり、Ａrはフェニ
ル、ｙは0、1、又は2であり、またＭはC1-C6アルコキ
シ、ハロゲン、C1-C6アルキル、又は-S(O)zR5であっ
て、ここでＲ5はC1-C6アルキル、ｚは0、1、又は2であ
り；Ｒ2はC1-C6アルカノール；C1-C6アルカノン；CON(R
3)(R4)（ここでＲ3とＲ4は各々独立に水素又はC1-C6ア
ルキル）、又は-(CH2)x-Ar-(M)yであって、ここでｘは
0、1又は2であり、Ａrはフェニル、ｙは0、1、又は2で
あり、ＭはC1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6アルキ
ル、又はS(O)zR5であって、ここでＲ5はC1-C6アルキ
ル、またｚは0、1、又は2である。
【０００７】本発明は、5-α-レダクターゼを阻害する
必要のある患者に、式(A)、(B)、(C)又は(D)の化合物の
5-α-レダクターゼ阻害治療有効量を投与することを含
めてなる、必要な患者において5-α-レダクターゼを阻
害する方法を提供している。
【０００８】
【課題を解決する手段】用語「Ｒ1」は水素、C1-C6アル
キル、又は-(CH2)x-Ar-(M)yとして定義される。本明細
書で使用される用語「C1-C6アルキル」とは、直鎖、分
枝鎖又は環式構造の1-6個の炭素原子の飽和アルキル基
のことである。この用語の範囲に含まれるものは、メチ
ル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、ブチル、イソ
ブチル、第三ブチル、ペンチル、ヘキシル、シクロヘキ
シル等である。「-(CH2)x-」の部分は、ｘが0、1又は2
の場合の直鎖アルキレン基のことである。用語「-Ar-
(M)y」は、フェニル又はナフチル基のことであるが、こ
れは用語「M」で記述される置換基による未置換（ｙ＝
0）、モノ置換（ｙ＝1）、又はジ置換（ｙ＝2）されう
る。用語「M」はC1-C6アルコキシ、ハロゲン、C1-C6ア
ルキル、又は-S(O)zR5部分のことである。
【０００９】本明細書で使用される用語「C1-C6アルコ
キシ」は、酸素基をもった直状、分枝状、又は環式構造
の1-6個の炭素原子の飽和アルキル基のことである。こ
の用語の範囲に含まれるものは、メトキシ、エトキシ、
プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキ
シ、第三ブトキシ、ペントキシ、ヘキソキシ、シクロヘ
キシロキシ等である。本明細書で使用される用語「ハロ
ゲン」又は「ハロ」はフッ素、塩素、臭素、又はヨウ素
基のことである。
【００１０】本明細書で使用される用語「C1-C6アルカ
ノール」は、ヒドロキシ基をもった直状、分枝状、又は
環式構造の1-6個の炭素原子の飽和アルキル基のことで
ある。この用語の範囲に含まれるものは、以下の基であ
る。-CH2OH; -CH(OH)CH3; -C(CH3)2OH; -CH(OH)CH2CH3;
-CH(OH)CH2CH(CH3)2; -CH(CH3)CH2OH;
【化１１】
【００１１】本明細書で使用される用語「C1-C6アルカ
ノン」は、二重結合の酸素原子をもった直状、分枝状、
又は環式構造の1-6個の炭素原子の飽和アルキル基のこ
とである。この用語の範囲に含まれるものは、以下合の
基である。-CH=0; -C(O)CH3; -CH(O)CH2CH3; -CH(O)CH
(CH3)2;
【化１２】
【００１２】本明細書で使用される用語「CON(R3)
(R4)」は、Ｒ3とＲ4が各々独立に水素、C1-C6アルキ
ル、又は上に定義された-(CH2)x-Ar-(M)yである場合の
カルボキサミドのことである。
【００１３】本発明のＡ-ノル-ステロイド-3-カルボン
酸誘導体類、すなわち式(A)、(B)、(C)及び(D)の化合物
類は、この技術に周知で認められた慣用手順及び手法を
利用して調製できる。
【００１４】式(A)化合物類の調製用の一般的な合成手
順は、反応経路Ａに記述されている。反応経路Ａで、全
置換基はすでに定義されている。更に、用語「Ｒ1」は
Ｒ1で定義された水素以外のすべての部分のことであ
る。
【００１５】
【化１３】
【００１６】一般に、式(A)の適当な化合物は、構造(1)
の適当なステロイド誘導体から５段階方法で調製され
る。
【００１７】段階ａで、構造(1)の適当なステロイド誘
導体のオレフィン官能基は、対応するエポキシド官能基
へ酸化される。例えば、構造(2)のエポキシステロイド
誘導体は、水酸化ナトリウムのような塩基の存在下、テ
トラヒドロフランとメタノールとの混合物のような適当
な溶媒系の中で、構造(1)のステロイド誘導体を過酸化
水素で酸化させることによって調製できる。
【００１８】段階ｂで、構造(2)のエポキシステロイド
誘導体のエポキシド官能基は、対応するメチルエノール
エーテル官能基へ転化される。例えば、構造(3)のメチ
ルエノールエーテルステロイドは、メタノールのような
適当なアルコール性溶媒中で構造(2)のステロイド誘導
体のエポキシド官能基をナトリウムメトキシドでエノー
ルエーテル付加／排除することによって調製できる。
【００１９】段階ｃで、構造(3)のメチルエノールエー
テルステロイドのケトン官能基は、対応するアルコール
官能基に還元される。例えば、構造(3)のメチルエノー
ルエーテルステロイドは、エタノールのような適当なプ
ロトン性溶媒中で、水素化ホウ素ナトリウムによって構
造(4)の対応するヒドロキシステロイド誘導体に還元で
きる。
【００２０】段階ｄで、構造(4)のヒドロキシステロイ
ド誘導体は、構造(5)の対応する4-ケト-Δ5-ステロイド
誘導体に転化される。例えば、構造(4)のヒドロキシス
テロイド誘導体は、塩化メチレンとアセトニトリルのよ
うな適当な溶媒混合物中で、過塩素酸のような適当な酸
によって構造(5)の対応する4-ケト-Δ5-ステロイド誘導
体に加水分解できる。
【００２１】段階ｅで、適当なアルコール（Ｒ1′OH）
と塩基の存在下に、高原子価のヨウ素をもった試薬で適
当な4-ケト-Δ5-ステロイド誘導体を処理することによ
って、式（Ａ1）のＡ-ノル-Δ5-ステロイド-3-カルボン
酸エステルをつくることができる。この処理は環収縮と
構造(5)の4-ケト-Δ5-ステロイド誘導体のエステル化を
もたらし、対応するＡ-ノル-Δ5-ステロイド-3-カルボ
ン酸エステル誘導体（Ａ1）を生ずる。
【００２２】4-ケト-Δ5-ステロイド誘導体(5)を塩基で
処理すると、対応する交差共役ジエノレートの形成をも
たらす。この反応に好ましい強塩基は水酸化カリウムと
水酸化ナトリウムのようなアルカリ土類金属の水酸化物
である。
【００２３】次に、交差共役エノレートを、エノレート
の3-位置で、高原子価ヨウ素又はタリウムIII塩の親電
子性付加にかける。高原子価ヨウ素の付加が好ましい。
この反応に有用な高原子価ヨウ素をもった試薬は、ヨー
ドソベンゼンのような試薬である。ヨードソベンゼンは
上記の反応に使用するのに好ましい試薬である。ヨード
ソベンゼンは、この技術で周知の認められた手順によっ
てつくることができる。これを反応混合物に直接に添加
するか、又は塩基を含有する反応混合物へヨードベンゼ
ンジアセテートのような前駆体を添加して、これを現場
生成できる。
【００２４】反応混合物中に存在するアルコール（Ｒ1O
H）が3-ケト基を攻撃すると対応するＡ-ノル-Δ5-ステ
ロイド-3-カルボン酸エステル誘導体（Ａ1）を生ずる。
Ｒ1が水素以外の置換基である場合の本発明化合物を所
望する時は、最終生成物中で所望の置換基Ｒ1′を提供
するように、適当なアルコール（Ｒ1′OH）が選ばれ
る。例えば、Ｒ1がエチルの場合の式(A)化合物を所望す
る場合、エタノールを段階ｅで使用する。同様に、Ｒ1
がベンジルの場合の式(A)化合物を所望する場合は、ヒ
ドロキシメチルベンゼンを段階ｅに使用できる。その代
わりに、Ｒ1が水素でない場合の式(A)化合物は、Ｒ1が
水素の場合の式(A)化合物から、この技術で周知の慣用
的なエステル化手順及び手法によってつくることができ
る。
【００２５】段階ｆで、適当なＡ-ノル-Δ5−ステロイ
ド-3-カルボン酸エステル誘導体（Ａ1）のエステル官能
基は、注意深く制御された条件下に、対応するカルボン
酸官能基に転化できる。例えば、適当なＡ-ノル-Δ5−
ステロイド-3-カルボン酸エステル誘導体（Ａ1）は、塩
化メチレンのような適当な非プロトン性溶媒中で、ヨウ
化トリメチルシリルとの反応のような非加水分解条件下
に、対応するＡ-ノル-Δ5−ステロイド-3-カルボン酸
（Ａ2）に転化できる。
【００２６】出発ステロイド誘導体(1)は、最終生成物
中のＲ2として、所望置換基を提供するように選択され
る。Ｒ2用に適した置換基をもったステロイド誘導体
は、容易に入手できるものか、又は当業者に周知で認め
られた手順及び手法を用いて、入手可能な誘導体からつ
くることができる。
【００２７】
【実施例】以下の実施例は、反応経路Ａに記述された典
型的な合成を提示している。これらの実施例は、例示的
なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる形で
も本発明の範囲を限定する意図のものではない。以下の
実施例に使用される次の用語は、指定のとおりの意味を
もっている。すなわち、ｇはグラムのことであり、mmol
はミリモル、mlはミリリットル、℃は摂氏の度数であ
り、TLCは薄層クロマトグラフィ、mgはミリグラム、THF
はテトラヒドロフラン、μlはマイクロリットル、HPLC
は高圧液体クロマトグラフィのことである。
【００２８】更に、本明細書で名を挙げた特定的な化合
物類の命名について、用語「20α」は20位置にS-絶対配
置をもつ化合物のことである。
【００２９】実施例１ 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸及びメチルエステル 段階ａ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-
アンドロスト-4,5-エポキシ-3-オン 3-オキソ-4-アンドロステン-17β-カルボン酸（11.2g,
35.4ミリモル）と塩化メチレン（100 ml）を混合し、窒
素雰囲気下に置き、氷浴で0℃に冷却する。トリエチル
アミン（4.1 g, 40.6ミリモル）を加え、続いて塩化オ
キサリル（3.8ml, 4.4ミリモル）を滴加する。25℃に暖
まるようにし、30分かきまぜる。反応混合物を0℃に冷
却し、追加の塩化オキサリル（2.91g, 22.9ミリモル）
を滴加する。25℃に暖まるようにし、１時間かきまぜ
る。0℃に冷却し、40℃より低い温度を保ちながら、ジ
イソプロピルアミン（23.7 ml, 169ミリモル）を滴加す
る。25℃で一夜かきまぜ、氷水を加え、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を10％塩酸、10％水酸化カリウム、次いで飽和塩化ナ
トリウムで洗う。乾燥し、溶媒を真空中で分離すると、
粗生成物を生ずる。シリカゲルクロマトグラフィで精製
すると、17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-ア
ンドロスト-4-エン-3-オンを生ずる。
【００３０】17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミ
ド)-アンドロスト-4-エン-3-オン（10g, 25ミリモル）
をテトラヒドロフラン（40 ml）とメタノール（25 ml）
に溶解する。5℃に冷却し、30％過酸化水素（10.8 ml）
及び10％水酸化ナトリウム（5 ml）で処理する。反応が
終了したら、加熱せずに、溶媒を真空中で蒸発させ、酢
酸エチル／水中に残留物を取り上げる。有機相を分離
し、水でよく洗い、次いで飽和塩化ナトリウムで洗う。
乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗製
の表題エポキシド10.5 gを生ずる。
【００３１】段階ｂ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-アンドロスト-4-エン-4-メトキシ-3-オン 水酸化ナトリウム（10 g）を熱いメタノール（125 ml）
に溶解し、還流まで加熱する。かきまぜながら、メタノ
ール（10 ml）中の17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキ
サミド)-アンドロスト-4,5-エポキシ-3-オン（10.5 g）
を添加する。15分かきまぜ、水中に注ぎ、酢酸エチルへ
抽出する。有機相を分離し、水洗、乾燥する。溶媒を真
空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィ（25％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物1.5
gを結晶固体として生ずる。融点223-225℃。NMR-ppmδ
(CDCl3) 300MHz: 4.19(h,1H,J=7Hz); 3.60(s,3H); 3.40
(h,1H,J=7Hz); 3.08(dt,1H,Jd=10Hz,Jt=2Hz); 2.63(t,
1H,J=7Hz); 1.43(d,3H,J=7Hz); 1.40(d,3H,J=7Hz); 1.2
3(d,3H,J=7Hz); 1.21(2.3H); 1.15(d,3H,7Hz); 0.82(s,
3H).
【００３２】段階ｃ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-アンドロスト-4-エン-4-メトキシ-3-オー
ル 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-アンドロス
ト-4-エン-4-メトキシ-3-オン（2.0 g, 4.6ミリモル）
を無水メタノール（20 ml）に溶解し、窒素雰囲気下に
置く。水素化ホウ素ナトリウム（100 mg）で25℃で２時
間処理する。水を加え、30分かきまぜる。溶液を酢酸エ
チルに注ぎ、有機相を分離し、水をよく洗う。乾燥（Mg
SO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、表題化合物1.9
gを固体として生ずる。
【００３３】段階ｄ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-アンドロスト-5-エン-4-オン 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-アンドロス
ト-4-エン-4-メトキシ-3-オールを新しく蒸留したアセ
トニトリル（20 ml）と無水塩化メチレン（15 ml）に溶
解する。70％過塩素酸（4滴）を加え、25℃でかきまぜ
る。10分後、黄色の溶液を飽和炭酸水素ナトリウム中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を分離指、乾燥
（MgSO4）する。シリカゲル・クロマトグラフィ（20％
酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合物1.0
gを生ずる。融点138-189℃。NMR-ppmδ（CDCl3) 300MH
z: 6.42(dd,1H,J1=5Hz,J2=3Hz); 4.23(h,1H,J=7Hz); 3.
39(h,1H,J=7Hz); 2.64(t,1H,J=7Hz); 1.42(d,3H,J=7H
z); 1.37(d,3H,J=7Hz); 1.22(d,3H,J=7Hz); 1.13(d,3H,
J=7Hz); 0.96(s,3H); 0.78(s,3H).
【００３４】段階ｅ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-Ａ-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボ
ン酸メチルエステル 水酸化カリウム（110 mg）を無水メタノール（2 ml）に
溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。17β-
(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-アンドロスト-5-
エン-4-オン（120 mg、0.30ミリモル）を加え、続いて
ヨードベンゼンジアセテート（200 mg、0.60ミリモル）
を加える。薄い黄色の溶液を0-5℃で１時間かきまぜ、
希塩酸中に注ぐ。塩化メチレンに抽出し、有機相を分離
し、乾燥する（MgSO4）。溶媒を真空中で蒸発させ、残
留物を過剰なジアゾメタンで処理する。溶媒を真空中で
蒸発させると、表題化合物を黄色のフィルムとして生ず
る。NMR-ppmδ（CDCl3）300 MHz: 5.48(m,1H); 4.23(h,
1H,J=7Hz); 3.70(s,3H); 3.41(h,1H,J=7Hz); 2.65(t,1
H,J=7Hz); 1.43(d,3H,J=7Hz); 1.40(d,3H,J=7Hz); 1.22
(d,1H,J=7Hz); 1.15(d,3H,J=7Hz); 0.95(s,3H); 0.78
(s,3H).
【００３５】段階ｆ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボ
ン酸 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-Ａ-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸メチルエステル（10
0 mg、0.233ミリモル）を塩化メチレン（3 ml）に溶解
し、ヨウ化トリメチルシリル（78 mg、0.5ミリモル）で
処理する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中に
注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく洗い、乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を
生ずる。
【００３６】実施例２ 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸及び
イソプロピルエステル 段階ａ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-アンドロ
スト-4,5-エポキシ-3-オン 3-オキソ-4-アンドロステン-17β-カルボン酸（11.2 g,
35.4ミリモル）と塩化メチレン（100 ml）を混合し、
窒素雰囲気下に置き、氷浴で0℃に冷却する。トリエチ
ルアミン（4.1 g, 40.6ミリモル）を加え、続いて塩化
オキサリル（3.8ml, 4.4ミリモル）を滴加する。25℃に
暖まるようにし、30分かきまぜる。反応混合物を0℃に
冷却し、追加の塩化オキサリル（2.91 g, 22.9ミリモ
ル）を滴加する。25℃に暖まるようにし、１時間かきま
ぜる。0℃に冷却し、40℃より低い温度を保持しなが
ら、t-ブチルアミン（17.8 ml, 169ミリモル）を滴加す
る。25℃で30分かきまぜ、氷水を加え、有機相を分離す
る。水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を10％塩酸、10％水酸化カリウム、水、次いで飽和塩
化ナトリウムで洗う。溶媒を乾燥し、真空中で蒸発させ
ると、黄色の固体13.4 gを生ずる。シリカゲル・クロマ
トグラフィ（6:4酢酸エチル／ヘキサン、極性を4:6酢酸
エチル／ヘキサンまで増加）で精製すると、17β-(N,t-
ブチルカルボキサミド)-アンドロスト-4-エン-3-オン7.
9 g（60％）を生ずる。融点226-227℃。NMR-ppmδ（CDC
l3）300MHz: 5.72(s,1H); 5.07(bs,1H); 1.34(s,9H);
1.17(s,3H);0.82(s,3H).
【００３７】17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-アンド
ロスト-4-エン-3-オン（8.5 g, 23ミリモル）をテトラ
ヒドロフラン（100 ml）とメタノール（100 ml）に溶解
する。0℃に冷却し、30％過酸化水素（34 ml）と10％水
酸化ナトリウムで処理する。0℃で４時間かきまぜ、-4
℃で12時間保存し、次いで0-5℃で４時間かきまぜる。
塩化メチレンと水中に注ぎ、有機相を分離する。水相を
塩化メチレンで抽出し、有機相を一緒にし、水洗する。
乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させると、粗製
表題エポキシド8.7 gを生ずる。
【００３８】段階ｂ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-アンドロスト-4-エン-4-メトキシ-3-オン 水酸化ナトリウム（8 g）を熱いメタノール（120 ml）
に溶解し、窒素雰囲気下に還流まで加熱する。かきまぜ
ながら、メタノール（20 ml）中の粗製17β-(N-t-ブチ
ルカルボキサミド)-アンドロスト-4,5-エポキシ-3-オン
（8.7 g）を加える。10分還流し、水中に注ぎ、塩化メ
チレンで抽出する。有機相を分離し、乾燥する。溶媒を
真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィによ
って精製すると、表題化合物2.0 gを固体として生ず
る。融点190-3℃。NMR-ppmδ（CDCl3）300MHz: 5.10(b
s,1H); 3.61(s,3H); 3.08(dt,1H,Jd=12Hz,Jt=2Hz); 1.3
7(s,9H);1.21(s,3H); 0.84(s,3H).
【００３９】段階ｃ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-アンドロスト-4-エン-4-メトキシ-3-オール 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-アンドロスト-4-エ
ン-4-メトキシ-3-オン（2.0 g）を無水エタノール（20
ml）に溶解する。25℃で２時間、水素化ホウ素ナトリウ
ム（200 mg）処理しする。水を加え、塩化メチレン中に
注ぐ。有機相を分離し、水洗、乾燥（MgSO4）し、溶媒
を真空中で蒸発させると、表題化合物2.1gをフォームと
して生ずる。
【００４０】段階ｄ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-アンドロスト-5-エン-4-オン 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-アンドロスト-4-エ
ン-4-メトキシ-3-オール（2.1 g）を新しく蒸留したア
セトニトリル（8 ml）及び無水塩化メチレン（25 ml）
中に溶解する。70％過塩素酸（2滴）を加え、25℃でか
きまぜる。15分後、溶液を飽和炭酸水素ナトリウム中に
注ぎ、塩化メチレンで抽出する。有機相を分離し、乾燥
（MgSO4）する。シリカゲル・クロマトグラフィ（30％-
50％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、ステロイド
1.0 gを生ずる。更に、シリカゲル・クロマトグラフィ
（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると、表題化合
物460 mgをフォームとして生ずる。NMR-ppmδ（CDCl3）
300MHz: 6.43(dd,1H,J1=5Hz,J2=3Hz); 5.12(bs,1H); 1.
36(s,9H); 0.96(s,3H); 0.82(s,3H).
【００４１】段階ｅ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸イソ
プロピルエステル 水酸化カリウム（110 mg）をイソプロパノール（3 ml）
に溶解し、窒素雰囲気下に置き、0℃に冷却する。17β-
(N-t-ブチルカルボキサミド)-アンドロスト-5-エン-4-
オン（112 mg、0.30ミリモル）を加え、続いてヨードベ
ンゼンジアセテート（200 mg、0.60ミリモル）を加え
る。溶液を２時間0-5℃でかきまぜ、酢酸エチル中に注
ぐ。有機相を分離し、水洗、乾燥（MgSO4）する。溶媒
を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで
精製すると、表題化合物とその3β異性体50 mgを生じ、
これらはクロマトグラフィによって分離できる。NMR-pp
mδ（CDCl3）300 MHz: 5.55(m,1H); 5.02(h,1H,J=7Hz);
3.30(dd,1H,J1=7Hz,J2=6Hz); 1.37(s, 9H); 1.25(d, 6
H, J=7Hz); 0.95(s, 3H); 0.82(s,3H).
【００４２】段階ｆ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3α-カルボン酸イソプロピルエステル（100
mg, 0.2ミリモル）を塩化メチレン（3 ml）に溶解し、
ヨウ化トリメチルシリル（78 mg, 0.5ミリモル）で処理
する。反応が終了したら、反応混合物を緩衝液中に注
ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく洗い、乾燥
（MgSO4）し、真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル
・クロマトグラフィによって精製すると、表題化合物を
生ずる。
【００４３】Ｒ1が水素の場合の式(A)のステロイド誘導
体の調製、及びＲ1が水素の場合の式(D)のステロイド誘
導体の調製用の一般的な合成手順を反応経路Ｂに示す。
反応経路Ｂで、全置換基はすでに定義されたとおりであ
る。
【００４４】
【化１４】
【００４５】概して、Ｒ1が水素の場合式(A)のステロイ
ド誘導体類と、Ｒ1が水素の場合の式(D)のステロイド誘
導体類は、式(A1)の適当な4-ノル-Δ5-3-カルボン酸エ
ステル誘導体を加水分解し、生ずるステロイド誘導体類
混合物を分離することによって調製できる。このような
加水分解に好ましい塩基は、3-位置でαカルボン酸の立
体方向づけを維持する傾向のある水酸化ナトリウムのよ
うな塩基である。次に、Ｒ1が水素の場合の式(A)のステ
ロイド誘導体類と、Ｒ1が水素の場合の式(D)のステロイ
ド誘導体類を、この技術で周知の認められた手法及び手
順、例えば高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）によっ
て分離できる。
【００４６】以下の実施例は、反応経路Ｂで記述される
典型的な合成を提示している。これらの実施例は例示的
なものとしてのみ理解されるべきであり、いかなる形に
おいても本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【００４７】実施例３ 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボ
ン酸及び17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-
ノル-アンドロスト-3-エン-3α-カルボン酸 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸メチルエステル（10
0 mg, 0.233ミリモル）をエタノール（4 ml)に溶解し、
水酸化リチウム（42 mg, 10ミリモル）と水（1 ml)で処
理する。加水分解が終了するまで窒素雰囲気下にかきま
ぜ、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（2X）で
抽出し、一緒にした有機相を水と飽和塩化ナトリウムで
洗う。乾燥（MgSO4）し、真空中で溶媒を蒸発させ、HPL
Cで分離すると、表題化合物を生ずる。
【００４８】実施例４ 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸及び1
7β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト
-3-エン-3α-カルボン酸 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3α-カルボン酸イソプロピルエステル（100
mg, 0.233ミリモル）をエタノール（4 ml)に溶解し、水
酸化リチウム（42 mg, 10ミリモル）と水（1 ml)で処理
する。加水分解が終了するまで窒素雰囲気下にかきま
ぜ、溶媒を蒸発させ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで
抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エチル（2X）で
抽出し、一緒にした有機相を水と飽和塩化ナトリウムで
洗う。乾燥（MgSO4）し、真空中で溶媒を蒸発させ、HPL
Cで分離すると、表題化合物を生ずる。
【００４９】実施例１−４に記述されたものと同様な手
順によって、以下の化合物類を調製できる。
【００５０】20α-(ヒドロキシメチル)-A-ノル-プレグ
ナ-5-エン-3α-カルボン酸；20α-(ヒドロキシメチル)-
A-ノル-プレグナ-5,11-ジエン-3α-カルボン酸；A-ノル
-プレグナ-5-エン-20-オン-3α-カルボン酸；A-ノル-プ
レグナ-5,11-ジエン-20-オン-3α-カルボン酸；17β-(N
-第三ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-
エン-3α-カルボン酸；17β-(N-第三ブチルカルボキサ
ミド)-A-ノル-アンドロスト-5,11-ジエン-3α-カルボン
酸；17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル
-アンドロスト-5,11-ジエン-3α-カルボン酸；20α-(ヒ
ドロキシメチル)-A-ノル-プレグナ-3-エン-3-カルボン
酸；20α-(ヒドロキシメチル)-A-ノル-プレグナ-3,11-
ジエン-3-カルボン酸；A-ノル-プレグナ-3-エン-20-オ
ン-3-カルボン酸；A-ノル-プレグナ-3,11-ジエン-20-オ
ン-3-カルボン酸；17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキ
サミド)-A-ノル-アンドロスト-3,11-ジエン-3-カルボン
酸；17β-(N-第三ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アン
ドロスト-3-エン-3-カルボン酸；17β-(N-第三ブチルカ
ルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-3,11-ジエン-3-カ
ルボン酸。
【００５１】式(B)化合物類を調製するための一般的な
合成手順を反応経路Ｃに示す。反応経路Ｃで、全置換基
はすでに定義されたとおりである。更に、用語「φSe」
はフェニルセレニル基を指す。用語「Ｚ」は金属の対イ
オンか、トリメチルシリル基のことである。用語「Ｘ」
はハロゲン基のことである。
【００５２】
【化１５】
【００５３】一般に、式(B)のステロイド誘導体類は、
式(A1)のステロイド誘導体から三段階方法で調製でき
る。
【００５４】反応経路Ｃの段階ａで、反応経路Ａの段階
ｅからの適当なＡ-ノル-Δ5-ステロイド-3-カルボン酸
エステル誘導体(A1)をアルカリ土類金属の塩基のような
金属塩基で処理すると、対応するエステルエノレート
(6)を生ずる。エステルエノレート(6)は、任意の慣用の
手順及び手法に従って、トリメチルシリルクロライドで
の処理によって、対応するシリルケテンアセタール
(6′)に転化できる。
【００５５】段階ｂで、エステルエノレート(6)又はシ
リルケテンアセタール(6′)は、フェニルセレニルクロ
ライドやフェニルセレニルブロマイドのようなフェニル
セレニルハライドでの処理により、対応するＡ-ノル-Δ
5-ステロイド-3-フェニルセレナイド誘導体(7)に転化さ
れる。フェニルセレニルブロマイドが好ましい。
【００５６】段階ｃで、対応するＡ-ノル-Δ5-ステロイ
ド-3-フェニルセレナイド誘導体(7)をそのセレノキシド
に転化し、次に加水分解すると、過酸化水素やm-クロロ
-ペルオキシ安息香酸のような酸化剤での処理によっ
て、対応するＡ-ノル-Δ2,Δ5-ステロイド-3-カルボン
酸エステル誘導体(B1)を生ずる。好ましい酸化剤は過酸
化水素である。
【００５７】式(B1)化合物類は、反応経路Ａの段階ｆ及
び反応経路Ｂに記述された加水分解によって、対応する
遊離酸に転化できる。
【００５８】以下の実施例は、反応経路Ｃで記述された
典型的な合成を示す。これらの実施例は例示的なものと
してのみ理解すべきであり、いかなる形においても本発
明の範囲を限定する意図のものではない。
【００５９】実施例５ 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カル
ボン酸メチルエステル 段階ａ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-
A-ノル-アンドロスト-5-エン-3-[リチオ(メチルエステ
ルエノレート)] 対応する酸とジアゾメタンから調製された17β-(N,N-ジ
イソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-
エン-3α-カルボン酸メチルエステル（430 mg,1.0ミリ
モル）の、乾燥THF（25 ml）中のかきまぜた溶液に、ア
ルゴン下に-70℃で15分にわたり、THF（ 11ml）中のリ
チウムジイソプロピルアミド（1.1ミリモル）の溶液を
添加する。-70℃でかきまぜると、表題化合物を生ず
る。
【００６０】段階ｂ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3-フェニル
セレナイド-3-カルボン酸メチルエステル 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3-[リチオ(メチルエステルエノレー
ト)]の反応混合物を、-70℃で15分かきまぜた後、THF
（5 ml）中のフェニルセレニルブロマイド（260 mg, 1.
1ミリモル）の溶液を一度に全部加える。混合物を１時
間に25℃に暖まるようにし、次に混合物を1N HCl溶液中
に注ぐ。ジクロロメタンで抽出し、有機層を無水MgSO4
で乾燥する。真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシ
ュ・クロマトグラフィにかけ、ヘキサン中の10％酢酸エ
チルで溶離すると、表題化合物を生ずる。
【００６１】代わりの段階ｂ： 17β-(N,N-ジイソプロ
ピルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3-
フェニルセレナイド-3-カルボン酸メチルエステル 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3-[リチオ(メチルエステルエノレー
ト)]の反応混合物を、-70℃で15分かきまぜた後、クロ
ロトリメチルシラン（140μl, 1.1ミリモル）を注射器
経由で添加する。混合物を30分間に25℃に暖まるように
し、真空中で濃縮する。残留物を乾燥ジクロロメタン
（25 ml）中に取り上げ、0℃に冷却し、混合物をTHF（5
ml）中のフェニルセレニルブロマイド（260 mg, 1.1ミ
リモル）の溶液で処理する。混合物を１時間に25℃に暖
まるようにし、次に混合物を1N HCl溶液中に注ぐ。ジク
ロロメタンで抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥する。
真空中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマト
グラフィにかけ、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離す
ると、表題化合物を生ずる。
【００６２】段階ｃ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カル
ボン酸メチルエステル 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-ア
ンドロスト-5-エン-3-フェニルセレナイド-3-カルボン
酸メチルエステルを乾燥THF（20 ml）に溶解し、TLC分
析後、セレナイドが残らなくなるまで、少量ずつの過酸
化水素で処理する。TLC分析でセレナイドが残らなくな
るまで、溶液をかきまぜながら暖める。真空中で濃縮
し、シリカゲルカラム上のフラッシュ・クロマトグラフ
ィにかけ、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離すると、
表題化合物を生ずる。
【００６３】実施例６ 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カル
ボン酸 方法１： 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-
A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸メチル
エステル（100 mg, 0.233ミリモル）を塩化メチレン（3
ml）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（78 mg, 0.5
ミリモル）で処理する。反応が終了したら、反応混合物
を緩衝液中に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよ
く洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【００６４】方法２： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カル
ボン酸メチルエステル（100 mg, 0.233ミリモル）をエ
タノール（4 ml）に溶解し、水酸化リチウム（42 mg, 1
0ミリモル）と水（1 ml）で処理する。窒素雰囲気下
に、加水分解が終了するまでかきまぜ、溶媒を蒸発さ
せ、希塩酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相
を分離し、水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にし
た有機相を水と、次に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥
（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・
クロマトグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００６５】実施例７ 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸イ
ソプロピルエステル 段階ａ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-
アンドロスト-5-エン-3-[リチオ(イソプロピルエステル
エノレート)] 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3α-カルボン酸イソロピルエステル（実施例
２、段階ｅ）（430 mg, 1.0ミリモル）の乾燥THF（25 m
l）中のかきまぜた溶液に、アルゴン下に-70℃で、THF
（11 ml）中のリチウムジイソプロピルアミド（1.1ミリ
モル）の溶液を15分間に添加する。-70℃でかきまぜる
と、表題化合物を生ずる。
【００６６】段階ｂ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3-フェニルセレナイ
ド-3-カルボン酸イソプロピルエステル 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3-[リチオ(イソプロピルエステルエノレー
ト)]を-70℃で15分かきまぜた後、THF（5 ml）中のフェ
ニルセレニルブロマイド（260 mg, 1.1ミリモル）の溶
液を一度に全部加える。混合物を１時間に25℃に暖まる
ようにし、次に混合物を1N HCl溶液中に注ぐ。ジクロロ
メタンで抽出し、有機層を無水MgSO4で乾燥する。真空
中で濃縮し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラ
フィにかけ、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離する
と、表題化合物を生ずる。
【００６７】代わりの段階ｂ： 17β-(N-t-ブチルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3-フェニル
セレナイド-3-カルボン酸イソプロピルエステル 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3-[リチオ(イソプロピルエステルエノレー
ト)]を-70℃で15分かきまぜた後、クロロトリメチルシ
ラン（140μl, 1.1ミリモル）を注射器経路で添加す
る。混合物を30分で25℃に暖まるようにし、真空中で濃
縮する。残留物を乾燥ジクロロメタン（25 ml）中に取
り上げ、0℃に冷却し、混合物をTHF（5 ml）中のフェニ
ルセレニルブロマイド（260 mg, 1.1ミリモル）の溶液
で処理する。混合物を１時間に25℃に暖まるようにし、
次に混合物を1N HCl溶液中に注ぐ。ジクロロメタンで抽
出し、有機層を無水MgSO4で乾燥する。真空中で濃縮
し、シリカゲル上のフラッシュ・クロマトグラフィにか
け、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離すると、表題化
合物を生ずる。
【００６８】段階ｃ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸イ
ソプロピルエステル 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロス
ト-5-エン-3-フェニルセレナイド-3-カルボン酸イソプ
ロピルエステルを乾燥THF（20 ml）に溶解し、TLC分析
後、セレナイドが残らなくなるまで、少量ずつの過酸化
水素で処理する。TLC分析でセレナイドが残らなくなる
まで、溶液をかきまぜながら暖める。真空中で濃縮し、
シリカゲルカラム上のフラッシュ・クロマトグラフィに
かけ、ヘキサン中の10％酢酸エチルで溶離すると、表題
化合物を生ずる。
【００６９】実施例８ 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸 方法１： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-
アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸イソプロピルエ
ステル（100 mg, 0.233ミリモル）を塩化メチレン（3 m
l）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（78 mg, 0.5ミ
リモル）で処理する。反応が終了したら、反応混合物を
緩衝液中に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく
洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。
【００７０】方法２： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-2,5-ジエン-3-カルボン酸イ
ソプロピルエステル（100 mg, 0.2ミリモル）をエタノ
ール（4 ml）に溶解し、水酸化リチウム（42 mg, 10ミ
リモル）と水（1 ml）で処理する。窒素雰囲気下に、加
水分解が終了するまでかきまぜ、溶媒を蒸発させ、希塩
酸で酸性化し、酢酸エチルで抽出する。有機相を分離
し、水相を酢酸エチル（2X）で抽出し、一緒にした有機
相を水と、次に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO
4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィで精製すると表題化合物を生ずる。
【００７１】実施例５−８に記述されたものと同様な手
順によって、次の化合物類をつくることができる。
【００７２】20α-(ヒドロキシメチル)-A-ノル-プレグ
ナ-2,5-ジエン-3α-カルボン酸；20α-(ヒドロキシメチ
ル)-A-ノル-プレグナ-2,5,11-トリエン-3-カルボン酸；
A-ノル-プレグナ-2,5-ジエン-20-オン-3-カルボン酸；A
-ノル-プレグナ-2,5,11-トリエン-20-オン-3-カルボン
酸；17β-(N-第三ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アン
ドロスト-2,5,11-トリエン-3-カルボン酸；17β-(N,N-
ジイソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-
2,5,11-トリエン-3-カルボン酸。
【００７３】式(C)ステロイド誘導体類の調製用の一般
的な合成手順が反応経路Ｄに説明されている。反応経路
Ｄで、全置換基はすでに定義されたとおりである。
【００７４】
【化１６】
【００７５】一般に、式(C)ステロイド誘導体類は、式
(A1)ステロイド誘導体から、二段階方法で調製できる。
【００７６】段階ａで、式(A1)の適当なA-ノル-Δ5-ス
テロイド-3-カルボン酸エステル誘導体のオレフィン官
能基は、構造(8)の対応するジブロモステロイド誘導体
に転化できる。例えば、式(A1)のA-ノル-Δ5-ステロイ
ド-3-カルボン酸エステル誘導体を塩化メチレンのよう
な適当な非プロトン性溶媒中で、ピリジニウムブロマイ
ドペルブロマイドで処理できる。
【００７７】段階ｂで、構造(8)のジブロモステロイド
誘導体は、式(C1)の対応するジエンステロイド誘導体に
転化される。例えば、構造(8)の適当なジブロモステロ
イド誘導体を1,8-ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデケン-7
（DBU）のような適当な非親核性塩基でデヒドロハロゲ
ン化できる。
【００７８】当然ながら、式(C1)化合物類は、反応経路
Ａの段階ｆ又は反応経路Ｂに述べたとおりに、加水分解
によって対応する遊離酸に転化できる。
【００７９】以下の実施例は、反応経路Ｄに記述された
典型的な合成を示す。これらの実施例は例示的なものと
してのみ理解されるべきであり、いかなる形においても
本発明の範囲を限定する意図のものではない。
【００８０】実施例９ 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-カルボ
ン酸メチルエステル 段階ａとｂ： 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-5-エン-3α-カルボン酸メチ
ルエステル（50 mg, 0.11ミリモル）を塩化メチレン（2
ml）に溶解し、ピリジニウムブロマイドペルブロマイ
ド（35 mg, 0.11ミリモル）で処理する。室温で1.2時間
かきまぜる。DBU（0.5 ml）を加え、50℃で２時間加熱
する。冷却し、希塩酸と塩化メチレンの混合物中に注
ぐ。有機層を分離し、乾燥（MgSO4）し、真空中で溶媒
を蒸発させると、表題化合物35 mgを生ずる。
【００８１】実施例１０ 17β-(N,N-ジイソプロピルカ
ルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カ
ルボン酸 方法１： 17β-(N,N-ジイソプロピルカルボキサミド)-
A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸メチル
エステル（100 mg, 0.233ミリモル）を塩化メチレン（3
ml）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（78 mg, 0.5
ミリモル）で処理する。反応が終了したら、反応混合物
を緩衝液中に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよ
く洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させ
る。シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題
化合物を生ずる。
【００８２】方法２： 17β-(N,N-ジイソプロピルカル
ボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カル
ボン酸メチルエステル（35 mg）をメタノール（5 ml）
に溶解し、1N水酸化リチウム（0.5 ml）と固体水酸化リ
チウム（50 mg）で処理する。窒素雰囲気下に12時間か
きまぜる。水で希釈し、セライトで濾過し、酢酸（0.5m
l）で酸性にする。濾過し、母液を希塩酸で酸性化し、
酢酸エチルで抽出する。有機相を分離し、水相を酢酸エ
チルで抽出し、一緒にした有機相を水と、次に飽和塩化
ナトリウムで洗う。乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で
蒸発させ、シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると
表題化合物を生ずる。NMR-ppmδ（CDCl3）300 MHz: 7.0
6(dd,1H,J1=10Hz,J2=3Hz); 6.07(bd,Jd=10Hz); 4.21(h,
1H,J=7Hz);3.41(h,1H,J=7Hz); 1.43(d,1H,J=7Hz); 1.39
(d,3H,J=7Hz); 1.23(d,3H,J=7Hz);1.16(d,3H,J=7Hz);
0.97(s,3H); 0.86(s,3H).
【００８３】実施例１１ 17β-(N-t-ブチルカルボキサ
ミド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸
イソプロピルエステル 段階ａとｂ： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノ
ル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸イソプロピ
ルエステル（50 mg, 0.11ミリモル）を塩化メチレン（2
ml）に溶解し、ピリジウムブロマイドペルブロマイド
（35 mg, 0.11ミリモル）で処理する。室温で２時間か
きまぜる。DBU（0.5 ml）を溶液に加え、真空中で溶媒
を蒸発させる。50℃で２時間加熱し、希塩酸中に注ぎ、
塩化メチレンで抽出する。有機層を分離し、乾燥（MgSO
4）し、真空中で溶媒を蒸発させる。シリカゲル・クロ
マトグラフィで精製すると、表題化合物35 mgを生ず
る。NMR-ppmδ（CDCl3）300MHz: 7.03(dd,1H,J1=10Hz,J
2=3Hz); 5.99(bd,1H,Jd=10Hz); 5.11(bd,1H);5.08(h,
1H,J=7Hz); 1.36(s,9H); 1.28(d,3H,J=7Hz); 1.26(d,3
H,J=7Hz); 0.94(s,3H); 0.86(s,3H).
【００８４】実施例１２ 17β-(N-t-ブチルカルボキサ
ミド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸 方法１： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-
アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸イソプロピルエ
ステル（100 mg, 0.2ミリモル）を塩化メチレン（3 m
l）に溶解し、ヨウ化トリメチルシリル（78 mg, 0.5ミ
リモル）で処理する。反応が終了したら、反応混合物を
緩衝液中に注ぎ、有機相を分離する。有機相を水でよく
洗い、乾燥（MgSO4）し、溶媒を真空中で蒸発させる。
シリカゲル・クロマトグラフィで精製すると、表題化合
物を生ずる。
【００８５】方法２： 17β-(N-t-ブチルカルボキサミ
ド)-A-ノル-アンドロスト-3,6-ジエン-3-カルボン酸イ
ソプロピルエステル（35 mg）をメタノール（5 ml）に
溶解し、1N水酸化リチウム（0.5 ml）と固体水酸化リチ
ウム（30 mg）で処理する。窒素雰囲気下に４時間還流
し、希塩酸中に注ぎ、酢酸エチルで抽出する。有機相を
分離し、水相を酢酸エチルで抽出し、一緒にした有機相
を水と、次に飽和塩化ナトリウムで洗う。乾燥（MgS
O4）し、溶媒を真空中で蒸発させ、シリカゲル・クロマ
トグラフィ（25％酢酸エチル／ヘキサン）で精製すると
表題化合物を生ずる。NMR-ppmδ（CDCl3）300MHz: 7.06
(dd,1H,J1=10Hz,J2=3Hz); 6.05(bd,1H,Jd=10Hz); 5.11
(bs,1H); 1.37(s,9H); 0.95(s,3H); 0.86(s,3H).
【００８６】実施例９−１２に述べたものと同様な手順
によって、以下の化合物類をつくることができる。
【００８７】20α-(ヒドロキシメチル)-A-ノル-プレグ
ナ-3,6-ジエン-3-カルボン酸；20α-(ヒドロキシメチ
ル)-A-ノル-プレグナ-3,6,11-トリエン-3-カルボン酸；
A-ノル-プレグナ-3,6-ジエン-20-オン-3-カルボン酸；A
-ノル-プレグナ-3,6,11-トリエン-20-オン-3-カルボン
酸；17β-(N-t-ブチルカルボキサミド)-A-ノル-アンド
ロスト-3,6,11-トリエン-3-カルボン酸；17β-(N,N-ジ
イソプロピルカルボキサミド)-A-ノル-アンドロスト-3,
6,11-トリエン-3-カルボン酸。
【００８８】なおも一つの態様で、本発明はDHTで媒介
される病気又は症状にかかった患者に、式(A)、(B)、
(C)、(D)の化合物の5-α-レダクターゼ阻害有効量を投
与することを含めてなる、上記の患者の処置法を提供し
ている。
【００８９】本明細書で使用される用語の「患者」と
は、DHTで媒介される病気又は症状にかかったヒトのよ
うな温血動物のことである。DHTで媒介される病気又は
症状は、過剰なDHT形成による高いアンドロジェン活性
と関連する病気や症状である。DHTで媒介される病気又
は症状は、座瘡、尋常性座瘡、良性前立腺肥大、アンド
ロジェンに起因する脱毛症（遺伝的に感受性のある男女
でアンドロジェンによって起こる普通の禿頭）、脂漏及
び多毛症等を包含する。
【００９０】DHTで媒介される病気又は症状にかかった
患者での、ステロイド5-α-レダクターゼの阻害は、影
響を受けた組織中でDHT水準を低下させることで、病気
又は症状の発現を軽減又は制御するものである。本明細
書で使用される用語は「病気又は症状の発現を軽減又は
制御する」とは、病気の兆候を鈍化、中断、阻止、又は
停止することであって、必ずしも病気を全面的に排除す
ることではない。影響を受けた組織は、DHTで媒介され
る病気又は症状をもたらすほどに過度にDHT水準が高く
なっている組織である。
【００９１】例えば、座瘡では、皮膚組織のDHT水準が
高くなっている。座瘡の発現は、皮膚の発疹と病変を包
含する。皮膚5-α-レダクターゼの阻害は、DHT水準を低
下させ、座瘡の発現を制御するであろう。良性前立腺肥
大では、前立腺のDHT水準が高まる。良性前立腺肥大の
発現は、前立腺の成長を包含している。前立腺5-α-レ
ダクターゼの阻害は、DHT水準を低下させ、前立腺の成
長を阻害するであろう。
【００９２】これらのDHTを媒介とする病気や症状につ
いて、治療的又は予防的に患者を処置できることは、当
然理解される。医療診断の当業者は、DHTで媒介される
病気や症状にかかった患者を容易に確認できよう。
【００９３】式(A)、(B)、(C)、(D)の化合物の5-α-レ
ダクターゼ阻害有効量とは、患者への１回又は複数回の
投与によって、DHTで媒介される病気や症状が発現する
組織において、5-α-レダクターゼを阻害し、又はDHTを
低下させるのに有効な化合物量のことである。例えば、
座瘡で、式(A)、(B)、(C)、(D)の化合物の5-α-レダク
ターゼ阻害有効量とは、皮膚の5-α-レダクターゼ活性
を阻害し、又は皮膚のDHT水準を低下させるのに有効な
化合物量のことである。前立腺肥大では、式(A)、(B)、
(C)、(D)の化合物の5-α-レダクターゼ阻害有効量と
は、前立腺で5-α-レダクターゼ活性を阻害し、又は前
立腺のDHT水準を低下させるのに有効な化合物量のこと
である。
【００９４】式(A)、(B)、(C)、(D)の化合物の治療有効
量は、１日当たり体重ｋｇ当たり約0.1 mgないし約400
mg/kg/日の範囲にあると予想される。好ましい量は約0.
1ないし約200mg/kg/日の範囲にあると予想される。
【００９５】上記の病気や症状にかかった患者の処置を
行なうには、経口及び非経口経路を含めて、化合物を有
効量で生物に利用可能とする任意の形式又は方式で、式
(A)、(B)、(C)、又は(D)の化合物を投与できる。例え
ば、式(A)、(B)、(C)、又は(D)の化合物を経口、皮下、
筋肉内、静脈内、皮膚経由、鼻内、直腸等に投与でき
る。経口又は皮膚経由の投与が一般に好ましい。処方剤
調製の当業者は、選択される化合物の特定の性状や処置
される病状、病気の段階、その他関連の状況に応じて、
適切な投与形式と方式を容易に選択できる。
【００９６】化合物類を単独で、又は製薬上受入れられ
る担体や付形剤と組み合わせた製剤組成物の形で投与で
きる。担体や付形剤の割合と性質は、選択される化合物
の溶解度と化学性状、選ばれる投与経路、及び標準的製
薬法によって決まる。本発明の化合物類はそれ自体有効
であるが、安定性、結晶化の便宜、溶解度の増加等のた
め、製薬上受入れられる塩類の形で処方、投与できる。
【００９７】別の態様で、本発明は一つ以上の不活性担
体と混和ないし連係させた式(A)、(B)、(C)、又は(D)の
化合物を含めてなる組成物類を提供している。これらの
組成物は、例えば検定標準として、ばら荷の輸送に好都
合な手段として、又は製剤組成物として使用である。式
(A)、(B)、(C)、又は(D)の化合物の検定可能な量は、当
業者に周知の認められた標準的検定手順及び手法によっ
て容易に測定できる量である。式(A)、(B)、(C)、又は
(D)の化合物の検定可能な量は一般に組成物の約0.001％
ないし約75％の範囲にあろう。不活性担体は、式(A)、
(B)、(C)、又は(D)の化合物を劣化ないし共有結合的に
反応しないような任意の材料でありうる。適当な不活性
担体の例は、水；高性能液体クロマトグラフィ（HPLC）
で一般に有用なものなどの水性緩衝液；アセトニトリ
ル、酢酸エチル、ヘキサン等のような有機溶媒類；及び
製薬上受入れられる担体又は付形剤である。
【００９８】更に詳しくは、本発明は、一つ以上の製薬
上受入れられる担体又は付形剤と混和ないし連係した式
(A)、(B)、(C)、又は(D)の化合物の治療有効量を含めて
なる製剤組成物を提供している。
【００９９】製剤組成物類は製薬技術で周知の方法によ
ってつくられる。担体又は付形剤は活性成分のビヒクル
又は媒体としての役目を果たす固体、半固体、又は液体
材料でありうる。適当な担体又は付形剤は、この技術で
周知である。製剤組成物は経口又は非経口使用に適合さ
れ、錠剤、カプセル剤、局所クリーム又はゲル、座薬、
溶液、懸濁液等の形で患者に投与できる。
【０１００】本発明化合物類は、例えば不活性希釈剤や
食用の担体とともに経口投与できる。これらをゼラチン
カプセルに封入したり、錠剤に圧縮したりできる。経口
投与の目的には、化合物類は付形剤と混和され、錠剤、
トローチ剤、カプセル剤、エリキシル剤、懸濁液、シロ
ップ剤、ウエハース、チューインガム等の形で使用でき
る。これらの製剤は活性成分である本発明の化合物を少
なくとも4％含有すべきであるが、特定型に応じて変わ
り、単位の重量の4％ないし約70％の範囲にあるのが好
都合である。組成物中に存在する化合物の量は、適当な
投薬量が得られる量である。本発明による好ましい組成
物及び製剤は、経口適量形式が本発明化合物0.1-300 mg
を含有するように調製される。
【０１０１】錠剤、丸薬、カプセル剤、トローチ剤等は
一つ以上の以下の助剤をも含有できる。微結晶セルロー
ス、トラガカントゴム又はゼラチンのような結合剤；澱
粉や乳糖のような付形剤；アルギニン酸、プリモゲル、
コーンスターチ等のような崩壊剤；ステアリン剤マグネ
シウムやステロテックスのような潤滑剤；コロイド状二
酸化珪素のような滑り剤；及び庶糖やサッカリンのよう
な甘み剤。また、ペパミント、サリチル酸メチル、又は
オレンジ風味剤のような風味剤を添加できる。適量単位
形式がカプセルの時には、これは上のタイプの材料のほ
か、ポリエチレングリコール又は脂肪油のような液体担
体を含有できる。その他の適量単位形式は、適量単位の
物理的形式を変更するようなその他の種々の材料、例え
ば被覆剤を含有できる。このように、錠剤や丸薬は砂
糖、シェラック、又はその他の食用被覆剤で被覆でき
る。シロップ剤は、本化合物類のほか、甘み剤として庶
糖や、防腐剤、染料と着色剤、及び風味剤を含有でき
る。これらの種々の組成物類の調製に使用される材料
は、薬学的に純粋で、使用量において無毒でなければな
らない。
【０１０２】非経口投与のためには、本発明化合物類は
溶液や懸濁液に混入される。これらの製剤は製剤重量の
少なくとも0.1％の本発明化合物を含有すべきである
が、0.1％と約50％の間にありうる。このような組成物
に存在する本発明化合物の量は、適した投薬量が得られ
る量である。本発明による好ましい組成物及び製剤は、
非経口適量単位が0.5ないし100 mgの本発明化合物を含
有するように調製される。
【０１０３】溶液又は懸濁液は一つ以上の次の助剤をも
包含できる。すなわち、注射用水、食塩溶液、脂肪油、
ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピレングリ
コール又はその他の合成溶媒のような無菌希釈剤；ベン
ジルアルコールやメチルパラベンのような抗菌剤；アス
コルビン酸や重亜硫酸ナトリウムのような酸化防止剤；
エチレンジアミン四酢酸のようなキレート剤；酢酸塩、
クエン酸塩又は燐酸塩のような緩衝剤；及び塩化ナトリ
ウムやデキストロースのような張度調整用の薬剤。非経
口製剤はガラス製又はプラスチック製のアンプル、使い
捨ての注射器又は複数投与のバイアルに封入できる。
【０１０４】特定の一般的有用性をもった構造的に関連
する化合物類の任意の群と同様に、式(A)、(B)、(C)、
又は(D)の化合物類にとっても、ある群及び構造が最終
用途にとって好ましい。
【０１０５】本発明の好ましい化合物類は、Ｒ1が水素
の場合の化合物類である。また、Ｒ2が1-(ヒドロキシメ
チル)エチル、N,N-ジイソプロピルカルボキサミド、N-
第三ブチルカルボキサミド、及び1-オキソエチルである
場合の本発明化合物類も好ましい。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 フィリッペ ベイ アメリカ合衆国 45242 オハイオ州 シンシナチ アイビ−ゲ−ト レイン 7874 (72)発明者 ト−マス ロバ−ト ブロ−ム アメリカ合衆国 45243 オハイオ州 シンシナチ オ−ルド バ−ン コ−ト 6468 (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07J 61/00 A61P 17/00

Claims (20)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 式 ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｘ−
    Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１、又は２で
    あり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２であり、ま
    たＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、又は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５は
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｚは０、１、又は２であり：また Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルカノール：Ｃ１−Ｃ６アルカノ
    ン：ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ３とＲ４は各々
    独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１
    又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２で
    あり、ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５
    はＣ１−Ｃ６アルキル、またｚは０、１、又は２であ
    る。］の化合物。
  2. 【請求項２】 Ｒ１が水素である、請求項１の化合
    物。
  3. 【請求項３】 Ｒ２が１−（ヒドロキシメチル）エチ
    ルである、請求項２の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ２がＮ．Ｎ−ジイソプロピルカルボ
    キサミドである、請求項２の化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒ２がＮ−第三ブチルカルボキサミド
    である、請求項２の化合物。
  6. 【請求項６】 ５−α−レダクターゼ阻害有効量の請
    求項１の化合物を含めてなる、ＤＨＴで媒介される病気
    又は症状の処置剤。
  7. 【請求項７】 不活性担体と混合又はそれ以外の方法
    で組合された請求項１〜５のいずれか一の化合物を含め
    てなる哺乳類の5α-レダクターゼ阻害用医薬組成物。
  8. 【請求項８】 製薬上受入れられる担体又は付形剤
    と混合又はそれ以外の方法で組合された請求項１〜５の
    いずれか一の化合物の有効量を含めてなる哺乳類の5α-
    レダクターゼ阻害用医薬製剤組成物。
  9. 【請求項９】 化合物が１７β−（Ｎ．Ｎ−ジイソプ
    ロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５
    −エン−３α−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  10. 【請求項１０】 化合物が１７β−（Ｎ．Ｎ−ジイソプ
    ロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−
    ３．６−ジエン−３−カルボン酸である、請求項１の化
    合物。
  11. 【請求項１１】 化合物が１７β−（Ｎ．Ｎ−ジイソプ
    ロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−
    ２．５−ジエン−３−カルボン酸である、請求項１の化
    合物。
  12. 【請求項１２】 化合物が１７β−（Ｎ．Ｎ−ジイソプ
    ロピルカルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３
    −エン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  13. 【請求項１３】 化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカ
    ルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−５−エン−
    ３α−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  14. 【請求項１４】 化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカ
    ルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３．６−ジ
    エン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  15. 【請求項１５】 化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカ
    ルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−２．５−ジ
    エン−３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  16. 【請求項１６】 化合物が１７β−（Ｎ−第三ブチルカ
    ルボキサミド）−Ａ−ノル−アンドロスト−３−エン−
    ３−カルボン酸である、請求項１の化合物。
  17. 【請求項１７】 式 ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｘ−
    Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１、又は２で
    あり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２であり、ま
    たＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６ア
    ルキル、又は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５は
    Ｃ１−Ｃ６アルキル、ｚは０、１、又は２であり； Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルカノール：Ｃ１−Ｃ６アルカノ
    ン：ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ３とＲ４は各々
    独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１
    又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２で
    あり、ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５
    はＣ１−Ｃ６アルキル、またｚは０、１、又は２であ
    る。］の化合物の製法であって、 （ａ）式 ［式中点線、Ｒ２は上に定義の通り］の化合物を、式Ｒ
    １′−ＯＨ（Ｒ１′は水素以外のもの）の適当なアルコ
    ールの存在下に、高原子価のヨウ素をもった試薬と反応
    させ、そして （ｂ）得られた生成物を任意に適当な非プロトン性溶媒
    中でヨウ化トリメチルシリルと反応させて、カルボン酸
    誘導体を得る； という段階からなる方法。
  18. 【請求項１８】 式 ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｘ−
    Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１、又は２で
    あり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１又は２であり、また
    ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、又は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５はＣ
    １−Ｃ６アルキル、ｚは０、１、又は２であり； Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルカノール：Ｃ１−Ｃ６アルカノ
    ン：ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ３とＲ４は各々
    独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１
    又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２で
    あり、ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５
    はＣ１−Ｃ６アルキル、またｚは０、１、又は２であ
    る。］の化合物の製法であって、 （ａ）式 ［式中点線及びＲ１とＲ２は上に定義されたとおり］の
    化合物を酸化剤と反応させ； （ｂ）必要ならこうして得られる生成物を任意付加的に
    非プロトン性溶媒中でヨウ化トリメチルシリルと反応さ
    せて、カルボン酸誘導体を得る； という段階からなる方法。
  19. 【請求項１９】 式 ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし； Ｒ１は水素、Ｃ１−Ｃ６アルキル又は−（ＣＨ２）ｘ−
    Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１、又は２で
    あり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１又は２であり、また
    ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ６アル
    キル、又は−Ｓ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５はＣ
    １−Ｃ６アルキル、ｚは０、１、又は２であり； Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルカノール；Ｃ１−Ｃ６アルカノ
    ン；ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ３とＲ４は各々
    独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでｘは０、１
    又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２で
    あり、ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５
    はＣ１−Ｃ６アルキル、またｚは０、１、又は２であ
    る。］の化合物の製法であって、 （ａ）式 ［式中、点線及びＲ１とＲ２は上に定義されたとおり］
    の化合物を非親核性塩基と反応させ；そして （ｂ）こうして得られる生成物を任意に非プロトン性溶
    媒中でヨウ化トリメチルシリルと反応させて、カルボン
    酸誘導体を得る； という段階からなる方法。
  20. 【請求項２０】 式 ［式中点線は任意付加的に存在してもよい二重結合を表
    わし； Ｒ２はＣ１−Ｃ６アルカノール；Ｃ１−Ｃ６アルカノ
    ン：ＣＯＮ（Ｒ３）（Ｒ４）（ここでＲ３とＲ４は各々
    独立に水素又はＣ１−Ｃ６アルキル）、又は−（Ｃ
    Ｈ２）ｘ−Ａｒ−（Ｍ）ｙであって、ここでＸは０、１
    又は２であり、Ａｒはフェニル、ｙは０、１、又は２で
    あり、ＭはＣ１−Ｃ６アルコキシ、ハロゲン、Ｃ１−Ｃ
    ６アルキル、又はＳ（Ｏ）ｚＲ５であって、ここでＲ５
    はＣ１−Ｃ６アルキル、またｚは０、１、又は２であ
    る。］の化合物の製法であって、 ［式中点線及びＲ２は上に定義されたとおり］の化合物
    を水酸化リチウムと反応させて、所望の生成物を分離す
    るという段階からなる方法。
JP2415397A 1989-12-29 1990-12-28 新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類 Expired - Fee Related JP3039996B2 (ja)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US45886989A 1989-12-29 1989-12-29
US458,869 1989-12-29
US07/580,759 US5100917A (en) 1989-12-29 1990-09-11 Novel a-nor-steroid-3-carboxylic acid derivatives
US580,759 1990-09-11

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPH04134094A JPH04134094A (ja) 1992-05-07
JP3039996B2 true JP3039996B2 (ja) 2000-05-08

Family

ID=27039140

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2415397A Expired - Fee Related JP3039996B2 (ja) 1989-12-29 1990-12-28 新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類

Country Status (20)

Country Link
US (1) US5100917A (ja)
EP (1) EP0435321B1 (ja)
JP (1) JP3039996B2 (ja)
KR (3) KR0178468B1 (ja)
CN (4) CN1033809C (ja)
AT (1) ATE126232T1 (ja)
AU (1) AU634326B2 (ja)
CA (1) CA2033392C (ja)
DE (1) DE69021530T2 (ja)
DK (1) DK0435321T3 (ja)
ES (1) ES2078291T3 (ja)
FI (1) FI94418C (ja)
GR (1) GR3017559T3 (ja)
HU (1) HU210340B (ja)
IE (1) IE67511B1 (ja)
IL (1) IL96790A (ja)
MX (1) MX9203338A (ja)
NO (1) NO180719C (ja)
NZ (1) NZ236589A (ja)
PT (1) PT96394B (ja)

Families Citing this family (43)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ATE165368T1 (de) * 1991-12-20 1998-05-15 Glaxo Wellcome Inc Inhibitoren von testosteron-5-alpha reductase.
CZ286894A3 (en) * 1992-05-21 1995-09-13 Endorecherche Inc Pharmaceutical preparation
US5302589A (en) * 1992-08-07 1994-04-12 Glaxo, Inc. Heterocyclic inhibitors of 5-α-testosterone reductase
GB9224148D0 (en) * 1992-11-18 1993-01-06 Smithkline Beecham Corp Compounds
US5561124A (en) * 1992-11-18 1996-10-01 Webb; Robert L. 17-α-acyl steroids which inhibit 5-α-reductase
TW369521B (en) * 1993-09-17 1999-09-11 Smithkline Beecham Corp Androstenone derivative
US5541322A (en) * 1994-10-14 1996-07-30 Glaxo Wellcome Inc. Synthesis of 6-azaandrostenones
US5543417A (en) * 1994-10-21 1996-08-06 Merck & Co., Inc. Combination method of treating acne using 4-AZA-5α-cholestan-ones and 4-AZA-5α-androstan-ones as selective 5α-reductase inhibitors with anti-bacterial, keratolytic, or anti-inflammatory agents
US8512718B2 (en) 2000-07-03 2013-08-20 Foamix Ltd. Pharmaceutical composition for topical application
IL152486A0 (en) 2002-10-25 2003-05-29 Meir Eini Alcohol-free cosmetic and pharmaceutical foam carrier
US8486376B2 (en) 2002-10-25 2013-07-16 Foamix Ltd. Moisturizing foam containing lanolin
US9265725B2 (en) 2002-10-25 2016-02-23 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Dicarboxylic acid foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8119109B2 (en) * 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Foamable compositions, kits and methods for hyperhidrosis
US9211259B2 (en) 2002-11-29 2015-12-15 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Antibiotic kit and composition and uses thereof
US9668972B2 (en) * 2002-10-25 2017-06-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Nonsteroidal immunomodulating kit and composition and uses thereof
US7700076B2 (en) 2002-10-25 2010-04-20 Foamix, Ltd. Penetrating pharmaceutical foam
US7704518B2 (en) * 2003-08-04 2010-04-27 Foamix, Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US8119150B2 (en) 2002-10-25 2012-02-21 Foamix Ltd. Non-flammable insecticide composition and uses thereof
US8900554B2 (en) 2002-10-25 2014-12-02 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition and uses thereof
US7820145B2 (en) 2003-08-04 2010-10-26 Foamix Ltd. Oleaginous pharmaceutical and cosmetic foam
US10117812B2 (en) 2002-10-25 2018-11-06 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foamable composition combining a polar solvent and a hydrophobic carrier
CA2502986C (en) 2002-10-25 2011-08-23 Foamix Ltd. Cosmetic and pharmaceutical foam
US20080138296A1 (en) 2002-10-25 2008-06-12 Foamix Ltd. Foam prepared from nanoemulsions and uses
US7575739B2 (en) 2003-04-28 2009-08-18 Foamix Ltd. Foamable iodine composition
FR2857968B1 (fr) * 2003-07-25 2006-02-03 Inovat Sarl Nouveaux derives steroides et leurs utilisations therapeuthique
US8486374B2 (en) 2003-08-04 2013-07-16 Foamix Ltd. Hydrophilic, non-aqueous pharmaceutical carriers and compositions and uses
US8795693B2 (en) 2003-08-04 2014-08-05 Foamix Ltd. Compositions with modulating agents
AU2006298442A1 (en) * 2005-05-09 2007-04-12 Foamix Ltd. Saccharide foamable compositions
US20080152596A1 (en) * 2005-07-19 2008-06-26 Foamix Ltd. Polypropylene glycol foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US20080206155A1 (en) * 2006-11-14 2008-08-28 Foamix Ltd. Stable non-alcoholic foamable pharmaceutical emulsion compositions with an unctuous emollient and their uses
US20080260655A1 (en) * 2006-11-14 2008-10-23 Dov Tamarkin Substantially non-aqueous foamable petrolatum based pharmaceutical and cosmetic compositions and their uses
US8636982B2 (en) 2007-08-07 2014-01-28 Foamix Ltd. Wax foamable vehicle and pharmaceutical compositions thereof
US9439857B2 (en) 2007-11-30 2016-09-13 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Foam containing benzoyl peroxide
WO2009090495A2 (en) 2007-12-07 2009-07-23 Foamix Ltd. Oil and liquid silicone foamable carriers and formulations
US8518376B2 (en) 2007-12-07 2013-08-27 Foamix Ltd. Oil-based foamable carriers and formulations
WO2009090558A2 (en) * 2008-01-14 2009-07-23 Foamix Ltd. Poloxamer foamable pharmaceutical compositions with active agents and/or therapeutic cells and uses
CA2760186C (en) 2009-04-28 2019-10-29 Foamix Ltd. Foamable vehicle and pharmaceutical compositions comprising aprotic polar solvents and uses thereof
WO2011013009A2 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surfactant hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
CA2769677A1 (en) 2009-07-29 2011-02-03 Foamix Ltd. Non surface active agent non polymeric agent hydro-alcoholic foamable compositions, breakable foams and their uses
US9849142B2 (en) 2009-10-02 2017-12-26 Foamix Pharmaceuticals Ltd. Methods for accelerated return of skin integrity and for the treatment of impetigo
MX359879B (es) 2009-10-02 2018-10-12 Foamix Pharmaceuticals Ltd Composiciones tópicas de tetraciclina.
JP5527236B2 (ja) * 2011-01-31 2014-06-18 信越化学工業株式会社 ポジ型化学増幅レジスト材料、パターン形成方法及び酸分解性ケトエステル化合物
MX2020012139A (es) 2016-09-08 2021-01-29 Vyne Pharmaceuticals Inc Composiciones y metodos para tratar rosacea y acne.

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3336338A (en) * 1963-09-13 1967-08-15 Squibb & Sons Inc A-nor-cholestatriene-21-oic acid 21->24 lactones
US3484476A (en) * 1963-09-13 1969-12-16 Squibb & Sons Inc A-nor steroids
US3600425A (en) * 1963-09-13 1971-08-17 Squibb & Sons Inc Synthesis of steroids
US3424751A (en) * 1965-10-20 1969-01-28 Du Pont Selected 2-formyl-and 2alpha-(cyanoamidino)-a-nor-5alpha-androstane derivatives
US3492359A (en) * 1966-01-14 1970-01-27 Squibb & Sons Inc 11,12-oxo and/or oxy substituted a-norpregnenes
US4910226A (en) * 1987-04-29 1990-03-20 Smithkline Beckman Corporation Steroid 5-alpha-reductase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
IE904720A1 (en) 1991-07-17
NO905608D0 (no) 1990-12-27
FI94418B (fi) 1995-05-31
HU210340B (en) 1995-03-28
KR910011887A (ko) 1991-08-07
KR0178468B1 (ko) 1999-04-01
CN1033809C (zh) 1997-01-15
NZ236589A (en) 1993-02-25
PT96394B (pt) 1998-10-30
EP0435321B1 (en) 1995-08-09
HU908495D0 (en) 1991-07-29
DE69021530T2 (de) 1996-02-01
PT96394A (pt) 1991-10-15
ATE126232T1 (de) 1995-08-15
NO180719C (no) 1997-06-04
AU634326B2 (en) 1993-02-18
EP0435321A2 (en) 1991-07-03
CN1127257A (zh) 1996-07-24
HUT56379A (en) 1991-08-28
DK0435321T3 (da) 1995-09-18
ES2078291T3 (es) 1995-12-16
KR0178471B1 (ko) 1999-04-01
JPH04134094A (ja) 1992-05-07
NO180719B (no) 1997-02-24
NO905608L (no) 1991-07-01
DE69021530D1 (de) 1995-09-14
US5100917A (en) 1992-03-31
FI906438A0 (fi) 1990-12-28
KR0178470B1 (ko) 1999-04-01
IL96790A0 (en) 1991-09-16
IL96790A (en) 1995-03-15
EP0435321A3 (en) 1992-04-29
AU6844790A (en) 1991-07-04
GR3017559T3 (en) 1995-12-31
CN1036200C (zh) 1997-10-22
CN1127258A (zh) 1996-07-24
CA2033392C (en) 2002-08-27
MX9203338A (es) 1992-09-01
FI906438A (fi) 1991-06-30
IE67511B1 (en) 1996-04-03
FI94418C (fi) 1995-09-11
CN1052866A (zh) 1991-07-10
CA2033392A1 (en) 1991-06-30
CN1127256A (zh) 1996-07-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP3039996B2 (ja) 新規なａ−ノル−ステロイド−３−カルボン酸誘導体類
KR930005994B1 (ko) 4-치환된 안드로스텐디온 유도체의 제조방법
JP3337689B2 (ja) １５−置換４−アザステロイド
JPH10507755A (ja) ７−置換４−アザコラン酸誘導体とその使用
US7071229B2 (en) Process for producing corosolic acid
JPS5931800A (ja) １９−チオ−アンドロスタン誘導体
US5998639A (en) Sulfatation of estrogen mixtures
CA1140110A (fr) Procede de preparation de nouveaux derives de l'androst-4-ene
CA1231939A (fr) PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES DE LA SERIE DE LA 17.alpha.-HYDROXY 19-NOR-PROGESTERONE
FR2658516A1 (fr) Nouveaux produits sterouides comportant un radical spiro en position 17, leur procede de preparation et les intermediaires de ce procede, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
JPH0586090A (ja) １７β−アシル−３−カルボキシ−アンドロスタ−３，５−ジエンの合成における新規な中間体
HU186460B (en) Process for preparing new 6alpha-methyl-hydrocortisone derivatives and pharmaceutical compositions containing thereof
KR870001937B1 (ko) 7위에 치환된 3-케토 △₄또는 △₁,₄스테로이드 유도체의 제조방법
EP1409512A1 (en) 20-fluoro-17(20)-vinyl steroids as inhibitors of c17-20-lyase and 5-alpha reductase
US20020019548A1 (en) 20-Fluoro-17(20)-vinyl steroids
EP0375559B1 (fr) Nouveaux produits stéroides comportant un radical alkylthio en position 4, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant
CA2113475A1 (fr) Nouveaux steroides substitues en position 6 leurs procedes d'obtention et des compositions pharmaceutiques en renfermant
FR2600254A1 (fr) Derives methylenes des androstene-4 diones-3, 17, leur procede de preparation, et leur application comme medicaments
JP2557308B2 (ja) 新規なアンドロステンジオン誘導体
JPH05148294A (ja) ３，５−ジエンステロイド誘導体
JPH07500119A (ja) アンドロスト−４−エノ〔４，５−ｂ〕ピロール誘導体およびその製造法
WO1995017417A1 (fr) Nouveau compose oxa- ou azasteroide substitue en position 6
CH498867A (fr) Procédé de préparation de dérivés stéroïdes insaturés substitués par un atome d'oxygène endocyclique
JPH05506438A (ja) ２―ヨード―３―ケト―△↑４―ステロイド、該化合物の製造法、ならびに後加工法

Legal Events

Date Code Title Description
LAPS Cancellation because of no payment of annual fees