NO843277L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer - Google Patents

Description

Foreliggende oppfinnelse angår nye 7a-substituerte 3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater inneholden-de disse ifølge de etterfølgende patentkrav.

R<1>i formel I i betydningen av en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy- eller acyloxy-substituert alkyl-rest med 1-6 carbonatoraer utgjør eksempelvis en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, hydroxy- eller acetoxyethyl-, 1- eller 2-hydroxy- eller acetoxypropylgruppe.

De nye forbindelser av generell formel I har den egenskap at de kan øke henholdsvis reversere virkningen av aldosteron eller desoxycorticosteron på natrium- og kalium-saltutskillingen. De nye forbindelser er dermed egnet for behandling av bestemte former for hypertoni, av ødemer, for eksempel ved hjerteinsuffisiens, ved leversirkose oq neure-tiske syndromer, primær og sekundær aldeosteronisme og andre endokrinologiske forstyrrelser betinget av aldosteron. De kan ennvidere anvendes som diuretika.

De nye virkestoffer utviser overfor de handelsvan-lige spironolacton og dennes metabolitter, som i 7a-stilling inneholder en mercapto- eller methylthiogruppe i stedet for acetylthiogruppen (Steroids 20 (1972) 41), den fordel at de utviser høyere aktivitet og lengre virkningsvarighet. De utviser ennvidere en redusert antiandrogen og gestagen bivirkning.

De nye forbindelser som minst inneholder en la,2a-eller 15a,16a-methylengruppe viser seg i testmodellen ifølge Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch, Exp, Path, Pharmak. 24 7

(1964) 419) ganske overraskende å være overlegen det kjente spironolacton i deres antialdosteronvirkning, og utmerker seg overfor spironolacton og de tilsvarende forbindelser ifølge tysk offentliggjørelsesskrift 3 111 951, som ikke inneholder noen la,2a- eller 15a,16a-methylengruppe, ved en lavere antiandrogen bivirkning.

Den antiandrogene virkning ble fastslått for forbindelsene som i seg selv ikke utviser noen androgen virkning, men ved deres høye bindingsaktivitet kan helt eller delvis fortrenge det kroppsegne androgen fra reseptoren, hvilket i en viss grad observeres ved spironolacton. Det har vist seg at de nye forbindelser av generell formel I utviser en lavere affinitet til androgenreseptoren enn spironolacton.

De nye forbindelser hvori R 7 betegner en oxoalkylgruppe utviser ved testmodellen ifølge Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch, Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419) en med spironolacton sammenlignbar antialdosteronvirkning. I motsetning til spironolacton binder de nye forbindelser seg ikke mer til androgen- og gestagenreseptoren. Dette betyr at de nye forbindelser er fri for antiandrogene og gestagene bivirkninger.

Disse nye forbindelser av generell formel I er dermed egnet til behandling av ødemer, eksempelvis ved alvorlig hjerteinsuffisiens, ved levercirrhose eller nefrotisk syndrom såvel som sykdomstilstander hvori en primær eller sekundær hyperaldosteronisme er delaktig.

De følgende forbindelser har vist seg å være særlig verdifulle farmakologisk: 1. 7a-mercapto-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 2. 7a-methylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 3 . 7 a-e thyl thio-la, 2 a-me thy] en-3-oxo-l 7 a-p regn-4 -en-21,17-carbolacton, 4 . 7 a -propyl thio-la, 2 a-me thy]en-3-oxo-17a-pregn-4 -en-21,17-carbolacton, 5 . 7a- (2-propyl thio) -la, 2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 6. 7a-butylthio-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 7. 7a- (2 -hy droxye thyl thio) -la, 2 a-me thylan-3-oxo-17a -pregn-4 - en-21,17-carbolacton, 8. 7a-mercapto-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 9. 7a-methylthio-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 10. 7a-mercapto-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 11. 7a-mercapto-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 12. 7a-mercapto-la,2a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 13. 7a-methylthio-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 14. 7a-ethylthio-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 15. 7a-propylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 16. 7a-butylthio-153-163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 17. 7a-methylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 18. 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 19. 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton, 20. 7a-(2-acetoxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 21. 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 22. 7a-mercapto-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 2 3. 7a-(2-hydroxyethylthio)-15a,16 a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 24. 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;153/163-diraethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 25. 7a-(2-hydroxypropylthio)-la,2a;153z163~dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 26. 7a-mércapto-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 27. 7a-methylthio-la,2 a;15 a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 28. 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 29. 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 30. 7a-methylthio-la,2 a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 31. 7a-ethylthio-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 32. 7a-(3-hydroxypropylthio)-la,2a;153/163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn--4 -en-21,17-carbolacton , 33. 7a-methoxycarbonyl,15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 34. 7a-methoxycarbonyl-la,2 a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 35. 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 36. 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 37. 7a-methoxycarbonyl,la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 38. 7a-ethoxycarbonyl-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 3 9. 7a-propoxycarbonyl-la,2 a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 40. 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 41. 7a-methoxycarbony]~la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 4 2. 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 4 3. 7a-acetyl-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton , 44. 7a-(1-oxopropyl)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton, 45. 153/163-methylen-3-oxo-7a-(1-oxobutyl)-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton , 46. 7a-acetyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton , 4 7. 7a-acetyl-la,2 a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 48. 7a-(1-oxopentyl)-la,2a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.

Den etterfølgende tabell viser antialdosteron-virkningen på rotter såvel som størrelsen av konkurransefak-toren (KF) som et mål for bindingen til androgen- hhv. gestagenreseptoren.

Her betyr:

Anvendelsen av de nye virkestoffer kan skje på samme måte som med spironolacton. Doseringen av virkestoffene ligger under doseringen av spironolacton. På grunn av den delvis lenger varende virkning behøver de nye virkestoffer som regel bare administreres én gang pr. dag.

Virkestoffene kan tilberedes etter kjente metoder innen den galeniske farmasi til farmasøytiske preparater, fortrinnsvis for enteral administrering. For enteral administrering kommer i særdeleshet tabletter, dragéer eller kaps-ler i betraktning, som pr. doseenhet inneholder 50 til 200 mg virkestoff i et inert bærermateriale.

Fremstilling av de nye forbindelser av generell formel

I ifølge de etterfølgende patentkrav skjer etter i og for seg kjente metoder.

For fremstilling av 7a-mercaptoforbindelsene (R'=H) forsåpes den tilsvarende 7a-thioester av generell formel II (R" er lik lavere alkylrest) på i og for seg kjent måte. Eksempelvis utføres forsåpningen med baser i alkoholisk' løs-ning, slik som kalium- eller natriummethylat eller -ethylat i methanol eller ethanol. Som lavere alkylrest R" kommer fortrinnsvis methyl- og ethylresten i betraktning.

For fremstilling av 7a-alkylthioforbindelsene (R<1>= rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstituert alkylrest med 1-6 carbonatomer) adderes det til den A - umettede forbindelse av den generelle formel III en thioalkohol av formel R"-SH hvori R" har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen skjer i basismiljø i nærvær av et protisk løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol ved temperaturer på fra 0 til 30° C. Som baser er i særdeleshet sekun-dære eller tertiære aminer slik som diethylamin og piperidin egnet.

Forestring av 7a-carboxylforbindelsene med generell formel IV skjer etter i og for seg kjente metoder. Således kan eksempelvis 7a-carboxylsyren omsettes med et diazoalkanr for eksempel diazomethan eller diazoethan, i et egnet løs-ningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en blanding av disse løsningsmidler, ved en temperatur på fra 0 til 30° C, hvoretter overskytende diazo- alkan spaltes ved tilsetning av en organisk syre slik som eddik- eller vinsyre, hvoretter løsningen befries for løs-ningsmiddel i vakuum.

Forestringen kan imidlertid også utføres ved at carboxylsyren av generell formel IV omsettes etter kjente metoder med klormaursyrealkylester i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dioxan, i nærvær av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin, ved en temperatur på fra 0 til 30° C til det blandede anhydrid (COOCO-alkyl) som oppvarmes til kokning med alkohol i R"0H (hvori R" har den i formel I angitte betydning).

Ifølge en annen utførelsesform kan carboxylsyren omsettes direkte med alkoholen R"OH i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel slik som for eksempel dicyclohexylcarbodiimid til den tilsvarende ester. Også omsetningen av carboxylsyren med halogenalkaner slik som f.eks. bromethan eller jodpropan, i nærvær av sølvoxyd fører til de ønskede estere av generell formel I.

For fremstilling av forbindelsene av formel I hvori R^ betegner en oxoalkylgruppe, omsettes den tilsvarende formylforbindelse av formel V hvori de frie hydroxylgrupper er silylert, med en metallorganisk forbindelse R"-X hvori R" har den for formel I angitte betydning, og X betegner lithium eller magnesiumhalogenid, hvoretter den således erholdte 7a-(1-hydroxyalkyl)-forbindelse av generell formel VI behandles med et surt oxydas jonsmidde1 for å bevirke silyletherspalt-ning og oxydasjon av hydroxygruppene.

Som silylrester Z og Z' kommer trialkylsilylrester, 1 særdeleshet trimethyl- eller dimethyl-tertiære butylsilyl-rester eller triaryl- hhv. triarylalkylsilylrester slik som eksempelvis trifenyl- og tribenzylsilylrester og ennvidere dialkylsilyl-, slik som f.eks. dimethylsilylrester i betraktning.

Omsetningen med den metallorganiske forbindelse R"-X skjer på kjent måte. Som metallorganiske forbindelser kommer i særdeleshet alkyllithium slik som methyl-, ethyl-, propyl- og butyllithium i betraktning.

Den metallorganiske forbindelse kan imidlertid

også være en Grignard-forbindelse slik som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl- eller butyl-magnesiumbromid eller -magnesium-jodid.

Omsetningen utføres i løsningsmidler slik som di-alkylethere, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen ved temperaturer på fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt.

Silyletherspaltningen og oxydasjonen av hydroxygruppene utføres med et surt oxydasjonsmiddel. Foretrukne oxydasjonsmidler er kromtrioxyd i svovelsyre, eksempelvis Jones-løsning.

Den eventuelt derpå følgende innføring av A"<*>"-dobbeltbindingen kan skje på i og for seg kjent måte enten kjemisk eller mikrobiologisk. Egnede kjemiske dehydrogene-ringsmidler for 1,2-dehydrering er eksempelvis selendioxyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzochinon, kloranilin, thalliumtri-acetat eller blytetraacetat.

Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen

er eksempelvis schizomyceter, i særdeleshet slike av slekten Arthrobacter slik som for eksempel A. simplex (ATCC 6946); Bacillus slik som for eksempel B. lentus (ATCC 13805) eller B. sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas slik som for eksempel P. aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium slik som for eksempel F. flavescens (IFO 3058).

1,2-dehydrogeneringen utføres fortrinnsvis kjemisk. 1,2-dihydrosteroidet oppvarmes i et egnet løsningsmiddel med dehydrogeringsmidlet over lang tid til 60 til 120° C-. Egnede løsningsmidler er eksempelvis dioxan, toluen, benzen, tetrahydrofuran, tert.nbutanol og blandinger av disse løsnings-midler. Reaksjonen fullføres etter flere timer. Det anbefa-les å følge omsetningen ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen opparbeides når utgangsmaterialet er omsatt.

Den eventuelt derpå følgende forestring av en i substituenten R' foreliggende hydroxygruppe skjer etter kjente metoder i steroidkjemien. Forestringen skjer fortrinnsvis med et derivat av en lavere alifatisk carboxylsyre i nærvær av pyridin og/eller 4-dimethylaminopyridin. Som derivat kom mer i særdeleshet anhydrider og halogenider av lavere carbo-xylsyrer, eksempelvis eddik-, propion-, smør- og valeriansyre i betraktning.

De nødvendige utgangsforbindelser for utførelse av fremgangsmåtene er enten kjente (f.eks. fra US patentskrift 4 12 9 564) eller kan fremstilles etter én av de etterfølgende beskrevne metoder.

Fremstilling av utgangsforbindelser

A. la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregna- 4, 6- dien- 21, 17- carbolacton:

En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i

150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt inntil det fremsto en klar løsning. Deretter ble 10 g 3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter ca. 45 minutter ved at blandingen ble helt over i isvann som var svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og deretter kromatografert på kiselgel.

Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73

g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C. [a] = +176° (i kloroform). UV: ^ 282 = 21100 (i methanol) .

B. 7a- acetylthip- la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton :

En løsning av 5,1 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml methanol ble tilsatt til 20,5 ml vann og 10 ml thioeddiksyre og fikk stå i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med ethyl-ether, ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kieselgel. Det ble erholdt 3,2 8 g som etter omkrystalliseringen fra diklormethan-diisopropylether ga 2,04 g 7a-acetylthio-la, 2a-metiylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 224,3°C. ^ a^ Q~+90° (i kloroform) . UV: e235= 16000 ^ methanol). C. 7a- acetyl thio- 15| 3, 16g- methylen- 3- oxo- l 7a- pregna- l, 4-dien- 21, 17- carbolacton: 1,5 g 7a-acetylthio-153/ 16|3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble kokt i 24 timer med 50 ml benzen og 1,5 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon. Reaksjonsløsnin-gen ble fortynnet med diethylether, ble vasket med natrium-hydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel. Det ble erholdt 820 mg 7a-acetylthio-150,16g-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton med smeltepunkt 280,6° C.

[ct]D= -86° (i kloroform).

D. 7a- acetylthio- la, 2a;15a, 16a- dimethylen- 3- oxo- 17a- pregna-4- en- 21, 17- carbolacton: 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt i 3 timer ved 100° C med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrokinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether, ble vasket med natrium-hydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kieselgel ble det erholdt 3,46 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton. UV: ^ 222 = 11250'

£254= 9140'e299= H500 (i methanol).

2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,3 9 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til oppløsning av hydridet. Deretter ble under argon 2,8 g 15,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N svovelsyre og det utfelte bunnfall ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble produktet vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel og det ble erholdt 2,1 g la,2a;15a,16a-dimethylen-

3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. UV:

&281= 19500 (i methanol).

3. 1,0 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton ble i 20 ml methanol omrørt med 4 ml vann og 1,5 ml thioeddiksyre i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter fortynnet med diethylether, ble vasket med natriumhydro-gencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kieselgel. Etter omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 460 mg 7a-acetylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-' 17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt

246° C (under spaltning) . UV: e234= 15600 (i

methanol).

E. 7a- acetylthio- la, 2 a;153, 163- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregna-4- en- 21, 17- carbolacton: 1. En løsning av 5,0 g 153,163_methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet i 20 timer til 80° C. Den avkjølte reak-sjonsløsning ble filtrert over kiselgel. Reaksjons-løsningen ble vasket med methylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som ble kromatografert på nytt på kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det eluert ut 3,88 g amorft 153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton. [Q]D= +10° (i kloroform). UV: e225= 10000,£255= 8200,e301= 10800 (i methanol). 2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 5 8 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt 1 time og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket og ble kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether- diklormethan ble det eluert 3,4 9 g som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 2,25 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C. t01^~+198° (i kloroform). UV: £„QO= 20600 (i methanol).

ZoZ

3. Til en løsning av 4,7 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-16a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 15 ml methanol ble dråpevis tilsatt ved 60° C 2 ml thioeddiksyre, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform, ble vasket med natriumhydrogencarbonat og vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det erholdte, urene produkt ble renset ved søylekromatografi på

kiselgel. Det ble erholdt 2,84 g 7a-acetylthio-la, 2 a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 257 - 259° C. UV: ^ 236 = 16600 (i methanol) .

F. 7a- carboxy- 15a, 16 a- methylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton:

1. Til en løsning av 3,6 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 25 ml av en 1,8 molar diethylaluminiumcyanidløsning i toluen, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble tilsatt 50 ml methanol, blandingen ble omrørt 1 time ved 5° C og 1 time ved romtemperatur, det utfelte aluminiumsalt ble fraskilt over kiselgel. løsningen ble vasket med methanol og inndampet i vakuum. Det erholdte residuum ble tatt opp i 30 ml methanol og ble omrørt i 1 1/2 time med 1 g kaliumcarbonat. Etter separering av kaliumcarbo-natet ble løsningen inndampet i vakuum. Det erholdte råprodukt ble renset ved søylekromatografi. Det ble erholdt 2,21 g 7a-cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-16a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 260,2° C. [a]D= +45° (i kloroform) . UV: ^ 23A = 16000 (i methanol). 2. Til en løsning av 1,94 g 7a-cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,1 7-carbolacton i 100 ml absolutt diklormethan avkjølt til -40° C ble dråpevis tilsatt 21,3 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og blandingen ble omrørt i 90 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inn-rørt i kalium-natriumtartratløsning, ble omrørt i 30 minutter, ble ekstrahert med eddikester og vasket nøytralt med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 1,5 9 g 33, 5 ' -dihydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]-perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 3. Til en løsning av 1,5 g 33,5<1->dihydroxy,15a,16a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']-perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 60 ml aceton ble dråpevis tilsatt ved

-10° C, 4,7 ml Jones-løsning og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. For opparbeidelse ble blandingen tilsatt 0,5 ml methanol, ble fortynnet med eddikester, den organiske fase ble ekstrahert med fortynnet natriumlut, den vandige fase ble vasket med eddikester, ble surgjort med svovelsyre, ekstrahert med eddikester og vasket nøytral med

halvkonsentrert koksaltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 6 96 mg 7a-carboxy-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-en-21,17-carbolacton. UV: e242=

14500 (i methanol).

G. 7a- carboxy- la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton

1. En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i 150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og ble omrørt inntil en klar løsning ble dannet. Deretter ble 10 g 3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter 45 minutter ved overhelling av reaksjonsblandingen i isvann som ble svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte pro'dukt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble deretter kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73 g 1 a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C. [a] = +176° (i kloroform). UV: e2Q2 = 21100 (i methanol). 2. En løsning av 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt 600 ml kaliumcyanid, 350 mg ammoniumklorid og 2 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 2 1/2 time ved 100° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i isvann, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel. Med 12 - 15 % diklormethan-aceton ble det eluert 980 mg som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 578 mg 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 244,3° C. [a] - +210° (i kloroform).UV:

e231= 14000 (i methanol).

3. 3,40 g 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble løst i 200 ml absolutt toluen. Løsningen ble avkjølt til -50° C og ble under argon dråpevis tilsatt 35 ml av en 20 %-ig løs-ning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt i 1 time ved -4 0° C. Deretter ble overskudd av reagens spaltet ved tilsetning av 5 ml amylalkohol, og reaksjonsblandingen ble innrørt i isavkjølt kalium-natriumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble erholdt 3,41 g 33,5<1->dihydroxy-la,2a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7

7a-carbaldehyd som urent produkt.

4. En løsning av 3,41 g 33,5'-dihydroxy-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 75 ml konsentrert eddiksyre ble tilsatt 10,4 ml Jones-reagens. Etter 15 minutter ble blandingen tilsatt 1 ml ethanol og ble innrørt i natrium- kloridmettet isvann. Den organiske fase ble ekstrahert med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 3,18 g 7a-carboxy-lct, 2 a-me thy len-3-oxo-l 7 a-pre gn-4 -en-21,17-carbolacton.

H. 7a- carboxy- la, 2 a;153, 16 3- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4- en-21 , 17- carbolacton

1. En løsning av 5,0 g 153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet i 20 timer ved 8 0° C. Den avkjølte reak-sjonsblanding ble filtrert over kiselgel. Løsningen ble vasket med diethylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som igjen ble kromatografert på kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,88 g amorft 153/163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1, 4, 6-trien-21,1 7-carbolacton . +10°

(i kloroform). UV: e„ct- = 8200, eon, = 10800

Zdd301

(i methanol) .

2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 58 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163~methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket og kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether-diklormethan ble det eluert 3,4 9 g som ved omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 2,25 g 1 a,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C. [ct]D = +198° (i kloroform) UV: é2Q2= 20600 (i methanol). 3. 4,0 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pf.egna-4 ,6-dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 80 ml dimethylformamid og ble tilsatt 8 ml vann, 4,0 g kaliumcyanid og 2,0 g ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt i 7 timer ved en temperatur på 80° C og ble deretter underkastet en vannutfeining. Det utfelte produkt ble isolert og kromatografert på kiselgel. Med 8 - 10 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,96 g 7a-cyan-la,2 a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4 - en-21,17-carbolacton. En prøve omkrystallisert fra diklormethan-diethylether smeltet ved 288,2° C. [a] = +206° (i kloroform) . UV: z222= 13700 (i methanol). 4. En løsning av 3,7 g 7a-cyan-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 315 ml absolutt toluen ble ved -4 0° C og under argon tilsatt 37 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble under omrøring tilsatt til 200 ml av en natrium-kaliumtartratløs-ning. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddikester, ekstraktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 3,67 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[ (173-1')-spiro-21]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. 3,67 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a;153,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble oppløst i 150 ml aceton og løsningen ble tilsatt.11,5 ml Jones-reagens. Etter tilsetning av 1 ml ethanol ble reaksjonsblandingen helt over i isvann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,56 g 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 1. 7a- carboxy- la, 2 a;15a, 16a- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4-en- 21, 17- carbolacton 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,1 7-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon i 3 timer ved 100° C. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrochinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether ble vasket med natriumhydrogencarbonatløs-ning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 3,46 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton.

UV: e222= 11250,<z>25A= 9140, e299= 11500 (i methanol).

2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,39 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til hydridet ble oppløst. Deretter ble under argon 2,8 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N svovelsyre og det utfelte bunnfall ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble løsningen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på

kiselgel og det ble erholdt 2,1 g 1 a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton.

UV: e281= 19500 (i methanol).

3. 1,5 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml absolutt tetrahydrofuran omrørt med 8,2 ml av en 1,8 molar diethyl-aluminiumcyanidløsning i toluen i 17 timer under

argon ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter helt over i en kalium-natriumtartratløsning. Det erholdte råprodukt etter ekstraskjon med diethylether ble omrørt i 38 ml methanol med 45 mg kaliumcarbonat i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med ether, ble vasket med vann og tørket.

Residuet ble kroraatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 600 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med et smeltepunkt større enn 300° C. 4. 620 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble i 115 ml toluen omrørt med 6,2 ml av en 20 %-ig diisobutylaluminium-hydridløsning i toluen i 30 minutter ved -40° C og under argon. Etter tilsetning av 100 ml kalium-natriumtartratløsning ble blandingen ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 650 mg 33,5'-dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. En løsning av 530 g 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 10,6 ml aceton ble omrørt med 1 ml av Jones-reagens (fremstilt fra 267 g krom(VI)-oxyd, 2 30 ml konsentrert svovelsyre og fylt opp med vann til 1000 ml) i 30 minutter ved 0° C. Diklormethan ble tilsatt, reaks jonsblandingen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 520 mg 7a-carboxy-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.

J. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- 1 a, 2 a- methylen- 4-androsten-[( 173- 1')- spiro- 2'] perhydrofuran- 7a- carbaldehyd 1. En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i 150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og ble omrørt inntil en klar løsning ble dannet. Deretter ble 10 g 3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter ca. 45 minutter ved at reaksjonsblandingen ble helt over i isvann som ble svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble deretter kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C.

[al = +176° (i kloroform) . UV: eOQ_ = 21100 (i methanol) . 2. En løsning av 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt 600 mg kaliumcyanid, 350 mg ammoniumklorid og 2 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 2 1/2 time til 100° C. Reaksjonsblandingen ble innrørt i isvann, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatograf ert på kiselgel. Med 12 - 15 % i klormethan-aceton ble det eluert 980 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 587 mg 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. Sm.p.

244,3° C. [<x]D = +210° (i kloroform). UV: e231 =

14 0 00 (i methanol).

3. 3,4 g 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 200 ml absolutt toluen. Løsningen ble avkjølt til -50° C og ble under argon dråpevis tilsatt 39 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt i 1 time ved -40° C. Deretter ble overskytende reagens spaltet ved tilsetning av 5 ml amylalkohol og reaksjonsblandingen ble innrørt i isavkjølt kalium-natriumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eddikester,

den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble erholdt 3,41 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd som urent produkt.

4. 1,1 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten-[ (173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble løst i 12 ml dimethylformamid. Løsningen ble under isavkjøling tilsatt 0,6 g imidazol og 1,9 g tert.- butyl-dimethylsilylklorid i 4 ml dimethylformamid, og ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur.

Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, bunnfallet ble filtrert fra og ble tatt opp i diethylether. Løs-ningen ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 6 - 10 % diethylether-pentan ble det eluert 860 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydro-furan-7a-carbaldehyd.

K. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- la, 2 a;153, 163-dimethylen- 4- androsten[( 173- 1')- spiro- 2'] perhydrofuran - 7a- carbaldehyd

1. En løsning av 5,0 g 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet til 80° C i 20 timer. Den avkjølte reak-sjonsløsning ble filtrert over kiselgel. Løsningen ble vasket med diethylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som ble kromatografert på nytt over kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det eluert ut 3,88 g amorft 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1, 4 , 6-trien-21,17-carbolacton . t*1^~+10°

(i kloroform) . UV: £- 255 = 10000'<e>255= 8200,e301= 10800 (i methanol). 2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 58 ml dimethylsul foxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og

blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether-diklormethan ble det eluert 3,49 g som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 2,25 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-

dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C. ta^D=

+198° (i kloroform). UV:£2Q2<=><2>0600 ^ methanol).

3. 4,0 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 80 ml dimethyl, formamid og ble tilsatt 8 ml vann, 4,0 g kaliumcyanid og 2,0 g ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt i 7 timer ved en temperatur på 80° C og ble deretter underkastet en vannutfeining. Det utfelte produkt ble isolert og kromatografert på kiselgel. Med 8 - 10 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,96 g

7a-cyan-la,2a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en - 21,17-carbolacton. En prøve som var omkrystallisert fra diklormethan-diethylether smeltet ved 288,2° C.

[a] = +206° (i kloroform). UV: ^ 232 = 13700(i methanol).

4. En løsning av 3,7 g 7a-cyan-la,2a;153#163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 315 ml abso-u lutt toluen ble ved -40° C og under argon tilsatt 37 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble under omrøring tilsatt til 200 ml av en natrium-kaliumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med eddikester, ekstraktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 3,67 g 33/5'-dihydroxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[ (173-11)-spiro-21]perhydro-furan-7a-carbaldehyd. 5. En løsning av 2,26 g 33,5<1->dihydroxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 23 ml dimethylformamid ble under is-avkjøling tilsatt 3,3 g tert.-butyl-dimethylsilylklo-rid i 8 ml dimethylformamid og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter isvannutfelling ble produktet filtrert fra og tatt opp i diethylether. Løsnin-gen ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Som urent produkt ble det erholdt 3,04 g 3,5<1->bis(tert. butyl-dime.thylsilyloxy) -la, 2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. L. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- la, 2a;15a, 16a^ dimethylen- 4- androsten [ ( 170, 1' ) ;- spiro- 2 ' ] perhydrof uran-7a- carbaldehyd 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon i 3 timer ved 100° C. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrochinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether, vasket med natriumhydrogencarbo-natløsning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 3,46 g 15 a,16 a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton. UV: e222= 11250'e254~9140,£299<=>11500 (i methanol). 2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,3 9 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til oppløsning av hydridet. Deretter ble under argon 2,8 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblåndingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N saltsyre, og det utfelte produkt ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble løsningen vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel og det ble erholdt 2,1 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. UV: e 281 = 19500(i methanol). 3. 1,5 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml absolutt tetrahydrofuran omrørt med 8,2 ml av en 1,8 molar diethyl-aluminiumcyanidløsning i toluen i 17 timer under argon og ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter helt over i en kalium-natriumtartratløsning.

Det erholdte urene produkt etter ekstraksjon med diethylether ble omrørt i 38 ml methanol med 4 5 mg kaliumcarbonat i 2 timer ved romtemperatur. Løsnin- gen ble fortynnet med ether, vasket med vann og tør-ket. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 600 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt større enn 300° C. 4. 620 ml 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble i 115 ml toluen om-rørt med 6,2 ml av en 20 %-ig diisobutylaluminium-hydridløsning i toluen i 30 minutter ved -4 0° C og under argon. Etter tilsetning av 100 ml kalium-natriumtartratløsning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 650 mg 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-andros ten- [(173-11)-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. Løsningen av 1,0 g 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd i 10 ml dimethylformamid ble tilsatt 0,5 g imidazol og 1,8 g tert.-butyldimethyl-silylklorid i 4 ml dimethylformamid og ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, bunnfallet ble filtrert fra og tatt opp i diethylether. Løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert. Det ble erholdt 750 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1 a,2a,15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd.

Eksempel 1

En løsning av 1,0 g 7a-acetylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 37 ml methanol ble under argonatmosfære tilsatt 5,5 ml av en 1 molar kalium-methylatløsning i methanol og ble omrørt. Etter 10 minutter ble det tilsatt 1 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Det utfelte produkt ble ekstrahert med eddikester. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 18 - 20 % diethylether-diklormethan ble det eluert 450 mg krystallinsk produkt som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 340 mg 7a-mercapto-la, 2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 239,7° C. ta]D= +190° (i kloroform). UV: e232= 13100 (i methanol).

Eksempel 2

4,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble løst i 40 ml methanol og 4 ml piperidin. I løsningen ble under isavkjøling innledet methanthiol fra en stålflaske i 30 minutter. Deretter fikk reaksjonsblandingen stå i 15 timer ved romtemperatur hvoretter den ble helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og kromatografert på kiselgel. Med 8,8 - 10,3

% aceton-diklormethan ble det eluert 2,99 g som ble omkrystallisert fra hexan-diklormethan-diisopropylether. Utbytte lik 1,80 g la, 2a-methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4'-en-21,17-carbolacton med sm.p. 174,0° C. ta^D= +137° (i kloroform). UV: e236= 13500 (i methanol).

Eksempel 3

En løsning av 3,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 30 ml methanol og 3 ml piperidin ble det tilsatt 3 ml ethanthiol. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 15 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i diklormethan. Løsningen ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester-hexan (1:1) ble det eluert 3,31 g som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 2,45 g 7a-ethylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p.: 205,5° C. [a] = +115° (i kloroform). UV: e23g = 13500

(i methanol) .

Eksempel 4

Under de under Eksempel 3 angitte betingelser ble 3,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 1-propanthiol. Reaksjonsproduktet ble opp arbeidet og renset. Utbytte: 1/57 g la,2a-methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p.: 191,2° C. [a]_ = +103° (i kloroform). UV:£„-., = 13800

(i methanol) .

Eksempel 5

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 1,5 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 2-propanthiol overført til la,2a-methylen-3-oxo-7a-(2-propylthio)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 891 mg. Sm.p. 239,4° C (fra diklormethan-diisopropylether).

[a] = 107° (i kloroform). (UV: e237<=><1>4000 ^ methanol).

Eksempel 6

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 1-butanthiol overført til 7a-butylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 762 mg (fra diklormethan-diisopropylether). ^ a^ Q~+99°

(i kloroform) . UV: e235= 13900 (i methanol) .

Eksempel 7

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 2,0 g 1 a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 2-mercaptoéthanol overført til 7a-(2-hydroxyethyl-thio )-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,83 g (fra diklormethan-diisopropylether). ta^D= + 106° (i kloroform) . UV: ^ 236 = 13650 (i methanol) .

Eksempel 8

En løsning av 6,75 g 7a-acetylthio-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton i 250 ml methanol ble tilsatt 36,8 ml av en IM kaliumethylatløsning i methanol og ble om-rørt i 10 minutter under argonatmosfære. Etter tilsetning av 4 ml konsentrert eddiksyre ble reaksjonsblandingen innrørt i isvann og ble ekstrahert med diethylether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 18 - 33 % eddikester-diethylether ble det eluert 5,09 g som etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether ga 3,87 g 7a-mercapto-3--oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 210,8°.

[a] = +19° (i kloroform). UV: e24Q= 19900 (i methanol).

E ksempel 9

En løsning av 2,0 g 7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 40 ml toluen ble etter tilsetning av 2,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon oppvarmet til 80° C i 20 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester ble det eluert 880 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 435 mg 7a-methylthio-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 229,4° C. [a]D=

-56° (i klorform). UV: e242= 15400(i methanol).

Eksempel 10

Til en suspensjon av 642 mg 7a-acetylthio-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 5 ml methanol og 8 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0° C ble dråpevis tilsatt 277 mg kaliumethylat i 7 ml methanol og blandingen ble omrørt 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormethan, ble vasket med fortynnet svovelsyre og vann, tørket over magnesiumsul fat og inndampet i vakuum. Det erholdte urene produkt ble renset ved søylekro-matografi. Det ble erholdt 344 mg 7a-mercapto-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 24 6,4°C.

[a]D-<+>58° (i kloroform). UV: e23g = 14400 (i methanol).

Eksempel 11

Under de i Eksempel 10 beskrevne betingelser ble

det ut fra 640 mg 7a-acetylthio-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton erholdt 296 mg 7a-mercapto-153/16 3-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 258,7° C. [a] = +17° (i kloroform).

Eksempel 12

Under de i Eksempel 10 beskrevne betingelser ble

det ut fra 730 mg 7a-acetylthio-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 460 mg 7a-mercapto-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 259,6° C. [aJD= +180° (i kloroform).

Eksempel 13

Under de i Eksempel 2 angitte betingelser ble 1,2 g 153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton overført til 153,163-methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,08 g. Sm.p. 268,7° C (fra diisopropylether). UV: e238<=><1>6000 ^ methanol).

Eksempel 14

Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble

.500 mg 153,163_methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton overført til 7a-ethylthio-153,163_methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 450 mg. Sm.p. 261,2° C (fra diisopropylether). UV:<e>238= 16400(i methanol) .

Eksempel 15

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 500 mg 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med 1-propanthiol overført til 153,163~methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 360 mg. Sm.p. 259, 6° C (fra aceton). UV: ^ 2A1 = 15300 (~ i methanol) .

Eksempel 16

Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble

500 mg 153,163~methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 1-butandiol overført til 7a-butylthio-153, 163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-3-en-21,17-carbolacton. Utbytte : 390 mg. Sm.p. 262,7° C (fra aceton). UV:£241= 15600 (i methanol) .

Eksempel 17

En løsning av 600 mg 153,16 3_methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 12 ml dioxan ble tilsatt 660 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble omrørt i 17 timer ved 100° C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med natriumhydrogencarbonat-løsning og med vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 145 mg 153,163-methylen-7a-methylthio-3-oxo-l7ct-pregna-1, 4-dien-21,17-carbolacton . Sm.p . 265,3° C. UV:<e>244<=>15400 (i methanol).

Eksempel 18

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 500 mg 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbo lacton i nærvær av 2-mercaptoethanol overført til 7a- (2-hydroxyethylthio)-153,16 3-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton. 530 mg utbytte. Sm.p. 233,2° C (fra diisopropylether). UV:£238= 15400 ^ methanol).

Eksempel 19

En løsning av 920 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 18,5 ml dioxan ble tilsatt 920 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble omrørt i 16 timer ved 80° C. Opparbeidelsen og isoleringen av reaksjonsproduktet ble utført analogt med Eksempel 17. Utbytte: 185 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 250° C (fra diisopropylether). UV: ^ 243 = 14900 (i methanol) .

Eksempel 20

400 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble løst i en blanding av 1,6 ml pyridin og 0,8 ml acetanhydrid. Løsningen fikk stå i 2 1/2 time ved romtemperatur og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, vasket med vann, tørket og kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether ble det erholdt 2 75 mg 7a-(2-acetoxyethylthio)-15 3/163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton med sm.p. 195,9° C. UV: e238= 16150^i methanol).

Eksempel 21

Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 5 00 mg 153/163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton gjennom omsetning med l-mercapto-propan-2-ol overført til 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 419 mg. Sm.p. 250,3° C

(fra aceton-diisopropylether). UV:<e>238= 16200 (i methanol). Eksempel 22

444 mg 7a-acetylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble forsåpet under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 8. Etter kromatografi og omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 220 mg 7a-mercapto-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-

carbolacton. Smeltepunkt: 215,3° C. UV: e234= 14100 (i methanol) .

Eksempel 2 3

Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble

500 mg 15a, 16ct-methylen-3-oxo-17a-pregna-4 , 6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 2-mercaptoethanol. Utbytte: 265 mg 7a- (2-hydroxyethylthio)-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 213,8° C. UV: e240= 16650

(i methanol) .

Eksempel 24

Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble

500 mg 1 a,2 a;153,163~dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 2-mercaptoethanol. Utbytte: 385 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 235,2° C (fra diisopropylether-aceton). UV: e240<=><1>2700 ^ methanol).

Eks empel 2 5

Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble

500 mg 1 a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolacton omsatt med l-mercaptopropan-2-ol. Reak-sjonstid: 3 dager. Utbytte: 345 mg 7a-(2-hydroxypropylthio)-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 242° C (fra aceton-diisoproopylether). UV: e236= 13900 (i methanol).

E ksempel 2 6

780 mg 7a-acetylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble forsåpet under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 8. Det ble erholdt 250 mg 7a-mercapto-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 234,1° C (fra aceton-diisopropylether). UV: e232= 12750 (i methanol).

Eksempel 2 7

750 mg 1 a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble omsatt med methanthiol som beskrevet i Eksempel 2. Utbytte: 540 mg 7a-methylthio-la, 2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som en seig olje. UV: ^ 231 = 12900 (i methanol).

Eksempel 28

Under de i Eksempel 2 beskrevne betingelser ble

det fra 400 mg 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21 , 1 7-carbolacton erholdt 190 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 197,6° C (fra diisopropylether). UV: e23g = 14800(i methanol ) .

Eksempel 2 9

500 mg la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble omsatt med 2-mercaptoethanol under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3. Utbytte: 440 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som olje. UV: e234= 11800(i methanol) .

Eksempel 30

1,2 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 overført til la,2 a:153,163-dimethylen-7a-methylthio-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte : 875 mg. Sm.p. 121,7° C (fra diethylether-diisopropylether). [a]D= +118° (i kloroform). UV: e237= 13000 (i me th ano1) .

Eksempel 31

1,2 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 overført til 7a-ethylthio-la,2a; 153,13-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,06 g (fra diklormethan-diisopropylether). fQ^D= +109° (i kloroform). UV: e236<=><1>3700 (i methanol).

Eksempel 32

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 ble 500 mg 1 a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 3-mercapto-propan-l-ol.

Det ble erholdt 275 mg 7a-(3-hydroxypropylthio)-la,2a; 153,16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 241,7° C. UV: e236<=><1>4100 (i methanol).

Eksempel 33

7a- me thyl thio- 15 et, 16a- methylen- 3- oxo- 17a- pregna- l, 4- dien-21 , 17- carbolacton

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 9 ble det fra 420 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 195 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. UV: e242= 14 500 (Methanol) .

Eksempel 34

Til en løsning av 6 90 mg 7a-carboxy-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en diazomethanløsning til gulfar-ving forble permanent. Overskudd av diazomethan ble spaltet med eddiksyre og løsningen ble inndampet i vakuum. Det således erholdte urene produkt ble renset ved søylekromatografi og ble omkrystallisert fra methanol. Det ble ferholdt 6 31 mg 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton . Sm.p. 187,4° C. [a] = +9,1° C (kloroform) . UV: e240= 15200 (i methanol).

Eksempel 35

En løsning av 1,2 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 20 ml av en etherisk diazomethanløsning fremstilt fra 750 mg N-nitromethylurea. Etter 30 minutter ble 1 ml eddiksyre tilsatt og løsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 30 - 47 % diethylether-diklormethan ble det eluert 810 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 521 mg 7a-methoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 268 - 274° C. [a] = +156° C (i kloroform). UV: e238= 12300 (i methanol).

Eksempel 36

En løsning av 1,2 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 5 ml diklormethan ble tilsatt 40 mg 4-dimethylaminopyridin, 600 mg dicyclohexylcarbodiimid og 1 ml ethanol. Etter 15 minutter ble det dannede N,N'-dicyclohexylurea fraskilt og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert flere ganger på kisel gel. Med 20-22 % aceton-hexan ble det sluttelig eluert 460 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 322 mg 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 244,8° C. [alD= +138° (i kloroform). UV:e240= 13400 (i methanol).

Eksempel 3 7

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 under anvendelse av 2-propanol i stedet for ethanol ble det fra 1,0 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 293 mg 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 240 - 242° C. [a]D= +124° C (i kloroform). UV: e24Q= 13700 (o methanol) .

Eksempel 38

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 ble 1,30 g 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med diazomethan. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med 82 - 91 % eddikester-hexan ble det eluert 960 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 777 mg 7a-methoxycarbonyl-la , 2a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 260,9° C. ta]D= +150° (i kloroform).

UV:e238= 14000 (i.methanol).

Eksempel 3 9

En løsning av 500 mg 7a-carboxy-la,2a;153 1163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml dimethyl formamid ble tilsatt 1,0 g sølvoxyd og 2 ml bromethan og ble omrørt i 4 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og produktet ble utfelt fra filtratet med isvann. Etter ekstraksjon med diklormethan ble den organiske fase vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 10 - 12 % aceton-diklormethan ble det erholdt 364 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 274 mg 7a-ethoxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 233,3° C. [a] = +146°

(i kloroform). UV: e23g = 13600 (i methanol).

Eksempel 4 0

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 6 ble 700 mg 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med 1-jodpropan. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet og kromatografert på kiselgel. Med 31 - 32 % aceton-hexan ble det eluert 520 mg som etter omkrystallisering fra diklor-methan-diisopropylether ga 357 mg 7a-propoxycarbonyl-la,2a;153 1163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 180,9° C.

Eksempel 41

Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 6 ble 700 mg 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med 2,9 ml 2-jodpropan. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet og kromatografert. Med 30 - 32 % aceton-hexan ble det eluert 510 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 428 mg 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163~dimethylén-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 214,0° C.

[a]D= +129° (i kloroform). UV: e239<=><1>3500 (i methanol). Eksempel 4 2

520 mg 7a-carboxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 omsatt med diazomethan. Det urene produkt ble kromatografert og omkrystallisert fra diisopropylether. Utbytte: 272 mg 7a-methoxycarbonyl-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 237,3° C. UV: e23Q= 13400 (i methanol).

Eksempel 4 3

£n løsninq av 500 mg 7a-methoxycarbonyl—15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml dioxan ble tilsatt 500 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzochi-non og oppvarmet til kokning i 16 timer. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med diklormethan/aceton.

Det ble erholdt 220 mg 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. UV: e241= 16700

(i methanol) .

Eksempel 4 4

20 5 mg 7a-methoxycarbonyl,15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble suspendert i 2 ml methanol og ble omrørt med 28 mg kaliumhydroxyd i 0,5 ml vann i 16 timer ved romtemperatur og 1 time ved 6 0° C, og ble deretter inndampet i vakuum. Den erholdte olje ble løst i litt ethanol og utfelt med diethylether. Det ble erholdt 120 mg 173-hydroxy-7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21-carbonsyre-kaliumsalt.

Eksempel 4 5

A. Til en løsning av 720 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -153/163-methylen-4-androsten[(173-11)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 4,5 ml av en 1,4 molar løsning av methyllithium i diethylether, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet ammoniumklorid-løsning, ble ekstrahert med ether og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løs-ningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 750 mg 3,5'-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-153,163-methylen-4-androsten[(173-1<*>)-spiro-2']perhydro-furan som uten rensing ble videre omsatt.

B. Til en løsning av 750 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -7a-(1-hydroxyethyl)-153»163-methylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran i 30 ml aceton ble dråpevis tilsatt ved 0° C 2,5 ml Jones-løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,5 ml methanol, ble fortynnet med 20 0 ml eddikester og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum og det erholdte urene produkt ble renset ved sølvkromatografi. Det ble erholdt 26 9 mg 7a-acetyl-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 25 5,7° C.

[a]D= +76° (i kloroform). UV: ^ 2A1 = 14175(i methanol).

Eksempel 46

A. Til en Grignard-løsning fremstilt fra 365 mg magnesium og 1,15 ml ethylbromid i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 620 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15 3,163-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling.

For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, ble fortynnet med diethylether og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 6 30 mg 3,5<1->bis(tert.^butyl-dimethylsilylox<y>)-7a-(1-hydroxypropyl) -153/16 3-methylen-4 - andro ster.'[ 173-l' ) -

spiro-2']perhydrofuran som uten rensing ble videre omsatt. B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 620 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)-153/163-methylen-4-androsten[173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran erholdt 270 mg 153/163_methylen-3-oxo-7a-(1-oxopropyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 266,9° C.

ta] = +65° (i kloroform). UV:e2A2= 14700 (i methanol).

Eksempel 4 7

A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2-A ble det ut fra 720 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-153,16 3-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd og propylmagnesiumbromid erholdt

786 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxy-butyl)-153,163-methylen-4-androsten t (173-1' )-spiro-2<1>]perhydrofuran.

B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 780 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-. 7a-(1-hydroxybutyl)-153/163-methylen-4-androsten-[(17-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 309 mg 153/163-methylen-3-oxo-7a-(1-oxobuty1J-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 2 5 8,7° C.

[<a>]D= e 54° (i kloroform). UV: e241= 14500 (i methanol ) .

Eksempel 48

A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A

ble det ut fra 730 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxy) -la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrof uran-7a-carbaldehyd erholdt 850 mg 3,5'-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a-methylen-4-androsten[(173~1')-spiro-2<1>]perhydrofuran.

B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 840 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 210 mg 7a-acetyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 183,7° C (fra diklormethan-diisopropyletherhexan).

[a]D= +167° (i kloroform). UV: e24 = 13000 (i methanol).

Eksempel :4 9

A. 1,5 g 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a;153/163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A overført til 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;153,163~dimethylen-4-androsten-[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran. Utbytte: 1,57 g.

B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 1,57 g 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 252 mg 7a-acetyl-1a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 195,5° C (fra diklormethan-diisopropylether) .

[a]D= +190° (i kloroform). UV: e23g = 12500 (i methanol).

Eksempel 50

A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A ble det ut fra 1,5 g 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]-perhydrofuran-7a-carbaldehyd ved omsetning med 6 ml

av en 1,6 molar løsning av butyllithium i hexan erholdt 1,64 g 3,5<1->bis-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran.

B. 1,64 g 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl )-la,2a;15|3,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B overført til 249 mg la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-7a-(1-oxopentyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 236,9° C (fra diklormethan-diisopropylether) .

[a]^ = +154° (i kloroform). UV: = 12300 (i methanol).

Eksempel 51

A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A ble det ut fra 750 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a;la,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']-perhydrofuran-7a-carbaldehyd erholdt 630 mg 3,5'-bis-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;15a,16 a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-21]-perhydrofuran. B. 630 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran ble under de betingelser som

er beskrevet i Eksempel 1-B overført til 249 mg 7a-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton .

UV: €239= 12000 (i methanol).

Eksempel 52

205 mg 7a-acetyl-153,163_methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble suspendert i 2 ml methanol og ble omrørt med 28 mg kaliumhydroxyd i 0,5 ml vann i 16 timer ved romtemperatur og 1 time ved 6 0° C, og ble deretter inndampet i vakuum. Den erholdte olje ble løst i ethanol og utfelt med diethylether. Det ble erholdt 120 mg 7a-acetyl-173~hydroxy-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsyre-kaliumsalt.

Claims (2)

1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7a-substituerte 3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolactoner med den generelle formel I

hvori

betegner en CC-enkel- eller CC-dobbeltbinding eller gruppen

R 7 beregner gruppen SR <1> hvori R' betegner et hydrogenatom eller en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy-eller acyloxysubstituert alkylrest med 1-6 carbonatomer, gruppen COOR" eller gruppen COR", hvori R" betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer og

betegner en CC-enkeltbinding eller gruppen

karakterisert ved at såfremt R 7 betegner gruppen SR' hvor R <1> betegner hydrogen, en tilsvarende 7a-thioester av den generelle formel II hvori R",

og

har de i Formel I angitte betydninger, forsåpes, og såfremt R <7> betegner gruppen SR' hvor R' betegner en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy-substituert alkyl-rest, at det til en A^-umettet forbindelse av generell formelIII

hvori

har de i formel I angitte betydninger, adderes en thioalkohol av formelen

hvori R" har den i Formel I angitte betydning, og, såfremt R <7> betegner gruppen COOR", at en 7a-carboxylforbindelse av generell formel IV

hvori

har de i Formel I angitte betyd ninger, omsettes til en C-, - C. -alkylester, og såfremt R 7 betegner gruppen COR", at en 7a-formylforbindelse av generell formel V

hvori

har de i Formel I angitte betydninger og Z og Z <1> betegner en silylgruppe, omsettes med en metallorganisk forbindelse R"-X hvori R" har den i Formel I angitte betydning og X betegner lithium eller magnesiumhalogenid, og at den erholdte 7a-(1-hydroxyalkyl)-forbindelse av generell formel VI

behandles med et surt oxydasjonsmiddel for å bevirke silyl-etherspaltning og oxydasjon av hydroxygruppen, og eventuelt at A^-dobbeltbindingen innføres, og eventuelt at en fri hydroxygruppe forestres.

2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7a-mercapto-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-mercapto-la,2a;153,163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton , eller 7a-methylthio-153/ 163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21 , 17-carbolacton , eller 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/ 163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-1a,2a;153/ 163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethylthio-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methoxycarbonyl-15a,16 a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton, eller 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton, eller 7a-methoxycarbonyl- la,2a;153,16 3-dime thy len-3-oxo-l 7 a -pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethoxycarbonyl,la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methoxycarbonyl-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-acetyl-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-acetyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton.