HU184974B

HU184974B - Process for producing 3-keto-steroide derivatives

Info

Publication number: HU184974B
Application number: HU813907A
Authority: HU
Inventors: Lucien Nedelec; Vesperto Torelli; Daniel Philibert
Original assignee: Roussel Uclaf
Priority date: 1980-12-23
Filing date: 1981-12-22
Publication date: 1984-11-28
Also published as: ES8307837A1; JPS57163399A; FI77463C; SU1301317A3; KR870001937B1; KR830007713A; CA1196910A; DK569281A; FR2496669B1; AU7877281A; US4396614A; PT74184A; JPH0133115B2; ES8401989A1; EP0055170A1; FI77463B; FI814109L; IE813077L; ES516143A0; IE52462B1

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új, (I') általános képletű szteroid-származékok, és e vegyületek sztereoizomerjeinek előállítására, ahol a képletben R jelentése R₂ csoport, ahol R₂ jelentése —(CH₂)_n—R₃ általános képletű csoport, a képletben n értéke 1—5, R₃ jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport, di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoport, halogénatom, adott esetben 1—4 szénatomos aikilcsoporttal észterezett karboxi-csoport, mely utóbbi esetben n jelentése 1—4; vagy R jelentése R^csoport is lehet, ha R_a=H és/vagy a szaggatott vonal további kötést jelent, és Rj jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoport;

X és Y jelentése együttesen (a) képletű csoport vagy X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH₂—CH₂—CO₂—M általános képletű csoport, amelyben M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom ;

R_a jelentése hidrogénatom vagy egy metil-csoport; a szaggatott vonal az 1 (2) helyzetben adott esetben egy további kötést jelent az 1 és 2 helyzetű szénatomok között;

a hullámvonal arra utal, hogy az R szubsztituens kétféle helyzetben, α vagy β helyzetben kapcsolódhat; azzal a feltétellel, hogy

R nem jelenthet olyan R₂ szubsztituenst, amelyben n értéke 1 és R₃ jelentése halogénatom, abban az esetben, ha az 1 (2) kötés csak egyes vegyértékkötést jelent és R_a jelentése metil-csoport; továbbá

Rj nem jelenthet adott esetben észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése —CH₂—CH₂—COO—M általános képletű csoport.

A találmány szerinti megoldással célszerűen azokat az (F) általános képlethez tartozó (I) általános képletű vegyületeket állítjuk elő, ahol a képletben R, X és Y, valamint a szaggatott vonal és a hullámvonal jelentése a fenti, azzal a feltétellel, hogy R jelentése nem lehet olyan R₂ szubsztituens, ahol n értéke 1 és R₃ jelentése halogénatom, ha az 1 (2) kötés egyes vegyértékkötést jelent; továbbá Rj nem jelenthet szabad vagy észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése —CH₂—CH₂—COO—M-csoport.

Az R célszerű jelentései között megemlítjük a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, terc-butil-, izobutil-, szek-butil-, pentil-, izopentil-, szek-pentil-, terc-pentil-, neopentil-, hexil-csoportokat.

Előnyösek továbbá a vinil-, allil-, izopropenil-, butenil-, izobutenil-, egyenes vagy elágazó pentenil-, hexenil-csoportok is.

Abban az esetben, ha R jelentése R₂, vagyis egy —(CH₂)_nR₃-csoport, azesetben R₃ jelentése célszerűen: terc-butiloxi-csoport.

Megemlítjük továbbá azokat a dialkil-amino-csoportokat, ahol az alkil-csoport jelentése célszerűen 1—3 szénatomos, például a dimetilamino-, dietilamino-, di-n-propilamino-, diizopropilamino-, metil-etilaminocsoportot.

Abban az esetben, ha R₃ jelentése észterezett karboxicsoport, észterképzéshez célszerűen az alábbi 1—4 szénatomos alkil-metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil- vagy terc-butil-csoport.

Az R_g=halogénatom jelentés esetén célszerűen a klórvagy brómatom jön figyelembe.

Az esetben, ha M jelentése egy alkálifém, célszerűen a nátrium-, kálium- vagy lítiumatom jön figyelembe.

A találmány szerinti vegyületek közül előnyösek azok az (I') általános· képlet alá tartozó vegyületek, ahol R_ajelentése metil-csoport, R jelentése R₂ és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egyes vegyértékkötést jelent, vagy ahol R_a jelentése hidrogénatom, R jelentése az (I') jelentésnél megadottal azonos és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal jelentése egy egyes vegyértékkötés.

Előnyösek azok az (I') általános képlethez tartozó vegyületek is, ahol az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egy kettős vegyértékkötést jelent.

Előnyösek azok az (I') általános képletű vegyületek, amelyekben X és Y jelentése (a) képletű csoport, továbbá azok az (F) általános képletű vegyületek, ahol a képletben X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH₂—CH₂—COO—K csoport.

Noha az R szubsztituens egyaránt lehet α vagy β helyzetben, előnyösek elsősorban azok az (I') általános képletű vegyületek, ahol az R szubsztituens a 7a helyzetben van.

A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek közül megemlítjük azokat az (F) általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése propil-, butil-, izobutil- vagy butenil-csoport, továbbá azokat az (I') általános képletű vegyületeket, amelyekben R jelentése klór-propil-, hidroxi-propil-, karboxi-etil- vagy metoxi-karbonil-etil-csoport.

A példában leírt vegyületek továbbá azok a vegyületek, amelyek az 1 (2) helyzetben kettős vegyértékkötést tartalmaznak, igen előnyös vegyületek.

Érvényes ez különösen a 17β-ύί0Γοχί-7α-ρΓορί1-3oxo -17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-káliumsóra és a 17 β-hidroxi-3-oxo-7α-propil-17α-pregna-l ,4-dién-21-karbonsav-laktonra vonatkozóan.

A találmány szerinti (I') általános képletű vegyületek az alábbi módon állíthatók elő:

a) azoknak az (I') általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben R_a jelentése metil-csoport, R jelentése a fentiekben megadott R₂ csoport és az 1 (2)helyzetben csak egyes vegyértékkötés van jelen, továbbá X és Y jelentése a fenti, a (ΙΙ₃) képletű vegyületet valamely (Híj) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — adott esetben egy réz-só jelenlétében —, a (Híj) általános képletben X' jelentése halogénatom, R₄ jelentése 1—4 szénatomos aikilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoport és n jelentése a fenti, majd a kapott terméket savval kezeljük, ily módon a 7a- és 7 β-izomerek elegyének formájában (I”_A) általános képletű vegyületeket kapunk, az izomer vegyületeket kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy kapott, R₄ helyén 1—5 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxil-csoportot tartalmazó terméket hidrolizálunk; ily módon olyan (I”_B) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben R₄’ jelentése hidroxi-csoport és n jelentése a fenti, majd egy kapott terméket, abban az esetben, ha n értéke nagyobb mint 1, kívánt esetben egy oxidálószerrel reagáltatunk, amikoris (I”_c) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n értéke a fenti, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben észterezzük vagy egy fentiek szerint kapott (I”_B)általános képletű terméket — ahol R₄’ és n jelentése a fenti, kivéve azt az esetet, ha n értéke 1-gyel azonos — valamely halogénező szerrel kezelünk, amikoris (I”_D) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n₍ érté3

-2184974 ke 2 és 5 közötti egész szám, Hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetben egy kapott (I”_A), (I”_B) vagy (I”_D) általános képletű 7a- vagy 7 β-izomert vagy ezek elegyét valamely alkáli-hidroxid hatásának tesszük ki, amikoris egy (I”t) általános képletű vegyület 7a- vagy 7 β-izomer- 5 jét vagy ezek elegyét kapjuk — a képletben R”₃ jelentése R₃-mal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az szabad vagy észterezett karboxi-csoportot nem jelenthet, továbbá M'jelentése valamely alkálifém —, majd adott esetben a kapott vegyület izomerjeit elkülönítjük egymástól 10 és/vagy az izomereket, vagy az izomerelegyet egy savval az (I”_n) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol R^;'₃ jelentése az utóbb megadott, vagy bj azoknak az (Γ) általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben R_a jelentése hidrogén- 15 atom és az 1 (2) helyzetben csak egy vegyértékkötés van jelen és R, X és Y jelentése a fentiekben megadott, a (II₂) képletű vegyületet — adott esetben egy réz-só jelenlétében — valamely (III₂) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R₅ jelentése Rj — fen- 20 tiekben megadott jelentésével azonos vagy pedig R₅jelentése R₄—(CH₂)_n — általános képletű csoport — R₄és n jelentése az a) eljárás szerinti és X' jelentése halogénatom, majd a kapott terméket savval kezeljük és a kapott (I”_A1) általános képletű,’7a- vagy 7 β-izomert vagy 25 az izomerek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az R₅ szubsztituens helyén egy —(CH₂)_n—R₄-csoportot tartalmazó terméket, ahol R₄jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxil-csoport és n jelentése a fenti, hidrolizáló szerrel 30 kezelünk, amikoris (I”_B1) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben R’₄ jelentése hidroxiesoport, majd kívánt esetben egy (I_B1) általános képletű terméket, abban az esetben ha n értéke 1 -nél nagyobb, egy oxidálószerrel kezelünk, amikoris (I”_c,) általános képletű vegyü- 35 leteket — a képletben n jelentése a fenti — kapunk, amelyeket kívánt esetben észterezünk, vagy egy kapott (I”_Bi) általános képletű terméket egy halogénezőszerrel reagáltatunk, amikoris (I ”_D1) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Hal jelentése halogénatom és n jelen- 40 tése a fenti, majd kívánt esetben a kapott (I”_A1), (”I_B,), vagy (I”_DI) általános képletű vegyületek 7a vagy 7β izomerjeit vagy ezek elegyét alkáli-hidroxiddal kezeljük, amikoris (I”_TI) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R’₅ jelentése Rj vagy egy —(CH₂)_n—R'₃- 45 csoport, ahol R’₃ jelentése R₃-ével azonos, azzal a megkötéssel, hogy az szabad vagy észterezett karboxilcsoportot nem jelenthet és M'jelentése alkálifém atom, majd a kapott 7a vagy 7 β izomereket vagy ezek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az 50 izomereket vagy ezek elegyét savval kezeljük, amikoris (I”_ul) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R₅jelentése R_p ahol Rj jelentése a fenti, vagy egy —(CH₂)_nR”_g általános képletű csoport, amelyben R ”₃jelentése R’₃-mal azonos, vagy 55

c) azoknak az (I') általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal további vegyértékkötést jelent és R, R_a,

X és Y jelentése a fentiekben megadott, valamely, a vagy β izomer vagy izomerelegy alakjában lévő (IV) általá- 60 nos képletű vegyületet, ahol R jelentése Rpcsoport, ahol Rj jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoport, vagy R jelentése egy R₂-csoport, ahol R₂ jelentése —(CH₂)_n—R₃ általános képletű csoport, a képletben n értéke 1—5, R₃ jelentése adott 65 4 esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport, halogénatom avagy di-(l—4 szénatomos)-alkil-amino-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxi-csoport, mely utóbbi esetben n értéke 1—4, továbbá R_a jelentése a fenti, dehidrogénező szerrel kezelünk, ilymódon egy (I”’_A) általános képletű terméket kapunk, ahol R_a és R jelentése a fenti, a kapott 7a és 7 β izomerek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, majd kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét valamely alkáli-hidroxiddal kezeljük, amikoris az (I”’_B) általános képletű vegyületeket kapjuk, a képletben R_a jelentése a fenti, M jelentése egy alkáli-fématom és R'jelentése R jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy R' nem lehet olyan —(CH₂)_n—R₃ általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése szabad vagy észterezett karboxi-csoport, majd a kapott (I’”_B) általános képletű vegyület 7a vagy 7β izomerjeit kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét savval kezeljük, amikoris (I”’_c) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben R_a jelentése a fenti és R jelentése R'-vel azonos.

A találmány szerinti a) vagy b) eljárást célszerűen az alábbiak szerint hajtjuk végre:

A reakcióhoz olyan R₄—(CH₂)_n—MgX' általános képletű (III[ képlet) vagy R₅MgX' általános képletű (III₂ képlet) vegyiileteket alkalmazunk, amelyekben X' jelentése klór-, bróm- vagy jódatom.

Réz-sóként célszerűen kétvegyértékű réz-kloridot, réz-bromidot, réz-acetátot vagy egy vegyértékű réz-kloridot, réz-bromidot vagy réz-jodidot használunk.

Az (I”_A) vagy (I”_A1) általános képletű vegyületek előállításánál használt sav pl. a salétromsav vagy kénsav lehet.

A különböző izomerek elkülönítését kívánt esetben kromatográfiásan vagy frakcionált kristályosítással végezzük.

Az (I’’_A)vagy (I”_A]) általános képletüvegyületek hidrolízisét, amikoris (I”_B) vagy (I”_B1) általános képletű vegyületet kapunk, sav segítségével végezzük. Célszerűen erre a célra sósavat, para-toluol-szulfonsavat vagy trifluor-ecetsavat használunk.

Az (I”_B) vagy (I_B1) általános képletű vegyületeket oxidációval (I”_c)és (I”_ci)általánosképletűvegyületekké alakíthatjuk át. Erre a célra króm-oxidot vagy Heilbronreagenst (krómoxid és kénsav vizes oldata), alkalmazunk, de használhatunk más krómreagenst is.

Az (I”_c) és (I”ci) általános képletű vegyületek észterezését szokásos körülmények között, így pl. valamilyen sav, mint para-toluol-szulfonsav vagy pedig diazoalkán jelenlétében valamely alkohollal végezzük.

Az (I”_D) vagy (I”_D1) általános képletű vegyületek előállítását hidrogén-halogenid-savval, adott esetben kénsav jelenlétében végezzük. A klór-származék előállításához cink-kloridot, sósavat vagy tionil-kloridot is használhatunk. Célszerű trifenil-foszfint használni széntetraklorid jelenlétében [Canadian Journal of Chemistry Vol. 76 (1968) 86. old.].

Az(I”_A), (I”_B), (I”_D), (I”_A j), (I”_B,) és (I”_D j)általános képletű vegyületek alkáli-hidroxidos kezeléséhez célszerűen kálium- vagy nátrium-hidroxidot használunk.

Az (I”_T) vagy (Γ'_τ)) általános képletű vegyületek savas kezelésénél savként elsősorban sósav, kénsav, salétromsav vagy ecetsav jöhet figyelembe.

A (IV) általános képletű vegyületnek (Ι·”_Α) általános képletű vegyületekkel való átalakításánál, a c) eljárás

-3184974 szerint, egy biokémiai eljárást alkalmazhatunk; e műveletnél az „arthrobacter simplex” baktériumot használhatjuk. Ezen túlmenően egyéb mikroorganizmus is figyelembe jöhet. Ezesetben a reakciót célszerűen pufferolt vizes közegben végezzük; az oldékonyság biztosítására a (IV) általános képletű vegyületeket célszerűen só alakjában használjuk; a só képzéséhez nátrium- vagy kálium-hidroxidot használunk. Abban az esetben, ha a mikroorganizmussal való reakciót végezzük, az (I”’_A) általános képletű vegyületeket úgy kapjuk meg, hogy az (I”’_A) általános képletű vegyületek sóját tartalmazó oldatot megsavanyítjuk. A savanyításhoz sósavat, kénsavat vagy ecetsavat használhatunk.

A (IV) általános képletű vegyületek átalakításánál kémiai módszert is alkalmazhatunk; p-benzokinonnal vagy klór-anilinnel reagáltatjuk a (IV) általános képletű vegyületeket; oldószerként dioxán, aceton, benzol vagy terc-butil-alkohol jöhet figyelembe.

Dehidrogénező szerként szelén-oxidot vagy szelén-benzolt használhatunk.

Az (I”’_A) általános képletű vegyületet (Γ”_Β) általános képletű vegyületté alakíthatjuk a fentiek szerint, majd ez utóbbi vegyületet savval kezelve (I’_c) általános képletű vegyülethez jutunk.

Az (Γ) általános képletű vegyületek kedvező farmakológiai tulajdonságot mutatnak, e vegyületek az aldoszteron hatását antagonizálják, továbbá a nátrium kiválasztását fokozzák, ugyanakkor a kálium megkötődését elősegítik.

Az (Γ) általános képletű vegyületek igen csekély másodlagos hormonhatást mutatnak; az in vivő végzett vizsgálatok azt mutatják, hogy az (I') általános képletű vegyületek kevésbé mutatnak antiandrogén hatást, mint az ismert vegyületek.

Az (Γ) általános képletű vegyületek előnyösen alkalmazhatók a vérnyomás csökkentésére és szívelégtelenség gyógyítására.

Gyógyászati célra elsősorban azok az (Γ) általános képletű vegyületekhez tartozó vegyületek alkalmazhatók, ahol a képletben R_a jelentése metil-csoport, R jelentése R₂ csoport és az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal egyes vegyértékkötést jelent, továbbá azok a vegyületek, ahol a képletben R_a jelentése hidrogénatom, R jelentése az (Γ) általános képletben megadottal azonos, továbbá az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal, egy vegyértékkötést jelent. Az előnyös hatású vegyületek között említjük meg azokat a vegyületeket, ahol X és Y együttesen egy (a) képletű csoportot jelent vagy ahol X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH₂—CH₂—CO₂—K képletű csoport.

A kedvező hatású vegyületek között megemlítjük azokat, amelyekben az R szubsztituens « helyzetben van és jelentése klórpropil-, hidroxi-propil-, karboxi-etilvagy metoxi-karbonil-etil-csoport.

A kedvező gyógyászati hatású vegyületek közül megemlítjük azokat az (Γ) általános képletű vegyületeket, amelyek képletében az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal kettős vegyértékkötést jelent. Ezek közül a vegyületek közül elsősorban azokat említjük meg, amelyek képletében X és Y jelentése egy (a) képletű csoport, továbbá ahol X jelentése hidroxi-csoport, és Y jelentése —CH₂—CH₂—COO—K-csoport.

Ezek között a vegyületek között is megemlítjük azokat, amelyekben az R szubsztituens a 7a helyzetben van és R jelentése propil-, butil-, izobutil-, vagy butenil-csoport továbbá klór-propil-, hidroxi-propil-, karboxi-etil-, vagy metoxi-karbonil-etil-csoport.

A találmány szerinti gyógyászati hatású készítmények hatóanyagai között megemlítjük az alábbiakat:

17a -hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-y-lakton és a 17{3-hidroxi-3-oxo-7ot-propil-17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-káliumsó.

A hatásos dózis értéke a beadás módjától függ, valamint a kezelendő betegség fajtájától; orális alkalmazás esetén 10—500 mg a napi dózis a 10. példa szerinti vegyület esetén.

Az (Γ) általános képletű vegyületek orális, rektális, szubkután vagy intravénás úton alkalmazhatók.

A készítményeket tabletta, drazsé, kapszula, granula, emulzió, szirup, kúp vagy injekciós készítmény formájában adhatjuk be.

Az (I') általános képletű hatóanyagokat ismert, a gyógyszerészeiben alkalmazott segédanyagokkal, így talkummal, gumiarabikumrnal, laktózzal, keményítővel, magnézium-sztearáttal, kakaóvajjal, vizes vagy vízmentes hordozóanyaggal, növényi vagy állati eredetű zsíranyagokkal, paraffin-származékokkal, glikolokkal, különféle nedvesítő szerekkel, emulgeálószerekkel, konzerválószerekkel együtt formáljuk készítményekké.

A (II,) és (IIj) általános képletű vegyületeket kiindulási anyagként alkalmazhatjuk a találmány szerinti eljárásnál; ezek ismert vegyületek, előállíthatok a 3 194 803 sz., amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás, továbbá a 2 216 276 sz. francia szabadalmi leírás alapján.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R_a jelentése metil-csoport és R jelentése metilcsoporttól eltérő alkil-csoport vagy alkenil-csoport, az 0 018 245 sz. európai szabadalmi bejelentés szerint állítják elő.

Azokat a (IV) általános képletű vegyületeket, ahol a képletben R és R_a jelentése metil-csoport, a J. Org. Chem. Soc. 26, 3077—83 (1961) ismerteti.

A találmány szerinti megoldást az alábbi példák szemléltetik.

1. példa β-hidroxi -7a-propiI-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 2 g 17 p-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-4-én-21-karbonsav-Y-laktont és 1,44 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont 10 ml dioxánban feloldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 óra 45 perc hosszat forraljuk. Az elegyet 10 percig hűtjük, a lecsapódó csapadékot elkülönítjük, dioxánnal öblítjük.

A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-tioszulfáttal, majd n-ammónia-oldattal mossuk. A mosófolyadékot etil-acetáttal újra extraháljuk, az egyesített szerves fázisokai szárítjuk, csökkentett nyomás alatt szárazra pároljuk. 2,8 g nyers terméket kapunk, szilikagélen kromatografáljuk, benzol és etilacetát 8 : 2 arányú elegyével eluálva. 1,4 g terméket kapunk, amit 5 ml etiléterből átkristályosítunk, majd elkülönítünk.

1,3 g terméket kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. Op.: 202 C°.

’ 5

-4184974

Analízis: C25H34O3 képletre (Mo: 382,52): Számított: C% 78,49; H% 8,96;

Talált: C°/_o 78,6; H% 9,10.

[a]_D=+3° ±2° (c=0,8/o kloroformba).

2. példa (3-hidroxi-7a-[3-(l,l-dimetil-etoxi)-propil]-3-oxo-pregn-4-én-21-karbonsav-y-Iakton és 17 [i-hidroxi-7 β-[3-( 1,1 -dimetil-etoxi)-propil]-3-oxo-pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 1,36 g réz-kloridot, 0,86 g lítium-kloridot, 150 ml vízmentes étert, 150 ml vízmentes tetrahidrofuránt elegyítünk. 17 g 17p-hidroxi-3-oxo-prcgna-4,6-dién-21-karbonsav-Y-laktont adunk hozzá. Az elegyet —30 C°-ra lehűtjük, 105 ml 0,68 n 3-(l, 1-dimetil-etoxi)-propil-magnéziumnak tetrahidrofuránnal készült oldatát csepegtetjük hozzá 1 órán keresztül.

Az elegyet 30 percig —30 C hőmérsékleten keverjük, 100 ml 5n sósavat adunk hozzá, majd 5 percig továbbkeverve hagyjuk, hogy a hőmérséklet szobahőmérsékletre emelkedjen. Az elegyet ezután 250 ml 2 n ammóniába öntjük; dekantálunk, éterrel ismét extrahálunk, 0,5 n ammóniával mosunk, majd vízzel mossuk; a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, szárazra pároljuk, így 23 g nyers terméket kapunk.

A kapott anyagot kromatografáljuk, eluálószerként etiléter és benzol 85 : 15 arányú elegyét használva.

13,7 g 7a izomert (Rf=0,45) és 5,1 g 73 izomert (Rf=O,35) kapunk.

7a izomer: e vegyületet 10 ml izopropil-éterből kristályosítjuk át; elkülönítés után 11,1 g terméket kapunk. Op.: 118 C°.

Ebből 5 g-ot etil-éteres-izopropil-éter 1 : 1 arányú elegyéből átkristályosítva 4,2 g tiszta terméket kapunk.

Analízis: C₂₉H₄₄O₄=456,64 képletre:

Számított: C% 76,27; H% 9,71;

Talált: C% 76,4; H% 9,80.

[a]_D=+55° ± 1,5° (c-1,3% CHC1₃).

MMR spektrum: 60 MHz (CDC1₃), ppm: 18 helyzetű metilcsoport,

1,19 ppm: a 7a helyzetű propil-láncon terc-butilcsoport,

1,225 ppm: 19 helyzetű metilcsoport,

3,3 (1) ppm: a 7a helyzetű csoporton metiíéncsoport, (J=6 Hz),

5,74: 4 helyzetű proton.

β izomer:

MMR spektrum: 50 MHz CDC1₃,

1,18 ppm: 19 helyzetű metilcsoport,

5,71 ppm: 4 helyzetű proton,

3,3 (t) ppm: a 7β helyzetű csoporton metiíéncsoport.

3. példa β-h^droxί-7α-[3-hidroxi-propil]-3-oxo- 17a-pregn-4-én-21-karbonsav-Y-lakton és 17β+ίύΓοχί-7β-[3-hidroxi-propiI]-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-Y-lakton

7a izomer: közömbös atmoszférában 9,5 g, 2. példában kapott 7a izomert 19 ml dioxán és 28,5 g 22° Be koncentrációjú sósav elegyében oldunk, az oldatot 1 óra percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 150 ml vízbe öntjük. Az elegyet etilacetáttal extraháljuk, vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal, majd vízzel mossuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 8,3 g kristályos terméket kapunk, amit azután szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként benzol— metil 5 : 5 arányú elegyét használjuk. 7 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 208 C°.

Analízis : C₂₅H3₆O₄=400,54 képletre:

Számított: C°/„ 74,96; H% 9,06;

Talált: C% 75,0; H% 9,10.

[a]_D=+61,5° ±1,5° (c=l% CHCl₃-ban).

7β izomer: A 7« izomernél leírt körülmények szerint járunk el; 2,7 g 2. példa szerinti 7 β izomert használva kiindulási anyagként 1,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

Etil-acetátból való átkristályosítás után tiszta terméket kapunk. Op.: 192 C°.

Analízis : C_2JH₃₆O₄=400,54 képletre:

Számított: C% 74,96; H% 9,06;

Talált: C% 74,9; H% 9,10.

[a]I_D= +59° ± 1,5° (c=l% CDClj-ban).

4. példa ^-hidroxi-7a-^-karboxi-etil)-3-oxo-17a-preg-4-én-21-karbonsav-Y-lakton

Közömbös atmoszférában, a 3. példában kapott 1,5 g 7a-izomert 45 ml acetonban oldjuk. Az oldatot 5 C°-ra lehűtjük, 1,5 g 8 n Heilbron-reagenst adunk hozzá, majd 30 percig 5 C° hőmérsékleten keverjük. Az elegyet 50 ml vízhez öntjük, etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk. A szerves fázist vizes nátrium-karbonát-oldattal extraháljuk, koncentrált sósav-oldattal megsavanyítjuk, lehűtjük, elkülönítjük, csökkentett nyomáson bepároljuk. 1,41 g kívánt terméket kapunk. Op.: 205 C°.

ml metanolból végezve az átkristályosítást 1,05 g tiszta terméket kapunk. Op.: 205 C°.

Analízis: C₂₅H₃₄O₃=414,52 képletre:

Számított: C% 72,43 ; H% 8,27;

Talált: C% 72,7 ; H% 8,40.

[a]_D=+43,5° ±1° (c=l% CHCl₃-ban).

A Heilbron-reagenst az alábbi módon állítjuk elő: 1 liter Heilbron-reagenshez 270 g krómoxidot, 400 ml vizet és 230 ml kénsavat használunk. Az elegyet elkeverjük, vízzel 1 literre feltöltjük.

5. példa β-hidroxi-7α-( β-ίzopropoxίkarbonil-etil)-3-oxo-17 a-pregn-4-én-21 -karbonsav-Y-lakton

Közömbös atmoszférában a 4. példában előállított 2 g savat és 1,5 g 0-izopropil-N,N'-dicíklohexil-izo-karbamidot elegyítünk, majd az elegyet 80 C° hőmérsékleten 25 ml dioxánnal elkeverjük. 46 órai keverés után az elegyet lehűtjük, a képződött diciklohexil-karbamidot elkülönítjük, metilén-kloriddal mossuk; a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 2,8 g nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként metilénklorid-dioxán 95 : 5 arányú elegyét használjuk. 1,85 g terméket kapunk.

-511

Izopropil-éterből átkristályosítva az anyagot, 1,7 g nyers terméket kapunk. Op.: 130 C°.

Analízis: C_2gH₄₀O₅=456,60 képletre:

Számított: C% 73,65 ; H% 8,83 ;

Talált: C% 73,6; H% 8,8.

[«]_D=+31,5° ± 1,5° (c=l% CHCl₃-ban).

A felhasznált O-izopropil-N.N'-diciklohexil-izokarbamidot az alábbiak szerint állítjuk elő:

Közömbös atmoszférában 3,09 g diciklohexil-karbodiimidet 30 mg réz-kloridot és 994 mg izopropanolt 6 óra hosszat 55 C° hőmérsékleten keverünk. Az elegyet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd n ammónia-oldattal mossuk, szárítjuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra párolva 3,7 g cím szerinti vegyületet kapunk.

6. példa l7pi-hidiOxi-7x-((j-metoxikarbonil-etil)-3Oxo-17x-pregn-4-én-21 -karbonsa ν-γ-lak tón

Közömbös atmoszférában 800 mg, 4. példa szerinti savat 6 ml kloroformban oldunk. Diazometánnak metilén-kloriddal készült oldatát adjuk az oldathoz, majd az oldatot szobahőmérsékleten keverjük 15 percig. Csökkentett nyomás alatt a szűrletet szárazra pároljuk, szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként etil-éter—benzol 85 : 15 arányú elegyét alkalmazva 780 mg terméket kapunk. Op.: 147 C°.

A kapott anyagot 2 ml etil-acetátból átkristályosítva 610 mg tiszta észtert kapunk. Op.: 147 C°.

Analízis: ^Η₃₆Ο₅=428,55 képletre:

Számított: C% 72,86; H% 8,47;

Talált: C% 72,90; H% 8,60.

[a]_D= +44° ± 1° (c=l% CHCl₃-ban).

7. példa

7«-(3-kIór-propil)-17 [)-hidroxi-3-oxo- 17«-pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 4 g, a 3. példa szerinti 17p-hidroxi-7a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-17«-pregn-4-én-21-karbonsavat és 3,8 g trifenil-foszfint 40 ml vízmentes széntetraklorid és 15 ml kloroform elegyében oldunk, majd visszafolyató hűtő alkalmazásával, keverés közben 3 óra hosszat forraljuk. Az oldhatatlan anyagot leszűrjük, kloroformmal mossuk. A szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 899 g nyers terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálva tisztítunk. Eluálószerként benzol és metil-etil—keton 5 :1 arányú elegyével eluálunk. 3,5 g terméket kapunk, ezt etil-acetátból átkristályosítva 3,7 g tiszta terméket kapunk. Op.: 202 C°.

Analízis: C₂₅H₃₅C10j=418,99:

Számított: C% 71,66; H% 8,42; Cl% 8,46;

Talált: C% 71,70; H% 8,50; Cl% 8,50.

[a]_D=+60^D ± 1,5° (c=l% CHClj).

3. példa

7«-(3-klór-propil)-17p-hidroxi-3-oxo-17«-pregn-l,4dién-21 -karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 3,5 g 7ot-(3-klór-propil)-173-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-laktont (7. példa szerint előállítva) és 2,3 g 2,3-diklór-5,6-dicián-l,4-benzokinont 17,5 ml dioxánban oldunk. Az elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben 3 óra hosszat forraljuk, majd 10 percig lehűtjük; a keletkező csapadékot elkülönítjük, dioxármal öblítjük ; a szűrletet 30 ml etilacetáttal meghígítjuk.

A szerves fázist 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, majd 0,5 ml ammónia-oldattal mossuk, etilacetátial extraháljuk, szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. 4,7 g terméket kapunk, amit szilikagélen kromatografálunk. Eluálószerként benzol-etil—acetát 8 : 2 arányú elegyét alkalmazva 2,4 g olajos terméket kapunk, amit 5 ml etil-éterrel átkristályositunk.

2,3 g terméket kapunk. Op.: 196 C°.

A kapott anyagot izopropanolból átkristályosítva

1,9 g nyers terméket kapunk. Op.; 196 C°.

Analízis: C₂₅H₃₃C1O₃=416,97 képletre:

Számított: C% 72,01; H% 7,98; Cl% 8,80;

Talált: C% 72,0; H% 8,10; Cl% 8,70.

[x]_I)= +4° ±1,5° (c=0,8% CHCl₃-ban).

9. példa z-(but-3-enil)-17 P-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-l,4-dién-21 -karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 4,7 g 7a-(but-3-enil)-17p-hidroxi-3-oxo- 17a-pregn-4-én-21-karbonsav-laktont és

3.5 g 2,3-dikiór-5,6-diciano-l,4-benzokinont oldunk

23.5 ml dioxánban; az oldatot 2 és fél óra hosszat visszafolyató hűtő alkalmazásával keverés közben forraljuk, ezuián lehűtjük, majd a csapadékot elkülönítjük, és azt dioxánnal öblítjük.

A szűrletet 30 ml etilacetáttal hígítjuk, 10%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldattal, 0,5 n ammóniával, végül vízzel mossuk. A vizes fázist etil-acetáttal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük. A szerves fázist csökkentett nyomáson desztillálva 5,2 g olajos terméket kapunk. A kapott terméket szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként benzol—etilacetát 8 : 2 arányú elegyét használva. 1,8 g terméket kapunk, amit éterből kristályosítunk át. 1,7 g terméket kapunk. Op.: 197 C°.

Analízis: C26H₃₄O₃=394,53 képletre:

Számított: C% 79,15; H% 8,69;

Talált: C% 79,30; H% 8,80.

[a]_D=—7 ±1° (c=0,9% CHClj-ban).

10. példa (j-hidroxi-3-oxo-7a-propiI-17«-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-káliumsó

Közömbös atmoszférában 2 g 17fi-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21-karbonsav-y-laktont (1. példa szerint előállítva) 11,2 ml, 0,45 n kálium-hidroxid-etanolos oldatban szuszpendálunk; a szuszpenziót

-6184974 percig visszafolyató hűtővel forraljuk, csökkentett nyomáson desztilláljuk, majd 50 ml acetont adunk hozzá. Hűtés után a kapott terméket elkülönítjük; 2 g terméket kapunk. Op.: 280 C°.

A kapott terméket 1: 1 arányú melegvíz—acetonelegyben oldjuk, szűrjük; a szűriethez 70 ml acetont adunk, hűtés, majd elkülönítés után 1,7 g káliumsót kapunk, amit monohidrát formájában nyerünk ki. Op.: 280 C°.

Analízis: C₂₅H₃₅KO₄=438,63 képletre (100 C°-on szárított termék):

Számított: C% 68,45; H% 8,04;

Talált: C% 68,20; H% 8,00.

Analízis: nem szárított termékre (1 H₂O):

Számított: C% 65,75; H% 8,17;

Talált: C% 65,50; H% 8,20.

[oc]_D=—20° ± 1° (c=l% vízben).

11. példa

7«-[3-(l,l-dimetil-etoxi)-propil]-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-káliumsó

A 10. példa szerint eljárva, kiindulási anyagként 1,5 g 7« vegyületet veszünk (a 2. példa szerint előállítva), 0,9 g célvegyületet kapunk. Op.: 300 C°.

Analízis: C₂₅H₄₅KO₅=512,75 (szárítási veszteség 150 C°-on vákuumban 7,8%):

Számított: C% 67,93; H% 8,85;

Talált: C% 67,60; H% 8,80.

K. Fischer: 7,2—7,3% víz.

[a]_D=+29,5° ± 1,5° (c=l% vízben).

12. példa

17p-hidroxi-7a-(3-hidroxi-propil)-3-oxo-pregn-4-én-21-karbonsav-káliumsó

A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 1,4 g terméket veszünk (3. példa szerint előállítva). 0,95 g célvegyületet kapunk. Op.: 300 C°.

Analízis: C₂₅H₃₇KO₅=456,65 (szárítási veszteség 150 C°-on 11,8%);

Számított: C% 65,75; H% 8,17;

Talált: C% 65,70; H% 8,20.

K. Fischer: 11,3—11,7% víz.

[a]_D= +36.5° ± 1,5° (c= 1% vízben).

13. példa

7oc-(3-klór-propil)-17(3-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-káliumsó

A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként a 7. példa szerint előállított vegyületet veszszük; 1,5 g-ból kiindulva 1,25 g célterméket kapunk. Op.: 235 C°.

Analízis: C₂₅H_S6KO₄C1=475,11 (szárítási veszteség 150 C°-on 2,8%):

Számított: C% 63,20 ; 7,64; Cl% 7,46;

Talált: C% 63,20; H% 7,60; Cl% 7,40.

K. Fischer: 4,7% víz.

[<z]_D=+38° ± 1,5° (c=l% víz).

14. példa

7a-(3-klór-propiI)-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21-karbonsav-káliumsó

A 10. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 0,87 g 8. példa szerinti vegyületet használunk. 0,62 g célterméket kapunk. Op.: 230 C°.

Analízis.: C_2JH₃₄ClKO₄=473,094 (5% vízzel szolvatálva):

Számított: C% 60,29; H% 7,43; Cl% 7,12;

Talált: C% 60,40; H% 7,00; Cl% 7,20.

K. Fischer: 4,7-5,2% víz.

[ot]_D=—22,5° ± 1,5° (c—1% vízben).

15. példa

7«-(but-3-eniI)-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21 -karbonsav-káliumsó

A 10. példában leírtak szerint járunk el; 1,16 g 9. példa szerint előállított vegyületből indulunk ki; 0,634 g célvegyületet kapunk. Op.: 270 C°.

Analízis: C₂₆H₃₅KO₄1/2H₂O=459,64:

Számított: C% 67,60; H% 7,80;

Talált: C% 67,93 ; H% 7,89.

K. Fischer: 1,9—2,1% víz.

[a]_D= —32° ± Γ (c= 1% vízben).

16. példa

17p-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21-karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 10 g 17P-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-Iaktont szuszpendálunk 60,5 ml metanolos kálium-hidroxid és 60,5 ml víz elegyében. A szuszpenziót 15 percig visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk, így a káliumsó-oldatot kapjuk (A oldat), 13,6 g kálium-dihidrogén-foszfátot tartalmazó puffer oldatot készítünk 1,9 liter vízzel. 60 ml n nátrium-hidroxid-oldatot adunk hozzá; a pH-t 7,2-re állítjuk. 6,1 ml n nátrium-hidroxid-oldattal (B oldat).

1,5 liter B oldatot a fenti A oldattal elegyítünk, majd 50 mg menadiont, 100 ml Arthrobacter simplex enzimkrémet és 10 g hyflosupercelt adunk az oldathoz.

A kapott szuszpenziót levegő átvezetésével keverjük 24 óra hosszat 33 ± 1 C° hőmérsékleten. Ezután 100 ml 5 n sósavval savanyítunk, majd 30 percig szobahőmérsékleten keverjük az elegyet; 400 ml etilacetát hozzáadása után 15 percig keverjük az elegyet, majd hyflosupercelen szűrünk, etilacetáttal öblítünk.

A szűrletet dekantáljuk, 10%-os nátrium-tioszulfátoldattal, vizes nátrium-karbonát-oldattal, majd vízzel mossuk. A szűrletet etilacetáttal extraháljuk, szárítjuk, szűrjük. Csökkentett nyomáson szárazra párolva 9,5 g terméket kapunk.

A hyflosupercelt 150 ml metanolban szuszpendáljuk és 30 percig keverjük. A szuszpenziót szűrjük, a szűr letet csökkentett nyomáson bepároljuk, a maradékot vízzel hígítjuk, etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist szárítjuk, szűrjük; 0,6 g, cím szerinti vegyületet kapunk.

-7184974

A szűrőn lévő anyagot még egyszer extraháljuk metilénklorid és metanol 1: 1 arányú elegyével; ilymódon 140 mg terméket kapunk.

A kapott anyagokat egyesítjük (10,2 g) és 50 C° hőmérsékleten 300 ml etilacetátban feloldjuk. Az oldathoz

41,5 g aktívszenet adunk, az oldatot 5 percig keverjük, hyflosupercelen leszűrjük; a szűrletet csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

A kapott kristályokat 25 ml izopropil-éterrel felvesszük ; elkülönítés után 9,6 g tiszta terméket kapunk. Op.: 202 C°.

Az 1. példában kapott anyaggal azonos termékhez jutunk.

17. példa

17p-hidroxi-7a-propil-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21-karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában 1 g 17 3-hidroxi-7«-propil: -3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-laktont 10 ml vízmentes toluolban és 1,1 g vízmentes szelénium-benzolban 100 C° hőmérsékletre melegítünk fel, és az elegyet 1 óra hosszat keverjük. A kapott oldatot 30 ml t etilacetáttal meghígítjuk, vízzel, majd vizes nátrium-hidrogén-karbonáttal mossuk. A vizes fázist etilacetáttal extraháljuk, a szerves fázist szárítjuk, szűrjük, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk.

1,25 g olajos terméket kapunk, szilikagélen kromatografálva 850 mg, cím szerinti vegyülethez jutunk; az eluáláshoz 8 : 2 arányú benzol és etil-acetát elegyét használjuk. Op.: 202 C°.

A kapott termék azonos az 1. és 16. példában leírt vegyületekkel.

18. példa

7a-butil-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-l,4-dién-21 -karbonsa ν-γ-lakton

A 16. példában leírtak szerint járunk el, kiindulási anyagként 2 g 7a-butil-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21-karbonsav-y-laktont használunk; 1,6 g, cím szerinti vegyületet kapunk. Op.: 183 C°.

Analízis; C₂₆H₃₆O₃=396,5 képletre:

Számított: C% 78,74; H% 9,15;

Talált: C% 79,00; H% 9,30.

[a]_D = —9,5° ±2° (c=0,7% CHClj-ban).

19. példa

7a-(2-metil-propil)-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregna-1,4-dién-21 -karbonsav-y-lakton

A 16. példa eljárása szerint 1 g 7a-(2-metil-propil)-17p-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-karbonsav-y-laktont alkalmazva, 0,9 g, cím szerinti vegyületet kapunk.

A szűrőpogácsát metilén-kloriddal felvesszük, szűrjük, a szűrletet vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal mossuk, szárítjuk, szűrjük, majd szárazra bepároljuk. így további 0,2 g terméket kapunk.

A kétféle anyagot egyesítjük (mintegy 1,1 g), majd szilikagélen kromatografálva tisztítjuk; eluálószerként benzol—etilacetát 8; 2 arányú elegyét alkalmazva 0,925 g terméket kapunk, amit izopropanolból átkristályosítunk. Op.: 245 C°.

Analízis: C₂₆H₃₆O₃=396,5:

Számított: C% 78,74; H% 9,15;

Talált: C% 78,90; H% 9,40.

[a]_D=+6,5° ±2° (c=0,5% CHCl₃-ban).

20. példa

7a-(3-dimetil-amino-propil)-17(i-hidroxi-3-oxo-17a-pregn-4-én-21 -karbonsav-y-lakton

Közömbös atmoszférában szobahőmérsékleten 0,810 g réz-dikloridot és 0,510 g lítium-kloridot oldunk fel 210 ml tetrahidrofuránban; az oldathoz 10,2 g 17{3-hidroxi-3-oxo-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-Y-laktont adunk. Az oldatot —30 C°-ra lehűtjük, mintegy

1,5 óra alatt. 65 ml tetrahidrofuránnal készült 3-dimetil-amino-propil-magnézium-oldatot (0,85 mmol/cm²) adunk hozzá. Az elegyet 30 percig — 30 C° hőmérsékleten tartjuk, majd 100 ml 5-ször n sósavval hígítjuk.

Az elegyet 1 óra hosszat szobahőmérsékleten tartjuk, ezután a reakcióelegyet 2 n ammónia-oldattal meglúgosítjuk, majd dekantáljuk és etil-acetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk, majd szárazra pároljuk. 12 g nyers terméket kapunk, ezt szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként metilén-klorid—izopropanol—ammónia 93 : 7 : 0,5 arányú elegyét használjuk. 4,8 g terméket kapunk, ezt etil-acetátból átkristályosítva 7 g tiszta termékhez jutunk. Op.: 166 C°.

Analízis: C₂₇Hj ^03=427,608:

Számított: C% 75,83; H% 9,67; N% 3,28;

Talált: C% 76,10; H% 9,80; N% 3,30.

[a]_D=+ 56,5° ±1,5° (c=l% CHCl_rban).

21. példa

17fi-hidroxi-3-oxo-7a-propil-19-nor-pregn-4-én-21-karbonsav-y-lakton ml tetrahidrofuránt, 101 mg réz-kloridot és 33 mg lítium-kloridot 20 C° hőmérsékleten fél óráig keverünk, majd 2,5 g 17p-hidroxi-3-oxo-19-nor-pregna-4,6-dién-21-karbonsav-y-laktont adunk hozzá (a 2 216 276 sz. francia szabadalmi leírás szerint); az elegyet fél óráig keverjük, majd 12 ml n-propil-magnéziumot adunk hozzá 10 C° hőmérsékleten mintegy 30 perc alatt. 15 percig 15 C° hőmérsékleten keverjük az elegyet, majd 15 ml n sósavat adunk hozzá, ezután az elegyet 300 ml vízhez öntjük és etilacetáttal extraháljuk. A szerves fázist vízmentesítjük, az oldószert bepároljuk, a nyers terméket szilikagélen kromatografáljuk eluálószerként benzol—etilacetát 7 : 3 arányú elegyét használva. 1,78 g 7a izomert kapunk, továbbá 0,38 g 7 β izomert kapunk.

1,78 g 7a izomert 5 ml metilén-kloridban oldunk, betöményítjük, majd a maradékot etil-éterrel felvesszük. A képződő kristályokat elkülönítjük, éterrel mossuk, majd szárítjuk. 1,56 g cím szerinti terméket kapunk. Op.: 177 C°.

-8184974

Analízis: C₂₄H₃₄O₃=370,53 képletre:

Számított: C% 77,80; H% 9,25;

Talált: C% 77,90; H% 9,30.

MMR spektrum (CDC1₃ 60 MHz):

1,03 ppm: 18 helyzetű metilcsoport,

5,92 ppm: 4 helyzetű hidrogénatom, [a]_D=+27° ±2° (c=0,6% CHC1₃).

22. példa

Gyógyászati készítmény előállítása

A 10. példa szerinti hatóanyagból 50 g-os préselt tablettákat állítunk elő az alábbi összetételszerint:

10. példa szerinti vegyület 50 mg +vivőanyag (talkum, keményítő, magnézium-sztearát).

A 10. példa szerint előállított vegyület farmakológiai vizsgálata:

I. Antialdoszteron hatás vizsgálata

A Kagawa C.M. (P.S.E.B.M. 1958, 99, 705) és Marcus (Endrocrinology 1952, 50, 286) szerinti vizsgálatot az alábbiak szerint végezzük:

A vizsgálati módszer a következő: 180 g súlyú Sprague Dawley SPF IFFA CREDO fajtájú patkányokat veszünk, mellékveséjüket eltávolítjuk 7 nappal a diurézis előtt; az eltávolításhoz intraperitoneálisan beadott 100 mg/kg Imaigene (ketamin) érzéstelenítő dózist használunk.

Az operációt követően, a vizsgálat előtti napig az állatoknak fiziológiás szérumot adunk inni.

órával a diurézist megelőzően elvonjuk a táplálékot az állatoktól, majd a fiziológiás szérumot 5%-os vizes glukóz-oldattal helyettesítjük.

A vizsgálandó anyagot orálisan adjuk be 1 órával a ketrecbe helyezés előtt.

A diurézis megindításakor az állatok egy részének intraperitoniálisan ső-öldatot adunk be, 5 ml 0,9%-os fiziológiás szérum-oldatot állatonként, a másik csoport 1 n g/kg aldoszteron-monoacetát 2,5%-os alkoholos oldatát adjuk be szubkután. ......

Ezt követően az állatokat 4 óra hosszat diurézis-ketrecbe helyezzük, a táplálék és az innivaló megvonásával. A 4 óra eltelte után a hólyagra kifejtett nyomással mesterséges vizeletürítést idézünk elő, majd a vizelet menynyiségét mérjük.

A ketreceket gondosan öblítjük, az öblítővízzel a vizelet térfogatát 50 ml-re kiegészítjük. A kapott oldatban megvizsgáljuk a nátrium és a kálium mennyiségét; a vizsgálatot lángfotométerrel és autoanalizátorral végez- zük.

A kapott eredményeket az 1 ng/kg aldoszteron-monoacetát szubkután injekció által előidézett inhibitációjaként, %-ban fejezzük ki.

Nátrium és kálium koncentráció arányának logaritmusában fejezzük ki az eredményeket (1. Kagawa Endocrinology 1960, 67, 125—132).

Az irodalmi helyen leírt vizsgálat eredménye az alábbi:

	Az orális úton beadott dózis mg/kg	Inhíbíció %-ban
a 10. példa	2	80
szerinti termék	0.4	30

II. Androgén hatás vizsgálata

A 10. példa szerinti vegyület androgén hatását Raynaud és társai által leírt módszerrel vizsgáltuk (J. Ster. Biochem. 1975—615—622).

A módszer leírása: kasztrált hím patkányokból 24 óra előtt eltávolított prosztata-mirigyet 10 mmol trometamin, 0,25 mól szacharóz 7,4 pH-jú puffer oldatában (a pH-t sósavval állítjuk be) homogenizálunk.

A homogenizált terméket 1 óra hosszat 105 000 fordulatszámmal centrifugáljuk. A felülúszó folyadékot vagy „cytosolt” úgy állítjuk be, hogy az 1/5 súly/térfogat hígítású legyen.

A kinyert cytosolt 0 C° hőmérsékleten 2 óra hosszat inkubáljuk, meghatározott koncentrációjú tríciummal jelölt 17p-hidroxi-17a-metox’-ösztra-4,9,ll-trién-3-ont adunk hozzá (e vegyületet a továbbiakban R termékként jelöljük). A műveletet növekvő koncentrációjú vizsgálati termék jelenlétében vagy távollétében végezzük ; a vizsgálati termék tesztoszteron vagy a fenti, R termék radioinaktív formában vagy a vizsgálati anyag.

óra eltelte után a tríciummal jelölt anyagot tartalmazó terméket aktívszénnel adszorbeáltatjuk; a művelethez 1,25%—0,625%-os dextrán-oldatot használunk.

Ezt követően:

— a trícium megkötésére képes R vegyület százalékos értékét ábrázoljuk a felhasznált R vegyület, továbbá a tesztoszteron, valamint a vizsgálati vegyület lóg koncentrációjához viszonyítva ;

—1₅₀ értékét az alábbi egyenlet segítségével kapjuk meg:

Β B/T Max.+B/T Min.

T 2

B/T maximum jelenti a trícium megkötésére képes R vegyület százalékát, amikor nem adunk az elegyhez R vegyületet, B/T minimum jelenti a trícium megkötésére képes R vegyület százalékát, amikor maximális mennyiségű radioinaktív R vegyületet adunk az elegyhez.

Az I_so-et ábrázoló egyenes vonal és a fenti görbék metszéspontjából kapjuk meg CT és CX értékét.

CT jelenti azt a tesztoszteron-koncentrációt, amely képes a tríciumos R vegyület megkötődését 50%-ban inhibitálni.

CX jelenti a vizsgálati vegyületnek azt a koncentrációját, amely képes a tríciumos R vegyület megkötődését 50%-ban inhibitálni.

A vizsgált anyag relatív affinitását (RLA) az alábbi képlettel fejezzük ki:

CT

RLA=100x---.

CX

A kapott eredmények az alábbiak:

Termék	RLA
tesztoszteron	100
10. példa szerinti termék	0,02

-9184974

Claims

Szabadalmi igénypontok

1. Eljárás az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben

R jelentése R₂ csoport, ahol R₂ jelentése —(CH₂)_n—R_s 5 általános képletű csoport, mely képletben n értéke 1—5, Rj jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport, di-(l—4 szénatomösj-alkilarnino-csoport, halogénatom vagy adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal ész- 10 terezeti karboxi-csoport, mely utóbbi esetben n jelentése 1—4; vagy R jelentése R_rcsoport is lehet, ha R_a jelentése hidrogénatom és/vagy a szaggatott vonal további kötést jelent, és R_t jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoport; 15

X és Y jelentése együttesen (a) képletű csoport vagy X jelentése hidroxi-csoport és Y jelentése —CH₂—CH₂~CO₂—M általános képletű csoport, amelyben

M jelentése hidrogénatom vagy alkálifématom; 20

R_a jelentése hidrogénatom vagy egy metil-csoport; a szaggatott vonal az 1 (2) helyzetben adott esetben egy további kötést jelent az 1 és 2 helyzetű szénatomok között;

a hullámvonal arra utal, hogy az R szubsztituens kétféle 25 helyzetben, a vagy β helyzetben kapcsolódhat; azzal a feltétellel, hogy

R nem jelenthet olyan R₂ szubsztituenst, amelyben n értéke 1 és R₃ jelentése halogénatom, abban az esetben, ha az 1 (2) kötés csak egyes vegyértékkötést 30 jelent és R_a jelentése metil-csoport; továbbá

Rj nem jelenthet adott esetben észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése — CH₂—CH₂—COO—M általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

a) azoknak az (I') általános képletű vegyületeknek az 35 előállítására, ahol a képletben R_a jelentése metil-csoport, R jelentése a tárgyi körben megadott R₂ csoport és az 1 (2)-helyzetben csak egyes vegyértékkötés van jelen, továbbá X és Y jelentése a fenti, a (IIj) képletű vegyületet valamely (IIIj) általános képletű vegyülettel 40 reagáltatjuk — adott esetben egy réz-só jelenlétében —, a (III [) általános képletben X' jelentése halogénatom,

R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilaminocsoport és n jelentése a fenti, majd a kapott terméket 45 savval kezeljük, ilymódon a 7a- és 7 β-izomerek elegyének formájában (I”_A) általános képletű vegyületeket kapunk, az izomer vegyületeket kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben egy kapott, R₄ helyén 1—5 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxil- 50 csoportot tartalmazó terméket hidrolizálunk; ilymódon olyan (I-_B) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol a képletben R₄· jelentése hidroxi-csoport és n jelentése a fenti, majd egy kapott terméket, abban az esetben, ha n értéke nagyobb mint 1, kívánt esetben egy oxidáló- 55 szerrel reagáltatunk, amikoris (I_c) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben n értéke a fenti, majd a kapott vegyületeket kívánt esetben észterezzük, vagy egy fentiek szerint kapott (I”_B) általános képletű terméket — ahol R₄' és n jelentése a fenti, kivéve azt az esetet, 60j hogy n értéke 1-gyel azonos — valamely halogénező szerrel kezelünk, amikoris (I> _D) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben nj értéke 2 és 5 közötti egész szám, Hal jelentése halogénatom, majd kívánt esetbenegykapott(I”_A),(I”_B)vagy (I’_D) általános képletű 65

7a- vagy 7 β-izomert vagy ezek elegyét valamely alkáli-hidroxid hatásának tesszük ki, amikoris egy (Ι··_τ) általános képletű vegyület 7a- vagy 7 β-izomerjét vagy ezek elegyét kapjuk — a képletben R”₃ jelentése R₃-mal azonos, azzal a megkötéssel, hogy az szabad vagy észterezett karboxi-csoportot nem jelenthet, továbbá M'jelentése valamely alkálifém —, majd adott esetben a kapott vegyület izomerjeit elkülönítjük egymástól és/vagy az izomereket, vagy az izomerelegyet egy savval az (I”_u) általános képletű vegyületekké alakítjuk, ahol R”₃ jelentése az utóbb megadott, vagy

b) azoknak az (Γ) általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben R_a jelentése hidrogénatom és az 1 (2) helyzetben csak egy vegyértékkötés van jelen és R, X és Y jelentése a tárgyi kör szerinti, a (II₂) képletű vegyületet — adott esetben egy réz-só jelenlétében — valamely (III₂) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk — a képletben R₅ jelentése Rf — tárgyi körben megadott jelentésével azonos, vagy pedig R₅ jelentése R₄—(CH₂)_n— általános képletű csoport — R₄ és n jelentése az a) eljárás szerinti és X' jelentése halogénatom, majd a kapott terméket savval kezeljük és a kapott (I”_A1) általános képletű, 7a- vagy 7 β-izomert vagy az izomerek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az R₅ szubsztituens helyén egy — (CH₂)_n—R₄— csoportot tartalmazó terméket, ahol Rsjelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxil-csoport és n jelentése a fenti, hidrolizáló szerrel kezelünk, amikoris (I_B1) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben R’₄ jelentése hidroxiesoport, majd kívánt esetben egy (1”_B1) általános képletű terméket, abban az esetben ha n értéke 1-nél nagyobb, egy oxidálósz;rrel kezelünk, amikoris (I”_C1) általános képletű vegyületeket — a képletben n jelentése a fenti — kapunk, amelyeket kívánt esetben észterezünk, vagy egy kapott (I”_B1) általános képletű terméket egy halogénezőszerrel reagáltatunk, amikoris (I_D,) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol Hal jelentése halogénatom és n jelentése a fenti, majd kívánt esetben a kapott (l·· Αΐ)>:σ· Bl) vagy (I”_Dl) általános képletű vegyületek 7a vagy 7 β izomerjeit vagy ezek elegyét alkáli-hidroxíddal kezeljük, amikoris (l· _T1) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyekben R ₅ jelentése Rj vagy egy —(CH₂)_n—R-₃csoport, ahol R’₃ jelentése R-ével azonos, azzal a megkötéssel, hogy az szabad vagy észterezett karboxil-csoportot nem jelenthet és M'jelentése alkálifém atom, majd a kapott 7a vagy 7 β izomereket vagy ezek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét sawal kezeljük, amikoris (I >_ol) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol R->₅jelentése Rj, ahol Rj jelentése a fenti, vagy egy —(CH₂)_nR”₃ általános képletű csoport, amelyben R₃jelentése R_g-mal azonos, vagy c, azoknak az (I') általános képletű vegyületeknek az előállítására, ahol a képletben az 1 (2) helyzetben lévő szaggatott vonal további vegyértékkötést jelent és R, R_a, X és Y jelentése a tárgyi körben megadott, valamely, a vagy β izomer, vagy izomerelegy alakjában levő (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése R_tcsoport, ahol Rf jelentése 1—6 szénatomos alkil- vagy 2—6 szénatomos alkenil-csoport, vagy R jelentése egy R₂-csoport, ahol R₂ jelentése —(CH₂)_n—R₃ általános képletű csoport, a képletben n értéke 1—5, R₃ jelentése adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport, halogénatom vagy di-(l—4 szénato’ 11

-1021 mos)-alkil-amino-csoport, adott esetben 1—4 szénatomos alkilcsoporttal észterezett karboxi-csoport, mely utóbbi esetben n értéke 1—4, továbbá R_a jelentése a fenti, dehidrogénező szerrel kezelünk, ilymódon egy (I”’_A) általános képletű terméket kapunk, ahol R_a és R jelentése a fenti, a kapott 7a és 7[i izomerek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, majd kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét valamely alkáli-hidroxiddal kezeljük, amikoris az (I”’_B) általános képletű vegyületeket kapjuk, a képletben R_a jelentése a fenti, M jelentése egy alkálifématom és R' jelentése R jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy R' nem lehet olyan —(CH₂)_n—R₃általános képletű csoport, ahol R₃ jelentése szabad vagy észterezett karboxi-csoport, majd a kapott (I”’_B) általános képletű vegyület 7a vagy 7 β izomerjeit kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét savval kezeljük, amikoris (I”’_c) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben R_a jelentése a fenti és R jelentése R'-vel azonos.
2. Az 1. igénypont szerinti a) és c) eljárás foganatosítási módja az (Γ) általános képlethez tartozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, a képletben R, X, Y, a szaggatott vonal és a hullámos vonal jelentése az

1. igénypontban megadottal azonos, azzal a megkötéssel, hogy R jelentése nem lehet olyan R₂ szubsztituens, amelyikben n értéke 1 és R₃ jelentése halogénatom, ha az 1 (2) kötés egyértékű kötés; továbbá R₃ nem jelenthet adott esetben észterezett karboxi-csoportot, ha Y jelentése —CH₂—CH₂—COOM általános képletű csoport, azzal jellemezve, hogy

a) olyan (I) általános képletű vegyületek előállítására, ahol a képletben R jelentése az 1. igénypont tárgyi körében megadott R₂ csoport, és az 1 és 2 helyzetű szénatomok között csak egy vegyértékkötés van jelen, a (II _t) képletű vegyületet egy (IIIj) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, adott esetben egy réz-só jelenlétében, a (III,) képletben X'jelentése halogénatom, R₄ jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoport vagy di-(l—4 szénatomos)-alkilamino-csoport továbbá n értéke az 1. igénypontban megadottal azonos, majd a 7a és 7 βhzomerek formájában kapott (I”_A) általános képletű vegyületeket, a képletben R₄ és n jelentése a fenti, kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy egy kapott, R₄ helyén 1—4 szénatomos alkilcsoporttal éterezett hidroxi-csoportot tartalmazó terméket kívánt esetben hidrolizálunk, amikoris (I”_B) általános képletű vegyületeket kapunk, a képletben R’₄ jelentése hidroxicsoport, n értéke a fenti, majd egy kapott (I”_B) általános képletű terméket, ha n értéke 1-nél nagyobb — kívánt esetben valamely oxidálószerrel reagáltatunk, majd kívánt esetben a kapott (I”_c) általános képletű vegyületeket, amelyben n értéke a fenti, észterezzük vagy egy (I”_B) általános képletű terméket, ha n értéke egytől eltérő, egy halogénező szerrel reagáltatunk, amikoris (I”_D) általános képletű vegyületeket kapunk, ahol n, értéke 2—5 és Hal jelentése egy halogénatom, majd kívánt esetben egy kapott (I”_A), (I”_B) vagy (I’’_c) általános képletű vegyület 7a vagy 7β izomerjét vagy ezek elegyét valamely alkáli-hidroxiddal kezeljük, amikor egy (I’’_T) általános képletű vegyület 7a vagy 7β izomerjét vagy ezek elegyét kapjuk, ahol R”₃ jelentése R₃ jelentésével azonos, azzal a megkötéssel, hogy szabad vagy észterezett karboxi-csoportot nem jelenthet, továbbá M' jelentése valamely alkálifém-atom, kívánt esetben a kapott izomereket elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben a kapott vegyületeket savval kezeljük, amikoris egy (I”_u) általános képletű vegyületet kapunk, amelyben R”₃ jelentése az utóbb megadott,

c) a szaggatott vonal helyében további vegyérték kötést tartalmazó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely, a és β izomer, vagy izomerelegy alakjában levő (IV) általános képletű vegyületet, ahol R jelentése az 1. igénypontban megadottal azonos és R_ajelentése metilcsoport, dehidrogénező szerrel kezelünk, amikoris egy (I”’_A) általános képletű vegyület ahol R jelentése a fenti —· 7a és 7 β izomerjét vagy ezek elegyét kapjuk, majd az izomereket kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy az izomereket vagy azok elegyét kívánt esetben valamely alkáli-hidroxiddal kezeljük, a keletkezett sók 7a és 7 β izomerjeit vagy ezek elegyét kívánt esetben elkülönítjük, és/vagy kívánt esetben az izomereket vagy ezek elegyét savval kezeljük.
3. Az 1. igénypont szerinti a) vagy c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (III₂), illetve (IV) általános képletű kiindulási vegyületeket alkalmazunk, ahol R₅, illetve R jelentése propil-, butil-, izobutil- vagy butenil-csoport.
4. Az 1. igénypont szerinti c) eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy olyan (IV) általános képletű kiindulási vegyületet alkalmazunk, ahol a 10-es helyzetben metilcsoporttal szubsztituált.
5. Eljárás vérnyomáscsökkentő és szívelégtelenség kezelésére alkalmas gyógyászati készítmény előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont a), b) vagy c) eljárása szerint előállított (I') általános képletben R, X, Y és R_a jelentése az 1. igénypontban megadott — gyógyászati szempontból alkalmas folyékony vagy szilárd vivőanyagokkal és/vagy más ismert gyógyászati segédanyaggal, továbbá adott esetben más, az (Γ) általános képletű vegyületekkel szinergetikus hatást nem mutató, farmakológiailag hatásos vegyületekkel való összekeverés útján orális, rektális vagy parenterális beadásra alkalmas készítménnyé alakítunk.

5 lap képletekkel