FI77463B - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77463B FI77463B FI814109A FI814109A FI77463B FI 77463 B FI77463 B FI 77463B FI 814109 A FI814109 A FI 814109A FI 814109 A FI814109 A FI 814109A FI 77463 B FI77463 B FI 77463B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- mixture
- give
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Hematology (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
1 77463
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, asemassa 7 substituoitujen 3-keto-A^ tai A^ johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on uusien, asemassa 7 subs- tituoitujen 3-keto-A^ tai A^ ^-johdannaisten valmistusmenetelmä .
Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I'): 10 xrjCtT^ T (I1) 15 Λ i jossa R on joko radikaali R^, jolloin R^ on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-20 radikaali, tai radikaali R£, jolloin R2 on radikaali -^CH2^n-R3' 3ossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliradikaali, aminoradikaali, suojat-tu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliaminoradikaali, vapaa, esteröity tai suolamuotoinen karboksyyliradikaali ; 25 tai halogeeniatomi, X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän '·._] tai X on hydroksyyliradikaali ja Y on radikaali -Ci^-CI^-CC^-M, jossa M on vetyatomi, alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, Ra on vetyatomi tai metyyliradikaa-30 li, pisteviiva asemassa 1(2) tarkoittaa hiiliatomien 1 ja 2 välillä mahdollisesti olevaa toista sidosta ja aalto-viiva merkitsee sitä, että substituentti voi olla jommas-: sa kummassa kahdesta mahdollisesta asemasta jaedel- ‘ lyttäen, että R ei voi olla Rj^ tai R2» jossa n on yhtä 35 kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos ja Ra on metyyliradikaali, R^ ei voi olla 2 77463 vapaa karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CHj-CHj-CC^M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali ja ei voi olla suolamuodossa oleva karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CI^-CHj-CC^-H.
5 Kaavan (I') mukaisilla yhdisteillä on erittäin kiin nostavia farmakologisia ominaisuuksia; ne vastustavat erityisesti aldosteronia ja lisäävät diureesia säilyttäen orgaanisen kaliumin.
Kaavan (I') mukaisilla yhdisteillä on lisäksi se 10 etu, että niiden hormonaaliset sivuvaikutukset ovat erittäin vähäiset. Reseptoreilla ja in vivo suoritetut kokeet ovat erityisesti osoittaneet, että kaavan (I1) mukaiset yhdisteet ovat vähemmän anti-androgeenisiä kuin aiemmin kuvatut niiden kaltaiset yhdisteet.
15 Kaavan (I') mukaisia yhdisteitä voidaan siis hyvin käyttää etenkin korkean verenpaineen ja sydämen toiminta-vajausten hoitoon.
FI-hakemusjulkaisussa 2 255 914 on kuvattu <^-lakto-neja, joissa on IcL- tai 7^-asemassa halogeenimetyliryhmä 20 -CI^X. Tässä hakemusjulkaisussa on sanottu, että mainittujen yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on toinen kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-den aktiviteetti eli ne inhiboivat progesteronille aiheu-tettua kohdun limakalvon sekrekaatiofaasin muodostumista 25 ja lisäksi että niillä ei ole desoksikortikosteronin vastaista aktiviteettia kuten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Mainitun FR-hakemusjulkaisun perusteella alan ammattimies ei valmistaisi 7-ase-massa halogeenialkyylin omaavia yhdisteitä halutessaan 30 mineraalikortikoidien vastaisia tuotteita.
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten kaavan / (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava : on (I): 35
II
3 77463
X
jossa R, X, Y, pisteviiva ja aaltoviiva merkitsevät samaa 10 kuin edellä, jolloin R ei kuitenkaan voi olla R^ tai R2, jossa n on yhtä kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos, eikä R^ voi olla vapaa kar-boksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CH2-CH2-C02-M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, eikä 15 R^ voi olla suolamuodossa oleva karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CH2-CH2-COH.
Radikaalin R eri merkityksistä voidaan mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, pentyyli-, iso-20 pentyyli-, sek-pentyyli-, tert-pentyyli, neopentyyli- sekä suoraketjuiset tai haarautuneet heksyyli-, heptyyli- tai :·. oktyyliradikaalit.
Niin ikään voidaan mainita vinyyli-, allyyli-, isopropenyyli-, butenyyli-, isobutenyyli-, sekä suoraket-25 juiset tai haarautuvat pentenyyli-, heksenyyli-, hepte-nyyli- ja oktenyyliradikaalit.
Niin ikään voidaan mianita etynyyli-, propargyyli-ja butynyyliradikaalit.
Kun R on R0, eli toisinsanoen radikaali -(CH_) R-, 2' 2 n 3' 30 R^rn merkityksistä voidaan mainita tetrahydropyranyyli-oksi-, t-butyylioksi- ja bentsyylioksiradikaalit.
Niin ikään voidaan mainita sellaiset mono- tai dialkyyliaminoradikaalit, joissa alkyyliradikaalit sisältävät edullisesti 1-3 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-35 amino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-ja metyylietyyliaminoradikaalit.
4 77463
Kun on suojattu aminoradikaali, tämä radikaali on mieluimmin trityyliamino-, bentsyyliamino-, t-butyyli-amino tai t-pentyyliaminoradikaali.
R^:n edustama karboksyyliradikaali voi olla este-5 röity, esimerkiksi jollakin seuraavista radikaaleista: 1- 4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, nimittäin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- tai tert-butyyliradikaalilla; aralkyyliradikaalilla kuten bentsyyliradikaalilla, halo- 10 alkyyliradikaalilla kuten 2-kloorietyyli-, 2-bromi-etyyli-, 2- jodi-etyyli- tai ^ty5/d-trikloorietyyliradikaalilla.
Karboksyyliradikaali voi olla saatettu suolamuotoon, esimerkiksi alkalimetallin, maa-alkalimetallin tai orgaanisen amiiniemäksen ekvivalentin avulla. Voidaan esimer-15 kiksi mainita natriumin, kaliumin, litiumin, kalsiumin, magnesiumin tai ammoniumionin muodostamat suolat. Amiini-emäksistä voidaan mainita esimerkiksi metyyliamiini-, propyyliamiini, trimetyyliamiini, N,N-dimetyyli-etanoli-amiini, tri-(hydroksimetyyli)-aminometaani.
20 R^:n edustamista halogeeniatomeista voidaan mainita etenkin kloori ja bromi.
M:n edustama alkalimetalliatomi on edullisesti natrium, kalium tai litium.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdis-25 teistä voidaan mainita kaavan (I") mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat sellaisia kaavan (I1) mukaisia yhdisteitä, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R_ ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee yksinkertaista sidosta, tai joissa Ra on vetyatomi, R on sama kuin kaavassa (I') ja 30 asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee yksinkertaista sidosta.
Niin ikään voidaan mainita kaavan (I"') mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat sellaisia kaavan (I') tuotteita, joissa asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee kak-35 sinkertaista sidosta.
Samoin voidaan mainita ne kaavan (I') mukaiset
II
5 77463 ^—¢=° yhdisteet, joissa X ja Y muodostavat ryhmän sekä ne kaavan (I1) mukaiset yhdisteet, joissa X on hydrok- syyliradikaali ja Y on radikaali -CI^-CI^-CC^K.
Vaikka radikaali R voikin olla kummassa tahansa 5 sen mahdollisista asemista, parempina pidetään kuitenkin niitä kaavan (I') mukaisia yhdisteitä, joissa radikaali R on asemassa
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita ne kaavan (I') mukaiset yhdisteet, 10 joissa R on propyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai butenyy-liradikaali, sekä ne kaavan (I') mukaiset yhdisteet, joissa R on klooripropyyli, hydroksipropyyli-, karboksietyyli-tai metoksikarbonyylietyyliradikaali.
Esimerkeissä kuvatut yhdisteet ja aivan erityises-15 ti ne yhdisteet, joissa on asemassa 1(2) kaksoisidos, ovat suositeltavimpia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä.
Tällaisia ovat erityisesti 17/?-hydroksi-73^-propyy-li-3-okso-17o(-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon 'f -lak-20 töni ja 17(5-hydroksi-3-okso-7,K-propyyli-17o(-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola.
Kaavan (I') mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: a) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-25 si, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R2 ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ** saatetaan yhdiste, jonka kaava on (11^) : '' (11^ 35 reagoimaan joko kuparisuolan läsnäollessa yhdisteen kanssa, 6 77463 jonka kaava on (III^); R4"(CH2)n"MgX' (ΙΙΙχ) jossa X' on halogeeniatomi, R4 on suojattu hydroksyyli-ryhmä, mono- tai dialkyyliaminoradikaali tai suojattu 5 aminoradikaali ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III1 /R4-(CH2)^?2Cu Li (111^) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen 10 yhdiste, jonka kaava on (I"Ä)
15 (IV
(cH2)nR4 20 mahdollisesti isomeerien 7o( ja seoksena, joka seos haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri tai näiden seos, joissa R4 on suojattu hydrok-syyliryhmä tai suojattu aminoradikaali, reagoimaan hydro-lysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaa- 25 va on (I" ) . \ . £7 ” "v (CHj) nR· 4 35 jossa R'4 on hydroksyyliryhmä tai aminoradikaali, ja että kaavan (Ι"β) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyyli-
II
7 77463 ryhmä, käsitellään haluttaessa joko hapettavalla reagens-silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"c) -N.
10 o(CHJ ,C0oH
2 n-1 2 ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi tavanomaisilla menetelmillä tai sitä käsitellään, paitsisil-15 loin kun n on yhtä kuin 1, halogenointireagenssilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"D) (CH_) Hal (I" ) z n^ u 25 jossa n^ on kokonaisluku 2-4 ja Hai on halogeeniatomi, ja haluttaessa saatetaan kaavojen (ΙΜΛ), (I" ), (I" ) ja (I" ) yhdisteet 7^- tai 7/3-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin 30 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I"T)
_ ___^-OH
J >X3H2-CH2-C02-M1 (ch2) r' z n 3 77463 jossa R'^ tarkoittaa samaa kuin R^, paitsi että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, 7o(- tai 7^-isomeerinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi ja kum-5 pikin isomeeri tai niiden seos saatetaan sitten haluttaessa reagoimaan happamen aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"y)
OH
10
CHoCHoC0oH
(CH2)nR,,3 U
15 jossa R"^ tarkoittaa samaa kuin Rj edellä, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä; b) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-20 si, joissa Ra on vetyatomi ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II2) .^0 25 f^i-<_ 111' (H2) 30 reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III2) R5-MX’ <III2) jossa Rc tarkoittaa samaa kuin R, tai radikaalia R„-(CH,,) d l 4 2. n 35 ja X' on halogeeniatomi, kuparisuolan läsnäollessa, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III'2) V (R5)2CuLi (III'2) tl 9 77463 jossa R,j tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (I"A^) 5 _^ cfP "'»i1 io o r5 mahdollisesti isomeerien 7o< ja Ίβ seoksena, joka haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri 15 tai niiden seos, jossa Rc on radikaali -(CH„) -R., jossa R4 on suojattu hydroksyyliryhmä tai suojattu aminoradikaa-li, reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 .^1 s N* 25 ° ,CH2»nR'4 : : jossa R^ on hydroksyyli- tai aminoradikaali, ja että kaavan (I"B^) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyy-liradikaali, käsitellään haluttaessa joko hapetusreagens-silla silloin, kun on kokonaisluku suurempi kuin 1, jol-30 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"cl) 10 77463 _^0 5 il T ίΐ" )
Cl'
(CH^^COjH
ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi talo vanomaisilla menetelmällä tai sitä käsitellään halogenoin-tireagenssilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I" ) ' Dl* 15 < 2 n 20 jossa Hai on halogeeniatomi, ja että kaavojen(I"A^), (I"B1), (I"ex) ^"dI^ yhdisteet haluttaessa saatetaan 7qir tai 7<^-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alka-limetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jol-: 25 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"T^) .. ; 4 ;· ' 30 CH2-CH2-C02-M' p. i:C"Tl) 5 35 jossa R',. tarkoittaa samaa kuin R^ tai radikaalia -(CH2)n-R3f jossa R'^ tarkoittaa samaa kuin R^ paitsi
II
li 7 7463 että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on aikailitte ta 11 ia torni tai anunoniumradikaali, 7o^- tai 7/$-isomeerei-nä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen haluttaessa kumpikin isomeeri tai 5 niiden seos saatetaan reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"^) rH<"” 10 'ch2ch2co2h R 5 15 jossa R"5 tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia -(Ci^) -R"^, jossa R"^ on sama kuin edellä määritelty R^ paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä, 20 c) kaavan <I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa kak-· soissidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (IV)
Ra V ^-- (IV)
30 ° R
jossa R on joko radikaali R^, jolloin R^ on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-radikaali, tai radikaali R2, jolloin R2 on radikaali 35 jossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliryhmä, aminoradikaali, suojattu 12 77463 aminoradikaali, mono- tai dialkyyliradikaali, vapaa, este-röity tai suolamuotoon muutettu karboksyyliradikaali tai halogeenietomi ja Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisesti 7<χ- ja -isomeerien seoksena, jolloin saadaan 5 yhdiste, jonka kaava on (I"1 ) —^0
Ra I I J '- 10 ΊΓ (I"’-)
A
OR
15 jossa Ra ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti 7<A- ja 7?(-isomeerien seoksena, joka haluttaessa erotetaan, minkä jälkeen haluttaessa joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, 20 jonka kaava on (I"’ )
O
Ra \ ' ch2-ch2-co2m·
(I"V
^R.
30 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, M' on alkalimetalli-atomi tai ammoniumradikaali ja R' on R paitsi että se ei voi olla (CH2)n~R2, jossa Rg on vapaa karboksyyliryhmä, 7<ad- tai 7/3-isomeereinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen joko kumpikin 35 isomeeri tai niiden seos saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"'c)
II
13 77463
/0H
Ra f ^ ^
Il I -ch2-ch2-co2h 5 ' d"'c> R" jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" on R paitsi 10 että se ei voi olla (CH2)n~R2, jossa R^ on suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullista käyttää kaavan R^-(CH2)nMgX' mukaista yhdistettä, jossa X' on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
15 Käytettävä kuparisuola on kuprisuola kuten kupri- kloridi, -bromidi tai -asetaatti, tai kuprosuola kuten kuprokloridi, -bromidi tai -asetaatti.
Kaavan (I"A) tai (I"A^) mukaisten yhdisteiden valmistamisessa käytettävä happo on kloorivetyhappo, typpi-20 happo tai rikkihappo.
Eri isomeerien mahdollinen erottaminen suoritetaan kromatografisesti tai fraktiokiteytyksellä.
Kaavan (I"A) tai (I"A^) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (I"B) tai mukaiseksi yhdisteeksi edullisesti 25 happamella hydrolyysillä. Tällöin käytetään edullisesti kloorivetyhappoa, paratolueenisulfonihappoa tai trifluori-etikkahappoa.
Kaavan (I"B) tai. (Ι"β^) mukaisen yhdisteen mahdollinen hapetus kaavan (I"c) tai (I"^) mukaiseksi yhdisteeksi 30 suoritetaan edullisesti kromioksidin avulla. Tällöin käytetään esimerkiksi Heilbronin reagenssia (kromioksidi ja rikkihappo vesiliuoksena) mutta yhtä hyvin voidaan käyttää yleensä kromireagensseja.
Kaavan (I"^) tai (I"^) mukaisen hapon mahdollinen 35 esteröiminen suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa.
Voidaan esimerkiksi käyttää alkoholia jonkin hapon kuten paratolueenisulfonihapon läsnäolle ssa tai sitten diatso-alkaania.
14 77463
Kaavan (I"c) tai (I"^) mukaisen hapon mahdollinen suolamuotoon saattaminen suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolan avulla.
5 Kaavan (I"D) tai (I"D1) mukainen yhdiste voidaan valmistaa reaktiolla halovetyhapon kanssa esimerkiksi rikkihapon läsnäollessa tai sitten kuivana. Yhtä hyvin voidaan käyttää sinkkikloridin ja kloorivetyhapon seosta tai tio-nyylikloridia kloorijohdannaisen valmistamiseksi. Suosi-10 teltavina on kuitenkin suorittaa reaktio trifenyylifosfii-nilla hiilitetrakloridin läsnäollessa julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, voi 76 (1968) s. 86 kuvatulla menetelmällä .
Alkalihydroksidi, jonka kanssa kaavojen (I"A), 15 (I"c) f d"D)' (I"A1), U"B1), d"cl) ja (I*D1> mu kaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan, on edullisesti nat-riumhydroksidi tai kaliumhydroksidi.
Happo, jonka kanssa kaavan (I"T) tai (I"T2) mukainen yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan, on kloorivety-20 happo, rikkihappo, typpihappo tai etikkahappo.
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan (I"'A) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan edullisesti biokemiallista tietä "Arthrobacter simplex" -bakteerin avulla. Yhtä hyvin voidaan käyttää muutakin mikro-organis-•· 25 mia. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti puskuroidussa vesiliuoksessa. Liukoisuussyistä käytetään edullisesti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suolaa, joka on valmistettu saattamalla jokin emäs kuten natriumhydr-oksidi tai kaliumhydroksidi reagoimaan kaavan (IV) mukai-30 sen yhdisteen kanssa. Kun reaktio mikro-organismin kanssa on suoritettu, saadaan kaavan (I"'A) mukainen yhdiste tekemällä happamaksi välituotteena saatu kaavan (I"'A) mukaisen yhdisteen suolan liuos. Voidaan käyttää esimerkiksi jotain happoa kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai 35 etikkahappoa.
Yhtä hyvin voidaan käyttää kemiallistakin tietä ja saattaa kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan p-bentso-
K
is 77463 kinoni- tai kloorihiilijohdannaisen kanssa ja tällöin reaktio tapahtuu esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, asetonissa, bentseenissä tai tert-butyyli-alkoholissa.
5 Yhtä hyvin voidaan käyttää dehyratointireagenssina seleenidioksidia tai seleenibentseeniä.
Yhdisteiden (In,A) muuttaminen yhdisteiksi (I"'B) sekä isomeerien mahdollinen erottaminen ja yhdisteisiin (I"'c) johtava happokäsittely suoritetaan edellä kuvatuis-10 sa olosuhteissa.
Kuten aikaisemmin on mainittu, voidaan uusia, kaavan (I') mukaisia yhdisteitä käyttää etenkin korkean verenpaineen ja sydämen toimintavajausten hoitoon.
Käytettävä annostus vaihtelee hoidettavan taudinti-15 lan ja antamistavan mukaan; se on esimerkiksi 10-500 mg päivässä aikuisella suun kautta annettuna käytettäessä esimerkin 10 yhdistettä.
Kaavan (I1) mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta, rektaalisti, ihon kautta tai suonensisäisesti. Niitä voi-20 daan määrätä tabletteina, päällystettyinä tabletteina, suu-lakkeina, kapseleina, rakeina, emulsioina, siirappeina, peräpuikkoina ja ruiskevalmisteina.
Kaavan (I *) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää niitä pääasiallisena aineena sisältävien farmaseuttisten 25 yhdistelmien valmistamiseen.
Pääasiallinen vaikuttava aine/aineet voidaan yhdistää tavallisesti farmaseuttisissa yhdistelmissä käytettyihin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakavoihin, vettä 30 sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutusaineisiin, disper-gointiaineisiin tai emulgointi- tai säilytysaineisiin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käy-35 tetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa US-patentissa 3 194 803 tai FR-patentissa 2 216 276 kuvatuilla menetelmillä.
ie 774 6 3
Ne kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Ra on me-tyyliradikaali ja R on tyydytetty tai tyydyttämätön alkyyli-radikaali, muu kuin metyyli, voidaan valmistaa EP-patentti-hakemuksessa kuvatulla menetelmällä.
5 Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R ja Ra ovat me- tyyliradikaaleja, on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. Soc.
26, 3077-83 (1961).
Muut kaavan (IV) mukaiset yhdisteet kuuluvat kaavan (I") tuotteisiin, joille on esitetty edellä valmistusmenetelmä. 10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 17/^-hydroks£-7o<k-propyyli-3-okso-17<><-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon 2^-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 2 g 17^-hydroksi-15 7<X-propyyli-3-okso-17f>(-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon ^-laktonia ja 1,44 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso- 3 kinonia 10 cm :iin dioksaania. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen samalla koko ajan sekoittaen 1 tunti ja 45 minuuttia. Jäähdytettiin jäillä 10 minuuttia, erotettiin 20 saostuma ja huuhdeltiin se dioksaanilla.
Orgaaninen faasi pestiin natriumtiosulfaatin 10-%:sella vesiliuoksella ja sen jälkeen IN ammoniumhydroksidillä. Pesunesteet uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla, kuivattiin yhdistetyt orgaaniset faasit ja haihdutettiin ne kuiviin : 25 tislaamalla alennetussa paineessa. Saatiin 2,8 g raakatuo- tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (8-2). Saa- 3 tiin 1,4 g tuotetta, joka kiteyttiin 5 cm :stä etyylieet-teriä ja erotettiin.
30 Saatiin 1,3 g tuotetta, joka vielä voidaan kiteyttää uudelleen isopropanolista. Sp. = 202°C.
Analyysi: C25H34°3 = 382,52 Laskettu: C % 78,49 H % 8,96
Saatu: C%78,6 H%9,1 35 [c<3Q = 3° + 2° (c = 0,8 % kloroformissa)
II
17 77463
Esimerkki 2 17i5-hydroksi-7o<'-Ail, 1-dimetyylietoksi) -propyylf7~3-okso-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon -laktoni ja hydroksi-7 A-^Jl, 1-dimetyylietoksi) -propyylX/-3-okso-pregn-5 4-eeni-21-karboksyylihapon 't -laktoni
Sekoitettiin keskenään inertissä kaasukehässä 1,36 g 3 kuprikloridia, 0,860 g litiumkloridia, 150 cm vedetöntä .... 3 eetteriä 3a 150 cm vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisättiin sitten 17 g 17j2>-hydroksi-3-okso-pregna-4,6-dieeni-21-kar-boksyylihapon ^-laktonia (kanrenoni).
Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:seen ja lisättiin , 3 sitten tipoittain samalla sekoittaen tunnin aikana 105 cm 1,1-dimetyylietoksipropyyli-magnesiumkloridin tetrahydro- furaaniliuosta (0,68 N).
15 Sekoitettiin 30 minuuttia -30°C:ssa ja lisättiin 3 100 cm 5N kloonvetyhappoa. Sekoitettiin 5 minuuttia antaen lämpötilan kohota takaisin huoneen lämpöön. Reaktioseos 3 kaadettiin 250 cm :iin 2N ammoniumhydroksidia, dekantoitiin, uutettiin uudelleen eetterillä, pestiin 0,5N ammoniumhydr-20 oksidilla ja sitten vedellä. Kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin näin 23 g raakatuotetta.
Saatu tuote puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä (eluentti: etyylieetteri-bentseeni 85-15).
Erotettiin 13,7 g 7o/-isomeeriä (Rf = 0,45) ja 5,1 g 25 7/^-isomeeriä (Rf = 0,35). 7o(-isomeeri: Tuote kiteytettiin 3 10 cm :stä isopropyylieetteriä. Erottamalla saatiin 11,1 g tuotetta. Sp. = 118°C.
Kiteyttämällä uudelleen 5 g tätä tuotetta etyylieet-terin ja isopropyylieetterin seoksesta (1-1) saatiin 4,2 g 20 puhdasta tuotetta.
Analyysi: C29H44<>4 = 456,64 Laskettu: C % 76,27 H % 9,71 Saatu: C%76,4 H%9,8 C&OΏ = +55° + 1,5° (c = 1,3 %, CHC13) 35 NMR: 60 MHz CDC13 ppm 1: metyyli asemassa 18 1,225: t-butyyli-propyyliketun asemassa 7 ·χ, ie 77463 3.3 (t) : asemassa 7<^ olevan t-butyylin viereinen metyleeni J = 6 Hz) 5,74: protoni-asemassa 4 7/V-isomeeri: 5 NMR 60 MHz CDC13 ppm 1,18: metyyli asemassa 19 5,71: protoni asemassa 4 3.3 (t) : asemassa 7j?> olevan t-butyylin viereinen metyyli
Esimerkki 3 10 17/i<,>"hydroksi-79C.-/J-hydroksi-propyyli-73-okso-175<.” pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon 2^-laktoni ja 17^-hydroksi~7ö-^3-hydroksipropyyli7-3-d:<so--17o(-oregn-4-eeni-21-karboksyylihapcn ?-laktani Isomeeri 7o(: Liuotettiin inertissä kaasukehässä 9,5 g 3 esimerkissä 2 saatua 7o(-isomeeriä 19 cm :iin dioksaania ja 15 28,5 cm-3:iin konsentroitua kloorivetyhappoa 22°Be. Reaktio- seosta sekoitettiin 1 tunti ja 30 minuuttia huoneen lämpö- 3 tilassa ]a kaadettiin se sitten 150 cm :iin vettä. Uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin happaman natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivattiin, suodatettiin 20 ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
Saatin 8,3 g kiteistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti bentseeni-metyy-- li-etyyliketoni 5-5). Saatiin 7 g haluttua tuotetta, sp. = 208°C, joka voidaan vielä kiteyttää etyyliasetaatista, : 25 sp. = 208°C.
: Analyysi: C25H36°4 = 4^0,54
Laskettu: C % 74,96 H % 9,06
Saatu: C % 75,0 H % 9,1 /c<7d = +61,5° + 1,5° (c = 1 %, CHC13) 30 Isomeeri Tfii t
Valmistus tapahtui aivan samoissa olosuhteissa kuin isomeerin valmistus. Käyttäen lähtöaineena 2,7 g esimerkin 2 tuotteen 7/3-isomeeria saatiin 1,7 g haluttua tuotetta.
35 Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin puhdas tuote, sp. = 192°C.
Il 19 77463
Analyysi; C25H36®4 = ^00,54
Laskettu: C % 74,96 H % 9,06
Saatu : C % 74,9 H%9,1 $C)O = + 59° - 1,5° (c = 1 %, CDC13).
5 Esimerkki 4 1 l/b -hydroks i -7o^-karboks i -etyy 1 i-3 -okso-17 «(-pregn -4 -eeni -21 -karboksyy lihapon V^-lakton i Liuotettiin inertissä kaasukehässä 1,5 g esimer-kissä 3 saatua 7^-isomeeriä 45 cm :iin asetonia. Reak-10 tioseos jäähdytettiin +5°C:seen ja lisättiin 1,5 g 8N Heilbronin reagenssia. Sekoitettiin 30 minuuttia 5°C: 3 ssa, kaadettiin seos 50 cm :iin vettä, uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin uutteet vedellä. Uutettiin happaman natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tehtiin 15 happamaksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Jäillä jäähdyttämällä, erottamalla saostuma ja kuivaamalla se alennetussa paineessa saatiin 1,45 g haluttua tuotetta, sp. = 205°C.
Analyysi: C25H34®5 = 414,52 20 Laskettu: C % 72,43 H % 8,27 Saatu: C%72,7H%8,4 D = + 43,5° - 1° (c = 1 %, CHC13).
Heilbronin reagenssi valmistettiin seuraavalla tavalla: yhtä litraa Heilbronin reagenssia varten se- 3 3 25 koitettiin 270 g kromioksidia, 400 cm vettä, 230 cm rikkihappoa ja täydennettiin litraksi vedellä.
Esimerkki 5 17/£ -hydroksi-7 «frisopropoksi-karbonyylietyyli-3 -okso-17*£-pregn-4-eeni-21 -karboksyy lihapon 30 tfMaktoni
Sekoitettiin 80°C:ssa inertissä kaasukehässä keskenään 2 g esimerkissä 4 saatua happoa ja 1,5 g 3 0-isopropyyli-N,N1-disykloheksyyli-isoureaa ja 25 cm dioksaania. Sekoitusta jatkettiin 46 tuntia, minkä jäl-35 keen reaktioseos jäähdytettiin jäillä, erotettiin muo- 20 7 7 4 6 3 dostunut disykloheksyyliurea, pestiin se metyleeniklo-ridillä ja haihdutettiin suodos kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 2,8 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti: mety-5 leenikloridi-dioksaani 95-5). Saatiin 1,85 g haluttua tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteris-tä saatiin 1,7 g puhdasta tuotetta, sp. = 130°C.
Analyysi: C28H40^5 = ^6,60 Laskettu: C % 73,65 H % 8,83 10 Saatu: C%73,6 H%8,8.
(eQ = + 31,5° + 1,5° (c = 1 %, CHC13) .
0-isopropyyli-N,N'-disykloheksyyli-isourea valmistettiin seuraavasti:
Sekoitettiin 55°C:ssa 6 tunnin ajan inertissä 15 kaasukehässä seosta, joka sisälsi 3,09 g disykloheksyy-likarbodi-imidiä, 30 mg kuprokloridia ja 994 mg isopropanolia .
Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sitten IN ammoniumhydroksidilla. Liuos kui-20 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alenne-: : tussa paineessa. Saatiin 3,2 g tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 6 11 fö -hydroksi-7«^-metoksikarbonyyli-etyyli3-okso-25 17o<-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon Jf^-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 800 mg esi-: : 3 merkissä 4 saatua happoa 6 cm :iin kloroformia. Lisättiin diatsometaania metyleenikloridiin liuotettuna ja sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos 30 haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja puhdistettiin jäännös kromatografisesti silikageelillä (eluentti: etyylieetteri-bentseeni 85-15).
Saatiin 780 mg tuotetta, sp. = 147°C. Kiteyttämällä uudelleen 2 cm3:stä etyyliasetaattia saatiin 610 35 mg puhdasta esteriä, sp. = 147°C.
Il 2i 77463
Analyysi: C28H36^5 = 428,55 Laskettu: C % 72,86 H % 8,47 Saatu: C % 72,9 H % 8,6.
= + 44° + 1° (c = 1 %, CHC13) .
5 Esimerkki 7 la4r (3-klooripropyyli) -17/3 -hydroksi-3-okso-17«C-pregn-4-eeni-21-karboksyy1ihapon ifclakton i Liuotettiin inertissä kaasukehässä 4 g 17/3-hy dr ok s i - 7,/.- (3 -hy drok sipropyyli)-3-okso-17 «>(-pr e gn -4 -10 eeni-21-karboksyy 1 ihapon if^-laktonia, joka on kuvattu 3 esimerkissä 3, ja 3,8 g trifenyylifosfiinia 40 cm :iin 3 vedetöntä hiilitetrakloridia ja 15 cm :iin kloroformia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen samalla koko ajan sekoittaen 3 tuntia, suodatettiin sitten liuke-15 nematon aineosa ja pestiin kloroformilla. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja saatiin näin 8,99 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromato-grafisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni-metyyli-etyyliketoni 5-5). Erotettiin 3,5 g tuotetta, joka ki-20 teytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saatiin 3,2 g puhdasta tuotetta, sp. = 202°C.
Analyysi: C25H35C^°3: 418,99 Laskettu: C % 71,66 H % 8,42 Cl % 8,46 Saatu: C % 71,7 H % 8,5 Cl % 8,5 25 = + 60° - 1,5° (c = 1 %, CHCI3) .
Esimerkki 8 iJk (3-klooripropyyli) -17/3-hydroksi-3-okso-17oC-pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon H^laktoni Liuotettiin inertissä kaasukehässä 3,5 g esimer-30 kissä 7 valmistettua 7®4-(3-klooripropyyli)-17/>-hydroksi-3-okso-17*£-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon ^-lakto- nia ja 2,3 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,3-bentsokino- 3 ma 17,5 cm :iin dioksaania.
Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja 35 samalla koko ajan sekoittaen 3 tuntia. Sitten seosta 22 7 7 4 6 3 jäähdytettiin jäähauteella 10 minuuttia, erotettiin saostuma, huuhdeltiin se dioksaanilla ja laimennettiin 3 suodos 30 cm :11a etyyliasetaattia.
Orgaaninen faasi pestiin 10 %:sella natrium-5 tiosulfaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen 0,5 N ammo-niumhydroksidillä.
Uutettiin jälleen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 4,7 g tuotetta, joka puhdistettiin kro-10 matografisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni- etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 2,4 g öljymäistä tuotet- 3 ta, joka kiteytettiin 5 cm :stä etyylieetteriä.
Saatiin 2,3 g tuotetta, sp. = 196°C, joka vielä kiteytettiin isopropanolista saaden 1,9 g puhdasta 15 tuotetta, sp. = 196°C.
Analyysi: C H25H33C103 = 416,97
Laskettu: C % 72,01 H % 7,88 Cl % 8,50
Saatu: C % 72,0 H%8,1 Cl % 8,7.
[ci]O = + 4° + 1,50 (c = 0,8 %, CHC13) .
20 Esimerkki 9 7oi- (but-3-enyyli) -17/® -hydroksi-3-okso-17^-pregna- 1,4-dieeni-21-kaboksyylihapon jf-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 4,7 g Tol- (but-3-enyyli)-17 y3-hydroksi-3-okso-17o6pregn-4-eeni- !; 25 21-karboksyylihapon ^laktonia ja 3,5 g 2,3-dikloori- 3 5,6-disyano-l,4-bentsokinonia 23,5 cm :iin dioksaania.
: Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja 30 minuuttia koko ajan sekoittaen, jäähdytettiin se sitten jäillä, erotettiin saostuma ja huuhdeltiin se di-30 oksaanilla.
3
Suodos laimennettiin 30 cm :llä etyyliasetaattia, pestiin natriumtiosulfaatin 10 %:sella vesiliuoksella ja sitten 0,5N ammoniumhydroksidilla ja lopuksi vedellä. Uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin uutteet, 35 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai-
II
23 7 7 4 6 3 neessa. Saatiin 5,2 g öljymäistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni-etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 1,8 g tuotetta, joka kiteytettiin eetteristä. Saatiin 1,7 g haluttua 5 tuotetta. Sp. = 197°C.
Analyysi: C26H3403 = 394,53 Laskettu: C % 79,15 H % 8,69 Saatu: C%79,3 H%8,8 = -7° + 7° (c = 0,9 %, CHC13) .
10 Esimerkki 10 17β -hydroksi-3-okso-7*£-propyyli-17*£-prena-l,4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Suspentoitiin inertissä kaasukehässä 2 g esimerkissä 1 valmistettua Υΐβ -hydroksi-7«fc-propyyli-3-okso-15 17oirpregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon ^lakto- 3 nia 11,2 cm :iin kaliumhydroksidin 0,45N etanoliliuos- 3 ta ja 11,2 cm :iin vettä. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen 15 minuuttia, haihdutettiin se kui- 3 viin alennetussa paineessa ja lisättiin 50 cm asetonia. 20 Jäähdytettiin jäähauteella ja erotettiin haluttu tuo te. Saatiin 2 g tuotetta, sp. = 28°C.
Tämä tuote liuotettiin haaleaan vesi-asetoni-seokseen (1-1). Suodatettiin, lisättiin 70 cm^ asetonia, jäähdytettiin ja erotettiin tuote. Saatiin 1,7 g halut-25 tua kaliumsuolaa monohydraattina. Sp. = 280°C.
Analyysi: C25H35K®4 = ^38,63 (tuote kuivattu 100°C:ssa) Laskettu: C % 68,45 H % 8,04 Saatu: C % 68,2 H % 8,0
Analyysi: kuivaarnaton‘tuote (1 1^0) 30 Laskettu: C % 65,75 H % 8,17 Saatu: C%65,5 H%8,2 = -20° - 1° (c = 1 %, vedessä) .
77463
Esimerkki 11 7βί-/ΐ, 1- (dimetyyli-etoksi) -propyyli/-17^ -hydrok- si-3-okso-17o6-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola 5 Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtö aineena 1,5 g esimerkissä 2 saatua 7®£-tuotetta saatiin 0,9 g haluttua tuotetta. Sp. >300°C.
Analyysi: C25H45K^5 = 512,75 (häviöt vakuumissa 7,8 % 150°C:ssa) 10 Laskettu: C % 67,93 H. % 8,85 Saatu: C % 67,6 H % 8,8 K. Fischer: 7,2 - 7,3 % vettä = + 29,5° + 1,5° (c = 1 % vedessä).
Esimerkki 12 15 17/9 -hydroksi-7*£-(3-hydroksi-propyyli) -3-okso- pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöaineena 1,4 g esimerkissä 3 saatua tuotetta saatiin 0,95 g haluttua tuotetta. Sp. >300°C.
20 Analyysi: ^jjH^KOjj = 456,65 (häviöt vakuumissa 11,8 % 150°C:ssa) : Laskettu: C % 65,75 H % 8,17
Saatu: C%65,7 H%8,2 K. Fischer: 11,3 - 11,7 % vettä 25 {UJD + 36,5° - 1,5° (c = 1 % vedessä).
Esimerkki 13 7 Jt-(3-klooripropyyli) -17^-hydroksi-3-okso-17o£-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöai-30 neena 1,5 g esimerkissä 7 saatua tuotetta saatiin 1,25 g haluttua tuotetta. Sp. = 235°.
Analyysi: ^250^1^4 Cl = 475,11 (häviöt vakuumissa 2,8 % 150°C:ssa)
Laskettu: C % 63,20 H % 7,64 Cl % 7,46 35 Saatu: C i 63,2 H % 7,6 Cl 4 7,4, K. Fischer: 4,7 % vettä il 25 77463 = -38° + 1,5° (c = 1 %, vesi) .
Esimerkki 14 7(3-klooripropyyli) -17^ -hydroksi-3-okso-17e£-pregna-1/4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola 5 Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtö aineena 0,84 g esimerkissä 8 saatua tuotetta saatiin 0,62 g haluttua tuotetta. Sp. = 230°C.
Analyysi: C25H34C1 K04 = 473,094 (solvatoituneena 5 % vettä) 10 Laskettu: C % 60,29 H % 7,43 Cl % 7,12 Saatu: C%60,4 H%7,0 Cl%7,2 K. Fischer: 4,7 - 5 % vettä Otf= -22,5° + 1,5° (c = 1,1 % vedessä).
Esimerkki 15 15 7*fc- (but-3-enyyli) -17^ -hydroksi-3-okso-17*ir pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöaineena 1,16 g esimerkissä 9 saatua tuotetta saatiin 0,634 g haluttua tuotetta. Sp. 270°C 20 Analyysi: C 26H35K04 1/2 H20 = 459,65 Laskettu: C % 67,93 H % 7,89 Saatu: C % 67,6 H i 7,8 K. Fischer : 1,9 - 2,1 % vettä (yj-Q - -32° + 1° (c = 1 % vedessä) .
25 Esimerkki 16 lift -hydroksi-7wts-propyyli-3-okso-17*<c-pregna-l·,4-dieeni-21-karboksyylihapon ^-laktoni Suspentoitiin inertissä kaasukehässä 10 g 1 7/3-hydrok s i -7*irpropyy 1 i-3 -okso -17*<-pregn a-4 -eeni -21 -karbok -30 syylihapon ^-laktonia 60,5 cm3:iin kaliumhydroksidin 3 metanoliliuosta ja 60,5 cm :iin vettä. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ja saatiin näin kaliumsuolaliuos (liuos A). Valmistettiin erikseen puskuriliuos, joka sisälsi 13,6 g monokaliumfosfaat-35 tia 1,9 litrassa vettä. Lisättiin 60 cm^ IN natrium- 26 77463 hydroksidia ja säädettiin pH arvoon 7,2 lisäämällä 6,1 3 cm IN natriumhydroksidia (liuos B).
Sekoitettiin 1,5 1 liuos B edellä saatuun liuok- 3 seen A ja lisättiin sitten 50 mg menadionia, 100 cm 5 entsymaattista Arthrobacter simplex-seosta ja 10 g hyflosuperceliä.
Suspensiota sekoitettiin antamalla ilman kuplia siihen 24 tunnin ajan 33° + l°C:ssa.
3
Seos tehtiin sen jälkeen happamaksi 100 cm :llä 10 5N kloorivetyhappoa ja sekoitettiin sitä 30 minuuttia 3 huoneen lämpötilassa. Lisättiin 400 cm etyyliasetaattia, sekoitettiin 15 minuuttia, suodatettiin hyflosupercelillä ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla.
Suodos dekantoitiin, pestiin natriumtiosulfaatin 15 10 %:isella vesiliuoksella ja sitten vedellä. Uutet tiin jälleen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 9,5 g haluttua tuotetta.
Hyflosupercel-kakku suspentoitiin uudelleen 150 3 20 cm :iin metanolia sekoittamalla sitä 30 minuuttia. Suspensio suodatettiin, konsentroitiin suodos alennetussa paineessa, laimennettiin vedellä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja saatiin näin 0,6 g haluttua tuotetta. Uuttamalla uudestaan 25 hyflosupercel metyleenikloridin ja metanolin seoksella (1:1) saatiin vielä 140 mg tuotetta.
Kaikki kolme erää yhdistettiin (yhteensä 10,2 g), liuotettiin ne 300 cm^:iin etyyliasetaattia noin 50°C:ssa ja lisättiin 41,5 g aktiivihiiltä. Sekoitettiin viisi 30 minuuttia ja suodatettiin hyflosupercelillä. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
: · 3
Kiteet sekoitettiin 25 cm :iin isopropyylieet-teriä, erotettiin ja saatiin näin 9,6 g puhdasta tuotetta. Sp. = 202°C.
35 Tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun tuot teen kanssa.
11 27 774 6 3
Esimerkki 17 17/b -hydroksi-7«£-propyyli-3-okso-17*£-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon J^laktoni Kuumennettiin 100°C:seen inertissä kaasukehäs-5 sä 1 g Π Jb -hydroksi-7ei-propyyli-3-okso-17e4-pregn-4- eeni-21-karboksyylihapon ^laktonia sekä 10 cm^ vedetöntä tolueenia ja 1,1 g seleenidioksidia. Tunnin sekoittamisen jälkeen liuos laimennettiin 30 cm^:llä etyyliasetaattia, pestiin se vedellä ja happaman nat-10 riumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi uutettiin toistamiseen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
Saatiin 1,25 g öljymäistä tuotetta. Kromatografisesta silikageelillä puhdistamalla (eluentti: bent-15 seeni-etyyliasetaatti 8-2} saatiin 850 mg haluttua tuotetta, sp. = 202°C.
Tuote on identtinen esimerkeissä 1 ja 16 saatujen tuotteiden kanssa.
Esimerkki 18 20 7efc-butyyli-17(# -hydroksi-3-okso-17ofc-pregna-l, 4- dieeni-21-karboksyylihapon ^laktoni Menetellen kuten esimerkissä 16 käyttäen lähtöaineena 2 g 7©£-butyyli-17y&-hydroksi-3-okso-17pfc-pregn- 4-eeni-21-karboksyylihapon ^laktonia saatiin 1,6 g 25 haluttua tuotetta puhtaana, sp. = 183°C:
Analyysi: C26H36°3 = ^96,5 Laskettu: C % 78,74 H % 9,15 Saatu: C % 79,0 H % 9,3 = -9,5° + 2° (c = 0,7 %, CHC13).
30 Esimerkki 19 7·^(2-metyylipropyyli)-17^ -hydroksi-3-okso-17«£-pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon J^laktoni Menetellen kuten esimerkissä 16 käyttäen lähtöaineena 1 g 7*<r (2-metyylipropyyli)-17/J-hydroksi-3-okso-35 17«t-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon y^laktonia saatiin 28 7 7 4 6 3 ensimmäinen 0,9 g:n erä haluttua tuotetta.
Sekoitettiin hyflosupercel-kakku metyleeniklo-ridiin, suodatettiin, pestiin suodos happaman natrium-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin 5 ja haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin 0,2 g tuotetta.
Molemmat erät yhdistettiin (yhteensä 1,1 g) ja puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (elu-entti: bentseeni-etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 0,925 g tuotetta, joka vielä voidaan kiteyttää isopropanolista, 10 sp. = 245°C.
Analyysi: C2gH36^3 = 396,5 Laskettu: C % 78,74 H % 9,15 Saatu: C%78,9 H%9,4 = + 6,5° + 2° (c = 0,5 %, CHC13) 15 Esimerkki 20 7o(7dimetyyliamino-propyyli-17/> -hydroksi-3-okso-17e£*pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon J^-laktoni Liuotettiin inertissä kaasukehässä 0,810 g kupri- 3 kloridia ja 0,510 g litiumkloridia 210 cm :iin tetra-20 hydrofuraania ja lisättiin 10,2 g 17/5-hydroksi-3-okso-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihapon /^-laktonia : : : (kanrenoni). Liuos jäähdytettiin -30°C:seen ja lisät- 3 : ; tiin 1 tunnin ja 30 minuutin aikana 65 cm N-dimetyyli- amino-propyyli-magnesiumkloridin tetrahydrofuraaniliuos- 3 25 ta (0,85 mM/cm ). Reaktioseosta pidettiin 30 minuut-; tia -30°C:ssa ja lisättiin sitten 100 cm13 5N kloorive- .. tyhappoa.
Reaktioseosta pidettiin sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tehtiin se sitten alkaaliseksi 30 lisäämällä 2N ammoniumhydroksidiliuosta, dekantoitiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pes-tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saali tiin 12 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromato- ·]- grafisesti silikageelillä (eluentti: metyleenikloridi- 35 isopropanoli-ammoniumhydroksidi 93-7-0,5). Saatiin 4,8 g
II
29 77463 tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin näin 2 g puhdasta tuotetta. Sp. = 166°C. Analyysi: C27HnN^3 = 427,608 Laskettu: C % 75,83 H % 9,67 N % 3,28 5 Saatu: C%76,1 H%9,8 N%3,3 &D = + 56 / 5° i 1,5° (c = 1 %, CHC13) .
Esimerkki 21 17 -hydroksi-3-okso-7e£-propyyli-19-nor-pregn- 4-eeni-21-karboksyylihapon ^*-laktoni 3 10 Sekoitettiin keskenään 75 cm tetrahydrofuraa- nia, 101 mg kuprikloridia ja 33 mg litiumkloridia, sekoitettiin 20°C:ssa puolitoista tuntia ja lisättiin 2,5 g 17//J-hydroksi-3-okso-19-nor-pregna-4,6-di-eeni-21-karboksyylihapon /^-laktonia (valmistettu 15 ranskalaisen patentin 2.216.276 mukaan). Sekoitusta jatkettiin puoli tuntia ja lisättiin sitten +10°C:ssa 3 30 minuutin aikana 12 cm n-propyyli-magnesiumbromidia.
Sekoitettiin +15°C:ssa 15 minuutin ajan ja lisättiin 3 sitten 15 cm IN kloorivetyhappoa, kaadettiin reaktio-3 20 seos 300 cm :iin vettä ja uutettiin se etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin haihdutettiin liuotin kuiviin ja saatiin näin raakatuote, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (7-3). Saatiin 1,78 g 25 haluttua tuotetta (isomeeri 7JL) ja 0,38 g vastaavaa -isomeeriä.
Liuotettiin saadut 1,78 g 7,/^isomeeriä 5 cm^:iin metyleenikloridia, konsentroitiin ja otettiin jäännös talteen etyylieetteriin. Muodostuneet kiteet erotet-30 tiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1,56 g . . haluttua tuotetta. Sp. = 177°C."
Analyysi: C24H34®3 = 370,53 Laskettu: C % 77,80 H % 9,25 Saatu: C % 77,9 H % 9,3 35 NMR-spektri (CDCl-j, 60 MHz, ppm) 30 77463 1,03 metyyli asemassa 18 5,92 vety asemassa 4 = + 27° + 2° (c = 0,6 % CHC13).
Esimerkki 22 5 Esimerkki farmaseuttisesta yhdistelmästä
Valmistettiin tabletteja, joissa oli pääasiallisena vaikuttavana aineena 50 mg esimerkin 10 tuotetta. Esimerkin 10 tuotetta 50 mg Täyteainetta (talkkia, tärkkelystä, 10 magnesiumstearaattia)
Esimerkin 10 tuotteen farmakologinen tutkimus I Antialdosteronivaikutuksen tutkiminen Tutkimus suoritettiin käyttäen testiä, jonka ovat laatineet KAGAWA C.M. (P.S.E.B.M. 1958, 99, 705) ja 15 MARCUS (Endocrinology 1952, 50286).
Käytetty tekniikka oli seuraavanlainen: Urospuolisille 180 g painaville Sprague Dawley SPF IFFA CREDO rotille suoritettiin surrenalektomia seitsemän vuorokautta ennen diureesia ja tällöin käytet-20 ty nukutusaine oli Imalgene (Ketamine) intraperitone- aalisesti annettuna annostuksen ollessa 100 mg/kg. Leikkauksesta lähtien aina koetta edeltävään päivään saak-ka rotat saivat juomavetenä fysiologista seerumia.
Eläimille lakattiin antamasta ruokaa 17 tuntia 25 ennen diureesia ja tällöin fysiologinen seerumi korvat-- tiin 5 % glukoosia sisältävällä vedellä.
. . Tuotteet annettiin suun kautta tuntia ennen kuin eläimet laitettiin häkkeihin.
Diureesin alkamishetkellä eläimille annettiin 30 toisaalta ylisuuri annos suolaliuosta 9-prosenttisena fysiologisena seerumina, 5 ml kullekin rotalle ja toisaalta 1 ^ug/kg aldosteroni-monoasetaattia 2,5 %:sena : : alkoholiliuoksena ihonalaisesti.
-* Rotat sijoitettiin sen jälkeen parittain häk- 35 keihin diureesia varten ilman ravintoa ja juomaa 4 tunnin ajaksi.
Il 3i 77463 Tämän ajanjakson päätyttyä rotat pakotettiin virtsaamaan puristamalla virtsarakosta ja kootun virtsan tilavuus mitattiin. Häkit ja lasiastiat huuhdeltiin huolellisesti ja virtsanäytteiden tilavuus laimen-3 5 nettiin 50 cm :ksi. Tästä liuoksesta tutkittiin virtsan sisältämät natrium ja kaliumpitoisuudet fotometrises-ti automaattisella liekkianalysaattorilla.
Saadut tulokset ilmaistuina ihonalaisesti annetun aldosteroni-monoasetaatti-annoksen 1 ^ug/kg vaiku-10 tuksen prosentuaalisena estymisenä laskettuna suhteen natriumin pitoisuus logaritmista KAGAWAn julkaisussa Endocrinology 1960, kaliumin pitoisuus 67, sivut 125-132 kuvaamalla menetelmällä, ovat seuraavanlaiset:
Tuotteen annos ^ suun kautta % annettuna Estyminen
Esimerkin 10 tuote 2 mg/kg 80 % 0,4 mg/kg 30 % II. - Androgeenivaikutus: 2q Esimerkin 10 tuotteen androgeenivaikutus tutkit tiin hormonaalisten reseptorien menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J.P. RAYNAUD et coll julkaisussa J. Ster. Biochem 1975 - 615-622.
Koetekniikka oli seuraavanlainen: 25 24 tuntia aikaisemmin kastroiduilta urosrotilta eristetyt eturauhaset homogenoitiin puskuriliuokseen, joka sisälsi 10 millimoolia trometamiinia, 0,25 M sakkaroosia ja jonka pH oli säädetty 7,4:ään HCl:llä.
Homogenaattia sentrifugoitiin teholla 105000 g 30 tunnin ajan. Pintaan noussut neste eli "sytosoli" otettiin talteen ja siitä tehtiin laimennus suhteessa 1/5 (paino/tilavuus).
Sytosolia inkuboitiin 0°C:ssa kahden tunnin ajan tiiratun kiinteän pitoisuuden kanssa 17/5 -hydroksi-17«Z.-35 metyyliestra-4,9-ll-trieeni-3-onia, jota tästä lähin kutsutaan tiiratuksi tuotteeksi R, ja tällöin joko oli 32 7 74 6 3 läsnä tai ei ollut kasvava pitoisuus tätä samaa kylmää uotetta, jota tästä lähin kutsutaan kylmäksi tuotteeksi R, testosteronia tai testattavaa tuotetta.
Kahden tunnin kuluttua määritettiin reseptoriin 5 liittyneen titratun tuotteen radioaktiivisuus hiili-dekstraani-absorptiotekniikalla (1,25 % -0,625 %).
Sen jälkeen laadittiin: - käyrät, jotka edustavat sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalista osuutta lisätyn kylmän tuotteen R, 10 testosteronin tai testattavan tuotteen pitoisuuden logaritmin funktiona.
- sekä abskissan ja ordinaatan suuntainen suora 1,-^: B _ B/T Max. + B/T Min.
T 2 B/T Max. on sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalinen määrä kun mitään muuta tuotetta ei ole lisätty B/T min. on sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalinen määrä kun maksimaalinen määrä kylmää tuotetta R on lisätty.
2q Tämän suoran I^q ja käyrien leikkauspisteistä
voidaan määrittää arvot CT ja CX
CT: se kylmän testosteronin pitoisuus, joka estää 50 %:isesti titratun tuotteen R kiinnittymisen.
CX: se testatun tuotteen pitoisuus, joka estää 2^ 50 %:isesti titratun tuotteen R kiinnittymisen.
Testattavan tuotteen suhteellinen affiniteetti eli ARL ilmaistaan kaavalla:
CT
ARL = 100 x —
CX
30 Tulokset olivat seuraavanlaiset:
Tuotteet_ARL
Testosteroni 100 esimerkin 10 tuote 0,02 tl 33 77463 III Farmakologiset vertailukokeet
Esimerkin 10 mukaan valmistetun yhdisteen antialdo-steronivaikutusta ja antiandrogeenivaikutusta verrattiin US-patentista 4 258 039 tunnettujen yhdisteiden vastaaviin 5 vaikutuksiin. Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla tekniikalla. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa I ja II.
Antialdosteronivaikutus Taulukko I
10 ·— -i--------- j Estyminen % , Yhdiste -=---r-—-
Annos p.o. Annos p. o., Annos s.c. Annos s . c ., I _0,4 mq/kg 2 mg/kq >0,4 mg/kg 2 mg/kg j I I ' , ;Uusi esim. 10 30 70 i 64 95 ; !·> i ; :---1--i : I ! ! Esim. 3 I ! US-4 258 039 22 65 ! 58 85 ---j-!- | .
Esim. 1 j ! 20 US-4 258 039 ! - ΐ 40 - 49 ___ί_;___
Esim. 2 ! US-4 258 039 - 30 29 — - - j i 25 Antiandrogeenivaikutus
Taulukko II
S Yhdiste Annos mg/rotta Estyminen %_j
Uusi esim. 10 3 0j 30 : 10 6 ! I 30 11 j » lEsim. 3 1 3 j 9 ; US-4 258 039 j 10 i 13 ! 35 30 31 1__— — — — - -1 - - i 77463 34
Tuloksista huomataan, että uusilla yhdisteillä on voimakkaampi antialdosteronivaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä ja lisäksi vähäisempi antiandrogeeniaktivi-teeti, joka on ei-toivottu sivuvaikutus.
5
II
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I') 5 i Rci I I % v 10. i ‘r jossa R on joko radikaali R^, joka on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliradikaali, ^ tai radikaali R2, jolloin R2 on radikaali -(CH^^R^, jossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydrok-syyliradikaali, aminoradikaali, suojattu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliaminoradikaali, vapaa esteröity tai suo-lamuotoon muutettu karboksyyliradikaali tai halogeeniatomi,
20 O-f X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän tai X on hydrok- syyliradikaali ja Y on radikaali -CH2-CH2-C02M, jossa M on vetyatomi, alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, Ra on vetyatomi tai metyyliradikaali, asemassa 1(2) oleva piste-25 viiva tarkoittaa hiiliatomien 1 ja 2 välillä mahdollisesti olevaa toista sidosta ja aaltoviiva tarkoittaa sitä, että substituentti R voi olla jommassa kummassa kahdesta mahdollisesta asemasta oL tai/4 , edellyttäen, että R ei voi olla R1 tai R2, jossa n on yhtä kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi 30 silloin, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos ja Ra on metyyliradikaali, R^ ei voi olla vapaa karboksyyliradikaali silloin, kun Y on radikaali -CH2-CH2~C02M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, eikä R3 voi olla suo-lamuotoon muutettu karboksyyliradikaali silloin, kun Y on 35 radikaali -CH2-CH2-CC>2H, tunnettu siitä, että 36 77463 a) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R2 ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (11^) 5 ^ .0 , i ' ------- 10 reagoimaan joko kuparisuolan läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III^)
15 R4-(CH2)n-MgX’ (III^ jossa X’ on halogeeniatomi, on suojattu hydroksyyli-ryhmä, mono- tai dialkyyliaminoradikaali tai suojattu aminoradikaali ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III’ 20 /J4 iCK2)r?2 Cu Li (IH^) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (1"^) O — 25. i r -----i I > ' —' <XV 30 0 (CH2)nR4 mahdollisesti isomeerien 7tj4 ja Ifi seoksena, joka seos haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri tai näiden seos, joissa R4 on suojattu hydroksyyli-35 ryhmä tai suojattu aminoradikaali, reagoimaan hydrolysoin-tiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on dV il 37 77463 CCX “v (CH2) nR * 4 jossa R’4 on hydroksyyliryhmä tai arainoradikaali, ja että 10 kaavan (I"B) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyyliryhmä, käsitellään haluttaessa joko hapettavalla reagens-silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"c) 1 ^0 --- 0$^ - , 20 0 ^ ' (CH2)n-iC02H ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi tavanomaisilla menetelmillä tai sitä käsitellään, paitsi silloin kun n on yhtä kuin 1, halogentointireagenssilla, 25 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"D) ; --r 30 f \ o- °' ^ (CH0) Hai 2. Π jossa n^ on kokonaisluku 2-4 ja Hai on halogeeniatomi, ja 35 haluttaessa saatetaan kaavojen (I" ) , (I" ) , (1"^,) ja (I" ) yhdisteet 7o( - tai 1β -isomeerinä tai näiden seoksena rea- 38 7?463 goimaan alkalimetallihydroksidin tai aminoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"T) 0H 5 1 /Χ/χ/Χ/ ch2-ch2-co2-m· * ^^\cH2)nR'3 10 jossa R'2 tarkoittaa samaa kuin R^, paitsi että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, loi- tai 7/7-isomeerinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi ja kum-15 pikin isomeeri tai niiden seos saatetaan sitten haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I'V ^OH
20. T n ^ . sCH„CHoC0~H uV ^(CH2»nE"3 25 jossa R"^ tarkoittaa samaa kuin edellä, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä; b) kaavan (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra on vetyatomi ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva 30 tarkoittaa yksinkertaista sidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II _) O j ^ II 39 7 7 4 6 3 reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on (ΙΙΠ^) R5-mx’ (iii2) jossa Rc tarkoittaa samaa kuin R. tai radikaalia R„-(CH-) 5 1 4 2 n ja X' on halogeeniatomi kuparisuolan läsnäollessa, tai 5 yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III12) (R5)2CuLi (Hi ' 2) jossa R,. tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (I"A^) d" ) i ' ai* 15 n \ /Λ'-\Λ 0 -1 R 0 mahdollisesti isomeerien 7·*. ja 7.^ seoksena, joka haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri 20 tai niiden seos, joissa Rc on radikaali - (CH.J -R., jossa R4 on suojattu hydroksyyliryhmä tai suojattu aminoradikaa-li, reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1 "b1) 30 0 ' ^ ^ (CH2)nR,4 jossa R12 on hydroksyyli- tai ammoniumradikaali, ja että kaavan mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyy- liradikaali, käsitellään haluttaessa joko hapetusreagens-35 silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"^) 40 77463 * (CH2)n-1C02H C1 ja joka haluttaessa esteröidään tai η, vanomaisilla menetelmillä tai sitä .tetaan suolaksi ta- reagenssilla, jolloin saadaan yhdiste ltel^än halogenointi- ' jonka kaava on (I"D1) 15 Π 1 O'' v (CH2)nHal jossa Hai on halogeeniatomi, ja että kaavojen (I" ) (i‘b1>' (I"cl> ja (I"di’ yMisteet haluttaessa saatetaan 20 7,\- tai 7*-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alka- limetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (i" ) 25 '!<T I I "CH2-CH2-C02 M' \ \ \ »"ti» a R 5 30 jossa R'j tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia-(CH2) n~R' 3, jossa R'2 tarkoittaa samaa kuin R^/ paitsi että se ei voi olla karboksyyliradikaali ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, 7-/- tai 7?(-isomeereinä tai näiden seok-35 sena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jäl keen haluttaessa kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1"^) II 4i 77463 0H A A CHoCHoC0oH 5 a \ / ^>r ι ι i 0- kA A ,.s jossa R",. tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia 10 ~^R2^n-R"3' jossa R"^ on sama kuin edellä määritelty, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karbok-syyliryhmä; c) kaavan (I*) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa asemissa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa kak-15 soisidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (IV) 20 o' r jossa R on joko radikaali R^ jolloin R on enintään 4 25 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-radikaali, tai radikaali I^, jolloin R2 on radikaali ~^CH2^n~R3' 3ossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliryhmä, aminoradikaali, suojattu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliradikaali, vapaa, es-30 teröity tai suolamuotoon muutettu karboksyyliradikaali, mahdollisesti l<*r- ja 7^-isomeerien seoksena, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"' ) 35 42 7 7 4 6 3 ^ .o-f" i - R jossa Ra ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollises-10 ti 7x- ja 7,A-isomeerien seoksena, joka haluttaessa erotetaan, minkä jälkeen haluttaessa joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"' ) B 15 ^ OH 7 fr TC ch2-ch2-co2m' 20 R' jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, M' on alkalimetalli-atomi tai ammoniumradikaali ja R' on R, paitsi että se ei 25 voi olla (CH2^n-R3' jossa R^ on vapaa karboksyyliryhmä, Ί<Αγ tai 7.^-isomeereinä tai näiden seoksena, joka haluttessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava 30 on (I"· ) c DH la ] I J CH2-CH2-C02H ^ "I I (I"'r>
35 JL, ^lVx> R” II 43 77463 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" on R paitsi että se ei voi olla (CI^^-R^, jossa R^ on suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavojen (I"A) , (I"B) / (I"c) ja (I"D) mukaiset yhdisteet tai kaavojen (I"A^) > (I"g·^) ' tai kaavan (I"1^) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan 7.^- tai 7^-isomeereinä tai näiden seoksena ka-liumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan vastaavat kalium- 10 suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että radikaali R on asemassa 7x.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (1112) # 15 (III'tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R,- tai R on propyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai butenyyliradikaali.
5. Patenttivaatimuksen 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II tai IV mukaista yhdistettä, joka on asemassa 10 substi- 20 tuoitu metyyliradikaalilla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17/i-hydroksi-7<<-propyy-li-3-okso-l?X-pregna-l,4-dieeni-21-karboksyylihapon -lak-toni ja 17^-hydroksi-3-okso-7oc-propyyli-17.)c-pregna-l, 4- 25 dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola. 44 774 6 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8027272 | 1980-12-23 | ||
| FR8027272A FR2496669A1 (fr) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814109L FI814109L (fi) | 1982-06-24 |
| FI77463B true FI77463B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77463C FI77463C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=9249374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814109A FI77463C (fi) | 1980-12-23 | 1981-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396614A (fi) |
| EP (1) | EP0055170B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57163399A (fi) |
| KR (1) | KR870001937B1 (fi) |
| AT (1) | ATE10004T1 (fi) |
| AU (1) | AU549260B2 (fi) |
| CA (1) | CA1196910A (fi) |
| DE (1) | DE3166872D1 (fi) |
| DK (1) | DK569281A (fi) |
| ES (2) | ES507890A0 (fi) |
| FI (1) | FI77463C (fi) |
| FR (1) | FR2496669A1 (fi) |
| GR (1) | GR77629B (fi) |
| HU (1) | HU184974B (fi) |
| IE (1) | IE52462B1 (fi) |
| IL (1) | IL64503A0 (fi) |
| PT (1) | PT74184B (fi) |
| SU (1) | SU1301317A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA818673B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501695A (en) * | 1983-05-16 | 1985-02-26 | The Upjohn Company | Spironalactone process |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| US8552061B2 (en) | 2007-05-03 | 2013-10-08 | Yale University | Locally active “soft” antiandrogens |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053840A (en) * | 1960-06-23 | 1962-09-11 | Searle & Co | 11-oxygenated polydehydro 17-carboxyethyl-9-halo-17-hydroxyandrostan-3-one lactones |
| BE787940A (fr) * | 1971-08-25 | 1973-02-26 | Searle & Co | Nouveaux medicaments diuretiques et hypotenseurs et procede de leur preparation |
| US3845041A (en) * | 1973-12-26 | 1974-10-29 | Searle & Co | 7-halomethyl-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactones |
| FR2451923A1 (fr) * | 1979-03-22 | 1980-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 7-alkyles, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1980
- 1980-12-23 FR FR8027272A patent/FR2496669A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-12-10 IL IL64503A patent/IL64503A0/xx unknown
- 1981-12-11 ES ES507890A patent/ES507890A0/es active Granted
- 1981-12-14 AT AT81401994T patent/ATE10004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 EP EP81401994A patent/EP0055170B1/fr not_active Expired
- 1981-12-14 DE DE8181401994T patent/DE3166872D1/de not_active Expired
- 1981-12-14 ZA ZA818673A patent/ZA818673B/xx unknown
- 1981-12-17 SU SU813366202A patent/SU1301317A3/ru active
- 1981-12-21 GR GR66857A patent/GR77629B/el unknown
- 1981-12-21 FI FI814109A patent/FI77463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 US US06/332,842 patent/US4396614A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-22 CA CA000392942A patent/CA1196910A/fr not_active Expired
- 1981-12-22 AU AU78772/81A patent/AU549260B2/en not_active Ceased
- 1981-12-22 HU HU813907A patent/HU184974B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 PT PT74184A patent/PT74184B/pt unknown
- 1981-12-22 KR KR1019810005067A patent/KR870001937B1/ko active
- 1981-12-22 DK DK569281A patent/DK569281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-23 JP JP56207284A patent/JPS57163399A/ja active Granted
- 1981-12-23 IE IE3077/81A patent/IE52462B1/en unknown
-
1982
- 1982-10-01 ES ES516143A patent/ES516143A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IE813077L (en) | 1982-06-23 |
| HU184974B (en) | 1984-11-28 |
| DK569281A (da) | 1982-06-24 |
| PT74184A (fr) | 1982-01-01 |
| IE52462B1 (en) | 1987-11-11 |
| EP0055170B1 (fr) | 1984-10-24 |
| IL64503A0 (en) | 1982-03-31 |
| KR870001937B1 (ko) | 1987-10-22 |
| FR2496669B1 (fi) | 1983-10-28 |
| KR830007713A (ko) | 1983-11-04 |
| FR2496669A1 (fr) | 1982-06-25 |
| US4396614A (en) | 1983-08-02 |
| JPS57163399A (en) | 1982-10-07 |
| DE3166872D1 (en) | 1984-11-29 |
| ATE10004T1 (de) | 1984-11-15 |
| GR77629B (fi) | 1984-09-25 |
| FI77463C (fi) | 1989-03-10 |
| FI814109L (fi) | 1982-06-24 |
| PT74184B (fr) | 1984-01-05 |
| CA1196910A (fr) | 1985-11-19 |
| AU549260B2 (en) | 1986-01-23 |
| ES8307837A1 (es) | 1983-08-01 |
| ES8401989A1 (es) | 1984-01-01 |
| EP0055170A1 (fr) | 1982-06-30 |
| JPH0133115B2 (fi) | 1989-07-11 |
| ES516143A0 (es) | 1983-08-01 |
| SU1301317A3 (ru) | 1987-03-30 |
| ES507890A0 (es) | 1984-01-01 |
| AU7877281A (en) | 1982-07-01 |
| ZA818673B (en) | 1982-10-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AT396109B (de) | Verfahren zur herstellung neuer 3-keto-delta 4,9,19-norsteroid-derivate | |
| EP0422100B1 (en) | 11 beta-substituted progesterone analogs | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| KR20070093443A (ko) | 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 및 이를포함하는 제약 제제 | |
| EP0411733A2 (de) | 11 Beta-Aryl-gona-4,9-dien-3-one | |
| FI77463B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. | |
| US20040024202A1 (en) | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids | |
| KR940008596B1 (ko) | 위치 10에 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 기로 치환된 스테로이드류의 제조방법 | |
| DE60021422T2 (de) | Verfahren zur Herstellung von 17α-acetoxy-11β-[4-n,n-(dimethylamino)phenyl]-21-methoxy-19-norpregna-4,9-dien-3,20-dion, für das Verfahren nützliche Zwischenprodukte und Verfahren zur Herstellung derartiger Zwischenprodukte | |
| PL138796B1 (en) | Process for preparing novel 6 alpha-methylcorticoids | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| EP0080819B1 (en) | 11-0-alkylerythromycin a derivatives | |
| EP0642529B1 (de) | 11beta-substituierte 14,17-ethanoestratriene, verfahren zur herstellung dieser verbindungen, sowie ihre verwendung zur herstellung von arzneimitteln | |
| EP0469547B1 (en) | 4-Amino-delta4,6-steroids and their use as 5alpha-reductase inhibitors | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| EP0081305B1 (en) | Erythromycin a derivatives | |
| SU942602A3 (ru) | Способ получени 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси | |
| DJERASSI et al. | 5-Methyldoisynolic acid and 1-methylestrone | |
| HU180519B (en) | Process for preparing new androst-4-ene derivatives | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| EP1339733B1 (de) | Verfahren zur herstellung von 4-(17alpha-methyl-substituierten)3-oxoestra-4,9-dien-11beta-yl)benzaldehyd-(1e oder 1z)-oximen | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI84487B (fi) | 1-alkyl-androsta-1,4-dien-3, 17-dioner som anvaends foer kontraseption och en komposition innehaollande desamma. | |
| JPS635097A (ja) | アンドロスト−４−エン−３，１７−ジオンのメチレン誘導体およびその製造方法 | |
| HU196433B (en) | Process for producing new 20-amino-steroides |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |