FI77463C - Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI77463C FI77463C FI814109A FI814109A FI77463C FI 77463 C FI77463 C FI 77463C FI 814109 A FI814109 A FI 814109A FI 814109 A FI814109 A FI 814109A FI 77463 C FI77463 C FI 77463C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- radical
- formula
- compound
- mixture
- give
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 26
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims abstract description 15
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims abstract description 14
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 11
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 123
- -1 alkynyl radical Chemical class 0.000 claims description 50
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 45
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 38
- MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N aminyl Chemical compound [NH2] MDFFNEOEWAXZRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 15
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims description 15
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 14
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 14
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims description 13
- ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M oxidooxomethyl Chemical class [O-][C]=O ORTFAQDWJHRMNX-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 13
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 12
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 10
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 claims description 10
- WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N methyl Chemical compound [CH3] WCYWZMWISLQXQU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 9
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 claims description 8
- TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N hydroxyl Chemical compound [OH] TUJKJAMUKRIRHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 claims description 6
- 150000001879 copper Chemical class 0.000 claims description 6
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 claims description 6
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 claims description 4
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 claims description 3
- SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N n-[4-(1,3-benzoxazol-2-yl)phenyl]-4-nitrobenzenesulfonamide Chemical class C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1S(=O)(=O)NC1=CC=C(C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C=C1 SYSQUGFVNFXIIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 claims description 2
- 235000008733 Citrus aurantifolia Nutrition 0.000 claims 1
- 235000011941 Tilia x europaea Nutrition 0.000 claims 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 claims 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 claims 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims 1
- 239000004571 lime Substances 0.000 claims 1
- 229910000000 metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000004692 metal hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 159000000001 potassium salts Chemical class 0.000 claims 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 10
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 7
- 208000004880 Polyuria Diseases 0.000 abstract description 6
- 230000035619 diuresis Effects 0.000 abstract description 6
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 abstract description 6
- 239000011591 potassium Substances 0.000 abstract description 6
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 abstract description 5
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 abstract description 5
- 239000011734 sodium Substances 0.000 abstract description 5
- 230000003054 hormonal effect Effects 0.000 abstract description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 3
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 abstract description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 abstract description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 abstract 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 abstract 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 abstract 1
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 abstract 1
- 231100000508 hormonal effect Toxicity 0.000 abstract 1
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 87
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 22
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 21
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 14
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 13
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 12
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 12
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 12
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N benzene Substances C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 10
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 8
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L copper(II) chloride Chemical compound Cl[Cu]Cl ORTQZVOHEJQUHG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 6
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 4
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L sodium thiosulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=S AKHNMLFCWUSKQB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 235000019345 sodium thiosulphate Nutrition 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- 229960003604 testosterone Drugs 0.000 description 4
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004975 3-butenyl group Chemical group C(CC=C)* 0.000 description 3
- QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxypropyl Chemical group [CH2]CCO QOXOZONBQWIKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N Trioxochromium Chemical compound O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N benzene;ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O.C1=CC=CC=C1 RTEXIPZMMDUXMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N beta-phenethyl acetate Natural products CC(=O)OCCC1=CC=CC=C1 MDHYEMXUFSJLGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 3
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000875 corresponding effect Effects 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 3
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 3
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 3
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M Bromide Chemical compound [Br-] CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 2
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N Menadione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C)=CC(=O)C2=C1 MJVAVZPDRWSRRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N Methylamine Chemical compound NC BAVYZALUXZFZLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000203720 Pimelobacter simplex Species 0.000 description 2
- RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N Progesterone Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)C)[C@@]1(C)CC2 RJKFOVLPORLFTN-LEKSSAKUSA-N 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCJKXXMOOMBBPY-IEJDVFFQSA-N [2-[(8s,9s,10r,11s,13r,14s,17s)-13-formyl-11-hydroxy-10-methyl-3-oxo-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-oxoethyl] acetate Chemical compound C1CC2=CC(=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H](C(=O)COC(=O)C)[C@@]1(C=O)C[C@@H]2O HCJKXXMOOMBBPY-IEJDVFFQSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- WMRHFDDAINZXHF-UHFFFAOYSA-N benzene;butan-2-one Chemical compound CCC(C)=O.C1=CC=CC=C1 WMRHFDDAINZXHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N benzene;ethoxyethane Chemical compound CCOCC.C1=CC=CC=C1 WPUJEWVVTKLMQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N canrenone Chemical compound C([C@H]1[C@H]2[C@@H]([C@]3(CCC(=O)C=C3C=C2)C)CC[C@@]11C)C[C@@]11CCC(=O)O1 UJVLDDZCTMKXJK-WNHSNXHDSA-N 0.000 description 2
- 229960005057 canrenone Drugs 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 229960003280 cupric chloride Drugs 0.000 description 2
- 210000000172 cytosol Anatomy 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002332 glycine derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 125000004970 halomethyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001147 pentyl group Chemical group C(CCCC)* 0.000 description 2
- WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N propylamine Chemical compound CCCN WGYKZJWCGVVSQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 2-[3-(azetidin-3-yloxy)-4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]pyrazol-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound O=C(CN1C=C(C(OC2CNC2)=N1)C1=CN=C(NC2CC3=C(C2)C=CC=C3)N=C1)N1CCC2=C(C1)N=NN2 VWVRASTUFJRTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005999 2-bromoethyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001340 2-chloroethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001494 2-propynyl group Chemical group [H]C#CC([H])([H])* 0.000 description 1
- SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 2154-56-5 Chemical compound [CH2]C1=CC=CC=C1 SLRMQYXOBQWXCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LHPNCDWEQHATRO-UNUXFHLRSA-N 3-[(8s,9s,10r,13r,14s,17r)-10,13-dimethyl-2,3,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]propanoic acid Chemical compound C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)CCC(O)=O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 LHPNCDWEQHATRO-UNUXFHLRSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BIZIXRVPQWOYLE-UHFFFAOYSA-M CC(C)(C)OCCC[Mg]Cl Chemical compound CC(C)(C)OCCC[Mg]Cl BIZIXRVPQWOYLE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZOTVMTIITOQUKD-UHFFFAOYSA-N ClC1C(C=C(C(C1(C#N)Cl)=O)C#N)=O Chemical compound ClC1C(C=C(C(C1(C#N)Cl)=O)C#N)=O ZOTVMTIITOQUKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910021591 Copper(I) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 description 1
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 240000007472 Leucaena leucocephala Species 0.000 description 1
- 235000010643 Leucaena leucocephala Nutrition 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N Selenium Chemical compound [Se] BUGBHKTXTAQXES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 description 1
- WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N [Se].C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Se].C1=CC=CC=C1 WQAXJVYXCKNYCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005903 acid hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 description 1
- 229910001854 alkali hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001342 alkaline earth metals Chemical class 0.000 description 1
- HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N alpha-acetylene Natural products C#C HSFWRNGVRCDJHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008365 aqueous carrier Substances 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- ZJMVWASAULHGOZ-UHFFFAOYSA-N azanium;dichloromethane;propan-2-ol;hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-].ClCCl.CC(C)O ZJMVWASAULHGOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003180 beta-lactone group Chemical group 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 125000004369 butenyl group Chemical group C(=CCC)* 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N carbane Chemical compound [15CH4] VNWKTOKETHGBQD-AKLPVKDBSA-N 0.000 description 1
- 150000008280 chlorinated hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000001804 chlorine Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M copper(I) chloride Chemical compound [Cu]Cl OXBLHERUFWYNTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940045803 cuprous chloride Drugs 0.000 description 1
- 229940119740 deoxycorticosterone Drugs 0.000 description 1
- BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;1,4-dioxane Chemical compound ClCCl.C1COCCO1 BTFSVBAFIHSVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L disodium;dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Na+].[Na+] XGZRAKBCYZIBKP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 1
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002534 ethynyl group Chemical group [H]C#C* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003187 heptyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006038 hexenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004051 hexyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000002198 insoluble material Substances 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Chemical group 0.000 description 1
- 125000000555 isopropenyl group Chemical group [H]\C([H])=C(\*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 description 1
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002395 mineralocorticoid Substances 0.000 description 1
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000002347 octyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002255 pentenyl group Chemical group C(=CCCC)* 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 229960003387 progesterone Drugs 0.000 description 1
- 239000000186 progesterone Substances 0.000 description 1
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ULSDVOVRMGDHBZ-UHFFFAOYSA-N propan-2-yl n,n'-dicyclohexylcarbamimidate Chemical compound C1CCCCC1N=C(OC(C)C)NC1CCCCC1 ULSDVOVRMGDHBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002307 prostate Anatomy 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 125000003548 sec-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052711 selenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011669 selenium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 125000001973 tert-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 235000019871 vegetable fat Nutrition 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 235000012711 vitamin K3 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011652 vitamin K3 Substances 0.000 description 1
- 229940041603 vitamin k 3 Drugs 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
- C07J41/0033—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005
- C07J41/0088—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring not covered by C07J41/0005 containing unsubstituted amino radicals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/12—Antihypertensives
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0003—Androstane derivatives
- C07J1/0033—Androstane derivatives substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J1/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen, not substituted in position 17 beta by a carbon atom, e.g. estrane, androstane
- C07J1/0051—Estrane derivatives
- C07J1/0081—Substituted in position 17 alfa and 17 beta
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
- C07J21/001—Lactones
- C07J21/003—Lactones at position 17
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J51/00—Normal steroids with unmodified cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton not provided for in groups C07J1/00 - C07J43/00
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Superconductors And Manufacturing Methods Therefor (AREA)
Description
1 77463
Menetelmä uusien, terapeuttisesti käyttökelpoisten, asemassa 7 substituoitujen 3-keto-A^ tai A^ johdannaisten valmistamiseksi 5 Tämän keksinnön kohteena on uusien, asemassa 7 subs- tituoitujen 3-keto-A^ tai A^ ^-johdannaisten valmistusmenetelmä .
Keksinnön kohteena on menetelmä yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I'): 10 T (I1) 15 A i jossa R on joko radikaali R^, jolloin R^ on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-20 radikaali, tai radikaali R£, jolloin R2 on radikaali -^CH2^n-R3' 3ossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliradikaali, aminoradikaali, suojat-tu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliaminoradikaali, vapaa, esteröity tai suolamuotoinen karboksyyliradikaali ; 25 tai halogeeniatomi, X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän '·._] tai X on hydroksyyliradikaali ja Y on radikaali -Ci^-CI^-CC^-M, jossa M on vetyatomi, alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, Ra on vetyatomi tai metyyliradikaa-30 li, pisteviiva asemassa 1(2) tarkoittaa hiiliatomien 1 ja 2 välillä mahdollisesti olevaa toista sidosta ja aalto-viiva merkitsee sitä, että substituentti voi olla jommas-: sa kummassa kahdesta mahdollisesta asemasta jaedel- ‘ lyttäen, että R ei voi olla Rj^ tai R2» jossa n on yhtä 35 kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos ja Ra on metyyliradikaali, R^ ei voi olla 2 77463 vapaa karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CHj-CHj-CC^M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali ja ei voi olla suolamuodossa oleva karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CI^-CHj-CC^-H.
5 Kaavan (I') mukaisilla yhdisteillä on erittäin kiin nostavia farmakologisia ominaisuuksia; ne vastustavat erityisesti aldosteronia ja lisäävät diureesia säilyttäen orgaanisen kaliumin.
Kaavan (I') mukaisilla yhdisteillä on lisäksi se 10 etu, että niiden hormonaaliset sivuvaikutukset ovat erittäin vähäiset. Reseptoreilla ja in vivo suoritetut kokeet ovat erityisesti osoittaneet, että kaavan (I1) mukaiset yhdisteet ovat vähemmän anti-androgeenisiä kuin aiemmin kuvatut niiden kaltaiset yhdisteet.
15 Kaavan (I') mukaisia yhdisteitä voidaan siis hyvin käyttää etenkin korkean verenpaineen ja sydämen toiminta-vajausten hoitoon.
FI-hakemusjulkaisussa 2 255 914 on kuvattu <^-lakto-neja, joissa on IcL- tai 7^-asemassa halogeenimetyliryhmä 20 -CI^X. Tässä hakemusjulkaisussa on sanottu, että mainittujen yhdisteiden terapeuttinen aktiviteetti on toinen kuin esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdistei-den aktiviteetti eli ne inhiboivat progesteronille aiheu-tettua kohdun limakalvon sekrekaatiofaasin muodostumista 25 ja lisäksi että niillä ei ole desoksikortikosteronin vastaista aktiviteettia kuten esillä olevan keksinnön mukaisesti valmistetuilla yhdisteillä. Mainitun FR-hakemusjulkaisun perusteella alan ammattimies ei valmistaisi 7-ase-massa halogeenialkyylin omaavia yhdisteitä halutessaan 30 mineraalikortikoidien vastaisia tuotteita.
Keksinnön kohteena on menetelmä sellaisten kaavan / (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden kaava : on (I): 35 3 77463
X
jossa R, X, Y, pisteviiva ja aaltoviiva merkitsevät samaa 10 kuin edellä, jolloin R ei kuitenkaan voi olla R^ tai R2, jossa n on yhtä kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos, eikä R^ voi olla vapaa kar-boksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CH2-CH2-C02-M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, eikä 15 R^ voi olla suolamuodossa oleva karboksyyliradikaali, kun Y on radikaali -CH2-CH2-COH.
Radikaalin R eri merkityksistä voidaan mainita metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, tert-butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli-, pentyyli-, iso-20 pentyyli-, sek-pentyyli-, tert-pentyyli, neopentyyli- sekä suoraketjuiset tai haarautuneet heksyyli-, heptyyli- tai :·. oktyyliradikaalit.
Niin ikään voidaan mainita vinyyli-, allyyli-, isopropenyyli-, butenyyli-, isobutenyyli-, sekä suoraket-25 juiset tai haarautuvat pentenyyli-, heksenyyli-, hepte-nyyli- ja oktenyyliradikaalit.
Niin ikään voidaan mianita etynyyli-, propargyyli-ja butynyyliradikaalit.
Kun R on R0, eli toisinsanoen radikaali -(CH_) R-, 2' 2 n 3' 30 R^rn merkityksistä voidaan mainita tetrahydropyranyyli-oksi-, t-butyylioksi- ja bentsyylioksiradikaalit.
Niin ikään voidaan mainita sellaiset mono- tai dialkyyliaminoradikaalit, joissa alkyyliradikaalit sisältävät edullisesti 1-3 hiiliatomia, esimerkiksi metyyli-35 amino-, etyyliamino-, n-propyyliamino-, dimetyyliamino-, dietyyliamino-, di-n-propyyliamino-, di-isopropyyliamino-ja metyylietyyliaminoradikaalit.
4 77463
Kun on suojattu aminoradikaali, tämä radikaali on mieluimmin trityyliamino-, bentsyyliamino-, t-butyyli-amino tai t-pentyyliaminoradikaali.
R^:n edustama karboksyyliradikaali voi olla este-5 röity, esimerkiksi jollakin seuraavista radikaaleista: 1- 4 hiiliatomia sisältävällä alkyyliradikaalilla, nimittäin metyyli-, etyyli-, propyyli-, isopropyyli-, butyyli-, isobutyyli-, sek-butyyli- tai tert-butyyliradikaalilla; aralkyyliradikaalilla kuten bentsyyliradikaalilla, halo- 10 alkyyliradikaalilla kuten 2-kloorietyyli-, 2-bromi-etyyli-, 2- jodi-etyyli- tai ^ty5/d-trikloorietyyliradikaalilla.
Karboksyyliradikaali voi olla saatettu suolamuotoon, esimerkiksi alkalimetallin, maa-alkalimetallin tai orgaanisen amiiniemäksen ekvivalentin avulla. Voidaan esimer-15 kiksi mainita natriumin, kaliumin, litiumin, kalsiumin, magnesiumin tai ammoniumionin muodostamat suolat. Amiini-emäksistä voidaan mainita esimerkiksi metyyliamiini-, propyyliamiini, trimetyyliamiini, N,N-dimetyyli-etanoli-amiini, tri-(hydroksimetyyli)-aminometaani.
20 R^:n edustamista halogeeniatomeista voidaan mainita etenkin kloori ja bromi.
M:n edustama alkalimetalliatomi on edullisesti natrium, kalium tai litium.
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdis-25 teistä voidaan mainita kaavan (I") mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat sellaisia kaavan (I1) mukaisia yhdisteitä, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R_ ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee yksinkertaista sidosta, tai joissa Ra on vetyatomi, R on sama kuin kaavassa (I') ja 30 asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee yksinkertaista sidosta.
Niin ikään voidaan mainita kaavan (I"') mukaiset yhdisteet, jotka vastaavat sellaisia kaavan (I') tuotteita, joissa asemassa 1(2) oleva pisteviiva merkitsee kak-35 sinkertaista sidosta.
Samoin voidaan mainita ne kaavan (I *) mukaiset 5 77463 ^—¢=° yhdisteet, joissa X ja Y muodostavat ryhmän sekä ne kaavan (I1) mukaiset yhdisteet, joissa X on hydrok- syyliradikaali ja Y on radikaali -CI^-CI^-CC^K.
Vaikka radikaali R voikin olla kummassa tahansa 5 sen mahdollisista asemista, parempina pidetään kuitenkin niitä kaavan (I') mukaisia yhdisteitä, joissa radikaali R on asemassa
Keksinnön mukaisella menetelmällä saaduista yhdisteistä voidaan mainita ne kaavan (I') mukaiset yhdisteet, 10 joissa R on propyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai butenyy-liradikaali, sekä ne kaavan (I') mukaiset yhdisteet, joissa R on klooripropyyli, hydroksipropyyli-, karboksietyyli-tai metoksikarbonyylietyyliradikaali.
Esimerkeissä kuvatut yhdisteet ja aivan erityises-15 ti ne yhdisteet, joissa on asemassa 1(2) kaksoisidos, ovat suositeltavimpia keksinnön mukaisella menetelmällä saatuja yhdisteitä.
Tällaisia ovat erityisesti 17/?-hydroksi-73^-propyy-li-3-okso-17o(-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon 'f -lak-20 töni ja 17(5-hydroksi-3-okso-7,K-propyyli-17o(-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola.
Kaavan (I') mukaisia yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavasti: a) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-25 si, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R2 ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, ** saatetaan yhdiste, jonka kaava on (11^) : '' (11^ 35 reagoimaan joko kuparisuolan läsnäollessa yhdisteen kanssa, 6 77463 jonka kaava on (III^); R4"(CH2)n"MgX' (ΙΙΙχ) jossa X' on halogeeniatomi, R4 on suojattu hydroksyyli-ryhmä, mono- tai dialkyyliaminoradikaali tai suojattu 5 aminoradikaali ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III1 /R4-(CH2)^?2Cu Li (111^) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen 10 yhdiste, jonka kaava on (I"Ä)
15 (IV
(cH2)nR4 20 mahdollisesti isomeerien 7o( ja seoksena, joka seos haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri tai näiden seos, joissa R4 on suojattu hydrok-syyliryhmä tai suojattu aminoradikaali, reagoimaan hydro-lysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaa- 25 va on (I" ) . \ . £7 (CHj) nR· 4 35 jossa R'4 on hydroksyyliryhmä tai aminoradikaali, ja että kaavan (Ι"β) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyyli- 7 77463 ryhmä, käsitellään haluttaessa joko hapettavalla reagens-silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"c) -N.
10 o(CHJ ,C0oH
2 n-1 2 ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi tavanomaisilla menetelmillä tai sitä käsitellään, paitsisil-15 loin kun n on yhtä kuin 1, halogenointireagenssilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"D) (CH_) Hal (I" ) z n^ u 25 jossa n^ on kokonaisluku 2-4 ja Hai on halogeeniatomi, ja haluttaessa saatetaan kaavojen (ΙΜΛ), (I" ), (I" ) ja (I" ) yhdisteet 7^- tai 7/3-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin 30 kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on I"T)
_ ___^-OH
J >X3H2-CH2-C02-M1 (ch2) r' z n 3 77463 jossa R'^ tarkoittaa samaa kuin R^, paitsi että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, 7o(- tai 7^-isomeerinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi ja kum-5 pikin isomeeri tai niiden seos saatetaan sitten haluttaessa reagoimaan happamen aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"y)
OH
10
CHoCHoC0oH
(CH2)nR,,3 U
15 jossa R"^ tarkoittaa samaa kuin Rj edellä, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä; b) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek-20 si, joissa Ra on vetyatomi ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II2) .^0 25 f^i-<_ 111' (H2) 30 reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III2) R5-MX’ <III2) jossa Rc tarkoittaa samaa kuin R, tai radikaalia R„-(CH,,) d l 4 2. n 35 ja X' on halogeeniatomi, kuparisuolan läsnäollessa, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III'2) V (R5)2CuLi (III'2) 9 77463 jossa R,j tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (I"A^) 5 _^ cfP "'»i1 io o r5 mahdollisesti isomeerien 7o< ja Ίβ seoksena, joka haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri 15 tai niiden seos, jossa Rc on radikaali -(CH„) -R., jossa R4 on suojattu hydroksyyliryhmä tai suojattu aminoradikaa-li, reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on 20 .^1 s N* 25 ° ,CH2»nR'4 : : jossa R^ on hydroksyyli- tai aminoradikaali, ja että kaavan (I"B^) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyy-liradikaali, käsitellään haluttaessa joko hapetusreagens-silla silloin, kun on kokonaisluku suurempi kuin 1, jol-30 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"cl) 10 77463 _^0 5 il T ίΐ" )
Cl'
(CH^^COjH
ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi talo vanomaisilla menetelmällä tai sitä käsitellään halogenoin-tireagenssilla, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I" ) ' Dl* 15 < 2 n 20 jossa Hai on halogeeniatomi, ja että kaavojen(I"A^), (I"B1), (I"ex) ^"dI^ yhdisteet haluttaessa saatetaan 7qir tai 7<^-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alka-limetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jol-: 25 loin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"T^) . rb< 30 CH2-CH2-C02-M' p. i:C"Tl) 5 35 jossa R'g tarkoittaa samaa kuin R^ tai radikaalia ~^CH2^n”R3' 3ossa r,3 tarkoittaa samaa kuin R^ paitsi li 7 7463 että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on aikailitte ta 11 ia torni tai anunoniumradikaali, 7o^- tai 7/$-isomeerei-nä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen haluttaessa kumpikin isomeeri tai 5 niiden seos saatetaan reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"^) h—<·* 10 'ch2ch2co2h R 5 15 jossa R"5 tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia -(Ci^) -R"^, jossa R"^ on sama kuin edellä määritelty R^ paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä, 20 c) kaavan <I1) mukaisten yhdisteiden valmistamisek si, joissa asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa kak-· soissidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (IV)
Ra V ^-- (IV)
30 ° R
jossa R on joko radikaali R^, jolloin R^ on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-radikaali, tai radikaali R2, jolloin R2 on radikaali 35 jossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliryhmä, aminoradikaali, suojattu 12 77463 aminoradikaali, mono- tai dialkyyliradikaali, vapaa, este-röity tai suolamuotoon muutettu karboksyyliradikaali tai halogeenietomi ja Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, mahdollisesti 7<χ- ja -isomeerien seoksena, jolloin saadaan 5 yhdiste, jonka kaava on (I"1 ) —^0
Ra I I J '- 10 ΊΓ (I"’-)
A
OR
15 jossa Ra ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollisesti 7<A- ja 7?(-isomeerien seoksena, joka haluttaessa erotetaan, minkä jälkeen haluttaessa joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, 20 jonka kaava on (I"’ )
O
Ra \ ' ch2-ch2-co2m·
(I"V
^R.
30 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, M' on alkalimetalli-atomi tai ammoniumradikaali ja R' on R paitsi että se ei voi olla (CH2)n~R2, jossa Rg on vapaa karboksyyliryhmä, 7<ad- tai 7/3-isomeereinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen joko kumpikin 35 isomeeri tai niiden seos saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"'c) 13 77463
/0H
Ra f ^ ^
Il I -ch2-ch2-co2h 5 ' d"'c> R" jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" on R paitsi 10 että se ei voi olla (CH2)n~R2, jossa R^ on suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä on edullista käyttää kaavan R^-(CH2)nMgX' mukaista yhdistettä, jossa X' on kloori-, bromi- tai jodiatomi.
15 Käytettävä kuparisuola on kuprisuola kuten kupri- kloridi, -bromidi tai -asetaatti, tai kuprosuola kuten kuprokloridi, -bromidi tai -asetaatti.
Kaavan (I"A) tai (I"A^) mukaisten yhdisteiden valmistamisessa käytettävä happo on kloorivetyhappo, typpi-20 happo tai rikkihappo.
Eri isomeerien mahdollinen erottaminen suoritetaan kromatografisesti tai fraktiokiteytyksellä.
Kaavan (I"A) tai (I"A^) mukainen yhdiste muutetaan kaavan (I"B) tai mukaiseksi yhdisteeksi edullisesti 25 happamella hydrolyysillä. Tällöin käytetään edullisesti kloorivetyhappoa, paratolueenisulfonihappoa tai trifluori-etikkahappoa.
Kaavan (I"B) tai. (Ι"β^) mukaisen yhdisteen mahdollinen hapetus kaavan (I"c) tai (I"^) mukaiseksi yhdisteeksi 30 suoritetaan edullisesti kromioksidin avulla. Tällöin käytetään esimerkiksi Heilbronin reagenssia (kromioksidi ja rikkihappo vesiliuoksena) mutta yhtä hyvin voidaan käyttää yleensä kromireagensseja.
Kaavan (I"^) tai (I"^) mukaisen hapon mahdollinen 35 esteröiminen suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa.
Voidaan esimerkiksi käyttää alkoholia jonkin hapon kuten paratolueenisulfonihapon läsnäolle ssa tai sitten diatso-alkaania.
14 77463
Kaavan (I"c) tai (I"^) mukaisen hapon mahdollinen suolamuotoon saattaminen suoritetaan tavanomaisissa olosuhteissa, esimerkiksi orgaanisen tai epäorgaanisen emäksen tai orgaanisen tai epäorgaanisen hapon suolan avulla.
5 Kaavan (I"D) tai (I"D1) mukainen yhdiste voidaan valmistaa reaktiolla halovetyhapon kanssa esimerkiksi rikkihapon läsnäollessa tai sitten kuivana. Yhtä hyvin voidaan käyttää sinkkikloridin ja kloorivetyhapon seosta tai tio-nyylikloridia kloorijohdannaisen valmistamiseksi. Suosi-10 teltavina on kuitenkin suorittaa reaktio trifenyylifosfii-nilla hiilitetrakloridin läsnäollessa julkaisussa Canadian Journal of Chemistry, voi 76 (1968) s. 86 kuvatulla menetelmällä .
Alkalihydroksidi, jonka kanssa kaavojen (I"A), 15 (I"c) f d"D)' (I"A1), U"B1), d"cl) ja (I*D1> mu kaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan, on edullisesti nat-riumhydroksidi tai kaliumhydroksidi.
Happo, jonka kanssa kaavan (I"T) tai (I"T2) mukainen yhdiste haluttaessa saatetaan reagoimaan, on kloorivety-20 happo, rikkihappo, typpihappo tai etikkahappo.
Kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan (I"'A) mukaisiksi yhdisteiksi suoritetaan edullisesti biokemiallista tietä "Arthrobacter simplex" -bakteerin avulla. Yhtä hyvin voidaan käyttää muutakin mikro-organis-•· 25 mia. Tässä tapauksessa reaktio suoritetaan edullisesti puskuroidussa vesiliuoksessa. Liukoisuussyistä käytetään edullisesti kaavan (IV) mukaisen yhdisteen suolaa, joka on valmistettu saattamalla jokin emäs kuten natriumhydr-oksidi tai kaliumhydroksidi reagoimaan kaavan (IV) mukai-30 sen yhdisteen kanssa. Kun reaktio mikro-organismin kanssa on suoritettu, saadaan kaavan (I"'A) mukainen yhdiste tekemällä happamaksi välituotteena saatu kaavan (I"'A) mukaisen yhdisteen suolan liuos. Voidaan käyttää esimerkiksi jotain happoa kuten kloorivetyhappoa, rikkihappoa tai 35 etikkahappoa.
Yhtä hyvin voidaan käyttää kemiallistakin tietä ja saattaa kaavan (IV) mukainen yhdiste reagoimaan p-bentso- is 77463 kinoni- tai kloorihiilijohdannaisen kanssa ja tällöin reaktio tapahtuu esimerkiksi orgaanisessa liuottimessa kuten dioksaanissa, asetonissa, bentseenissä tai tert-butyyli-alkoholissa.
5 Yhtä hyvin voidaan käyttää dehyratointireagenssina seleenidioksidia tai seleenibentseeniä.
Yhdisteiden (In,A) muuttaminen yhdisteiksi (I"'B) sekä isomeerien mahdollinen erottaminen ja yhdisteisiin (I"'c) johtava happokäsittely suoritetaan edellä kuvatuis-10 sa olosuhteissa.
Kuten aikaisemmin on mainittu, voidaan uusia, kaavan (I') mukaisia yhdisteitä käyttää etenkin korkean verenpaineen ja sydämen toimintavajausten hoitoon.
Käytettävä annostus vaihtelee hoidettavan taudinti-15 lan ja antamistavan mukaan; se on esimerkiksi 10-500 mg päivässä aikuisella suun kautta annettuna käytettäessä esimerkin 10 yhdistettä.
Kaavan (I1) mukaisia yhdisteitä annetaan suun kautta, rektaalisti, ihon kautta tai suonensisäisesti. Niitä voi-20 daan määrätä tabletteina, päällystettyinä tabletteina, suu-lakkeina, kapseleina, rakeina, emulsioina, siirappeina, peräpuikkoina ja ruiskevalmisteina.
Kaavan (I *) mukaisia yhdisteitä voidaan siis käyttää niitä pääasiallisena aineena sisältävien farmaseuttisten 25 yhdistelmien valmistamiseen.
Pääasiallinen vaikuttava aine/aineet voidaan yhdistää tavallisesti farmaseuttisissa yhdistelmissä käytettyihin täyteaineisiin kuten talkkiin, arabikumiin, laktoosiin, tärkkelykseen, magnesiumstearaattiin, kaakavoihin, vettä 30 sisältäviin tai vettä sisältämättömiin kantoaineisiin, eläin- tai kasviperäisiin rasvoihin, parafiinijohdannaisiin, glykoleihin, erilaisiin kostutusaineisiin, disper-gointiaineisiin tai emulgointi- tai säilytysaineisiin.
Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineena käy-35 tetyt kaavan (II) mukaiset yhdisteet ovat tunnettuja ja ne voidaan valmistaa US-patentissa 3 194 803 tai FR-patentissa 2 216 276 kuvatuilla menetelmillä.
ie 774 6 3
Ne kaavan (IV) mukaiset yhdisteet, joissa Ra on me-tyyliradikaali ja R on tyydytetty tai tyydyttämätön alkyyli-radikaali, muu kuin metyyli, voidaan valmistaa EP-patentti-hakemuksessa kuvatulla menetelmällä.
5 Kaavan (IV) mukainen yhdiste, jossa R ja Ra ovat me- tyyliradikaaleja, on kuvattu julkaisussa J. Org. Chem. Soc.
26, 3077-83 (1961).
Muut kaavan (IV) mukaiset yhdisteet kuuluvat kaavan (I") tuotteisiin, joille on esitetty edellä valmistusmenetelmä. 10 Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä.
Esimerkki 1 17/^-hydroks£-7o<k-propyyli-3-okso-17<><-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon 2^-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 2 g 17^-hydroksi-15 7<X-propyyli-3-okso-17f>(-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon ^-laktonia ja 1,44 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,4-bentso- 3 kinonia 10 cm :iin dioksaania. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen samalla koko ajan sekoittaen 1 tunti ja 45 minuuttia. Jäähdytettiin jäillä 10 minuuttia, erotettiin 20 saostuma ja huuhdeltiin se dioksaanilla.
Orgaaninen faasi pestiin natriumtiosulfaatin 10-%:sella vesiliuoksella ja sen jälkeen IN ammoniumhydroksidillä. Pesunesteet uutettiin uudestaan etyyliasetaatilla, kuivattiin yhdistetyt orgaaniset faasit ja haihdutettiin ne kuiviin : 25 tislaamalla alennetussa paineessa. Saatiin 2,8 g raakatuo- tetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (8-2). Saa- 3 tiin 1,4 g tuotetta, joka kiteyttiin 5 cm :stä etyylieet-teriä ja erotettiin.
30 Saatiin 1,3 g tuotetta, joka vielä voidaan kiteyttää uudelleen isopropanolista. Sp. = 202°C.
Analyysi: C25H34°3 = 382,52 Laskettu: C % 78,49 H % 8,96
Saatu: C%78,6 H%9,1 35 [c<3Q = 3° + 2° (c = 0,8 % kloroformissa) 17 77463
Esimerkki 2 17i5-hydroksi-7o<'-Ail, 1-dimetyylietoksi) -propyylf7~3-okso-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon -laktoni ja hydroksi-7 A-^Jl, 1-dimetyylietoksi) -propyylX/-3-okso-pregn-5 4-eeni-21-karboksyylihapon 't -laktoni
Sekoitettiin keskenään inertissä kaasukehässä 1,36 g 3 kuprikloridia, 0,860 g litiumkloridia, 150 cm vedetöntä .... 3 eetteriä 3a 150 cm vedetöntä tetrahydrofuraania. Lisättiin sitten 17 g 17j2>-hydroksi-3-okso-pregna-4,6-dieeni-21-kar-boksyylihapon ^-laktonia (kanrenoni).
Reaktioseos jäähdytettiin -30°C:seen ja lisättiin , 3 sitten tipoittain samalla sekoittaen tunnin aikana 105 cm 1,1-dimetyylietoksipropyyli-magnesiumkloridin tetrahydro- furaaniliuosta (0,68 N).
15 Sekoitettiin 30 minuuttia -30°C:ssa ja lisättiin 3 100 cm 5N kloonvetyhappoa. Sekoitettiin 5 minuuttia antaen lämpötilan kohota takaisin huoneen lämpöön. Reaktioseos 3 kaadettiin 250 cm :iin 2N ammoniumhydroksidia, dekantoitiin, uutettiin uudelleen eetterillä, pestiin 0,5N ammoniumhydr-20 oksidilla ja sitten vedellä. Kuivattiin, suodatettiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin näin 23 g raakatuotetta.
Saatu tuote puhdistettiin kromatografisesti silika-geelillä (eluentti: etyylieetteri-bentseeni 85-15).
Erotettiin 13,7 g 7o/-isomeeriä (Rf = 0,45) ja 5,1 g 25 7/^-isomeeriä (Rf = 0,35). 7o(-isomeeri: Tuote kiteytettiin 3 10 cm :stä isopropyylieetteriä. Erottamalla saatiin 11,1 g tuotetta. Sp. = 118°C.
Kiteyttämällä uudelleen 5 g tätä tuotetta etyylieet-terin ja isopropyylieetterin seoksesta (1-1) saatiin 4,2 g 20 puhdasta tuotetta.
Analyysi: C29H44<>4 = 456,64 Laskettu: C % 76,27 H % 9,71 Saatu: C%76,4 H%9,8 C&OΏ = +55° + 1,5° (c = 1,3 %, CHC13) 35 NMR: 60 MHz CDC13 ppm 1: metyyli asemassa 18 1,225: t-butyyli-propyyliketun asemassa 7 ·χ, ie 77463 3.3 (t) : asemassa 7<^ olevan t-butyylin viereinen metyleeni J = 6 Hz) 5,74: protoni-asemassa 4 7/V-isomeeri: 5 NMR 60 MHz CDC13 ppm 1,18: metyyli asemassa 19 5,71: protoni asemassa 4 3.3 (t) : asemassa 7j?> olevan t-butyylin viereinen metyyli
Esimerkki 3 10 17/i<,>"hydroksi-79C.-/J-hydroksi-propyyli-73-okso-175<.” pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon 2^-laktoni ja 17^-hydroksi~7ö-^3-hydroksipropyyli7-3-d:<so--17o(-oregn-4-eeni-21-karboksyylihapcn ?-laktani Isomeeri 7o(: Liuotettiin inertissä kaasukehässä 9,5 g 3 esimerkissä 2 saatua 7o(-isomeeriä 19 cm :iin dioksaania ja 15 28,5 cm-3:iin konsentroitua kloorivetyhappoa 22°Be. Reaktio- seosta sekoitettiin 1 tunti ja 30 minuuttia huoneen lämpö- 3 tilassa ]a kaadettiin se sitten 150 cm :iin vettä. Uutettiin etyyliasetaatilla, pestiin happaman natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja sitten vedellä. Kuivattiin, suodatettiin 20 ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
Saatin 8,3 g kiteistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti bentseeni-metyy-- li-etyyliketoni 5-5). Saatiin 7 g haluttua tuotetta, sp. = 208°C, joka voidaan vielä kiteyttää etyyliasetaatista, : 25 sp. = 208°C.
: Analyysi: C25H36°4 = 4^0,54
Laskettu: C % 74,96 H % 9,06
Saatu: C % 75,0 H % 9,1 /c<7d = +61,5° + 1,5° (c = 1 %, CHC13) 30 Isomeeri Tfii t
Valmistus tapahtui aivan samoissa olosuhteissa kuin isomeerin valmistus. Käyttäen lähtöaineena 2,7 g esimerkin 2 tuotteen 7/3-isomeeria saatiin 1,7 g haluttua tuotetta.
35 Kiteyttämällä uudelleen etyyliasetaatista saatiin puhdas tuote, sp. = 192°C.
19 77463
Analyysi; C25H36®4 = ^00,54
Laskettu: C % 74,96 H % 9,06
Saatu : C % 74,9 H%9,1 $C)O = + 59° - 1,5° (c = 1 %, CDC13).
5 Esimerkki 4 1 l/b -hydroks i -7o^-karboks i -etyy 1 i-3 -okso-17 «(-pregn -4 -eeni -21 -karboksyy lihapon V^-lakton i Liuotettiin inertissä kaasukehässä 1,5 g esimer-kissä 3 saatua 7^-isomeeriä 45 cm :iin asetonia. Reak-10 tioseos jäähdytettiin +5°C:seen ja lisättiin 1,5 g 8N Heilbronin reagenssia. Sekoitettiin 30 minuuttia 5°C: 3 ssa, kaadettiin seos 50 cm :iin vettä, uutettiin etyyliasetaatilla ja pestiin uutteet vedellä. Uutettiin happaman natriumkarbonaatin vesiliuoksella ja tehtiin 15 happamaksi konsentroidulla kloorivetyhapolla. Jäillä jäähdyttämällä, erottamalla saostuma ja kuivaamalla se alennetussa paineessa saatiin 1,45 g haluttua tuotetta, sp. = 205°C.
Analyysi: C25H34®5 = 414,52 20 Laskettu: C % 72,43 H % 8,27 Saatu: C%72,7H%8,4 D = + 43,5° - 1° (c = 1 %, CHC13).
Heilbronin reagenssi valmistettiin seuraavalla tavalla: yhtä litraa Heilbronin reagenssia varten se- 3 3 25 koitettiin 270 g kromioksidia, 400 cm vettä, 230 cm rikkihappoa ja täydennettiin litraksi vedellä.
Esimerkki 5 17/£ -hydroksi-7 «frisopropoksi-karbonyylietyyli-3 -okso-17*£-pregn-4-eeni-21 -karboksyy lihapon 30 tfMaktoni
Sekoitettiin 80°C:ssa inertissä kaasukehässä keskenään 2 g esimerkissä 4 saatua happoa ja 1,5 g 3 0-isopropyyli-N,N1-disykloheksyyli-isoureaa ja 25 cm dioksaania. Sekoitusta jatkettiin 46 tuntia, minkä jäl- 35 keen reaktioseos jäähdytettiin jäillä, erotettiin muo- 20 7 7 4 6 3 dostunut disykloheksyyliurea, pestiin se metyleeniklo-ridillä ja haihdutettiin suodos kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 2,8 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti: mety-5 leenikloridi-dioksaani 95-5). Saatiin 1,85 g haluttua tuotetta. Kiteyttämällä uudelleen isopropyylieetteris-tä saatiin 1,7 g puhdasta tuotetta, sp. = 130°C.
Analyysi: C28H40^5 = ^6,60 Laskettu: C % 73,65 H % 8,83 10 Saatu: C%73,6 H%8,8.
(eQ = + 31,5° + 1,5° (c = 1 %, CHC13) .
0-isopropyyli-N,N'-disykloheksyyli-isourea valmistettiin seuraavasti:
Sekoitettiin 55°C:ssa 6 tunnin ajan inertissä 15 kaasukehässä seosta, joka sisälsi 3,09 g disykloheksyy-likarbodi-imidiä, 30 mg kuprokloridia ja 994 mg isopropanolia .
Seos laimennettiin etyyliasetaatilla, pestiin vedellä ja sitten IN ammoniumhydroksidilla. Liuos kui-20 vattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alenne-: : tussa paineessa. Saatiin 3,2 g tuotetta, joka käytettiin sellaisenaan.
Esimerkki 6 11 fö -hydroksi-7«^-metoksikarbonyyli-etyyli3-okso-25 17o<-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon Jf^-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 800 mg esi-: : 3 merkissä 4 saatua happoa 6 cm :iin kloroformia. Lisättiin diatsometaania metyleenikloridiin liuotettuna ja sekoitettiin 15 minuuttia huoneen lämpötilassa. Liuos 30 haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja puhdistettiin jäännös kromatografisesti silikageelillä (eluentti: etyylieetteri-bentseeni 85-15).
Saatiin 780 mg tuotetta, sp. = 147°C. Kiteyttämällä uudelleen 2 cm3:stä etyyliasetaattia saatiin 610 35 mg puhdasta esteriä, sp. = 147°C.
2i 77463
Analyysi: C28H36^5 = 428,55 Laskettu: C % 72,86 H % 8,47 Saatu: C % 72,9 H % 8,6.
= + 44° + 1° (c = 1 %, CHC13) .
5 Esimerkki 7 la4r (3-klooripropyyli) -17/3 -hydroksi-3-okso-17«C-pregn-4-eeni-21-karboksyy1ihapon ifclakton i Liuotettiin inertissä kaasukehässä 4 g 17/3-hy dr ok s i - 7,/.- (3 -hy drok sipropyyli)-3-okso-17 «>(-pr e gn -4 -10 eeni-21-karboksyy 1 ihapon if^-laktonia, joka on kuvattu 3 esimerkissä 3, ja 3,8 g trifenyylifosfiinia 40 cm :iin 3 vedetöntä hiilitetrakloridia ja 15 cm :iin kloroformia. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen samalla koko ajan sekoittaen 3 tuntia, suodatettiin sitten liuke-15 nematon aineosa ja pestiin kloroformilla. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa ja saatiin näin 8,99 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromato-grafisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni-metyyli-etyyliketoni 5-5). Erotettiin 3,5 g tuotetta, joka ki-20 teytettiin uudelleen etyyliasetaatista. Saatiin 3,2 g puhdasta tuotetta, sp. = 202°C.
Analyysi: C25H35C^°3: 418,99 Laskettu: C % 71,66 H % 8,42 Cl % 8,46 Saatu: C % 71,7 H % 8,5 Cl % 8,5 25 = + 60° - 1,5° (c = 1 %, CHCI3) .
Esimerkki 8 iJk (3-klooripropyyli) -17/3-hydroksi-3-okso-17oC-pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon H^laktoni Liuotettiin inertissä kaasukehässä 3,5 g esimer-30 kissä 7 valmistettua 7®4-(3-klooripropyyli)-17/>-hydroksi- 3-okso-17*£-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon ^-lakto- nia ja 2,3 g 2,3-dikloori-5,6-disyano-l,3-bentsokino- 3 ma 17,5 cm :iin dioksaania.
Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen ja 35 samalla koko ajan sekoittaen 3 tuntia. Sitten seosta 22 7 7 4 6 3 jäähdytettiin jäähauteella 10 minuuttia, erotettiin saostuma, huuhdeltiin se dioksaanilla ja laimennettiin 3 suodos 30 cm :11a etyyliasetaattia.
Orgaaninen faasi pestiin 10 %:sella natrium-5 tiosulfaatin vesiliuoksella ja sen jälkeen 0,5 N ammo-niumhydroksidillä.
Uutettiin jälleen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 4,7 g tuotetta, joka puhdistettiin kro-10 matografisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni- etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 2,4 g öljymäistä tuotet- 3 ta, joka kiteytettiin 5 cm :stä etyylieetteriä.
Saatiin 2,3 g tuotetta, sp. = 196°C, joka vielä kiteytettiin isopropanolista saaden 1,9 g puhdasta 15 tuotetta, sp. = 196°C.
Analyysi: C H25H33C103 = 416,97
Laskettu: C % 72,01 H % 7,88 Cl % 8,50
Saatu: C % 72,0 H%8,1 Cl % 8,7.
[ci]O = + 4° + 1,50 (c = 0,8 %, CHC13) .
20 Esimerkki 9 7oi- (but-3-enyyli) -17/® -hydroksi-3-okso-17^-pregna- 1,4-dieeni-21-kaboksyylihapon jf-laktoni
Liuotettiin inertissä kaasukehässä 4,7 g Tol- (but-3-enyyli)-17 y3-hydroksi-3-okso-17o6pregn-4-eeni- !; 25 21-karboksyylihapon ^laktonia ja 3,5 g 2,3-dikloori- 3 5,6-disyano-l,4-bentsokinonia 23,5 cm :iin dioksaania.
: Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 2 tuntia ja 30 minuuttia koko ajan sekoittaen, jäähdytettiin se sitten jäillä, erotettiin saostuma ja huuhdeltiin se di-30 oksaanilla.
3
Suodos laimennettiin 30 cm :llä etyyliasetaattia, pestiin natriumtiosulfaatin 10 %:sella vesiliuoksella ja sitten 0,5N ammoniumhydroksidilla ja lopuksi vedellä. Uutettiin etyyliasetaatilla, kuivattiin uutteet, 35 suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa pai- 23 7 7 4 6 3 neessa. Saatiin 5,2 g öljymäistä tuotetta, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (eluentti: bentseeni-etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 1,8 g tuotetta, joka kiteytettiin eetteristä. Saatiin 1,7 g haluttua 5 tuotetta. Sp. = 197°C.
Analyysi: C26H3403 = 394,53 Laskettu: C % 79,15 H % 8,69 Saatu: C%79,3 H%8,8 = -7° + 7° (c = 0,9 %, CHC13) .
10 Esimerkki 10 17β -hydroksi-3-okso-7*£-propyyli-17*£-prena-l,4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Suspentoitiin inertissä kaasukehässä 2 g esimerkissä 1 valmistettua Υΐβ -hydroksi-7«fc-propyyli-3-okso-15 17oirpregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon ^lakto- 3 nia 11,2 cm :iin kaliumhydroksidin 0,45N etanoliliuos- 3 ta ja 11,2 cm :iin vettä. Reaktioseosta keitettiin palautus jäähdyttäen 15 minuuttia, haihdutettiin se kui- 3 viin alennetussa paineessa ja lisättiin 50 cm asetonia. 20 Jäähdytettiin jäähauteella ja erotettiin haluttu tuo te. Saatiin 2 g tuotetta, sp. = 28°C.
Tämä tuote liuotettiin haaleaan vesi-asetoni-seokseen (1-1). Suodatettiin, lisättiin 70 cm^ asetonia, jäähdytettiin ja erotettiin tuote. Saatiin 1,7 g halut-25 tua kaliumsuolaa monohydraattina. Sp. = 280°C.
Analyysi: C25H35K®4 = ^38,63 (tuote kuivattu 100°C:ssa) Laskettu: C % 68,45 H % 8,04 Saatu: C % 68,2 H % 8,0
Analyysi: kuivaarnaton‘tuote (1 1^0) 30 Laskettu: C % 65,75 H % 8,17 Saatu: C%65,5 H%8,2 = -20° - 1° (c = 1 %, vedessä) .
77463
Esimerkki 11 7βί-/ΐ, 1- (dimetyyli-etoksi) -propyyli/-17^ -hydrok- si-3-okso-17o6-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola 5 Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtö aineena 1,5 g esimerkissä 2 saatua 7®£-tuotetta saatiin 0,9 g haluttua tuotetta. Sp. >300°C.
Analyysi: C25H45K^5 = 512,75 (häviöt vakuumissa 7,8 % 150°C:ssa) 10 Laskettu: C % 67,93 H. % 8,85 Saatu: C % 67,6 H % 8,8 K. Fischer: 7,2 - 7,3 % vettä = + 29,5° + 1,5° (c = 1 % vedessä).
Esimerkki 12 15 17/9 -hydroksi-7*£-(3-hydroksi-propyyli) -3-okso- pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöaineena 1,4 g esimerkissä 3 saatua tuotetta saatiin 0,95 g haluttua tuotetta. Sp. >300°C.
20 Analyysi: ^jjH^KOjj = 456,65 (häviöt vakuumissa 11,8 % 150°C:ssa) : Laskettu: C % 65,75 H % 8,17
Saatu: C%65,7 H%8,2 K. Fischer: 11,3 - 11,7 % vettä 25 {UJD + 36,5° - 1,5° (c = 1 % vedessä).
Esimerkki 13 7 Jt-(3-klooripropyyli) -17^-hydroksi-3-okso-17o£-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöai-30 neena 1,5 g esimerkissä 7 saatua tuotetta saatiin 1,25 g haluttua tuotetta. Sp. = 235°.
Analyysi: ^250^1^4 Cl = 475,11 (häviöt vakuumissa 2,8 % 150°C:ssa)
Laskettu: C % 63,20 H % 7,64 Cl % 7,46 35 Saatu: C i 63,2 H % 7,6 Cl 4 7,4, K. Fischer: 4,7 % vettä 25 77463 = -38° + 1,5° (c = 1 %, vesi) .
Esimerkki 14 7(3-klooripropyyli) -17^ -hydroksi-3-okso-17e£-pregna-1/4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola 5 Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtö aineena 0,84 g esimerkissä 8 saatua tuotetta saatiin 0,62 g haluttua tuotetta. Sp. = 230°C.
Analyysi: C25H34C1 K04 = 473,094 (solvatoituneena 5 % vettä) 10 Laskettu: C % 60,29 H % 7,43 Cl % 7,12 Saatu: C%60,4 H%7,0 Cl%7,2 K. Fischer: 4,7 - 5 % vettä Otf= -22,5° + 1,5° (c = 1,1 % vedessä).
Esimerkki 15 15 7*fc- (but-3-enyyli) -17^ -hydroksi-3-okso-17*ir pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola Menetellen kuten esimerkissä 10 käyttäen lähtöaineena 1,16 g esimerkissä 9 saatua tuotetta saatiin 0,634 g haluttua tuotetta. Sp. 270°C 20 Analyysi: C 26H35K04 1/2 H20 = 459,65 Laskettu: C % 67,93 H % 7,89 Saatu: C % 67,6 H i 7,8 K. Fischer : 1,9 - 2,1 % vettä (yj-Q - -32° + 1° (c = 1 % vedessä) .
25 Esimerkki 16 lift -hydroksi-7wts-propyyli-3-okso-17*<c-pregna-l·,4-dieeni-21-karboksyylihapon ^-laktoni Suspentoitiin inertissä kaasukehässä 10 g 1 7/3-hydrok s i -7*irpropyy 1 i-3 -okso -17*<-pregn a-4 -eeni -21 -karbok -30 syylihapon ^-laktonia 60,5 cm3:iin kaliumhydroksidin 3 metanoliliuosta ja 60,5 cm :iin vettä. Reaktioseosta keitettiin palautusjäähdyttäen 15 minuuttia ja saatiin näin kaliumsuolaliuos (liuos A). Valmistettiin erikseen puskuriliuos, joka sisälsi 13,6 g monokaliumfosfaat-35 tia 1,9 litrassa vettä. Lisättiin 60 cm^ IN natrium- 26 77463 hydroksidia ja säädettiin pH arvoon 7,2 lisäämällä 6,1 3 cm IN natriumhydroksidia (liuos B).
Sekoitettiin 1,5 1 liuos B edellä saatuun liuok- 3 seen A ja lisättiin sitten 50 mg menadionia, 100 cm 5 entsymaattista Arthrobacter simplex-seosta ja 10 g hyflosuperceliä.
Suspensiota sekoitettiin antamalla ilman kuplia siihen 24 tunnin ajan 33° + l°C:ssa.
3
Seos tehtiin sen jälkeen happamaksi 100 cm :llä 10 5N kloorivetyhappoa ja sekoitettiin sitä 30 minuuttia 3 huoneen lämpötilassa. Lisättiin 400 cm etyyliasetaattia, sekoitettiin 15 minuuttia, suodatettiin hyflosupercelillä ja huuhdeltiin etyyliasetaatilla.
Suodos dekantoitiin, pestiin natriumtiosulfaatin 15 10 %:isella vesiliuoksella ja sitten vedellä. Uutet tiin jälleen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa. Saatiin 9,5 g haluttua tuotetta.
Hyflosupercel-kakku suspentoitiin uudelleen 150 3 20 cm :iin metanolia sekoittamalla sitä 30 minuuttia. Suspensio suodatettiin, konsentroitiin suodos alennetussa paineessa, laimennettiin vedellä uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen uute kuivattiin, suodatettiin ja saatiin näin 0,6 g haluttua tuotetta. Uuttamalla uudestaan 25 hyflosupercel metyleenikloridin ja metanolin seoksella (1:1) saatiin vielä 140 mg tuotetta.
Kaikki kolme erää yhdistettiin (yhteensä 10,2 g), liuotettiin ne 300 cm^:iin etyyliasetaattia noin 50°C:ssa ja lisättiin 41,5 g aktiivihiiltä. Sekoitettiin viisi 30 minuuttia ja suodatettiin hyflosupercelillä. Suodos haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
: · 3
Kiteet sekoitettiin 25 cm :iin isopropyylieet-teriä, erotettiin ja saatiin näin 9,6 g puhdasta tuotetta. Sp. = 202°C.
35 Tuote on identtinen esimerkissä 1 saadun tuot teen kanssa.
27 774 6 3
Esimerkki 17 17/b -hydroksi-7«£-propyyli-3-okso-17*£-pregna-l, 4-dieeni-21-karboksyylihapon J^laktoni Kuumennettiin 100°C:seen inertissä kaasukehäs-5 sä 1 g Π Jb -hydroksi-7ei-propyyli-3-okso-17e4-pregn-4- eeni-21-karboksyylihapon ^laktonia sekä 10 cm^ vedetöntä tolueenia ja 1,1 g seleenidioksidia. Tunnin sekoittamisen jälkeen liuos laimennettiin 30 cm^:llä etyyliasetaattia, pestiin se vedellä ja happaman nat-10 riumkarbonaatin vesiliuoksella. Vesifaasi uutettiin toistamiseen etyyliasetaatilla, kuivattiin, suodatettiin ja haihdutettiin kuiviin alennetussa paineessa.
Saatiin 1,25 g öljymäistä tuotetta. Kromatografisesta silikageelillä puhdistamalla (eluentti: bent-15 seeni-etyyliasetaatti 8-2} saatiin 850 mg haluttua tuotetta, sp. = 202°C.
Tuote on identtinen esimerkeissä 1 ja 16 saatujen tuotteiden kanssa.
Esimerkki 18 20 7efc-butyyli-17(# -hydroksi-3-okso-17ofc-pregna-l, 4- dieeni-21-karboksyylihapon ^laktoni Menetellen kuten esimerkissä 16 käyttäen lähtöaineena 2 g 7©£-butyyli-17y&-hydroksi-3-okso-17pfc-pregn- 4-eeni-21-karboksyylihapon ^laktonia saatiin 1,6 g 25 haluttua tuotetta puhtaana, sp. = 183°C:
Analyysi: C26H36°3 = ^96,5 Laskettu: C % 78,74 H % 9,15 Saatu: C % 79,0 H % 9,3 = -9,5° + 2° (c = 0,7 %, CHC13).
30 Esimerkki 19 7·^(2-metyylipropyyli)-17^ -hydroksi-3-okso-17«£-pregna-1,4-dieeni-21-karboksyylihapon J^laktoni Menetellen kuten esimerkissä 16 käyttäen lähtöaineena 1 g 7*<r (2-metyylipropyyli)-17/J-hydroksi-3-okso-35 17«t-pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon y^laktonia saatiin 28 7 7 4 6 3 ensimmäinen 0,9 g:n erä haluttua tuotetta.
Sekoitettiin hyflosupercel-kakku metyleeniklo-ridiin, suodatettiin, pestiin suodos happaman natrium-karbonaatin vesiliuoksella, kuivattiin, suodatettiin 5 ja haihdutettiin kuiviin jolloin saatiin 0,2 g tuotetta.
Molemmat erät yhdistettiin (yhteensä 1,1 g) ja puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä (elu-entti: bentseeni-etyyliasetaatti 8-2). Saatiin 0,925 g tuotetta, joka vielä voidaan kiteyttää isopropanolista, 10 sp. = 245°C.
Analyysi: C2gH36^3 = 396,5 Laskettu: C % 78,74 H % 9,15 Saatu: C%78,9 H%9,4 = + 6,5° + 2° (c = 0,5 %, CHC13) 15 Esimerkki 20 7o(7dimetyyliamino-propyyli-17/> -hydroksi-3-okso-17e£*pregn-4-eeni-21-karboksyylihapon J^-laktoni Liuotettiin inertissä kaasukehässä 0,810 g kupri- 3 kloridia ja 0,510 g litiumkloridia 210 cm :iin tetra-20 hydrofuraania ja lisättiin 10,2 g 17/5-hydroksi-3-okso-pregna-4,6-dieeni-21-karboksyylihapon /^-laktonia : : : (kanrenoni). Liuos jäähdytettiin -30°C:seen ja lisät- 3 : ; tiin 1 tunnin ja 30 minuutin aikana 65 cm N-dimetyyli- amino-propyyli-magnesiumkloridin tetrahydrofuraaniliuos- 3 25 ta (0,85 mM/cm ). Reaktioseosta pidettiin 30 minuut-; tia -30°C:ssa ja lisättiin sitten 100 cm13 5N kloorive- .. tyhappoa.
Reaktioseosta pidettiin sitten tunnin ajan huoneen lämpötilassa ja tehtiin se sitten alkaaliseksi 30 lisäämällä 2N ammoniumhydroksidiliuosta, dekantoitiin ja uutettiin etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi pes-tiin vedellä, kuivattiin ja haihdutettiin kuiviin. Saali tiin 12 g raakatuotetta, joka puhdistettiin kromato- ·]- grafisesti silikageelillä (eluentti: metyleenikloridi- 35 isopropanoli-ammoniumhydroksidi 93-7-0,5). Saatiin 4,8 g 29 77463 tuotetta, joka kiteytettiin uudelleen etyyliasetaatista ja saatiin näin 2 g puhdasta tuotetta. Sp. = 166°C. Analyysi: C27HnN^3 = 427,608 Laskettu: C % 75,83 H % 9,67 N % 3,28 5 Saatu: C%76,1 H%9,8 N%3,3 &D = + 56 / 5° i 1,5° (c = 1 %, CHC13) .
Esimerkki 21 17 -hydroksi-3-okso-7e£-propyyli-19-nor-pregn- 4-eeni-21-karboksyylihapon ^*-laktoni 3 10 Sekoitettiin keskenään 75 cm tetrahydrofuraa- nia, 101 mg kuprikloridia ja 33 mg litiumkloridia, sekoitettiin 20°C:ssa puolitoista tuntia ja lisättiin 2,5 g 17//J-hydroksi-3-okso-19-nor-pregna-4,6-di-eeni-21-karboksyylihapon /^-laktonia (valmistettu 15 ranskalaisen patentin 2.216.276 mukaan). Sekoitusta jatkettiin puoli tuntia ja lisättiin sitten +10°C:ssa 3 30 minuutin aikana 12 cm n-propyyli-magnesiumbromidia.
Sekoitettiin +15°C:ssa 15 minuutin ajan ja lisättiin 3 sitten 15 cm IN kloorivetyhappoa, kaadettiin reaktio-3 20 seos 300 cm :iin vettä ja uutettiin se etyyliasetaatilla. Orgaaninen faasi kuivattiin haihdutettiin liuotin kuiviin ja saatiin näin raakatuote, joka puhdistettiin kromatografisesti silikageelillä eluoiden bentseenin ja etyyliasetaatin seoksella (7-3). Saatiin 1,78 g 25 haluttua tuotetta (isomeeri 7JL) ja 0,38 g vastaavaa -isomeeriä.
Liuotettiin saadut 1,78 g 7,/^isomeeriä 5 cm^:iin metyleenikloridia, konsentroitiin ja otettiin jäännös talteen etyylieetteriin. Muodostuneet kiteet erotet-30 tiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin. Saatiin 1,56 g . . haluttua tuotetta. Sp. = 177°C."
Analyysi: C24H34®3 = 370,53 Laskettu: C % 77,80 H % 9,25 Saatu: C % 77,9 H % 9,3 35 NMR-spektri (CDCl-j, 60 MHz, ppm) 3o 77463 1,03 metyyli asemassa 18 5,92 vety asemassa 4 = + 27° + 2° (c = 0,6 % CHC13).
Esimerkki 22 5 Esimerkki farmaseuttisesta yhdistelmästä
Valmistettiin tabletteja, joissa oli pääasiallisena vaikuttavana aineena 50 mg esimerkin 10 tuotetta. Esimerkin 10 tuotetta 50 mg Täyteainetta (talkkia, tärkkelystä, 10 magnesiumstearaattia)
Esimerkin 10 tuotteen farmakologinen tutkimus I Antialdosteronivaikutuksen tutkiminen Tutkimus suoritettiin käyttäen testiä, jonka ovat laatineet KAGAWA C.M. (P.S.E.B.M. 1958, 99, 705) ja 15 MARCUS (Endocrinology 1952, 50286).
Käytetty tekniikka oli seuraavanlainen: Urospuolisille 180 g painaville Sprague Dawley SPF IFFA CREDO rotille suoritettiin surrenalektomia seitsemän vuorokautta ennen diureesia ja tällöin käytet-20 ty nukutusaine oli Imalgene (Ketamine) intraperitone- aalisesti annettuna annostuksen ollessa 100 mg/kg. Leikkauksesta lähtien aina koetta edeltävään päivään saak-ka rotat saivat juomavetenä fysiologista seerumia.
Eläimille lakattiin antamasta ruokaa 17 tuntia 25 ennen diureesia ja tällöin fysiologinen seerumi korvat-- tiin 5 % glukoosia sisältävällä vedellä.
. . Tuotteet annettiin suun kautta tuntia ennen kuin eläimet laitettiin häkkeihin.
Diureesin alkamishetkellä eläimille annettiin 30 toisaalta ylisuuri annos suolaliuosta 9-prosenttisena fysiologisena seerumina, 5 ml kullekin rotalle ja toisaalta 1 ^ug/kg aldosteroni-monoasetaattia 2,5 %:sena : : alkoholiliuoksena ihonalaisesti.
-* Rotat sijoitettiin sen jälkeen parittain häk- 35 keihin diureesia varten ilman ravintoa ja juomaa 4 tunnin ajaksi.
3i 77463 Tämän ajanjakson päätyttyä rotat pakotettiin virtsaamaan puristamalla virtsarakosta ja kootun virtsan tilavuus mitattiin. Häkit ja lasiastiat huuhdeltiin huolellisesti ja virtsanäytteiden tilavuus laimen-3 5 nettiin 50 cm :ksi. Tästä liuoksesta tutkittiin virtsan sisältämät natrium ja kaliumpitoisuudet fotometrises-ti automaattisella liekkianalysaattorilla.
Saadut tulokset ilmaistuina ihonalaisesti annetun aldosteroni-monoasetaatti-annoksen 1 ^ug/kg vaiku-10 tuksen prosentuaalisena estymisenä laskettuna suhteen natriumin pitoisuus logaritmista KAGAWAn julkaisussa Endocrinology 1960, kaliumin pitoisuus 67, sivut 125-132 kuvaamalla menetelmällä, ovat seuraavanlaiset:
Tuotteen annos ^ suun kautta % annettuna Estyminen
Esimerkin 10 tuote 2 mg/kg 80 % 0,4 mg/kg 30 % II. - Androgeenivaikutus: 2q Esimerkin 10 tuotteen androgeenivaikutus tutkit tiin hormonaalisten reseptorien menetelmällä, jonka ovat kuvanneet J.P. RAYNAUD et coll julkaisussa J. Ster. Biochem 1975 - 615-622.
Koetekniikka oli seuraavanlainen: 25 24 tuntia aikaisemmin kastroiduilta urosrotilta eristetyt eturauhaset homogenoitiin puskuriliuokseen, joka sisälsi 10 millimoolia trometamiinia, 0,25 M sakkaroosia ja jonka pH oli säädetty 7,4:ään HCl:llä.
Homogenaattia sentrifugoitiin teholla 105000 g 30 tunnin ajan. Pintaan noussut neste eli "sytosoli" otettiin talteen ja siitä tehtiin laimennus suhteessa 1/5 (paino/tilavuus).
Sytosolia inkuboitiin 0°C:ssa kahden tunnin ajan tiiratun kiinteän pitoisuuden kanssa 17/5 -hydroksi-17«Z.-35 metyyliestra-4,9-ll-trieeni-3-onia, jota tästä lähin kutsutaan tiiratuksi tuotteeksi R, ja tällöin joko oli 32 7 74 6 3 läsnä tai ei ollut kasvava pitoisuus tätä samaa kylmää uotetta, jota tästä lähin kutsutaan kylmäksi tuotteeksi R, testosteronia tai testattavaa tuotetta.
Kahden tunnin kuluttua määritettiin reseptoriin 5 liittyneen titratun tuotteen radioaktiivisuus hiili-dekstraani-absorptiotekniikalla (1,25 % -0,625 %).
Sen jälkeen laadittiin: - käyrät, jotka edustavat sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalista osuutta lisätyn kylmän tuotteen R, 10 testosteronin tai testattavan tuotteen pitoisuuden logaritmin funktiona.
- sekä abskissan ja ordinaatan suuntainen suora 1,-^: B _ B/T Max. + B/T Min.
T 2 B/T Max. on sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalinen määrä kun mitään muuta tuotetta ei ole lisätty B/T min. on sitoutuneen titratun tuotteen R prosentuaalinen määrä kun maksimaalinen määrä kylmää tuotetta R on lisätty.
2q Tämän suoran I^q ja käyrien leikkauspisteistä
voidaan määrittää arvot CT ja CX
CT: se kylmän testosteronin pitoisuus, joka estää 50 %:isesti titratun tuotteen R kiinnittymisen.
CX: se testatun tuotteen pitoisuus, joka estää 2^ 50 %:isesti titratun tuotteen R kiinnittymisen.
Testattavan tuotteen suhteellinen affiniteetti eli ARL ilmaistaan kaavalla:
CT
ARL = 100 x —
CX
30 Tulokset olivat seuraavanlaiset:
Tuotteet_ARL
Testosteroni 100 esimerkin 10 tuote 0,02 33 77463 III Farmakologiset vertailukokeet
Esimerkin 10 mukaan valmistetun yhdisteen antialdo-steronivaikutusta ja antiandrogeenivaikutusta verrattiin US-patentista 4 258 039 tunnettujen yhdisteiden vastaaviin 5 vaikutuksiin. Kokeet suoritettiin edellä kuvatulla tekniikalla. Tulokset on esitetty seuraavissa taulukoissa I ja II.
Antialdosteronivaikutus Taulukko I
10 ·— -i--------- j Estyminen % , Yhdiste -=---r-—-
Annos p.o. Annos p. o., Annos s.c. Annos s . c ., I _0,4 mq/kg 2 mg/kq >0,4 mg/kg 2 mg/kg j I I ' , ;Uusi esim. 10 30 70 i 64 95 ; !·> i ; :---1--i : I ! ! Esim. 3 I ! US-4 258 039 22 65 ! 58 85 ---j-!- | .
Esim. 1 j ! 20 US-4 258 039 ! - ΐ 40 - 49 ___ί_;___
Esim. 2 ! US-4 258 039 - 30 29 — - - \ - 25 Antiandrogeenivaikutus
Taulukko II
S Yhdiste Annos mg/rotta Estyminen %_j
Uusi esim. 10 3 0j 30 : 10 6 ! I 30 11 j » lEsim. 3 1 3 j 9 ; US-4 258 039 j 10 i 13 ! 35 30 31 1__— — — — - -1 - - i 77463 34
Tuloksista huomataan, että uusilla yhdisteillä on voimakkaampi antialdosteronivaikutus kuin tunnetuilla yhdisteillä ja lisäksi vähäisempi antiandrogeeniaktivi-teeti, joka on ei-toivottu sivuvaikutus.
5
II
Claims (6)
1. Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten yhdisteiden valmistamiseksi, joiden yleinen kaava on (I') 5 i Rci I I % v 10. i ‘r jossa R on joko radikaali R^, joka on enintään 4 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyliradikaali, ^ tai radikaali R2, jolloin R2 on radikaali -(CH^^R^, jossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydrok-syyliradikaali, aminoradikaali, suojattu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliaminoradikaali, vapaa esteröity tai suo-lamuotoon muutettu karboksyyliradikaali tai halogeeniatomi,
20 O-f X ja Y muodostavat yhdessä ryhmän tai X on hydrok- syyliradikaali ja Y on radikaali -CH2-CH2-C02M, jossa M on vetyatomi, alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, Ra on vetyatomi tai metyyliradikaali, asemassa 1(2) oleva piste-25 viiva tarkoittaa hiiliatomien 1 ja 2 välillä mahdollisesti olevaa toista sidosta ja aaltoviiva tarkoittaa sitä, että substituentti R voi olla jommassa kummassa kahdesta mahdollisesta asemasta oL tai/4 , edellyttäen, että R ei voi olla R1 tai R2, jossa n on yhtä kuin 1 ja R^ on halogeeniatomi 30 silloin, kun sidos 1(2) on yksinkertainen sidos ja Ra on metyyliradikaali, R^ ei voi olla vapaa karboksyyliradikaali silloin, kun Y on radikaali -CH2-CH2~C02M, jossa M on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, eikä R3 voi olla suo-lamuotoon muutettu karboksyyliradikaali silloin, kun Y on 35 radikaali -CH2-CH2-CC>2H, tunnettu siitä, että 36 77463 a) kaavan (I1) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra on metyyliradikaali, R on R2 ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa yksinkertaista sidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (11^) 5 ^ .0 , i ' ------- 10 reagoimaan joko kuparisuolan läsnäollessa yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III^)
15 R4-(CH2)n-MgX’ (III^ jossa X’ on halogeeniatomi, on suojattu hydroksyyli-ryhmä, mono- tai dialkyyliaminoradikaali tai suojattu aminoradikaali ja n tarkoittaa samaa kuin edellä, tai yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III’ 20 /J4 iCK2)r?2 Cu Li (IH^) jossa R4 ja n tarkoittavat samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (1"^) O — 25. i r -----i I > ' —' <XV 30 0 (CH2)nR4 mahdollisesti isomeerien 7tj4 ja Ifi seoksena, joka seos haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri tai näiden seos, joissa R4 on suojattu hydroksyyli-35 ryhmä tai suojattu aminoradikaali, reagoimaan hydrolysoin-tiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on dV 37 77463 ('i-'-rCT' iT^OC "v (CH2) nR* 4 jossa R’4 on hydroksyyliryhmä tai arainoradikaali, ja että 10 kaavan (I"B) mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyyliryhmä, käsitellään haluttaessa joko hapettavalla reagens-silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"c) 20 0 ^ ' (CH2)n-iC02H ja joka haluttaessa esteröidään tai muutetaan suolaksi tavanomaisilla menetelmillä tai sitä käsitellään, paitsi silloin kun n on yhtä kuin 1, halogentointireagenssilla, 25 jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"D) ; --r 30 f \ rf \ °' ^ (CH0) Hai 2. Π jossa n^ on kokonaisluku 2-4 ja Hai on halogeeniatomi, ja 35 haluttaessa saatetaan kaavojen (I" ) , (I" ) , (1"^,) ja (I" ) yhdisteet 7o( - tai 1β -isomeerinä tai näiden seoksena rea- 38 7?463 goimaan alkalimetallihydroksidin tai aminoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"T) 0H 5 1 /Χ/χ/Χ/ ch2-ch2-co2-m· * ^^\cH2)nR'3 10 jossa R'2 tarkoittaa samaa kuin R^, paitsi että se ei voi olla vapaa karboksyyliryhmä ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, loi- tai 7/7-isomeerinä tai näiden seoksena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi ja kum-15 pikin isomeeri tai niiden seos saatetaan sitten haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I'V ^OH
20. T n ^ . sCH„CHoC0~H uV ^(CH2»nE"3 25 jossa R"^ tarkoittaa samaa kuin edellä, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä; b) kaavan (I') mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa Ra on vetyatomi ja asemassa 1(2) oleva pisteviiva 30 tarkoittaa yksinkertaista sidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (II _) O j ^ 39 7 7 4 6 3 reagoimaan joko yhdisteen kanssa, jonka kaava on (ΙΙΠ^) R5-mx’ (iii2) jossa Rc tarkoittaa samaa kuin R. tai radikaalia R„-(CH-) 5 1 4 2 n ja X' on halogeeniatomi kuparisuolan läsnäollessa, tai 5 yhdisteen kanssa, jonka kaava on (III12) (R5)2CuLi (Hi ' 2) jossa R,. tarkoittaa samaa kuin edellä, jolloin saadaan happaman aineen avulla suoritetun reaktion jälkeen yhdiste, jonka kaava on (I"A^) / PL;"-""'’ i ' ai* 15 n \ /Λ'-\Λ 0 -1 R 0 mahdollisesti isomeerien 7·*. ja 7.^ seoksena, joka haluttaessa erotetaan ja haluttaessa saatetaan kumpikin isomeeri 20 tai niiden seos, joissa Rc on radikaali - (CH.J -R., jossa R4 on suojattu hydroksyyliryhmä tai suojattu aminoradikaa-li, reagoimaan hydrolysointiaineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1 "b1) 30 0 ' ^ ^ (CH2)nR,4 jossa R12 on hydroksyyli- tai ammoniumradikaali, ja että kaavan mukaista yhdistettä, jossa R'4 on hydroksyy- liradikaali, käsitellään haluttaessa joko hapetusreagens-35 silla silloin, kun n on kokonaisluku suurempi kuin 1, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"^) 40 77463 * (CH2)n-1C02H C1 ja joka haluttaessa esteröidään tai η, vanomaisilla menetelmillä tai sitä .tetaan suolaksi ta- reagenssilla, jolloin saadaan yhdiste ltel^än halogenointi- ' jonka kaava on (I"D1) 15 Π 1 O'' v (CH2)nHal jossa Hai on halogeeniatomi, ja että kaavojen (I" ) (i‘b1>' (I"cl> ja (I"di’ yMisteet haluttaessa saatetaan 20 7,\- tai 7*-isomeerinä tai näiden seoksena reagoimaan alka- limetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (i" ) 25 '!<T I I "CH2-CH2-C02 M' \ \ \ »"ti» a R 5 30 jossa R'j tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia-(CH2) n~R' 3, jossa R'2 tarkoittaa samaa kuin R^/ paitsi että se ei voi olla karboksyyliradikaali ja M' on alkalimetalliatomi tai ammoniumradikaali, 7-/- tai 7?(-isomeereinä tai näiden seok-35 sena, joka haluttaessa erotetaan isomeereiksi, minkä jäl keen haluttaessa kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (1"^) II 4i 77463 0H A z'' CHoCHoC0oH 5 ^ \ / ^>r ι ι i ,,'νΑΑ,., jossa R",. tarkoittaa samaa kuin tai radikaalia 10 -(Ci^)n-R"3* jossa R"^ on sama kuin edellä määritelty, paitsi että se ei voi olla suolamuotoon muutettu karbok-syyliryhmä; c) kaavan (I*) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi, joissa asemissa 1(2) oleva pisteviiva tarkoittaa kak-15 soisidosta, saatetaan yhdiste, jonka kaava on (IV) 20 0' R jossa R on joko radikaali R.^ jolloin R on enintään 4 25 hiiliatomia sisältävä alkyyli-, alkenyyli- tai alkynyyli-radikaali, tai radikaali 1*2, jolloin R2 on radikaali ~^CH2^n~R3' 3ossa n on kokonaisluku 1-4 ja R^ on vapaa tai suojattu hydroksyyliryhmä, aminoradikaali, suojattu aminoradikaali, mono- tai dialkyyliradikaali, vapaa, es-30 teröity tai suolamuotoon muutettu karboksyyliradikaali, mahdollisesti l<*r- ja 7^-isomeerien seoksena, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"' ) 35 42 7 7 4 6 3 ^ .o-f" i - R jossa Ra ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, mahdollises-10 ti 7x- ja 7,A-isomeerien seoksena, joka haluttaessa erotetaan, minkä jälkeen haluttaessa joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan reagoimaan alkalimetallihydroksidin tai ammoniumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava on (I"' ) B 15 ^ OH r rr k ch2-ch2-co2m' 20 R' jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä, M' on alkalimetalli-atomi tai ammoniumradikaali ja R' on R, paitsi että se ei 25 voi olla (CH2^n-R3' jossa R^ on vapaa karboksyyliryhmä, IMr tai 7.^-isomeereinä tai näiden seoksena, joka haluttessa erotetaan isomeereiksi, minkä jälkeen joko kumpikin isomeeri tai niiden seos saatetaan haluttaessa reagoimaan happaman aineen kanssa, jolloin saadaan yhdiste, jonka kaava 30 on (I"· ) c DH C"~ ^ la ] I J CH2-CH2-C02H ^ "I I (I"'r> 35 -yl JLv, 0 ^ ^ R» 43 77463 jossa Ra tarkoittaa samaa kuin edellä ja R" on R paitsi että se ei voi olla (CI^^-R^, jossa R^ on suolamuotoon muutettu karboksyyliryhmä.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n -5 n e t t u siitä, että kaavojen (I"A) , (I"B) / (I"c) ja (I"D) mukaiset yhdisteet tai kaavojen (I"A^) > (I"g·^) ' tai kaavan (I"1^) mukaiset yhdisteet saatetaan reagoimaan 7.^- tai 7^-isomeereinä tai näiden seoksena ka-liumhydroksidin kanssa, jolloin saadaan vastaavat kalium- 10 suolat.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että radikaali R on asemassa 7x.
4. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan (1112) # 15 (III'tai (IV) mukaista yhdistettä, jossa R,- tai R on propyyli-, butyyli-, isobutyyli- tai butenyyliradikaali.
5. Patenttivaatimuksen 2, 3 tai 4 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että lähtöaineena käytetään kaavan II tai IV mukaista yhdistettä, joka on asemassa 10 substi- 20 tuoitu metyyliradikaalilla.
6. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 17/i-hydroksi-7<<-propyy-li-3-okso-l?X-pregna-l,4-dieeni-21-karboksyylihapon -lak-toni ja 17^-hydroksi-3-okso-7oc-propyyli-17.)c-pregna-l, 4- 25 dieeni-21-karboksyylihapon kaliumsuola. 44 774 6 3
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR8027272 | 1980-12-23 | ||
| FR8027272A FR2496669A1 (fr) | 1980-12-23 | 1980-12-23 | Nouveaux derives steroides 3-ceto4 ou1-4 substitues en position 7, leur procede de preparation et leur application comme medicaments |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI814109L FI814109L (fi) | 1982-06-24 |
| FI77463B FI77463B (fi) | 1988-11-30 |
| FI77463C true FI77463C (fi) | 1989-03-10 |
Family
ID=9249374
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI814109A FI77463C (fi) | 1980-12-23 | 1981-12-21 | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4396614A (fi) |
| EP (1) | EP0055170B1 (fi) |
| JP (1) | JPS57163399A (fi) |
| KR (1) | KR870001937B1 (fi) |
| AT (1) | ATE10004T1 (fi) |
| AU (1) | AU549260B2 (fi) |
| CA (1) | CA1196910A (fi) |
| DE (1) | DE3166872D1 (fi) |
| DK (1) | DK569281A (fi) |
| ES (2) | ES8401989A1 (fi) |
| FI (1) | FI77463C (fi) |
| FR (1) | FR2496669A1 (fi) |
| GR (1) | GR77629B (fi) |
| HU (1) | HU184974B (fi) |
| IE (1) | IE52462B1 (fi) |
| IL (1) | IL64503A0 (fi) |
| PT (1) | PT74184B (fi) |
| SU (1) | SU1301317A3 (fi) |
| ZA (1) | ZA818673B (fi) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4501695A (en) * | 1983-05-16 | 1985-02-26 | The Upjohn Company | Spironalactone process |
| FR2596395B1 (fr) * | 1986-03-26 | 1989-05-26 | Roussel Uclaf | Nouveaux steroides comportant un cycle spirannique en position 17, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant |
| US5276023A (en) * | 1989-08-08 | 1994-01-04 | Roussel Uclaf | 19-nor-steroid esters |
| US8552061B2 (en) | 2007-05-03 | 2013-10-08 | Yale University | Locally active “soft” antiandrogens |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3053840A (en) * | 1960-06-23 | 1962-09-11 | Searle & Co | 11-oxygenated polydehydro 17-carboxyethyl-9-halo-17-hydroxyandrostan-3-one lactones |
| BE787940A (fr) * | 1971-08-25 | 1973-02-26 | Searle & Co | Nouveaux medicaments diuretiques et hypotenseurs et procede de leur preparation |
| US3845041A (en) * | 1973-12-26 | 1974-10-29 | Searle & Co | 7-halomethyl-17-hydroxy-3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21-carboxylic acid gamma-lactones |
| FR2451923A1 (fr) * | 1979-03-22 | 1980-10-17 | Roussel Uclaf | Nouveaux derives steroides 7-alkyles, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
-
1980
- 1980-12-23 FR FR8027272A patent/FR2496669A1/fr active Granted
-
1981
- 1981-12-10 IL IL64503A patent/IL64503A0/xx unknown
- 1981-12-11 ES ES507890A patent/ES8401989A1/es not_active Expired
- 1981-12-14 ZA ZA818673A patent/ZA818673B/xx unknown
- 1981-12-14 AT AT81401994T patent/ATE10004T1/de not_active IP Right Cessation
- 1981-12-14 EP EP81401994A patent/EP0055170B1/fr not_active Expired
- 1981-12-14 DE DE8181401994T patent/DE3166872D1/de not_active Expired
- 1981-12-17 SU SU813366202A patent/SU1301317A3/ru active
- 1981-12-21 FI FI814109A patent/FI77463C/fi not_active IP Right Cessation
- 1981-12-21 GR GR66857A patent/GR77629B/el unknown
- 1981-12-21 US US06/332,842 patent/US4396614A/en not_active Expired - Fee Related
- 1981-12-22 PT PT74184A patent/PT74184B/pt unknown
- 1981-12-22 HU HU813907A patent/HU184974B/hu not_active IP Right Cessation
- 1981-12-22 AU AU78772/81A patent/AU549260B2/en not_active Ceased
- 1981-12-22 KR KR1019810005067A patent/KR870001937B1/ko not_active Expired
- 1981-12-22 DK DK569281A patent/DK569281A/da not_active Application Discontinuation
- 1981-12-22 CA CA000392942A patent/CA1196910A/fr not_active Expired
- 1981-12-23 IE IE3077/81A patent/IE52462B1/en unknown
- 1981-12-23 JP JP56207284A patent/JPS57163399A/ja active Granted
-
1982
- 1982-10-01 ES ES516143A patent/ES516143A0/es active Granted
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES8307837A1 (es) | 1983-08-01 |
| EP0055170B1 (fr) | 1984-10-24 |
| ES507890A0 (es) | 1984-01-01 |
| ES516143A0 (es) | 1983-08-01 |
| ATE10004T1 (de) | 1984-11-15 |
| CA1196910A (fr) | 1985-11-19 |
| GR77629B (fi) | 1984-09-25 |
| JPH0133115B2 (fi) | 1989-07-11 |
| DK569281A (da) | 1982-06-24 |
| ES8401989A1 (es) | 1984-01-01 |
| FI77463B (fi) | 1988-11-30 |
| JPS57163399A (en) | 1982-10-07 |
| KR830007713A (ko) | 1983-11-04 |
| EP0055170A1 (fr) | 1982-06-30 |
| AU549260B2 (en) | 1986-01-23 |
| HU184974B (en) | 1984-11-28 |
| DE3166872D1 (en) | 1984-11-29 |
| PT74184A (fr) | 1982-01-01 |
| FR2496669A1 (fr) | 1982-06-25 |
| PT74184B (fr) | 1984-01-05 |
| IE52462B1 (en) | 1987-11-11 |
| IE813077L (en) | 1982-06-23 |
| ZA818673B (en) | 1982-10-27 |
| US4396614A (en) | 1983-08-02 |
| KR870001937B1 (ko) | 1987-10-22 |
| FI814109L (fi) | 1982-06-24 |
| IL64503A0 (en) | 1982-03-31 |
| SU1301317A3 (ru) | 1987-03-30 |
| AU7877281A (en) | 1982-07-01 |
| FR2496669B1 (fi) | 1983-10-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI83424C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara substituerade androsta-1,4-dien-3,17-dioner. | |
| JP2588267B2 (ja) | １９，１１β―架橋ステロイド，その製造法および該化合物を含有する製薬学的調剤 | |
| AU655858B2 (en) | 17-spirofuran-3'-ylidene steroids | |
| EP0393658A2 (en) | Novel steroid derivatives | |
| FI77463C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya, terapeutiskt anvaendbara i position 7 substituerade 3-keto- 4 eller 1,4-derivat. | |
| US20040024202A1 (en) | C-17 spirolactonization and 6,7 oxidation of steroids | |
| KR940008596B1 (ko) | 위치 10에 이중결합 또는 삼중결합을 포함하는 기로 치환된 스테로이드류의 제조방법 | |
| FI87791B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av 17 -(cyklopropyloxi)androst-5-en-3 -ol och naerstaoende foereningar, som aer anvaendbara som c17-20 lyas inhibitorer | |
| JPS5931800A (ja) | １９−チオ−アンドロスタン誘導体 | |
| PL138796B1 (en) | Process for preparing novel 6 alpha-methylcorticoids | |
| EP0231671B1 (en) | Gonatriene derivatives and process for preparing them | |
| FI58644B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av antiinflammatoriska kortikoider | |
| SU942602A3 (ru) | Способ получени 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси | |
| US4110326A (en) | Acylated diepoxy-androstane and a process for the preparation thereof | |
| DE1643948A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Acetylenverbindungen | |
| FI58645B (fi) | Saett att framstaella terapeutiskt anvaendbara 9-klorprednisolonderivat | |
| US4456601A (en) | 3-Chloro-pregnane derivatives and a process for the preparation thereof | |
| US2985650A (en) | 6alpha-ammonio-derivatives of 11-keto cortical hormones | |
| HU180520B (en) | Process for producing 17-alpha-alkinyl derivatives of 17-beta-hydroxy-andorst-4-ene-3-one | |
| US4220588A (en) | Chemical processes | |
| AU632664B2 (en) | Improved process for synthesis of 5alpha-cholest-8(14)-en- 3beta-ol-15-one and other 15-oxygenated sterols | |
| IE49235B1 (en) | New derivatives of 2-substituted-19-nor steroids,processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPS63101397A (ja) | １，２β−メチレン−４−置換アンドロステン−３，１７−ジオン誘導体およびその製造方法 | |
| HU208152B (en) | Process for producing 19-norprogesterone derivatives alkylated in 17/21-position and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| US4987128A (en) | Novel 10β-alkynyl-steroids |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: ROUSSEL UCLAF SOCIETE ANONYME |