SU942602A3

SU942602A3 - Способ получени 7 @ -алкилпроизводных стероидов в виде @ -или @ -изомеров или их смеси

Info

Publication number: SU942602A3
Application number: SU802891743A
Authority: SU
Inventors: Неделек Люсьен; Торелли Весперто; Фурне Робер; Турнемин Колетт
Original assignee: Руссель-Юклаф (Фирма)
Priority date: 1979-03-22
Filing date: 1980-02-29
Publication date: 1982-07-07
Also published as: ES489143A1; IL59479A; FR2451923B1; PT70980A; PT70980B; IL59479A0; US4258039A; JPS55129300A; MX6389E; IE800592L; DE3060488D1; EP0018245B1; AU530162B2; AU5669980A; EP0018245A1; ATE1151T1; IE49568B1; PH17103A; HU181686B; DK122480A

Description

Изобретение относится к способу получения новых соединений формулы

где R - в положении сС или [у-алкил или алкенил с : 2-8 атомами углерода, циклоалкилалкил с 4-8 автомами углерода или арилалкил с 7-12 атомами углерода и/или X и У - группировка.

или X - оксигруппа и У - группировка

О

II * -СН₂СН₂(!-ОМ где М - атом водорода, атом щелочного металла или группировка МНд.

Когда R - насыщенный алкил, то предпочтительными радикалами являются этил, пропил, изопропил, бутил, изобутип или третичный бутил, -пентил, -гексил, 2-метилпентил, 2,3-диметилбутил или Н -гептил, когда R— алкенил, то предпочтительными радикалами являются винил, изопропенил, аллил, 2—метилаллил, бутенил или изобутенил, когда R - циклоалкилалкил_/то предпочтительными радикалами являются циклопропилалкил, в частности циклопропилметип или циклопропилэтил, когда R - арилалкил, то предпочтительным радикалом является бензил.

. Когда М-атом щелочного металла, то предпочтительными металлами являются натрий, калий или литий.

Предпочтительными соединениями, полученными предлагаемым способом, являются соединения формулы (1), где X и У - группировка

а также те, где X - оксигруппа и У CJ^CHgCC^K. При этом R находится в положении 7 с/ и имеет следующие значения: этил, н-пропил, И—бутил, 2-метилпропил, винил или аллил, В частности, предпочтительными соединениями являются калиевая соль, 7 oL-пропил, -17 βокси-3-оксо-17</-прегн-4-ен-21-кар- боновой кислоты и -дг-лактон 7д/-пропил-1 7-окси-З-оксо-17сС -прегн-4- 10 ен-21-карбоновой кислоты.

Известно, что 7-замешенные стероиды прегнанового ряда, в частности 'д- -лактон 7 оС-тиоапетил-17 /З-окси-З-оксо-17dпрегн-4-ен-21-карбоновой кислоты 15 (спиронолактон), обладают антиальдостероновым и пониженным побочным антиандрогенным действием £1].

Известен способ получения 7-алкшг производных андрост-5-ен-З-она, который го включает обработку исходного андроста-4,

6-диен-З-она диалкиллитийкупратом в органическом растворителе £2].

Цель изобретения - расширение средств воздействия на живой организм. 25

Указанная цель достигается способом получения соединений формулы (1), заключающимся в том, что соединение формулы

вводят во взаимодействие с соединением формулы

(III) где Я имеет указанные выше значения и На С —атом хлора или брома, в присутствии соли одновалентной меди или с соединением формулы (Ю2.Си1и где R имеет указанные выше значения, а затем реакционную смесь обрабатывают кислотой для получения соединения общей формулы 50

где R имеет указанные выше значения, которые или выделяют или обрабатывают гидроокисью щелочного металла или гидрата окиси аммония для получения соединения общей формулы

где R имеет указанное выше значение ,

М-атом щелочного металла или группировка мн₄, которое при необходимости обрабатывают кислотой для получения соединения формулы (1β), где М-атом водорода с выделением целевых продуктов в виде сбили р>- изомеров или их смеси.

При предпочтительном варианте способа в качестве соли одновалентной меди употребляют монохлорид, монобромид или моноиодид меди, используемой - кислотой является соляная, азотная или серная, полученные различные изомеры разделяются хроматографическим способом или дробной кристаллизацией, гидроокисью ще лочного металла, действию которой подвергают соединение формулы (1д), является едкое кали или едкий натр, -кислотой, которой обрабатывают соединение формулы (Те ), является соляная, азотная или уксусная.

П р и м е р 1. 0Г -лактон 7сб -этил17 -окси-З-оксо-17 об-прегн—4-ен-21карбоновой кислоты.

К 2,86 г моноиодида меди приливают

5,25 см сульфида Н -бутила, и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре.

Полное растворение соли одновалентной меди заканчивается приблизительно чечерез 10 мин. К полученному комплексу прибавляют раствор 10,2 г канренона (или 2Г-лактона 17 β—окси-3—оксо—17с£^_-прегна-4,6-диен-21 -карбоновой кислоты) в 150 см^ безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до -30°С и к нему при интенсивном перемешивании медленно прибавляют в течение 75 мин 54 ом⁵ 0,9 М эфирного раст вора этилмагнийбромида,. разбавленного 50 см^ этилового эфира и 50 см'³ тетрагидрофурана. Продолжают перемешивание при - 30°С еще в течение 60 мин, а затем подкисляют реакционную смесь, добавляя 120 см^э 2н. раствора соляной кислоты. Перемешивают 60 мин при комнатной температуре, декантируют органический слой, промывают его водой, су

Ш£+67±1,5 (1%,¹⁰ шат и упаривают досуха. Полученный кристаллический остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь циклогексан/этиловый эфир уксуоной кислоты (3:2). Выделяют последова- 5 тельно:

6,3 г d. -изомера целевого продукта, плавящегося при 167°С, точка плавления не изменяется после перекристаллизации . продукта в метаноле, хлороформ),

3.2 г β-изомера целевого продукта, плавящегося при 150 С, а затем при ,170°С.

Аналитический образец получают пере- is кристаллизацией из метанола. Т. пл. 155°С, а затем 172°С после отвердевания, (pD^+62,5+1,5 ° (1%, хлороформ).

Пример 2. -/(актон-7о/ -пропил-17 р>-окси-3-оксо-17о6-прегн-4-ен- 20 21-карбоновой кислоты.

К полученному при перемешивании при комнатной температуре комплексу из 382 мг моноиодида меди и 0,7 см сульфида н-бутила прибавляют раствор 5,1 175 канренона (или лактона-17р>-окси—

З-оксо-17(У.-прегна-4,6,-диен-21-карбоновой кислоты) в 75 см 5 безводного тетрагидрофурана и _а5О см³ безводного этилового эфира. Охлаждают смесь до - 20°С 30 и при интенсивном перемешивании прибавляют в течение 35 мин 1,2 М эфирный раствор пропилмагнийбромида. По истечении добавочных 10 мин перемешивания. , при - 20°С реакционную смесь подкисла- 3J ют, добавляя 50 см”³ 5 н. раствора соляной кислоты, Перемешивают 30 мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, 4θ 0,2 н. раствором тиосульфата натрия и водой, высушивают сульфатом натрия и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь бензол - этиловый эфир (№:4). Выделяют ₄₅последовательно:

3.3 г кристаллического fit -изомера целевого продукта,

1.4 г аморфного р> -изомера целевого продукта.

Аналитический образец целевого продукта (7 с/-пропильное проивводное) получают перекристаллизацией из метанола. ’Т. пл. 205°с£о(3^4-70+1,5° (1%, хлороформ). ⁵⁵

ПримерЗ. Калиевая соль 7о£-пропил-17 ^-окси—З-оксо-17о1-прегн-4-е н21-карбоновой кислоты,

1J.5 г полученного в примере 2 соединения, 5,4 см³ 0,53 н. раствора едкого кали в этаноле и 5,4 см’ воды нагре t* вают до кипения с обратным холодильни- ^!ком в течение 15 мин, а затем упари + . вают до малого объема при пониженном давлении до получения густого желтого сиропа. После прибавления 50 см ³ ацетона отфильтровывают кристаллический осадок, промывают его ацетоном и сушат . при 50° С, после чего перекристаллизовывают из 1,3 см воды .с добавлением _s

19,5 см³ ацетона. Получают 1 г целевой го продукта в виде моногидрата. Т. пл. около 29СРс,Е^Зв=+48+1,5° (1%, вода).

Пример 4. Т -лактон 7о1-&у~ тил-^17р-окси-3-оксо-17(£ -прегв-4-ей21-карбоновой кислоты.

К 191 мг моноиодида меди приливают при перемешивании 0,35 см³ сульфида ц —бутила, полученный комплекс растворяют в 35 см ^безводного тетрагидрофурана и прибавляют 1,7 г канренона (или 7Г —лактона 17 β-окси-З-оксо1 7cL -прегна—4,6-диен-21 -карбоновой кислоты). Полученный раствор перемешивают на ледяной бане и к нему прибавляют в течение 30 мин. 7,5 см ³1,2 М раствора бутилмагнийбромида в этиловом эфире. .Через 30 мин реакционную смесь подкисляют, используя большой избыток 5 н. раствора соляной кислоты и обрабатывают в соответствии с примером 2. Хроматографией на двуокиси кремния, используя смесь циклотексан/этиловый эфир уксусной кислоты (3:2), выделяют последовательно:

кристаллический q/-изомер, который растирают в изопропиловом эфире, отфильтровывают и высушивают на воздухе, получают 1,12 г продукта, т. пл. 147°С. Аналитический образец после перекристаллизации из метанола плавится при 149°С., (^Jjj=+54 + l° (1%, хлороформ),

0,65 г аморфного β-изомера.

П р и м е р 5. Калиевая соль 74, ^у— тил-17 β -Окси—3—оксо-17 оС-прегн-4-ен21-карбоновой кислоты.

В течение 15 мин нагревают до кипения с обратным холодильником 1,19 г полученного в примере 4 соединения^,

5,4 см³ 0,53 н. раствора едкого кали' в этаноле и 5,4 см ^а воды, а затем реакционную смесь концентрируют в вакууме до получения светло-желтого густого сиропа. После добавления 50 см ацетона калиевая соль кристаллизуется в виде тонких игол. Кристаллы отфильтровывают, промывают ацетоном, сушат при 50°С и затем перекристаллизовывают, растворяя в 3 см 3 ацетона, содержащего 50% воды, и добавляя 28,5 см^ ацетона. Получают 1,13 г целевого продукта в виде дигидрата. Т. пл. около 260°С£</] = =36,5 + 1,^(1%. вода). ^υ

Примерб. -J -лактон 7д/-(2-метилпропил)—17 р>-ок си-3- оксо-17</-прегн4-е н-21—карбоновой кислоты. ‘

Комплекс, полученный из 135 мг моноиодида меди и 0,25 см³ сульфида Н -бутила, растворяют в 15 см³ безводного тетрагидрофурана и прибавляют 680 мг канренона (или -лактона 17βокси-З-оксо-17сс —прег на—4,6-ди е н-21 карбоновой кислоты). Раствор охлаждают до — ЗО^С, при интенсивном перемешивании к нему прибавляют по каплям в течение 20 мин 4,3 см³ 0,7 М раствора изобутилмагнийбромида в этиловом эфире. После окончания добавления реакционную смесь перемешивают 15 мин при -30°С.

Затем образовавшуюся суспензию подкисляют большим избытком 2 н. раствора соляной кислоты, перемешивают в течение 30 мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, используя смесь бензол-этиловыч эфир (1:9). Выделяют последовательно:

450 мг оС -изомера, 'который перекристаллизовывают из 1 см³ .метанола, получают 320 мг сольватированных с . 0,5 моль метанола кристаллов целевого продукта, плавящегося при 190°С, после десольватации т. пл. около 100°С;[р2]= =+63+1,5 °(1%, хлороформ).

310 мг [3—изомера, продукт перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и изопропилового эфира и получают 230 мг продукта, т. пл. 218°С;[<2j = +79 + 1,5° (1%, хлороформ). у . П р и м е р 7.у-лактон 7 -этенил-1-17 окси-З-оксо/17с//-4-прегнен~21-карбоновой кислоты.

При комнатной температуре перемешивают 2,1 г моноиодида меди и 5,6 см²* сульфида Ибутила, а затем образовавшийся комплекс добавляют к раствору 10 г канренона*(или'£'-лактона-17^>-оксиЗ-оксо-17с/-прегна-4,6-диен-21-карбо- ³⁵новой кислоты) в 200 см ³ безводного тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают до - 20°С и к нему прибавляют по каплям в течение 80 мин при интенсивном перемешивании 44 см³н. раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. После окончания прибавления перемешивание продолжают при - 20°C еще 60 мин, а затем реакционную смесь подкисляют с помощью 45 см³ н. раствора соляной кислоты. Перемешивают 90 мин . при комнатной температуре и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, 0,2 М раствором тиосульфата натрия, высушивают и упаривают досуха. Оставшееся масло хроматографируют на двуокиси кремния, 15 используя смесь циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (1:1).

Выделяют последовательно:

2,9 г целевого изомера, плавящегося при 199° С после перекристаллизации изобутилового эфира уксусной кислоты, а затем из этанола при 75°С;[с/] =+17,5 + +1,5°(1%, хлороформ), ®

3,5 г Р> -изомера, обладающего трой ной точкой плавления: около 100, затем 25.142 и 161°С после перекристаллизации из смеси хлористый метилен/изопропиловый эфир.

П ри М е р 8. J*-лактон 7с£-(2пропенил)—17 -окси-З-оксо-17οί-прегн,-

4-ен-21-карбоновой кислоты.

а) Получение растворимого комплекса бис-(сульфид н -бутила )-моноиодид меди.

При комнатной, температуре перемешивают 475 мг моноиодида меди с 0,875 см³сульфида и -бутила. Слегка экзотермическое растворение одновалент— .

ной меди заканчивается через 10 мин. Полученный комплекс (желто—оранжевая жидкость) растворяют в 10 см ³ безводного этилового эфира.

. б) Получение’' ди-аллилкупрата лития.

К раствору 1,95 г трифенилаллилолоза в 15 см³ безводного этилового эфира при перемешивании прибавляют 2,85 см ³1,75 М раствора фениллития в смеси . бензол этиловый эфир (7:3). Немедленно образуется обильный белый осадок тетрафенилопова. Реакционную смесь перемешивают в течение 15 мин, а затем охлаждают до -30°С, прибавляют к ней в течение 10 мин эфирный раствор полученного выше комплекса и продолжают перемешивание еще 15 мин. Получают раствор диаллилкупрата лития, содержащий тетрафенил олово в виде суспензии.

в) Реакция со стероидом.

К полученной выше смеси прибавляют раствор 680 мг канренона (или γ -лак9 '942602 тона '17 P -_Окси-3-оксо-1 7 -прег на-4, 6диен-21-карбоновой кислоты) в 25 см ~ безводного тетрагидрофурана. После перемешивания в течение .90 мин. при -30° С реакционную смесь подкисляют 5 прибавлением 15 см* 2 н. раствора соляной кислоты и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 ч.

Тетрафенилопово отделяют фильтрованием, органический слой отделяют, про- 10 мывают водой, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на . двуокиси кремния, используя смесь хлороформ/этиловый эфир уксусной кислоты (95:5). Выделяют 408 мг целевого 15 соединения, плавящегося при 184°С, а затем при 194° С после повторного отвердевания. Аналитический образец получают после перекристаллизации из .. метанола, т. пл. 196°C,[c/J =+113+3° 20 (0,7%, хлороформ). Ъ

П р и м е р 9. 0·-лактон 7 л/-циклопропилметил-17-окси-З-оксо-17<У_ -прегн4-ен~21-карбоновой кислоты.

К 3 г магниевых стружек приливают 25 25 см* эфира, а затем при перемешивании добавляют около 10 см* раствора 9,05 г хлорметилпиклопропана в 75 см эфира. После начала реакции при кипении с обратным холодильником добавляют оо- 30 таток указанного выше раствора в течение 40 мин. Кипячение с обратным холодильником . продолжают при перемешивании в течение 30 мин, а затем остав’.ляют при комнатной температуре.

Получают комплекс из 135 мг монохлорида меди и 85 мг хлорида лития в. . 35 см * тетрагидрофурана.

К раствору данного комплекса прибавляют 1,7 г канренона, а затем охлаж- ⁴⁰дают после растворения стероида до -30°С, в течение 30 мин при перемешивании Добавляют 14,2 см* вышеполученного магнийорганического раствора, продолжают перемешивание в течение 15 мин*⁵при — 30°С, а затем реакционную смесь 15 см* 5 н. раствора соляной кислоты. Дают температуре смеси подняться до комнатной и экстрагируют ее этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический 5° слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью эфир/бензол (75:25). Вы- ⁵⁵деляют:

1,25 г целевого οι -изомера, который перекристаллизовывают из изопропанола или этилового эфира уксусной кислоты, т. пл. 180°C,[clJ^=+-58 +1,5°(1%, хлороформ) .

Вычислено %: С 78,74;Н 9,15 (396,57)

Найдено, %: С 78,9, Н 9,0

0,5 г β -изомера, который перекристаллизовывают из изопропанола, т. пл. 132°С.

ΓοΙίΙρ =+64+1,5°(1%, хлороформ).

Вычислено, %: С 78,74, Н 9,15 С^_ЬО₃ (396,57)

Найдено, %: С 78,5, Н 9,0 Приме р 10. Калиевая соль 7 cLциклопропилметил-17р-окси-З-оксо-17 <£“ прегн-4-ен-21 карбоновой кислоты.

К 2 г полученного в примере 9 7«tизомера прибавляют 7 см* воды и 3,5 см 1,38 н. этанолового раствора едкого кали. Нагревают с обратным холодильником в течение 30 мин, а затем упаривают досуха.

К остатку прибавляют ацетон, отсасывают, промывают ацетоном и сушат полученный прюдукт. Получают 2,2 г целевого _tпродукта,[oljp =+39-1°(1%, вода)

Вычислено %: С 65,72, Н 8,38 <У1з₇О₄К. 1,25 ИдО

Найдено, %: С 65,7, Н 8,3 Пример 11. '{р-лактон 7о(-фенил метил—17 β-окси-З—оксо—17о1-прегн-4е»-21-карбоновой кислоты.

135 мл дихлорида меди и 84 мг хлорида лития перемешивают в 5 см * тетрагидро— фурана, прибавляют раствор 1,7 г канренона в 30 см* тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают до О°С и к ней прибавляют в течение 40 мин 14,3 см* 0,7 М раствора бензилмагнийбромида в эфире . Затем реакционную смесь подкисляют 10 см”* 5 н. раствора соляной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавляют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натрия, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремния, элюируя смесью бе изол/этиловый эфир уксусной кислоты (70:30), й получают:

1,2 г целевого at -изомера, который перекристаллизовывают из метилэтилке 11 тона, т. пл. 258°С,Г<] +2,5±1^в(1%, хлороформ). ^υ

0,15 г β> -изомера, который перекристаллизовывают из этанола, т. пл. 220°С. - 5

Проводят фармакологическое исследова . ние лактона 17 β—окси—3—оксо— 7-пропил—1 7 с/-прегн—4—ен-21-карбоновой кислоты (продукт А), калиевой соли 17β окси-3-оксо-7</ -пропил-17<Х-прегн-4- ^,0ен-21-карбоновой кислоты (продукт Б) и их известного гомолога —лактона 1 7 р -окси-З-оксо-7 <Х-метил-17е<-прегн4-енн21-карбоновой кислоты (продукт С).

Для изучения антиальдостероновой 15 активности у крыс самцов удаляют надпочечники за семь дней до диуреза, и животных оставляют натощак на 17 ч до диуреза. Исследуемые продукты вводят перорально за один час до диуреза. В 20 момент диуреза животным вводят внутрибрюшинно 9%-ный физиологический воц. ный раствор хлористого натрия в количестве 5 мл (на 1 крысу) и подкожно мкг/кг 2,5%-ного спиртового раство- 25 ра моноанетата альдостерона. Через 4 ч после принудительного диуреза устанавливают содержание в моче натрия и калия на плазменном, фотометре автоматического анализатора. 30

Полученные результаты, выраженные в процентах торможения антиальдостероновой активности 1 мкг моноацетата альдостерона, введенного под кожу на кг веса (на логарифм отношения: концентрация натрия/,₃₃концентрация калия) даны в таблице.

Продукт	Доза продукта, введенного перорально, мг/кг	Торможение активности, %
А	2	47
В	0,4	58
С	2	27

Как видно из таблицы, при дозе в мг/кг, введенной перорально, продукт А оказывается более активен, чем продукт С, продукт В при дозе в 0,4 мг/кг дает 58% торможения антиальдостероновой” активности,- значительно превышая тем самым аналогичный показатель соединения С.

Для изучения андрогенной активности простату, взятую из кастрированных на ⁵⁵24 ч раньше крыс самцов, гомогенизируют в буферном ^растворе следующего состава: триметамин 10 мл моль, са хароза 0,25 М, НСЖpH 7,4, после чего центрифугируют при 105 000()- в течение одного часа.

Супернатант в определенной концентрации, содержащий третий Т, 17^-окси17с0-метилэстра-4,9,11-триен 3—он (называемый далее R) с тре'тием Т, подвергают инкубации при 0°С в течение 2 ч в присутствии или в отсутствии увеличивающейся концентрации R, не содержащего третий Т, тестостерона или изучаемого продукта.

По истечении двух часов определяют радиоактивность,содержащего редиоактивНомеченный третий Т, связанный с акцептором .

Относительное средство изучаемого продукта или ARL определяют по формуле ₍ ARL-1θθχ -CTICX, (V)>

где СТ - концентрация холодного тестостерона (без третий Т), которая тормозит на 50% связывание R с третием Т;

СХ — концентрация изучаемого продук та, которая тормозит на 50% связывание

R с третием Т.
Получены следующие результаты:
Продукт	ARL
Тестостерон	100
Продукт А	0,4.
Продукт В.	0,2
Продукт С	28
Продукт А практически лишен сродства
по отношению к	простатическому акцептору
тестостерона, тогда как продукт С обла/Л

дает по отношению к нему довольно значительным сродством . Продукт В дает значение ARI,,равное 0,2,т. е. проявляет еще более низкое сродство по отношению к простатическому акцептору тестостерона.

Claims

шат и упаривают досуха. Полученный кристаллический остаток хроматографируют на двуокиси кремни , использу смесь цикпогексан/этиповый эфар уксуоной кислоты (3:2). Вьщел1аот последоватепьно: 6,3 г d -изомера целевого продукта, плав щегос при , точка плавлени не измен етс после перекристаллизации продукта в метаноле, +67+1, хлороформ),3 .2г и-изомера целевого продукта, плав щегос при 150 С, а затем при .170°С. Аналитический образец полу;чают перекристаллизацией из метанола. Т. пл. 155°С, а затем 172С после отвердеваИИЯ .,5+1,5 ° (1%, хлороформ). Пример 2. Г-/ актон-7ск -пропил-17 )-окси-3-оксо-17о6-прегв-4-ен21-карбоновой кислоты. К полученному при перемешивании при комнатной температуре комплексу из 382 мг моноиодида меди и 0,7см суль фида и-бутила прибавл ют раствор 5,1 .канренона (или 3:--лактони-17(%-окси3-оксо-17о .-прегна-4,6 ,-диен-21-карбоновой кислоты) в 75 см безводного тет рагидрофурава и 5О см безводного этило вого эфира. Охлаждают смесь до - и при интенсивном перемешивании приба& л ют в течение 35 мин 1,2 М эфирный раствор прошшмагнийбромида. По истечении добавочных 1О мин перемешивани . , при - реакционную смесь подкис - ют, добавл 5О см 5 н. раствора сол йой КИСЛОТЫ, Перемешивают ЗО мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют этиловым эфиром уксусной киспо ты. Органический слой прс « 1вают &одой, 0,2 н. раствором тиосульфата натри и в Дои, высушивают сульфатом натри и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , использу смесь бешол - этиловый эфир (№:4). Выдел5аот последовательно: 3.3г кристаллического сС -изомера иелевого продукта, 1.4г аморфного ft -изомера целев го продукта. Аналитический образец целевого продукта (7с -пропипьное производное) ш лучают перекристаллизацией из метанола, т. пп. 20SPcC rf3i5M-70+l,5° (1%, хпоро ..форм).3 Примерз . Калиева соль пвл-17 окс -3-оксо-17oL-пpeгн-4-eн21-кapбoнoвoй кислоты, 1,.5 Г полученвого в примере 2 соединени , 5,4 см 0,53 н. раствора едкого кали в этаноле и 5,4 см воды нагре fe вают до кипеюш с обратным холодильйиком в течение 15 мин, а затем уларИ . вают до малого объема при пониженном давлении до получени густого желтого сиропа. После прибавлени 5О см ацетона отфильтровывают кристаллический оса док, прсичывают его ацетоном и сушат . при , после чего перекристаллизовь вают из 1,3 см воды .с добавлением 19 ,5 см ацетона. Получают 1 г целево- . го продукта в виде моногидрата. Т. пл. около 29CPC,WJ3,+48±1,5 (1%, вода). Пример 4. Т-лактон 7af.-6yтил 17р-окси-3-оксо-17 -прег -4-е 21-карбоновоЙ кислоты. К 191 мг моноиодида меди приливают при перемешивании О,35 см сульфида ц -бутила, полученный комплекс раствор ют в 35 см безводного тетрагидрофурана и прибавл ют 1,7 г канренона (или J -лактона 17 -окси-3-оксо- . 17oL -прегна-4,6-диен-21 -карбоновой кислоты). Полученный раствор перемешивают на лед ной бане и к нему прибавл ют в течение ЗО мин. 7,5 см1,2 М раствора бутилмагнийбромида в этиловом эфире. .Через ЗО мин реакционную смесь подкисл ют, использу большой избыток 5 н. раствора сол ной кислоты и обрабатывают в соответствии с примером 2. Хроматографией на двуокиси кремни , использу смесь Ш1клогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (3:2), выдел ют последовательно: кристаллический Q/,-изомер, который растирают в изопротшовом э(| 1ре, отфильтровывают в шдсушивают на воздухе, получают 1,12 г щродукта, т. пп. 147°С. Аналитический образец после перекриста1 лизации из метанола плавитс при 149С., + l (1%, хлороформ), 0,65 г аморфного . П р н М е р 5. Калвева соль 7 тил-17 ft -окс1ь Зчюксо-17 о6.-«регн-4-е№21-карбовсшо& к споты. В течешю 15 мвв нагревают до кипени с обратвым холодвпьниксм 1,19 г полученного в щшмере 4 соединени , 5,4 см О,53 в. створа едкого в этаноле и 5,4 см врды, а затем реакционную смесь ковиевтрируют в вакууме до получени светло-желтого густого сирота . После добавпеви 5О см ацетона калиев ш сол кристаллизуетс в виде тонких игол. Кристаллы отфильтровывают. 794 промывают ацетоном, сушат при 50°С и затем перекристалУшзовываюг, раствор в 3 см ацетона, содержащего 5О% Ьбды , и добавл 28,5 см ацетона. Получают 1,13 г целевого продукта в рнде дигидрата. Т. пл. около 36,5 + 1, (1%, вода). П р и м 8 р б. Зг -лактон 7а/-(2-метилпропил )- / -окси-3-оксо-17а -прегн4-ен 21-карбоновой кислоты, Комплекс, полученный из 135 мг моноиодидо меди и 0,25 см сульфида И -бутила, раствор ют в 15 см безводног о тетрагидрофурана и прибавл ют 680 мг KBHpeHotia (или -ла кто на i7p окси--3- .Ьксо-17ос-прегна-4,6-диен-21карбонрвой кислоты). Раствор охлаждают до - , при интенсивном перемешивании к нему прибавл ют по капл м в течение 2О мин 4,3 ,7 М раствора изобутилмагнийбромида в этиловом эфире. После окончани добавлени реакционную смесь леремешивают 15 мин лри -30 С, Затем образовавшуюс суспензию подкисл ют большим избытком 2 н. раствора сол ной кислоты, перемешивают в течение ЗО мин при комнатной температуре, а затем экстрагируют этиловым эфиром yкcycнoй кислоты. Экстракты промывают водой, высушивают и упаривают досуха, Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , использу смесь бензол-этиловыГ эфир (1:9), Выдел ют последовательно: 450 мг об-изомера, который перекристаллизовывают из 1 см.метанола, получают 320 мг сольватированных с . 0,5 моль метанола кристаллов целевого продукта, плав щегос при , после десольватации т. пл, около 10O°C;{piJ +63+1,5°(1%, хлороформ). 310 мг 5-изомера, продукт перекристаллизовывают из смеси хлористого метилена и изопропиловрго эфира и получают 230 мг продукта, т, пл, 218°C-,o6j 4-79 +1,5 (1%, хлороформ),, , П р и М е,р 7.-лактон 7 -этенил-1 -17 окси-3-оксо/17с /-4-прегнен-21-карбоновой кислоты,. , . При комнатной температуре перемешиваюг 2 ,1 г моноиодида меди и 5,6 см сульфида и бутила, а затем образовавшийс комплекс добавл ют к раствору 10 г канренона(или -лактона-17/ -окси 3-оксс.17о -прегна-4,6-дие -21-карбоновой кислоты) в 200 см безводного те рагвдрофу1эа ш. Полученный раствор охлаждают до - 20 С и к нему прибавл ют по 2 .8 капл м в течение 80 мин при ичтенсивном перемешивании 44 смн. раствора винилмагнийхлорида в тетрагидрофуране. После окЬнчани прибавлени перемешивание продолжают при - еще 60 мин, а затем реакционную смесь подкисл ют с помощью 45 см н. раствора сол ной кислоты. Перемешивают 90 мин . при комнатной температуре и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты, Органический слой промывают водой, 0,2 М раствором тиосульфата натри , высушивают , упаривают досуха. Оставшеес масло хромат ографируют на двуокиси кремни , использу смесь циклогексан/этиловый эфир уксусной кислоты (1:1). Выдел ют последовательно: 2,9 г целевого изомера, плав щегос при 199 С после перекристаллизации изо- бутилового эфира уксусной кислоты, а затем из этанола при 75°С;1о1 +17,5 + +1,5°(1%, хлороформ), 3,5 г Р -изомера, обладающего трои ной точкой плавлени : около 100, затем 142 и 161°С после перекристаллизации из смеси хлористый метилен/изопропиловый эфир, П ри Ы е р 8, J -лактон 7а,-(2пропенил )-17 |Ь-oкcи-3-oкco-17o6-пpeгнf4-ен-21-карбоновой кислоты, а) Получение растворимого комплекса бис-(сульфид Н -бутила)-моноиодид меди, При комнатной.температуре перемешивают 475 мг моноиодида меди с 0,875 см сульфида н -бутила. Слегка экзотермическое растворение одновалент-. ной меди заканчиваетс через 10 мин, Полученный комплекс {желто-ошнжева жидкость) раствор ют в 10 см- безводного этилового эфира, б) Получение ди-аллилкупрата лмти , К раствору 1,95 г Трифенилаллилолоза в 15 см безводного этилового эфира при перемешивании прибавл ют 2,85 см 1,75 М раствора фенил лити в смеси . бензол этиловый эфир (7:3). Немедленно образуетс обильный белый осадок тетрафенилолова . Реакционную смесь перемешивают затем охлаждают до о прибавл ют к ней в течение 10 мин полученного выше комплекса и продолжают перемешива „ Получают раствор диаллилкупрата лити , содержащий тетрафеJ OBO в виде суспензии, реакци со стероидом, К полученной выше смеси прибавл ют раствор 680 мг канренона (или - -лактона i 7 i -.окси-З-оксо-l 7д -прегна-4,6 диен-21-карбоновой кислоты) в 25 ол безводного тетрагидрофурана. После пере мешивани в течение 90 мин. при реакционную смесь подкисл ют прибавлением 15 см 2 н. раствора сол ной кислоты и продолжают перемешивание при комнатной температуре в течение 2 Тетрафешшолово отдел ют фильтрованием , орга1гаческий слой отдел ют, промывают водой, высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на . двуок 1си кремни , использу смесь хлороформ/этиловый эфир уксусной кислоты (95:5). Выдел ют 408 мг целевого соединени , плав шегос при , а затем при 194С после повторного отвердевани . Аналитический образец получают после перекристаллизации из . метанола, т. пл. 196°С,с +113+3° (О,7%, хлороформ). П р и м е р 9. З-лактон 7й« -циклопропилметил-17 р -окси-З-оксо-17aL -пре 4-ен-21-карбоновой кислоты. К 3 г магниевых стружек приливают 25 см эфира, а затем при перемеш шашга добавл ют около 10 см раствора 9,05 г хлорметилдиклопропана в 75 см эфира. После начала реакции при кипении с обратным холодильником добавл ют оотаток указанного выше раствора в течение 4О мин. Кип чение с обратным холодильником . лродолжают при перемешива нии в течение 30 мин, а затем остав л ют при комнатной температуре. Получают комплексиз 135 мг монохлорвда меди .i 85 мг хлорида лити в. 35 см тетрагидрофурана. К раствору данного комплекса прибавл ют 1,7 г канренона, а затем охлаждают после растворени стероида до , в течение 30 мин при перемеишва нии добавл ют 14,2 см вышеполуче ного магнийорганического раствора, продолжают перемешивание в течение 15 ми при - , а затем реакционную смесь 15 см 5 н, раствора сол ной кислоты. Дают температуре смеси подн тьс до К(Ж1натной и экстрагируют ее этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой, насыщенным водным раствором хлорида натри , высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элю ру смесью эфир/бензол (75:25). Выдал ют: 1,25 г целевого oi-изомера, которы перекристаллизовывают из изопропанола или этилового эфира .уксусной кислоты, т. пл. 180°C,CotJjj H-5e+l,5(l%, хлороформ ). Вычислено %: С 78,74;Н 9,15 (396,57) Найдено, %: С 78,9, Н 9,0 0,5 г р-изомера, который перекристалпизовывают из изопропанола,. т. пл. 132С. +64+1,5(1%, хлороформ). Вычислено, %: С 78,74, Н 9,15 С (396,57) Найдено, %: С 78,5, Н 9,0.., Приме р 1О. Калиева соль 7cf-циклопрошшметил- 7р-окси-З-оксо-17ai прегн-4-ен-21карбоновой кислоты. К 2 г полученного в примере 9 7« изомера прибавл ют 7 см воды и 3,5 см 1,38 н. этанолового раствора едкого кали . На гревают с обратным холодильником в течение ЗО мин, а затем упаривают досуха. К остатку прибавл ют ацетон, отсасывают , промывают ацетоном и сушат полученный продукт. Получают 2,2 г целевого POflyKTa,Co(.J j) +39-l°(l%, вода) Вычислено. %: С 65,72, Н 8,38 . )K.i,25 нр Найдено,%: С 65,7, Н 8,3 ено, %: С 65,7, Н 8 П р и м е р 11. gf-лактон 7с -фенилметил-17/ -окси-3-оксо-1 7о1-прегн-4ен-21-карбоновой кислоты. 135 мл дихлорвда меди и 84 мг хлорида лити перемешивают в 5 см тетрагидрофурана , прибавл ют раствор 1,7 г канренона в 30 см тетрагидрофурана, реакционную смесь охлаждают до О°С и к ней прибавл ют в течение 40 мин 14,3 см0,7 М раствора бензилмагнийбромида в Э(| фе , Затем реакционную смесь подкисл ют 1О см 5 н. раствора сол ной кислоты, перемешивают в течение 1 ч при комнатной температуре, разбавл ют водой и экстрагируют этиловым эфиром уксусной кислоты. Органический слой промывают водой и насыщенным водным раствором хлорида натри , высушивают и упаривают досуха. Остаток хроматографируют на двуокиси кремни , элюиру смесью бензол/этиловый эфир уксусной кислоты (7О:ЗО), и получают; 1,2 г целевого at -изомера, который перекристаллизовывают из метилэтилке тона , т. пп. 258°С,И +2,5±1(1%, хлороформ). од 5 г i -изомера, который перекристалпизовывают из этанола, т. пл. 220°С. Провод т фармакологическое исследова ние лактона аТ/ -окси-З-оксс -Тсб-пропил- 7oil-nperH-4-енн21--карбоновой ки лоты (продукт А), калиевой соли 17/5 OKC f -oKco-7ot-npomoi-17oL-nperH-4ен-21-карбоновой кислоты (продукт Б) и их известного гомолога --лактона 1 7 р -окси-3 оксо-7 oi-метил-17 зС-прег№ 4-е -21-«арбоновой кислоты (продукт С Дл изучени антиальдостероновой активности у крыс самцов удал ют надпочечники за семь дней до диуреза, и животных оставл пют натощак ш 17 ч до диуреза. Исследуемые продукты ввод т перорально за один час до диуреза. В момент диуреза животным ввод т внутрибрюшинно физиологический .вод . ный раствор хлористого натри в количес ве 5 мл (ва 1 крысу) и подкожно 1 мкг/кг 2,5%-ного спиртового раствора моноапетата альдостерона. Через 4 ч после принудительного диуреза устанавливают содержание в моче натри и кали на плазменном, фотометре автоматического анализатора. Полученные результаты, выраженные процентах торможени антиальдостероново активности 1 мкг моноацетата альдостер на, введенного под кожу на кг веса (на логарифм отношени : концентраци натри концентрош кали ) даны в таблице. Как вшно из таблицы, при дозе в 2 мг/кг, введанной перорально, продукт А оказываетс более активен, чем продукт С, продукт В при дозе в О,4 мг/кг дает 58% торможени антиальдостероново активности,- значительно превыша тем са мым аналогичный показатель соединени С. Дл изучени андрогенной активности -простату, вз тую из кастрированных на 24 ч раньлпе крыс самцов, гомогениз1&руют в буферном -растворе следующего состава: триметамин 1О мл моль, сахароза 0,25 М, НСерН 7,4, после чего центрифугируют при 105 000 в течение одного часа. Суперкатант в определенной кондеитра шш,содержащий третий Т, 17р-окси17о6- етилэстра .-4,9,11-триен 3-он (называемый далее R) с третием Т, подвергают инкубашш при течение 2 ч в присутствии или в отсутствии увеличивающейс концентрации R, не соде{ жашего третий Т, тестостерона или изучаемого продукта. По истечении двух часов определ ют радиоактивность,содержащего радиоактиьНомеченный третий Т, св занный с акцептором . Относительное средство изучаемого продукта или ARL определ ют по формуле IARl.lOO)fCTJCX, U), где СТ - концентраци холодного тестостерона (без трети Т), котора тормозит на 50% св зывание R с третием Т; СХ - концентраци изучаемого продук та, котора тормозит на 5О% св зывание R с третием Т. 1 Получены следующие результаты: ПродуктА RL Тестостерон100 Продукт АО,4Продукт В.0,2 Продукт С28 Продукт А практически лишен сродства по отношению к простатическому акцептору тестостерона, тогда как продукт С обла,, дает по отношению к нему довольно значительным сродством . Продукт В дает значение А R Ц, равное 0,2, т. е. про вл ет еще более низкое сродство по отношению к простатическому акцептору тестостерона . Формула изобретени Способ получени 7с -алкилпроизводных стероидов обшей формулы (1) где R - в положении с или .р алкил или алкенил с 2-8 атомами углерода, цкклоалкилалкил с 4-8 атомами углерода или арилалклл с 7-12 атсмамп углерода и/или X и У группировка .0. wra Х-оксигруппа и У-гругагаровка (1Н2(Н2(1-ОМ где М - атом водорода или атом щелочного металла или грушгировка 1Н4.. в виде ( - изомеров или их смеси, отличающийс тем, что соеди. некие формулы (И) Q - ВВОДЯТ во взаимодействие с соединением обшей формулы (III) RMgHae, где R. имеет указанные выше значени и Наб - атом хлора или брома, ( в присутствии холи одчрррлентной меди или с соединением обшей формулы 0) (WiCuLi , где R имеет указанные выше значени а затем реакционную смесь обрабатывают кислотой дл получени соединени общей формулы ( 1 А. ) 94 2 где R. имеет указанные выше значени , которые или вьвдел ют, или обрабатывают гидроокисью щелочного металла или гидрата окиси аммони дл получени соединени общей формулы ( Ig ) 1 xQH « . Г T- iiH dHoCoM /ii 0# 4sAsX R где R имеет указанное выще значение; М - атом щелочного металла или группировка ЫН4. , которое при необходимости обрабатывают кислотой дл получени соединени формулы (Ig), где М атом водорода, с выделением целевых продуктов в виде oi и PI-изомеров или их смеси. Источники информации, прин тые во внимание при экспертизе 1. МашковскийМ.Д. Лекарственные средства. М., Медицина , т. 1, с. 392, 1972.
2.Ger. еи.2,ЗО9, 328; кл. 12О 25/О2, опублик. 1975.