DE3330086A1 - 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate - Google Patents

7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Info

Publication number
DE3330086A1
DE3330086A1 DE19833330086 DE3330086A DE3330086A1 DE 3330086 A1 DE3330086 A1 DE 3330086A1 DE 19833330086 DE19833330086 DE 19833330086 DE 3330086 A DE3330086 A DE 3330086A DE 3330086 A1 DE3330086 A1 DE 3330086A1
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
oxo
carbolactone
pregn
methylene
mercapto
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Withdrawn
Application number
DE19833330086
Other languages
English (en)
Inventor
Dieter Bittler
Henry Dr. Laurent
Wolfgang Prof. Dr. 1000 Berlin Losert
Klaus Dr. Nickisch
Rudolf Prof. Dr. Wiechert
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Original Assignee
Schering AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering AG filed Critical Schering AG
Priority to DE19833330086 priority Critical patent/DE3330086A1/de
Priority to DE8484108845T priority patent/DE3481707D1/de
Priority to EP84108845A priority patent/EP0134529B1/de
Priority to AT84108845T priority patent/ATE51233T1/de
Priority to GR80115A priority patent/GR80115B/el
Priority to FI843208A priority patent/FI843208A/fi
Priority to DD84285918A priority patent/DD242410C4/de
Priority to DD84266308A priority patent/DD253626A5/de
Priority to PT79091A priority patent/PT79091B/de
Priority to AU32001/84A priority patent/AU578034B2/en
Priority to HU843108A priority patent/HU193694B/hu
Priority to ES535187A priority patent/ES8504212A1/es
Priority to NO843277A priority patent/NO843277L/no
Priority to US06/641,599 priority patent/US4559331A/en
Priority to IL72709A priority patent/IL72709A/xx
Priority to DK395584A priority patent/DK395584A/da
Publication of DE3330086A1 publication Critical patent/DE3330086A1/de
Priority to EP88730228A priority patent/EP0308365A1/de
Withdrawn legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Description

Die Erfindung betrifft 7«-Mercapto- und 7a-Alkylthio-3-oxo-1 7a-pregn-4-en-2 1 , 1 7-carbolactone , Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate gemäß der Patentansprüche.
R in Formel I in der Bedeutung eines geradkettigen oder verzweigten gegebenenfalls durch eine Hydroxy- oder Acyloxygruppe substituierten Alkylrestes von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen stellt zum Beispiel eine. Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, Hydroxy- oder Acetoxyethyl-, 1- oder 2-Hydroxy- oder Acetoxypropylgruppe dar.
Die neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I haben die Eigenschaften, die Wirkung von Aldosteron oder Desoxycorticosteron auf die Natrium- und Kaliumsalzausscheidung aufzuheben . bzw. umzukehren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind damit geeignet zur Behandlung von bestimmten Formen der Hypertonie, von Ödemen, zum Beispiel bei Herzinsuffizienz, bei Leberzirrhose und nephrotischem Syndrom, des primären und sekundären Aldosteronismus und anderer durch Aldosteron bedingter endokrinologischer Störungen. Sie können außerdem als Diuretika eingesetzt werden.
Die neuen Wirkstoffe besitzen gegenüber dem handelsüblichen Spironolacton und seinen Metaboliten, die in 7ot-Stellung statt der Acetylthio- eine Mercapto- oder Methylthiogruppe enthalten (Steroids 2£ (1972) 41), den Vorteil der höheren Aktivität und der längeren Wirkungsdauer. Sie zeigen außerdem eine verminderte antiandrogene und gestagene Nebenwirkung. Die Anwendung der neuen Wirkstoffe kann in der gleichen Weise erfclgen wie beim Spironolacton. Die Dosierung der Wirkstoffe liegen unterhalb der von Spironolacton. Aufgrund der länger anhaltenden Wirkung brauchen die neuen Wirkstoffe in der Regel nur einmal am Tag appliziert zu werden. Die Wirkstoffe können nach an sich bekannten Methoden der Galenik zu pharmazeutischen Präparaten, vorzugsweise für die enterale Applikation, verarbeitet werden. Für die enterale Applikation kommen insbesondere 'fabletten, Dragees oder Kapseln
infrage, die pro Dosiseinheit etwa 50 bis 200 mg Wirkstoff in einem inerten Trägermaterial enthalten.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I erfolgt gemäß Anspruch 8 nach an sich bekannten Methoden.
Zur Herstellung der 7a-Mercaptoverbindungen (R=H) werden die
entsprechenden 7«-Thioester der allgemeinen Formel II
(R'= niederer Alkylrest) in an sich bekannter Weise verseift.
Beispielsweise wird die Verseifung mit Basen in alkoholischer Lösung, wie Kalium- oder Natriummethylat oder -ethylat in
Methanol oder Ethanol durchgeführt.
Als niederer Alkylrest R' kommen vorzugsweise der Methyl- und Ethylrest infrage.
Zur Herstellung der 7a-Alkylthioverbindungen (R= geradkettiger oder verzweigter gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierter Alkylrest von 1 bis 6 Kohlenstoffatomen) wird an
die Δ -ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel III
ein Thioalkohol der allgemeinen Formel R-SH, worin R die oben angegebene Bedeutung hat, addiert. Die Umsetzung wird in
basischem Milieu in Gegenwart eines protischen Lösungsmittels wie Methanol oder Ethanol bei Temperaturen von 0 - 30° C vorgenommen. Als Basen sind insbesondere sekundäre oder .tert.Amine wie
Diethylamin und Piperidin geeignet.
Die Einführung der Δ -Doppelbindung kann auf chemischem oder mikrobiologischem Wege erfolgen. Geeignete chemische Dehydrierungsmittel zur 1,2-Dehydrierung sind beispielsweise Selendioxid, 2,3-Dichlor-5,6-dicyanobenzochinon , Chloranil,
Thalliumtriacetat oder Bleitetraacetat.
Geeignete Mikroorganismen für die 1,2-Dehydrierung sind bei
spielsweise Schizomyceten, insbesondere solche der Genera
Arthrobacter, wie zum Beispiel A. simplex (ATCC 6 9^6) ;
Bacillus, wi-e zum Beispiel 3. lentus (ATCC 13805) oder
BAD ORIGINAL
/■
B. sphaericus (ATCC 7055),· Pseudomonas , wie zum Beispiel P. aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium, wie zum Beispiel F. flavescens (IFO 3058) usw.
Die 1,2-Dehydrierung wird bevorzugt chemisch ausgeführt. Hierzu wird das 1,2-Dihydrosteroid in einem geeigneten Lösungsmittel mit dem Dehydrierungsmittel über längere Zeit auf 60 bis 120° C erhitzt. Geeignete Lösungsmittel sind beispielsweise Dioxan, Toluol, Benzol, Tetrahydrofuran, tert.Butanol und Gemische dieser Lösungsmittel.
Die sich gegebenenfalls anschließende Veresterung einer im Substituenten R enthaltenen Hydroxygruppe wird nach den in der Steroidchemie üblichen Verfahren durchgeführt. Die Veresterung erfolgt vorzugsweise mit einem Derivat einer niederen aliphatischen Carbonsäure in Gegenwart von Pyridin und/oder 4-Dimethylaminopyridin. Als Derivate kommen insbesondere Anhydride und Halogenide und als niedere Carbonsäuren, insbesondere Essig-, Propion-, Butter- und Valeriansäure, infrage.
Die zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens benötigten Ausgangsverbindungen sind entweder bekannt (zum Beispiel aus US-Patentschrift 4,129,564) oder können nach einem der nachstehend beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
* *- 3330088
Herstellung der Ausgangs verbindungen
A. 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton:
Eine Lösung von 15.7 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 150 ml DimethylsuIfoxid wird unter Argon mit 2.84 g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und so lange gerührt, bis eine klare Lösung entsteht. Anschließend werden 10 g 3-0xo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Die Aufarbeitung erfolgt nach ca. 45 Minuten durch Eingießen in Eiswasser, das schwach mit Salzsäure angesäuert wurde. Das ausgefallene Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und danach an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Hexan erhält man 8.73 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17ot-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 253.7°C. [a]Q = +176° (in Chloroform). UV: e2Q2 = 21100 (in Methanol).
B. 7a-Acetylthio-1oc,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton :
Eine Lösung von 5.1 g 1ot,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21517-carbolacton in 100 ml Methanol wird mit 20.5 ml Wasser und 10 ml Thioessigsäure versetzt und 5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen. Man verdünnt mit Diethylether, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung und Wasser, trocknet über Natriumsulfat und dampft im Vakuum ein. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Man erhält 3.28 g, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert, 2.04 g 7a-Acetylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 224.3°C ergeben. [a]Q = +90° (in Chloroform). UV: ε9,ς = 16000 (in Methanol).
BAD ORIGINAL
C. 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1 ,4-dien-21,17-carbolacton:
1.5 g 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden mit 50 ml Benzol und 1.5 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon 24 Stunden gekocht. Die Reaktionslösung wird mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird durch Säulenchromatographie an Kieselgel gereinigt. Man erhält 820 mg 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 2&o,6°C. [a]Q = -86° (in Chloroform).
D. 7a-Acetylthio-1a,2a;15a,16a-dimethy
4-en-21 ,17-carbolacton:
1. 5.0 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden in 50 ml Dioxan mit 5.0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1 ,4-benzochinon 3 Stunden bei 1O0°C gerührt. Die Reaktionslösung wird dann abgekühlt, das ausgefallene Hydrochinon abgesaugt und mit Dioxan nachgewaschen. Das Filtrat wird im Vakuum weitgehend eingeengt. Der Rückstand wird in Diethylether aufgenommen, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Nach Chromatographie an Kieselgel werden 3.46 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien- — 21,17-carbolacton erhalten. UV: ε222 = 11250, ε254 = 9140, ε299 = 11500 (in Methanol).
2. 8.8 g Trimethylsulfoxoniumiodid werden in 99 ml Dimethylsulfoxid mit 1.39 g Natriumhydrid, eine 55prozentige Ölsuspension, bis zur Lösung des Hydrids gerührt. Dann werden unter Argon 2.8 g 15a,16a-Methylen-3-oxo-17apregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton zugegeben und 2 Stunden bei Raumtemperatur nachgerührt. Die Reaktionslösung wird in Eiswasser eingerührt, mit 2N Schwefelsäure
schwach angesäuert und der ausgefallene Niederschlag abfiltrier;:. Nach dem Auflösen in Methylenchlorid wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert, und es werden 2.1 <j 1a, 2a: 15a, 16a-Dimethy len-3-oxo-17a-pregna-4 ,6-d i en-21 ,17-carbolacton erhalten. UV: ε281 = 19500 (in Methanol) .
3. 1.0 g 1a,2a:15a,16a-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-2-1 ,17-carboiacton werden in 20 ml Methanol mit 4 ml Wasser und 1.5 ml Thioessigsäure 16 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionslösung wird dann mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Diisopropylether werden 460 mg 7a-Acetylthio-Ia,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 2460C (unter Zersetzung) erhalten. UV: C234 = 15600 (in Methanol).
E. 7a-Acetylthio-1α,2α;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-,17-carbolactcn:
1. Eine Lösung von 5.0 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 100 ml Toluol wird mit 5.0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1,4-benzochinon versetzt und 20 Stunden auf 8O0C erhitzt. Die abgekühlte Reaktionslösung wird über Kieselgel filtriert. Man wäscht mit Diethylether nach und erhält 4.54 g eines Rohprodukts, das nochmals an Kieselgel chromatographiert wird. Mit 9-12 % Aceton-Dichlormethan werden 3.88 g amorphes I5ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton eluiert. [a]Q = +10° (in Chloroform). UV: Z7I^ = 10000, ε?ςς = 8200, ε,ηι = 10800 (in Methanol).
BAD ORIGINAL
Eine Lösung von 6.09 g Trimethylsulfoxoniumiodid in 58. ml DimethylsuIfoxid wird unter Argon mit 1.1 g einer 55prozentigen Suspension von Natriumhydrid in Mineralöl versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend werden 3.88g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21 ,17-carbolacton in fester Form hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wird eine weitere Stunde gerührt ! und sodann in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt j wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet und j an Kieselgel chromatographiert. Mit 50-60 % Diethylether-Dichlormethan werden 3.49 g eluiert, die aus Dichlormethan-! Diisopropylether umkristallisiert, 2.25 g 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 232.4°C ergeben. [aK = +198° (in Chloroform). UV: ε282 = 20600 (in Methanol).
3. Zu einer Lösung von 4.7 g 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in 15 ml Methanol tropft man bei 600C 2 ml Thioessigsäure und rührt 5 Stunden bei dieser Temperatur. Nach dem Abkühlen verdünnt man mit Chloroform, wäscht mit Natriumhydrogencarbonat und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie j an Kieselgel gereinigt. Man erhält 2.84 g 7a-Acetylthio- j 1α,2α;15β,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 257-259°C. UV: ε235 = 16600 (in Methanol). ■
Bei spiel 1
Die Lösung von 1.0 g 7a-Acetylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17apregn-4-en-2i , 17-carbolacton in 37 ml Methanol wird unter einer Argonatmosphäre mit 5.5 m1 einer Imolaren Kaiiumethylatlösung in Methanol versetzt und gerührt. Nach 10 Minuten versetzt man mit 1 ml Essigsäure und gießt in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird mit Essigester extrahiert. Der Extrakt wird mit V/asser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 18-20 % Diethylether-Dichlormethan eluiert man 450 mg kristallines Produkt, das aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert wird. Ausbeute: 340 mg 7a-Mercapto-1a,2amethylen-3-oxo-i7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt 239.70C. [aJD = +190° (in Chloroform). UV: ε232 = 13100 (in Methanol).
Beispiel 2
4.0 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden in 40 ml Methanol und 4 ml Piperidin gelöst. In die Lösung wird unter Eiskühlung aus einer Stahlflasche Methanthiol über einen Zeitraum von 30 Minuten eingeleitet. Anschließend läßt man 15 Stunden bei Raumtemperatur stehen und gießt die Mischung danach in Eiswasser. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieseigel chromatographiert. Mit 8.S-10.3 % Aceton-Dichlormethan eluiert man 219--9 g, die aus Hexan-Dich lormethan-Di isopropylether umkristal Iisiert werden. Ausbeute 1.80 g 1a,2ct-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-1 7ot-pregn-4-en-21 ,1 7-carbolacton vom Schmelzpunkt 174.00C. [a]D = +137° (in Chloroform). UV: ε93δ = 13500 (in Methanol).
BAD ORIGINAL ^ Beispiel 3
Eine Lösung von 3.0 g 1 cc,2a-Methy len-3-oxo-1 7a-pregna-4 , 6-dien-21 ,17-carbolacton in 30 ml Methanol und 3 ml Piperidin versetzt man rr.it 3 nl Ethanthiol. Das Reaktionsgemisch wird 15 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und danach in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und in Dichlormethan aufgenommen. Die Lösung wird mit Wasser gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester-Hexan (1:1) eluiert man .3.31 g, die aus Dichlormethan-Di isopropylether umkristallisiert, 2.45 g 7a-Ethylthio-1a,2amethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt: 205.50C. [a]D = +115° (in Chloroform). UV: ε235 = 13500 (in Methanol).
Beispiel 4
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 3.0 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 1-Propanthiol umgesetzt. Das Reaktionsprodukt wird entsprechend aufgearbeitet und gereinigt. Ausbeute: 1.57 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 191.2°C. [a]D = +103° (in Chloroform). UV: ε236 = 13800 (in Methanol).
Beispiel 5
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 1.5 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 2-Propanthiol in 1a,2a-Methylen-3-oxo-7a-(2-propylthio)-17ct-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 891 mgj Schmelzpunkt: 239.4°C (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +107° (in Chloroform). UV: Z237 = 14000 (in Methanol) *
Beispiel 6
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen wird 1.0 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 1-Butanthiol in 7a-Butylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-1 7cc-pregn-4-en-21 ,1 7-carbolacton überführt. Ausbeute: 762 mg (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +99° (in Chloroform) UV: ε235 = 13900 (in Methanol).
Beispiel 7
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 2.0 g 1a,2a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 2-Mercaptoethanol in 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 1.83 g (aus Dichlormethan-Diisopropylether). [a]D = +106' (in Chloroform). UV: ε236 = 13650 (in Methanol).
Beispiel 8
Eine Lösung von 5.75 g 7a-Acetylthio-3-oxo-17ot-pregna-1 ,4-dienin 250 ml Methanol wird mit 36.8 ml einer 1M Kaiiumethylatlösung in Methanol versetzt und 10 Minuten unter einer Argonatmosphäre gerührt. Nach Zugabe von 4 ml konzentrierter Essigsäure wird in Eiswasser eingerührt und mit Diethylether extrahiert. Die organische Phase wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Mit 18-33 % Essigester-Diethylether eluiert man 5.09 g, die aus Aceton-Diisopropylether umkristallisiert, 3.87 g 7o>MercaptO-3oxo-17cx-pregna-1 ,4-dien-21 , 1 7-carbolacton ergeben. Schmelzpunkt: 210.80C. [a]D = +19° (in Chloroform). UV: ε240 = 19900 (in Methanol).
Cc**"1
Beispiel 9
Die Lösung von 2.0 g 7ot-Methy lth io-3-oxo-1 7a-pregn-4-en-21 ,1 7-carbolacton in 40 ml Toluol wird nach Zugabe von 2.0 g 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-1 ,4-benzochinon 20 Stunden auf 800C erhitzt. Danach wird abgekühlt und filtriert. Das Filtrat wird im Vakuum eingeengt und der Rückstand an Kieselgel chromatographiert. Mit Essigester eluiert man 880 mg, die aus Dichlormethan-Diisopropylether umkristallisiert werden. Ausbeute: 435 mg 7a-Methylthio-3-oxo-17apregna-1,4-dien-21,17-carbolacton . Schmelzpunkt: 229.4°C. [a]D = -56° (in Chloroform). UV: ε242 = 15400 (in Methanol).
Beispiel 10
Zu einer auf O0C gekühlten Suspension von 642 mg 7a-Acetylthio-15ß, 16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton in 5 ml Methanol und 8 ml Tetrahydrofuran tropft man 277 mg Kaiiumethylat in 7 ml Methanol und rührt eine Stunde nach. Zur Aufarbeitung verdünnt man mit Dichlormethan, wäscht mit verdünnter Schwefelsäure und Wasser, trocknet über Magnesiumsulfat und engt im Vakuum ein. Das erhaltene Rohprodukt wird durch Säulenchromatographie gereinigt. Man erhält 344 mg 7a-Mercapto-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 246.4°C. [a]D = +58° (in Chloroform). UV: ε236 = 14400 (in Methanol).
Beispiel 11
Unter den im Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 640 mg 7a-Acetylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17apregna-1,4-dien-21,17-carbolacton , 296 mg 7a-Mercapto-15ß,16ßmethylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 258.7°C. [a]D = +17° (in Chloroform).
* < ■ : cP
ta
Be ι sp :e 1 12
Unter den im Beispiel 10 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 730 mg 7a-Acetylthio-1a,2a;15ß , 16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 460 mg 7o>Mercapto-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo,-17α-ρregn-4-en-21,17-carbolacton Schmelzpunkt: 259.6°C. [a]Q = +180° (in Chloroform).
Beispiel 13
Unter den im Beispiel 2 angegebenen Bedingungen werden 1.2 g 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4s6-dien-21,17-carbolacton in 15ß,15ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 1.08 g. Schmelzpunkt: 268.-70C (aus Di isopropyiether) . UV: εζ38 = 160.00 (in Methanol).
Beispiel 1 4
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 15ß, 16ß-Methylen-3-oxo-17ct-pregna-4 ,6-dien-21 ,1 7-carbolacton in 7a-Ethylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 450 mg. Schmelzpunkt: 261.2°C (aus Diisopropyiether). UV: ε238 = 16400 (in Methanol).
Beispiel 15
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 500 mg 15ß,16ß-Methyien-3-oxo-17α-ρregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 1-Propanthiol in 15ß,16ß-Methylen-3-oxo-7a-propylthio-17apregn-4-en-21,17-carboiacton überführt. Ausbeute: 360 mg. Schmelzpunkt: 259.6°C (aus Aceton). UV: ε241 = 15300 (in Methanol)
BAD QRJGINAL
Bei spiel T6
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 15ß, 16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton in Gegenwart von 1-Butanthiol in 7a-Butylthio-15ß,16ß-methy len-3-OXO-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 390 mg Schmelzpunkt: 262.7°C (aus Aceton). UV: ε241 =15600 (in Methanol)
Bei spiel
Eine Lösung von 600 mg 15ß,16ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton in 12 ml Dioxan wird mit 660 mg 2,3-Dichlor-5,6-dicyan-154-benzochinon versetzt und 17 Stunden bei 1000C gerührt. Die Reaktionsmischung wird mit Diethylether verdünnt, mit Natriumhydrogencarbonatlösung und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, der Rückstand wird an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Verreiben mit Diisopropylether erhält man 145 mg 15ß,16ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregna-1 ,4-dien-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 265.3°C. UV: E244 = 15400 (in Methanol).
Beispiel 18
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 500 mg
15ß,16ß-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton
in Gegenwart von 2-Mercaptoethänol in 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß, 16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 530 mg. Schmelzpunkt: 233.2°C (aus Diisopropylether). UV: ε238 = 15400 (in Methanol).
eιs ρ ιe I ic
'Us Losung von 920 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß , 16ß-methylen-3-oxo-17a-prsqn-4-en-21,17-carbolacton in 18.5 ml Dioxan wird r.it 920 mg 2 ,3-D · ch lor-5 ,6-d icyan- 1 ,4-benzoch i non versetzt und 15 Stunden bei SO0C gerührt. Die Aufarbeitung und die Isolierung des Reaktionsprodokts wird analog Beispiel 17 vorgenommen. Ausbeute: 185 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1 ,.4-dien-21 ,1 7-carbolacton vom Schmelzpunkt 2500C (aus Diisopropylether) . UV: ε243 = 14900 (in Methanol).
Beispiel 20
400 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbo lacton werden in einem Gemisch aus 1.6 ml Pyridin und 0.8 ml Acetanhydrid gelöst. Die Lösung wird 2.5 Stunden bei Raumtemperatur stehen gelassen und danach in Eiswasser gegossen. Das ausgefällte Produkt wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen, getrocknet und an Kieselgel chromatographiert. Nach dem Umkristallisieren aus Aceton-Diisopropylether erhält man 275 mg 7a-(2-Acetoxyethylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 195.9°C. UV: S238 = 16150 (in Methanol).
Bei spiel 21
Unter den im Beispiel 3 angegebenen Bedingungen werden 500 mg 15ß,16ß-Methyien-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton durch Umsetzung mit 1-Mercapto-propan-2-ol in 7u-(2-Hydroxypropylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 419 mg. Schmelzpunkt: 250.30C (aus Aceton-Di i sopropy lether) . UV: ^238 = 16200 (in Methanol).
Beispiel 22
444 mg 7a-Acetylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 8 verseift. Nach Chromatographie und Umkrista11isation aus Diisopropylether erhält man 220 mg 7a-Mercapto-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton . Schmelzpunkt: 215.3°C. UV: ε234 = 14100 (in Methanol).
Beispiel 23
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 15a,16a-Methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 2-Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 365 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 213.80C. UV: ε240 = 16650 (in Methanol).
Beispiel 24
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 500 mg 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 2-Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 385 mg 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a;15ß, 16ß-dimethylen-3-oxo-i7a-pregn-4-en-2i ,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 235.2°C (aus Diisopropylether-Aceton) UV: ε240 = 12700 (in Methanol). - . —
Beispiel 25
Unter den im Beispiel 3 beschriebenen Bedingungen werden 500 mg 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17α-ρregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 1-Mercapto-propan-2-ol umgesetzt. Reaktionszeit: 3" Tage. Ausbeute: 345 mg 7a-(2-Hydroxypropylthio)-1α,2a;15ß,16ßdimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Schmelzpunkt: 242°C (aus Aceton-Diisopropylether). UV: ε236 = 13900 (in Methanö
■rf
Beispiel 26
730 mg 7a-Acetylthio-iα,2α;15α,16a-Dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels verseift. Man erhält 250 mg 7a-Mercapto-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-OXO-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 234.1°C (aus Aceton-Diisopropylether). UV: £232 = 12750 (in Methanol).
Beispiel 27
750 mg 1a,2a;15a,16a-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden, wie im Beispiel 2 beschrieben, mit Methanthiol zur Reaktion gebracht. Ausbeute: 540 mg 7a-Methylthio-1a,2a; 15a,16a-dimethy 1 en-3-oxo- 17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton als zähes Öl. UV: ε237 = 12900 (in Methanol).
Beispiel 28
Unter den Bedingungen des Beispiels 2 werden aus 400 mg 15a,16a-Methylen-3-oxo-i7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton 190 mg 7a-Methylthio-15as16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 197.60C (aus Diisopropylether) erhalten. UV: ε238 = 14800 (in Methanol).
Beispiel 29
500 mg 1α,2α;15α,16α-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 mit 2-Mercaptoethanol umgesetzt. Ausbeute: 440 mg 7α-(2-Hydroxyethylthio)-1α,2α;15α,16α-dimethylen-3-oxo-17α-ρregη-4-en-21.17-carbolacton als Öl. UV: ε,1Λ = 11800 (in Methanol).
Bei spie 1 30
1.2 g 1α,2α;15ß,1 6ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4 ,6-dien-21,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 2 in 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 875 mg. Schmelzpunkt: 121.70C (aus Diethylether-Diisopropylether). [a]Q = +118° (in Chloroform). UV: S237 = 13000 (in Methanol).
Beispiel 31
1.2 g 1a,2a;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17α-ρregna-4, 6-dien-21 ,17-carbolacton werden unter den Bedingungen des Beispiels 3 in 7α-Ethylthio-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton überführt. Ausbeute: 1.06 g (aus Dichlormethan-Diisopropylether) . [a]Q = +109° (in Chloroform). UV: ε236 = 13700 (in Methanol).
Beispiel 32
Unter den Bedingungen des Beispiels 3 werden 500 mg 1α,2α;15ß,16ß-Dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton mit 3-Mercapto-propan-1-ol umgesetzt. Man erhält 275 mg 7ct-(3-Hydroxypropylthio)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton vom Schmelzpunkt 241.7°C. UV; ε236 = 14100 (in Methanol).
Beispiel 33
7a-Methylthio-15a, i6a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1 , !(-dien-21 , 1 7-carbolacton.
Unter den im Beispiel 9 beschriebenen Bedingungen erhält man, ausgehend von 420 mg 7oc-Methylthio- 1 5a , 1 6a-methylen-3-oxo- 1 7apregn-4-en-2 1 , 1 7-car bolacton 195 mg 7a-Me thylthio- 1 5a , 1 oa-tnethylen-3-oxo-17a-pregna-1 ,4-dien-2 1 ,17-carbolacton. O
UV: ε242 = 14500 (Methanol). __ ^ ^

Claims (8)

  1. Patentansprüche
    15
    eine CC-Einfach- oder CC-Doppelbindung oder die Gruppe
    i>
    ein Wasserstoffatom oder einen geradkettigen oder verzweigten gegebenenfalls durcheine Hydroxy- oder Acyloxygruppe substituierten Alkylrest von 1-6 Kohlenstoffatomen
    und
    eine CC-Einfachbindung oder die Gruppe
    oder "2
    bedeuten, wobei 2 /^ " und CC-Einfachbindungen darstellen.
    nicht gleichzeitig
  2. 2. 7a-Mercapto-1cc,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-IJ-en-21 , 17-carbolacton und
    BAD ORIGINAL.
    la^a-Methylen^a-methylthio-S-oxo-^oi-pregn^-en^i,'^- carbolacton, 7Ot-EtIIyItHiO- 1α, 2α -methylen-3-oxo-i 7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton, 1 α,2a-Methylen-3-oxo-7a-propylthio-1 7ot-pregn-4-en-2 1 , 1 7-carbolacton , 1α , 2a-Methylen-3-oxo-7a-(2-propylthio)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolcaton, 7a-Butylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
  3. 3. 7a-Mercapto-3-oco-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton und 7a-Methylthio-3-oxo-17ot-pregna-1 ,4-dien-21 ,1 7-carbolacton.
  4. 4. 7a-Mercapto-15ß,i6ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton,
    7a-Mercapto-15ß,i6ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton,
    7a-Mercapto-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton und
    15ß,i6ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton,
    7a-Ethylthio-15ß,i6ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton,
    15ß,i6ß-Methylen-3-oxo-7a-p-ropylthio-1 7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton,
    7a-Butylthio-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton,
    15ß,i6ß-Methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton,
    7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,16ß-methy1en-3-oxo-17α-pregn-4-
    en-21,17-carbolacton, i
    7a-(2-Hydroxyethylthio)-15ß,i6ß-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,i|:
    dien-21,17-carbolacton,
    7a-(2-Acetoxyethylthio)-15ß, loß-methylen-S-oxo-^a-pregn-1)- :
    en-21,17-carbolacton , ;
    7a-(2-Hydroxypropylthio)-15ß,16ß-methylen-3-oxo-17a-pregn-4- :
    en-21,17-carbolacton.
  5. 5. 7a-Mercapto-15α,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton und
    7ot-(2-Hydroxyethylthio)-15oc,1 öa-methylen-3-oxo-1 7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton,
    7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a;15ß,16ß-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21 , 17-carbolacton,
    7a-(2-Hydroxypropylthio)-1a,2a;15ß,i6ß-dImethylen-3-oxo-17apregn-4-en-2.1 , 17-carbolacton,
    1ot,2a;15ß,i6ß-Dimethylen-7a-methylthio-3-oxo-1'7a-pregn-4-en-21,.17-carbolacton,.
    7a-Ethylthio-1a,2a;15ß,i6ß-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton,
    7oc-(3-Hydroxypropylthio)-1a,2a; 15ß, i6ß-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton.
  6. 6. 7oc-Mercapto-1a,2a; 15a, i6a-diraethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-2 1 , 1 7-carbolacton und
    7a-Methylthio-1a,2a;15a,16a-diraethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton,
    7a-Methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton,
    7a-(2-Hydroxyethylthio)-1a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17apregn-4-en-21,17-carbolacton.
    7a-Methylthio-15a,i6a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton.
  7. 7. Pharmazeutische Präparate, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Verbindungen gemäß der Ansprüche 1 bis 6.
  8. 8. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, dadurch gekennzeichnet, daß man in an sich bekannter Weise
    zur Herstellung der 7a-Mercaptoverbindungen (R=H), einen entsprechenden 7a-Thioester der allgemeinen Formel II
    copy Λ
    worm
    2
    und
    -S-
    SCOR
    (ID,
    die in Formel I
    angegebene Bedeutung haben und R1 einen niederen Alkylrest darstellt, verseift und gegebenenfalls die «Δ -Doppelbindung einführt und
    zur Herstellung der 7oc-Alkylthioverbindungen (R = geradkettiger oder verzweigter gegebenenfalls durch eine Hydroxygruppe substituierter Alkylrest von 1-6 Kohlenstoffatomen) an eine
    *Δ -ungesättigte Verbindung der allgemeinen Formel III
    (III),
    und
    die in Formel I angege-
    5ebene Bedeutung haben,
    einen Thioalkohol der allgemeinen Formel IV
    R - SH,
    worin R die in Formel I angegebene Bedeutung hat, addiert und gegebenenenfalls die ^^ -Doppelbindung einführt und g gebenenfalls eine freie Hydroxygruppe verestert.
    BAD ORIGINAL \ COPY
DE19833330086 1983-08-17 1983-08-17 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate Withdrawn DE3330086A1 (de)

Priority Applications (17)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833330086 DE3330086A1 (de) 1983-08-17 1983-08-17 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE8484108845T DE3481707D1 (de) 1983-08-17 1984-07-26 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
EP84108845A EP0134529B1 (de) 1983-08-17 1984-07-26 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
AT84108845T ATE51233T1 (de) 1983-08-17 1984-07-26 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en21.17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate.
GR80115A GR80115B (en) 1983-08-17 1984-08-14 7a - substituted 3-oxo-17a-pregn-4-en-21.17-carbolactone method for the preparation thereof and pharmaceutical preparations containing them
FI843208A FI843208A (fi) 1983-08-17 1984-08-14 7 -substituerade 3-oxo-17 -pregn-4-en -21,17-karbolaktoner, foerfaranden foer framstaellning av dem och farmaceutiska preparat innehaollande dem.
DD84285918A DD242410C4 (de) 1983-08-17 1984-08-15 Verfahren zur herstellung von 7 alpha-substituirten 3-oxo-17 alpha-pregn-4-en -21.17-carbolactonen
DD84266308A DD253626A5 (de) 1983-08-17 1984-08-15 Verfahren zur herstellung von 7 delta-substituierten-3-oxo-17delta-pregn-4-en-21.17-carbolactonen
AU32001/84A AU578034B2 (en) 1983-08-17 1984-08-16 7 alpha substituted 3-oxo-17alpha-pregn-4-ene -21,17 carbolactones
PT79091A PT79091B (de) 1983-08-17 1984-08-16 7-alpha-substituierte 3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone pharmazeutische praeparate
HU843108A HU193694B (en) 1983-08-17 1984-08-16 Process for preparing 7 alpha-substituted-3-oxo-17 alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactone derivatives and pharmaceutics comprising the same as active substance
ES535187A ES8504212A1 (es) 1983-08-17 1984-08-16 Procedimiento para la preparacion de 3-oxo-170-pregn-4-en-21,17. carbolactonas sustituidas en 7a
NO843277A NO843277L (no) 1983-08-17 1984-08-16 Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer
US06/641,599 US4559331A (en) 1983-08-17 1984-08-17 7α-Substituted 3-oxo-17α-pregn-4-ene-21,17-carbolactones, process for their production, and pharmaceutical preparations containing same
IL72709A IL72709A (en) 1983-08-17 1984-08-17 7alpha-substituted 3-oxo-17alpha-pregn-4-ene-21,17-carbolactones,process for their production,and pharmaceutical preparations containing same
DK395584A DK395584A (da) 1983-08-17 1984-08-17 7alfa-substituerede 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolactoner og fremgangsmaade til fremstilling deraf samt farmaceutiske praeparater indeholdende disse forbindelser
EP88730228A EP0308365A1 (de) 1983-08-17 1988-10-17 7Alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE19833330086 DE3330086A1 (de) 1983-08-17 1983-08-17 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
DE3330086A1 true DE3330086A1 (de) 1985-03-07

Family

ID=6207017

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE19833330086 Withdrawn DE3330086A1 (de) 1983-08-17 1983-08-17 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate

Country Status (1)

Country Link
DE (1) DE3330086A1 (de)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3708942A1 (de) 19,11ss-ueberbrueckte steroide, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
EP0150157A2 (de) 6,6-Ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Prâparate
WO1986004900A1 (en) 1alpha.7alpha-DITHIO SUBSTITUTED SPIROLACTONE, PREPARATION PROCESS THEREOF AND UTILIZATION THEREOF AS DRUG
DE2907539A1 (de) 17-alkylthio-(und arylthio)-androsteno eckige klammer auf 17 alpha , 16 alpha -b eckige klammer zu benzopyran- 3-one und - eckige klammer auf 16 alpha , 17 alpha -b eckige klammer zu naphthopyran-3-one sowie deren verwendung als entzuendungshemmende wirkstoffe
EP0134529B1 (de) 7-alpha-Substituierte 3-Oxo-17alpha-pregn-4-en-21.17-carbolactone, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Präparate
EP0061418B1 (de) 7-Alpha-Alkoxycarbonyl-15-beta.16-beta-methylen-4-androstene, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE2534911C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 5-Androsten-17-on-Derivaten
DE3330086A1 (de) 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DD210061B3 (de) Verfahren zur herstellung con 7 alpha-acylthio-15,16-methylen-3-oxo-17 alpha-pregna-1.4-dien-21.17-carbolactone
DE1181705B (de) Verfahren zur Herstellung von 16ß-niedrig-Alkylcortisonen, -hydrocortisonen, -prednisonen und -prednisolonen sowie von deren 9 alpha-Halogenderivaten und 21-Estern
EP0255464B1 (de) 2,2;6,6-Diethylen-3-oxo-17alpha-pregn-4-en-21, 17-carbolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharm. Präparate
DE2309328A1 (de) 3-keto-7(alpha,beta)-nied.-alkyldelta hoch 5-steroide und verfahren zu ihrer herstellung
DE4326240A1 (de) 15,15-Dialkyl-substituierte Derivate des Estradiols
EP0108033B1 (de) Neue 7-alpha-Acylthio-1-alpha,2-alpha-Methylen-3-oxo-17-alpha-pregn-4-en-21,17-carbolactone, deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel
DE19631543C1 (de) Verfahren zur Herstellung von 3-Sulfatoxy-estra-1,3,5(10)-trien-Derivaten I
EP0034114A1 (de) 3-Desoxy-delta-15-Steroide, Verfahren zu ihrer Herstellung sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate
DE2217814A1 (de) 16beta-Alkyl-17alpha,20,21 -trihydroxypregnene und Verfahren zu ihrer Herstellung
DD209636A5 (de) Verfahren zur herstellung von 11beta-chlor-delta-hoch 15-steroiden
DE2441647A1 (de) 17beta-aethinyl-3,17alpha-oestradiolverbindungen, verfahren zu ihrer herstellung, arzneimittel und 17beta-aethinyl-16alpha, 17alpha-epoxyoestran-3-olverbindungen
DE2030056C (de) Verfahren zur Äthinylierung von 17-Ketosteroiden
DE3427090A1 (de) 7(alpha)-thiosubstituierte 19-hydroxy-15(beta),16(beta)-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel
DE2526788A1 (de) Verfahren zur herstellung von d-homo- steroiden
WO1998004579A1 (de) Verfahren zur herstellung von 3-sulfanato-oxy-estra-1,3,5(10)-trien-derivaten ii
DE3330084A1 (de) 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE1241825B (de) Ver fahren zur Herstellung von 6 Chlor 4 6diLirverbindungen der Pregnan-, Androstan oder Cholestanreihe

Legal Events

Date Code Title Description
8141 Disposal/no request for examination