NO843277L - Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer - Google Patents
Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromerInfo
- Publication number
- NO843277L NO843277L NO843277A NO843277A NO843277L NO 843277 L NO843277 L NO 843277L NO 843277 A NO843277 A NO 843277A NO 843277 A NO843277 A NO 843277A NO 843277 L NO843277 L NO 843277L
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- oxo
- carbolactone
- pregn
- ene
- methylene
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 11
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 10
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract 3
- -1 magnesium halide Chemical class 0.000 claims description 21
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 6
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims description 3
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 claims description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 claims description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 claims description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 3
- 238000005584 silyl ether cleavage reaction Methods 0.000 claims description 3
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N dihydroxidosulfur Chemical compound OSO HRKQOINLCJTGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000005907 alkyl ester group Chemical group 0.000 claims 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims 1
- 125000003808 silyl group Chemical group [H][Si]([H])([H])[*] 0.000 claims 1
- 239000002170 aldosterone antagonist Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002124 endocrine Effects 0.000 abstract description 2
- 125000004423 acyloxy group Chemical group 0.000 abstract 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 279
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 86
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 54
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 44
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 43
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 43
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 37
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000047 product Substances 0.000 description 29
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 22
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 21
- AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound ClCCl.CC(C)OC(C)C AVGAIPMGSIOHFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 18
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 18
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 14
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 14
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone Chemical compound ClC1=C(Cl)C(=O)C(C#N)=C(C#N)C1=O HZNVUJQVZSTENZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 12
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 9
- LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L potassium sodium L-tartrate Chemical compound [Na+].[K+].[O-]C(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C([O-])=O LJCNRYVRMXRIQR-OLXYHTOASA-L 0.000 description 9
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 9
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 9
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 9
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000011006 sodium potassium tartrate Nutrition 0.000 description 9
- LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N spironolactone Chemical compound C([C@@H]1[C@]2(C)CC[C@@H]3[C@@]4(C)CCC(=O)C=C4C[C@H]([C@@H]13)SC(=O)C)C[C@@]21CCC(=O)O1 LXMSZDCAJNLERA-ZHYRCANASA-N 0.000 description 9
- 229960002256 spironolactone Drugs 0.000 description 9
- BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M trimethylsulfoxonium iodide Chemical compound [I-].C[S+](C)(C)=O BPLKQGGAXWRFOE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 9
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 8
- FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;propan-2-one Chemical compound ClCCl.CC(C)=O FDSGHYHRLSWSLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N dichloromethane;ethoxyethane Chemical compound ClCCl.CCOCC NPOMSUOUAZCMBL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 229940074439 potassium sodium tartrate Drugs 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N Diazomethane Chemical compound C=[N+]=[N-] YXHKONLOYHBTNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 6
- KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N hexane;propan-2-one Chemical compound CC(C)=O.CCCCCC KDCIHNCMPUBDKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 6
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 6
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 6
- AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CC(C)=O.CC(C)OC(C)C AAZYNPCMLRQUHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 5
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N Methanethiol Chemical compound SC LSDPWZHWYPCBBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 4
- 230000002280 anti-androgenic effect Effects 0.000 description 4
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 4
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 4
- 229960001566 methyltestosterone Drugs 0.000 description 4
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 4
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N potassium cyanide Chemical compound [K+].N#[C-] NNFCIKHAZHQZJG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N propane-1-thiol Chemical compound CCCS SUVIGLJNEAMWEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N silver oxide Chemical compound [O-2].[Ag+].[Ag+] NDVLTYZPCACLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N Acetic anhydride Chemical compound CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003810 Jones reagent Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N bromoethane Chemical compound CCBr RDHPKYGYEGBMSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000006356 dehydrogenation reaction Methods 0.000 description 3
- ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N diethylalumanylium;cyanide Chemical compound N#[C-].CC[Al+]CC ZOGHDTBRWUEJDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012053 oil suspension Substances 0.000 description 3
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000000583 progesterone congener Substances 0.000 description 3
- KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N pyrazine-2,5-dicarboxylic acid;hydrate Chemical compound O.OC(=O)C1=CN=C(C(O)=O)C=N1 KOUKXHPPRFNWPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyldimethylsilyl chloride Chemical compound CC(C)(C)[Si](C)(C)Cl BCNZYOJHNLTNEZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 3
- FETFXNFGOYOOSP-UHFFFAOYSA-N 1-sulfanylpropan-2-ol Chemical compound CC(O)CS FETFXNFGOYOOSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N Aldosterone Chemical compound C([C@@]1([C@@H](C(=O)CO)CC[C@H]1[C@@H]1CC2)C=O)[C@H](O)[C@@H]1[C@]1(C)C2=CC(=O)CC1 PQSUYGKTWSAVDQ-ZVIOFETBSA-N 0.000 description 2
- PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N Aldosterone Natural products C1CC2C3CCC(C(=O)CO)C3(C=O)CC(O)C2C2(C)C1=CC(=O)CC2 PQSUYGKTWSAVDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 2
- AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N N-Pentanol Chemical compound CCCCCO AMQJEAYHLZJPGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 2
- WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N Sodium methoxide Chemical compound [Na+].[O-]C WQDUMFSSJAZKTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N [K].CCO Chemical compound [K].CCO GHVZOJONCUEWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002478 aldosterone Drugs 0.000 description 2
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 2
- 230000001864 anti-aldosterone effect Effects 0.000 description 2
- 239000000051 antiandrogen Substances 0.000 description 2
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 2
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 2
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N ethanethiol Chemical compound CCS DNJIEGIFACGWOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N ethyl acetate;hexane Chemical compound CCCCCC.CCOC(C)=O OAYLNYINCPYISS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N n-propyl iodide Chemical compound CCCI PVWOIHVRPOBWPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005188 oxoalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N propane-2-thiol Chemical compound CC(C)S KJRCEJOSASVSRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N selenium dioxide Chemical compound O=[Se]=O JPJALAQPGMAKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910001923 silver oxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001476 sodium potassium tartrate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- BZIJFYVCWHAZOR-HVTWWXFQSA-N (8S,9S,10R,13S,14S)-10,13-dimethyl-3-methylidene-1,2,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydrocyclopenta[a]phenanthrene Chemical compound C=C1C=C2CC[C@@H]3[C@H](CC[C@@]4(CCC[C@H]43)C)[C@]2(CC1)C BZIJFYVCWHAZOR-HVTWWXFQSA-N 0.000 description 1
- YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 1,3-Diphenylbenzene Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC(C=2C=CC=CC=2)=C1 YJTKZCDBKVTVBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 1,3-dicyclohexylurea Chemical compound C1CCCCC1NC(=O)NC1CCCCC1 ADFXKUOMJKEIND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-[4-[2-[[3-(trifluoromethoxy)phenyl]methylamino]pyrimidin-5-yl]piperazin-1-yl]ethanone Chemical compound N1N=NC=2CN(CCC=21)C(CN1CCN(CC1)C=1C=NC(=NC=1)NCC1=CC(=CC=C1)OC(F)(F)F)=O OHVLMTFVQDZYHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 11-deoxycorticosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-YFWFAHHUSA-N 0.000 description 1
- IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 IHCCLXNEEPMSIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 6-[3-[4-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]piperidin-1-yl]-3-oxopropyl]-3H-1,3-benzoxazol-2-one Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1CCN(CC1)C(CCC1=CC2=C(NC(O2)=O)C=C1)=O DEXFNLNNUZKHNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000430521 Alyssum Species 0.000 description 1
- 241000186063 Arthrobacter Species 0.000 description 1
- 241000193830 Bacillus <bacterium> Species 0.000 description 1
- 241000193422 Bacillus lentus Species 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical group [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N Dimethyl ether Chemical compound COC LCGLNKUTAGEVQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001402444 Diplomitoporus flavescens Species 0.000 description 1
- 241000589565 Flavobacterium Species 0.000 description 1
- 206010020571 Hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 241000193386 Lysinibacillus sphaericus Species 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029164 Nephrotic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000004316 Oxidoreductases Human genes 0.000 description 1
- 108090000854 Oxidoreductases Proteins 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000589516 Pseudomonas Species 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N [(3s,8r,9s,10r,13s,14s,17r)-17-acetyl-17-acetyloxy-6,10,13-trimethyl-1,2,3,8,9,11,12,14,15,16-decahydrocyclopenta[a]phenanthren-3-yl] 3-cyclopentylpropanoate Chemical compound O([C@@H]1C=C2C(C)=C[C@H]3[C@@H]4CC[C@]([C@]4(CC[C@@H]3[C@@]2(C)CC1)C)(OC(=O)C)C(C)=O)C(=O)CCC1CCCC1 WAHQVRCNDCHDIB-QZYSPNBYSA-N 0.000 description 1
- PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N acetic acid;lead Chemical compound [Pb].CC(O)=O PNZVFASWDSMJER-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N acetic acid;thallium Chemical compound [Tl].CC(O)=O LVAMVZXECCXUGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 1
- 150000007933 aliphatic carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 description 1
- 230000001548 androgenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 235000013405 beer Nutrition 0.000 description 1
- WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N butanethiol Chemical compound CCCCS WQAQPCDUOCURKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N chloromethane;propan-2-one Chemical compound ClC.CC(C)=O GCAPKJBUXVDZRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N de-oxy corticosterone Natural products O=C1CCC2(C)C3CCC(C)(C(CC4)C(=O)CO)C4C3CCC2=C1 ZESRJSPZRDMNHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003654 desoxycortone Drugs 0.000 description 1
- WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N diazoethane Chemical compound CC=[N+]=[N-] WLXALCKAKGDNAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002934 diuretic Substances 0.000 description 1
- 229940030606 diuretics Drugs 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;2-propan-2-yloxypropane Chemical compound CCOCC.CC(C)OC(C)C HBFXVTVOSLPOEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;pentane Chemical compound CCCCC.CCOCC DLLJVQNYBYOKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N isopropyl iodide Chemical compound CC(C)I FMKOJHQHASLBPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 1
- XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N lithium;propane Chemical group [Li+].CC[CH2-] XBEREOHJDYAKDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L magnesium iodide Chemical compound [Mg+2].[I-].[I-] BLQJIBCZHWBKSL-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001641 magnesium iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M magnesium;butane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CCC[CH2-] LWLPYZUDBNFNAH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M magnesium;propane;bromide Chemical compound [Mg+2].[Br-].CC[CH2-] UGVPKMAWLOMPRS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N methyllithium Chemical compound C[Li] DVSDBMFJEQPWNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N n-chloroaniline Chemical compound ClNC1=CC=CC=C1 KUDPGZONDFORKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQFXBPDSFSXGFV-UHFFFAOYSA-N nitromethylurea Chemical compound NC(=O)NC[N+]([O-])=O FQFXBPDSFSXGFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N pentanoic acid group Chemical class C(CCCC)(=O)O NQPDZGIKBAWPEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N potassium methoxide Chemical compound [K+].[O-]C BDAWXSQJJCIFIK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 201000009395 primary hyperaldosteronism Diseases 0.000 description 1
- 230000000757 progestagenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000003586 protic polar solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 1
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004332 silver Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 125000004665 trialkylsilyl group Chemical group 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/005—3 membered carbocyclic rings in position 12
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J31/00—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring
- C07J31/003—Normal steroids containing one or more sulfur atoms not belonging to a hetero ring the S atom directly linked to a ring carbon atom of the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07J—STEROIDS
- C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
- C07J53/002—Carbocyclic rings fused
- C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
- C07J53/008—3 membered carbocyclic rings in position 15/16
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse angår nye 7a-substituerte 3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolactoner, fremgangsmåter for fremstilling av disse og farmasøytiske preparater inneholden-de disse ifølge de etterfølgende patentkrav.
R<1>i formel I i betydningen av en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy- eller acyloxy-substituert alkyl-rest med 1-6 carbonatoraer utgjør eksempelvis en methyl-, ethyl-, propyl-, isopropyl-, butyl-, hydroxy- eller acetoxyethyl-, 1- eller 2-hydroxy- eller acetoxypropylgruppe.
De nye forbindelser av generell formel I har den egenskap at de kan øke henholdsvis reversere virkningen av aldosteron eller desoxycorticosteron på natrium- og kalium-saltutskillingen. De nye forbindelser er dermed egnet for behandling av bestemte former for hypertoni, av ødemer, for eksempel ved hjerteinsuffisiens, ved leversirkose oq neure-tiske syndromer, primær og sekundær aldeosteronisme og andre endokrinologiske forstyrrelser betinget av aldosteron. De kan ennvidere anvendes som diuretika.
De nye virkestoffer utviser overfor de handelsvan-lige spironolacton og dennes metabolitter, som i 7a-stilling inneholder en mercapto- eller methylthiogruppe i stedet for acetylthiogruppen (Steroids 20 (1972) 41), den fordel at de utviser høyere aktivitet og lengre virkningsvarighet. De utviser ennvidere en redusert antiandrogen og gestagen bivirkning.
De nye forbindelser som minst inneholder en la,2a-eller 15a,16a-methylengruppe viser seg i testmodellen ifølge Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch, Exp, Path, Pharmak. 24 7
(1964) 419) ganske overraskende å være overlegen det kjente spironolacton i deres antialdosteronvirkning, og utmerker seg overfor spironolacton og de tilsvarende forbindelser ifølge tysk offentliggjørelsesskrift 3 111 951, som ikke inneholder noen la,2a- eller 15a,16a-methylengruppe, ved en lavere antiandrogen bivirkning.
Den antiandrogene virkning ble fastslått for forbindelsene som i seg selv ikke utviser noen androgen virkning, men ved deres høye bindingsaktivitet kan helt eller delvis fortrenge det kroppsegne androgen fra reseptoren, hvilket i en viss grad observeres ved spironolacton. Det har vist seg at de nye forbindelser av generell formel I utviser en lavere affinitet til androgenreseptoren enn spironolacton.
De nye forbindelser hvori R 7 betegner en oxoalkylgruppe utviser ved testmodellen ifølge Hollmann (Naunyn-Schmiedebergs Arch, Exp. Path. Pharmak. 247 (1964) 419) en med spironolacton sammenlignbar antialdosteronvirkning. I motsetning til spironolacton binder de nye forbindelser seg ikke mer til androgen- og gestagenreseptoren. Dette betyr at de nye forbindelser er fri for antiandrogene og gestagene bivirkninger.
Disse nye forbindelser av generell formel I er dermed egnet til behandling av ødemer, eksempelvis ved alvorlig hjerteinsuffisiens, ved levercirrhose eller nefrotisk syndrom såvel som sykdomstilstander hvori en primær eller sekundær hyperaldosteronisme er delaktig.
De følgende forbindelser har vist seg å være særlig verdifulle farmakologisk: 1. 7a-mercapto-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 2. 7a-methylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 3 . 7 a-e thyl thio-la, 2 a-me thy] en-3-oxo-l 7 a-p regn-4 -en-21,17-carbolacton, 4 . 7 a -propyl thio-la, 2 a-me thy]en-3-oxo-17a-pregn-4 -en-21,17-carbolacton, 5 . 7a- (2-propyl thio) -la, 2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 6. 7a-butylthio-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 7. 7a- (2 -hy droxye thyl thio) -la, 2 a-me thylan-3-oxo-17a -pregn-4 - en-21,17-carbolacton, 8. 7a-mercapto-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 9. 7a-methylthio-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 10. 7a-mercapto-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 11. 7a-mercapto-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 12. 7a-mercapto-la,2a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 13. 7a-methylthio-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 14. 7a-ethylthio-153,16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 15. 7a-propylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 16. 7a-butylthio-153-163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 17. 7a-methylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 18. 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 19. 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton, 20. 7a-(2-acetoxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 21. 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 22. 7a-mercapto-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 2 3. 7a-(2-hydroxyethylthio)-15a,16 a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 24. 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;153/163-diraethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 25. 7a-(2-hydroxypropylthio)-la,2a;153z163~dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 26. 7a-mércapto-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 27. 7a-methylthio-la,2 a;15 a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 28. 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton, 29. 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 30. 7a-methylthio-la,2 a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 31. 7a-ethylthio-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 32. 7a-(3-hydroxypropylthio)-la,2a;153/163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn--4 -en-21,17-carbolacton , 33. 7a-methoxycarbonyl,15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 34. 7a-methoxycarbonyl-la,2 a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 35. 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 36. 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 37. 7a-methoxycarbonyl,la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 38. 7a-ethoxycarbonyl-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 3 9. 7a-propoxycarbonyl-la,2 a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 40. 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 41. 7a-methoxycarbony]~la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 4 2. 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton, 4 3. 7a-acetyl-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton , 44. 7a-(1-oxopropyl)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton, 45. 153/163-methylen-3-oxo-7a-(1-oxobutyl)-17a-pregn-4-en-21 , 1 7-carbolacton , 46. 7a-acetyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton , 4 7. 7a-acetyl-la,2 a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, 48. 7a-(1-oxopentyl)-la,2a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
Den etterfølgende tabell viser antialdosteron-virkningen på rotter såvel som størrelsen av konkurransefak-toren (KF) som et mål for bindingen til androgen- hhv. gestagenreseptoren.
Her betyr:
Anvendelsen av de nye virkestoffer kan skje på samme måte som med spironolacton. Doseringen av virkestoffene ligger under doseringen av spironolacton. På grunn av den delvis lenger varende virkning behøver de nye virkestoffer som regel bare administreres én gang pr. dag.
Virkestoffene kan tilberedes etter kjente metoder innen den galeniske farmasi til farmasøytiske preparater, fortrinnsvis for enteral administrering. For enteral administrering kommer i særdeleshet tabletter, dragéer eller kaps-ler i betraktning, som pr. doseenhet inneholder 50 til 200 mg virkestoff i et inert bærermateriale.
Fremstilling av de nye forbindelser av generell formel
I ifølge de etterfølgende patentkrav skjer etter i og for seg kjente metoder.
For fremstilling av 7a-mercaptoforbindelsene (R'=H) forsåpes den tilsvarende 7a-thioester av generell formel II (R" er lik lavere alkylrest) på i og for seg kjent måte. Eksempelvis utføres forsåpningen med baser i alkoholisk' løs-ning, slik som kalium- eller natriummethylat eller -ethylat i methanol eller ethanol. Som lavere alkylrest R" kommer fortrinnsvis methyl- og ethylresten i betraktning.
For fremstilling av 7a-alkylthioforbindelsene (R<1>= rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxysubstituert alkylrest med 1-6 carbonatomer) adderes det til den A - umettede forbindelse av den generelle formel III en thioalkohol av formel R"-SH hvori R" har den ovenfor angitte betydning. Omsetningen skjer i basismiljø i nærvær av et protisk løsningsmiddel slik som methanol eller ethanol ved temperaturer på fra 0 til 30° C. Som baser er i særdeleshet sekun-dære eller tertiære aminer slik som diethylamin og piperidin egnet.
Forestring av 7a-carboxylforbindelsene med generell formel IV skjer etter i og for seg kjente metoder. Således kan eksempelvis 7a-carboxylsyren omsettes med et diazoalkanr for eksempel diazomethan eller diazoethan, i et egnet løs-ningsmiddel slik som diethylether, tetrahydrofuran eller dioxan, eller en blanding av disse løsningsmidler, ved en temperatur på fra 0 til 30° C, hvoretter overskytende diazo- alkan spaltes ved tilsetning av en organisk syre slik som eddik- eller vinsyre, hvoretter løsningen befries for løs-ningsmiddel i vakuum.
Forestringen kan imidlertid også utføres ved at carboxylsyren av generell formel IV omsettes etter kjente metoder med klormaursyrealkylester i et egnet løsningsmiddel slik som tetrahydrofuran eller dioxan, i nærvær av et tertiært amin slik som f.eks. triethylamin, ved en temperatur på fra 0 til 30° C til det blandede anhydrid (COOCO-alkyl) som oppvarmes til kokning med alkohol i R"0H (hvori R" har den i formel I angitte betydning).
Ifølge en annen utførelsesform kan carboxylsyren omsettes direkte med alkoholen R"OH i nærvær av et kondensa-sjonsmiddel slik som for eksempel dicyclohexylcarbodiimid til den tilsvarende ester. Også omsetningen av carboxylsyren med halogenalkaner slik som f.eks. bromethan eller jodpropan, i nærvær av sølvoxyd fører til de ønskede estere av generell formel I.
For fremstilling av forbindelsene av formel I hvori R^ betegner en oxoalkylgruppe, omsettes den tilsvarende formylforbindelse av formel V hvori de frie hydroxylgrupper er silylert, med en metallorganisk forbindelse R"-X hvori R" har den for formel I angitte betydning, og X betegner lithium eller magnesiumhalogenid, hvoretter den således erholdte 7a-(1-hydroxyalkyl)-forbindelse av generell formel VI behandles med et surt oxydas jonsmidde1 for å bevirke silyletherspalt-ning og oxydasjon av hydroxygruppene.
Som silylrester Z og Z' kommer trialkylsilylrester, 1 særdeleshet trimethyl- eller dimethyl-tertiære butylsilyl-rester eller triaryl- hhv. triarylalkylsilylrester slik som eksempelvis trifenyl- og tribenzylsilylrester og ennvidere dialkylsilyl-, slik som f.eks. dimethylsilylrester i betraktning.
Omsetningen med den metallorganiske forbindelse R"-X skjer på kjent måte. Som metallorganiske forbindelser kommer i særdeleshet alkyllithium slik som methyl-, ethyl-, propyl- og butyllithium i betraktning.
Den metallorganiske forbindelse kan imidlertid
også være en Grignard-forbindelse slik som f.eks. methyl-, ethyl-, propyl- eller butyl-magnesiumbromid eller -magnesium-jodid.
Omsetningen utføres i løsningsmidler slik som di-alkylethere, tetrahydrofuran, dioxan, benzen eller toluen ved temperaturer på fra romtemperatur til løsningsmidlets kokepunkt.
Silyletherspaltningen og oxydasjonen av hydroxygruppene utføres med et surt oxydasjonsmiddel. Foretrukne oxydasjonsmidler er kromtrioxyd i svovelsyre, eksempelvis Jones-løsning.
Den eventuelt derpå følgende innføring av A"<*>"-dobbeltbindingen kan skje på i og for seg kjent måte enten kjemisk eller mikrobiologisk. Egnede kjemiske dehydrogene-ringsmidler for 1,2-dehydrering er eksempelvis selendioxyd, 2,3-diklor-5,6-dicyanobenzochinon, kloranilin, thalliumtri-acetat eller blytetraacetat.
Egnede mikroorganismer for 1,2-dehydrogeneringen
er eksempelvis schizomyceter, i særdeleshet slike av slekten Arthrobacter slik som for eksempel A. simplex (ATCC 6946); Bacillus slik som for eksempel B. lentus (ATCC 13805) eller B. sphaericus (ATCC 7055); Pseudomonas slik som for eksempel P. aeruginosa (IFO 3505); Flavobacterium slik som for eksempel F. flavescens (IFO 3058).
1,2-dehydrogeneringen utføres fortrinnsvis kjemisk. 1,2-dihydrosteroidet oppvarmes i et egnet løsningsmiddel med dehydrogeringsmidlet over lang tid til 60 til 120° C-. Egnede løsningsmidler er eksempelvis dioxan, toluen, benzen, tetrahydrofuran, tert.nbutanol og blandinger av disse løsnings-midler. Reaksjonen fullføres etter flere timer. Det anbefa-les å følge omsetningen ved tynnskiktskromatografi. Reaksjonsblandingen opparbeides når utgangsmaterialet er omsatt.
Den eventuelt derpå følgende forestring av en i substituenten R' foreliggende hydroxygruppe skjer etter kjente metoder i steroidkjemien. Forestringen skjer fortrinnsvis med et derivat av en lavere alifatisk carboxylsyre i nærvær av pyridin og/eller 4-dimethylaminopyridin. Som derivat kom mer i særdeleshet anhydrider og halogenider av lavere carbo-xylsyrer, eksempelvis eddik-, propion-, smør- og valeriansyre i betraktning.
De nødvendige utgangsforbindelser for utførelse av fremgangsmåtene er enten kjente (f.eks. fra US patentskrift 4 12 9 564) eller kan fremstilles etter én av de etterfølgende beskrevne metoder.
Fremstilling av utgangsforbindelser
A. la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregna- 4, 6- dien- 21, 17- carbolacton:
En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i
150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt inntil det fremsto en klar løsning. Deretter ble 10 g 3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter ca. 45 minutter ved at blandingen ble helt over i isvann som var svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og deretter kromatografert på kiselgel.
Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73
g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C. [a] = +176° (i kloroform). UV: ^ 282 = 21100 (i methanol) .
B. 7a- acetylthip- la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton :
En løsning av 5,1 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml methanol ble tilsatt til 20,5 ml vann og 10 ml thioeddiksyre og fikk stå i 5 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblåndingen ble fortynnet med ethyl-ether, ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kieselgel. Det ble erholdt 3,2 8 g som etter omkrystalliseringen fra diklormethan-diisopropylether ga 2,04 g 7a-acetylthio-la, 2a-metiylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 224,3°C. ^ a^ Q~+90° (i kloroform) . UV: e235= 16000 ^ methanol). C. 7a- acetyl thio- 15| 3, 16g- methylen- 3- oxo- l 7a- pregna- l, 4-dien- 21, 17- carbolacton: 1,5 g 7a-acetylthio-153/ 16|3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble kokt i 24 timer med 50 ml benzen og 1,5 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon. Reaksjonsløsnin-gen ble fortynnet med diethylether, ble vasket med natrium-hydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble renset ved søylekromatografi på kiselgel. Det ble erholdt 820 mg 7a-acetylthio-150,16g-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton med smeltepunkt 280,6° C.
[ct]D= -86° (i kloroform).
D. 7a- acetylthio- la, 2a;15a, 16a- dimethylen- 3- oxo- 17a- pregna-4- en- 21, 17- carbolacton: 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt i 3 timer ved 100° C med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzokinon. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrokinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether, ble vasket med natrium-hydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kieselgel ble det erholdt 3,46 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton. UV: ^ 222 = 11250'
£254= 9140'e299= H500 (i methanol).
2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,3 9 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til oppløsning av hydridet. Deretter ble under argon 2,8 g 15,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N svovelsyre og det utfelte bunnfall ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble produktet vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel og det ble erholdt 2,1 g la,2a;15a,16a-dimethylen-
3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. UV:
&281= 19500 (i methanol).
3. 1,0 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton ble i 20 ml methanol omrørt med 4 ml vann og 1,5 ml thioeddiksyre i 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter fortynnet med diethylether, ble vasket med natriumhydro-gencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kieselgel. Etter omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 460 mg 7a-acetylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-' 17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt
246° C (under spaltning) . UV: e234= 15600 (i
methanol).
E. 7a- acetylthio- la, 2 a;153, 163- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregna-4- en- 21, 17- carbolacton: 1. En løsning av 5,0 g 153,163_methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet i 20 timer til 80° C. Den avkjølte reak-sjonsløsning ble filtrert over kiselgel. Reaksjons-løsningen ble vasket med methylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som ble kromatografert på nytt på kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det eluert ut 3,88 g amorft 153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton. [Q]D= +10° (i kloroform). UV: e225= 10000,£255= 8200,e301= 10800 (i methanol). 2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 5 8 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble ytterligere omrørt 1 time og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket og ble kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether- diklormethan ble det eluert 3,4 9 g som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 2,25 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C. t01^~+198° (i kloroform). UV: £„QO= 20600 (i methanol).
ZoZ
3. Til en løsning av 4,7 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-16a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 15 ml methanol ble dråpevis tilsatt ved 60° C 2 ml thioeddiksyre, og blandingen ble omrørt i 5 timer ved denne temperatur. Etter avkjøling ble reaksjonsblandingen fortynnet med kloroform, ble vasket med natriumhydrogencarbonat og vann, ble tørket over magnesiumsulfat og inndampet i vakuum. Det erholdte, urene produkt ble renset ved søylekromatografi på
kiselgel. Det ble erholdt 2,84 g 7a-acetylthio-la, 2 a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 257 - 259° C. UV: ^ 236 = 16600 (i methanol) .
F. 7a- carboxy- 15a, 16 a- methylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton:
1. Til en løsning av 3,6 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 50 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 25 ml av en 1,8 molar diethylaluminiumcyanidløsning i toluen, og blandingen ble omrørt i 4 timer ved romtemperatur. For opparbeidelse ble tilsatt 50 ml methanol, blandingen ble omrørt 1 time ved 5° C og 1 time ved romtemperatur, det utfelte aluminiumsalt ble fraskilt over kiselgel. løsningen ble vasket med methanol og inndampet i vakuum. Det erholdte residuum ble tatt opp i 30 ml methanol og ble omrørt i 1 1/2 time med 1 g kaliumcarbonat. Etter separering av kaliumcarbo-natet ble løsningen inndampet i vakuum. Det erholdte råprodukt ble renset ved søylekromatografi. Det ble erholdt 2,21 g 7a-cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-16a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 260,2° C. [a]D= +45° (i kloroform) . UV: ^ 23A = 16000 (i methanol). 2. Til en løsning av 1,94 g 7a-cyan-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,1 7-carbolacton i 100 ml absolutt diklormethan avkjølt til -40° C ble dråpevis tilsatt 21,3 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid i toluen, og blandingen ble omrørt i 90 minutter. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen inn-rørt i kalium-natriumtartratløsning, ble omrørt i 30 minutter, ble ekstrahert med eddikester og vasket nøytralt med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 1,5 9 g 33, 5 ' -dihydroxy-15a,16a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]-perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 3. Til en løsning av 1,5 g 33,5<1->dihydroxy,15a,16a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']-perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 60 ml aceton ble dråpevis tilsatt ved
-10° C, 4,7 ml Jones-løsning og blandingen ble omrørt i 30 minutter ved denne temperatur. For opparbeidelse ble blandingen tilsatt 0,5 ml methanol, ble fortynnet med eddikester, den organiske fase ble ekstrahert med fortynnet natriumlut, den vandige fase ble vasket med eddikester, ble surgjort med svovelsyre, ekstrahert med eddikester og vasket nøytral med
halvkonsentrert koksaltløsning. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 6 96 mg 7a-carboxy-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-en-21,17-carbolacton. UV: e242=
14500 (i methanol).
G. 7a- carboxy- la, 2a- methylen- 3- oxo- 17a- pregn- 4- en- 21, 17-carbolacton
1. En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i 150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og ble omrørt inntil en klar løsning ble dannet. Deretter ble 10 g 3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter 45 minutter ved overhelling av reaksjonsblandingen i isvann som ble svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte pro'dukt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble deretter kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73 g 1 a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C. [a] = +176° (i kloroform). UV: e2Q2 = 21100 (i methanol). 2. En løsning av 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt 600 ml kaliumcyanid, 350 mg ammoniumklorid og 2 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 2 1/2 time ved 100° C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i isvann, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatografert på kiselgel. Med 12 - 15 % diklormethan-aceton ble det eluert 980 mg som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 578 mg 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 244,3° C. [a] - +210° (i kloroform).UV:
e231= 14000 (i methanol).
3. 3,40 g 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble løst i 200 ml absolutt toluen. Løsningen ble avkjølt til -50° C og ble under argon dråpevis tilsatt 35 ml av en 20 %-ig løs-ning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt i 1 time ved -4 0° C. Deretter ble overskudd av reagens spaltet ved tilsetning av 5 ml amylalkohol, og reaksjonsblandingen ble innrørt i isavkjølt kalium-natriumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eddikester, den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble erholdt 3,41 g 33,5<1->dihydroxy-la,2a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7
7a-carbaldehyd som urent produkt.
4. En løsning av 3,41 g 33,5'-dihydroxy-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 75 ml konsentrert eddiksyre ble tilsatt 10,4 ml Jones-reagens. Etter 15 minutter ble blandingen tilsatt 1 ml ethanol og ble innrørt i natrium- kloridmettet isvann. Den organiske fase ble ekstrahert med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 3,18 g 7a-carboxy-lct, 2 a-me thy len-3-oxo-l 7 a-pre gn-4 -en-21,17-carbolacton.
H. 7a- carboxy- la, 2 a;153, 16 3- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4- en-21 , 17- carbolacton
1. En løsning av 5,0 g 153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet i 20 timer ved 8 0° C. Den avkjølte reak-sjonsblanding ble filtrert over kiselgel. Løsningen ble vasket med diethylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som igjen ble kromatografert på kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,88 g amorft 153/163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1, 4, 6-trien-21,1 7-carbolacton . +10°
(i kloroform). UV: e„ct- = 8200, eon, = 10800
Zdd301
(i methanol) .
2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 58 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje, og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163~methylen-3-oxo-l7a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket og kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether-diklormethan ble det eluert 3,4 9 g som ved omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 2,25 g 1 a,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C.
[ct]D = +198° (i kloroform) UV: é2Q2= 20600 (i methanol). 3. 4,0 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pf.egna-4 ,6-dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 80 ml dimethylformamid og ble tilsatt 8 ml vann, 4,0 g kaliumcyanid og 2,0 g ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt i 7 timer ved en temperatur på 80° C og ble deretter underkastet en vannutfeining. Det utfelte produkt ble isolert og kromatografert på kiselgel. Med 8 - 10 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,96 g 7a-cyan-la,2 a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4 - en-21,17-carbolacton. En prøve omkrystallisert fra diklormethan-diethylether smeltet ved 288,2° C. [a] = +206° (i kloroform) . UV: z222= 13700 (i methanol). 4. En løsning av 3,7 g 7a-cyan-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 315 ml absolutt toluen ble ved -4 0° C og under argon tilsatt 37 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid, og blandingen ble omrørt i 1 time ved denne temperatur. Reaksjonsblandingen ble under omrøring tilsatt til 200 ml av en natrium-kaliumtartratløs-ning. Deretter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddikester, ekstraktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 3,67 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[ (173-1')-spiro-21]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. 3,67 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a;153,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble oppløst i 150 ml aceton og løsningen ble tilsatt.11,5 ml Jones-reagens. Etter tilsetning av 1 ml ethanol ble reaksjonsblandingen helt over i isvann og ekstrahert med diklormethan. Den organiske fase ble vasket med natriumhydrogencarbonatløsning og vann, ble tørket og inndampet i vakuum. Det ble erholdt 3,56 g 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. 1. 7a- carboxy- la, 2 a;15a, 16a- dimethylen- 3- oxo- l7a- pregn- 4-en- 21, 17- carbolacton 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,1 7-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon i 3 timer ved 100° C. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrochinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether ble vasket med natriumhydrogencarbonatløs-ning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 3,46 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton.
UV: e222= 11250,<z>25A= 9140, e299= 11500 (i methanol).
2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,39 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til hydridet ble oppløst. Deretter ble under argon 2,8 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N svovelsyre og det utfelte bunnfall ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble løsningen vasket med vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på
kiselgel og det ble erholdt 2,1 g 1 a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton.
UV: e281= 19500 (i methanol).
3. 1,5 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml absolutt tetrahydrofuran omrørt med 8,2 ml av en 1,8 molar diethyl-aluminiumcyanidløsning i toluen i 17 timer under
argon ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter helt over i en kalium-natriumtartratløsning. Det erholdte råprodukt etter ekstraskjon med diethylether ble omrørt i 38 ml methanol med 45 mg kaliumcarbonat i 2 timer ved romtemperatur. Løsningen ble fortynnet med ether, ble vasket med vann og tørket.
Residuet ble kroraatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 600 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med et smeltepunkt større enn 300° C. 4. 620 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble i 115 ml toluen omrørt med 6,2 ml av en 20 %-ig diisobutylaluminium-hydridløsning i toluen i 30 minutter ved -40° C og under argon. Etter tilsetning av 100 ml kalium-natriumtartratløsning ble blandingen ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 650 mg 33,5'-dihydroxy-1a,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. En løsning av 530 g 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 10,6 ml aceton ble omrørt med 1 ml av Jones-reagens (fremstilt fra 267 g krom(VI)-oxyd, 2 30 ml konsentrert svovelsyre og fylt opp med vann til 1000 ml) i 30 minutter ved 0° C. Diklormethan ble tilsatt, reaks jonsblandingen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Som residuum ble det erholdt 520 mg 7a-carboxy-la,2 a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton.
J. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- 1 a, 2 a- methylen- 4-androsten-[( 173- 1')- spiro- 2'] perhydrofuran- 7a- carbaldehyd 1. En løsning av 15,7 g trimethylsulfoxoniumjodid i 150 ml dimethylsulfoxyd ble under argon tilsatt 2,84 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og ble omrørt inntil en klar løsning ble dannet. Deretter ble 10 g 3-oxo-17a-pregna-l,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Opparbeidelsen fant sted etter ca. 45 minutter ved at reaksjonsblandingen ble helt over i isvann som ble svakt surgjort med saltsyre. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble deretter kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-hexan ble det erholdt 8,73 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med sm.p. 253,7° C.
[al = +176° (i kloroform) . UV: eOQ_ = 21100 (i methanol) . 2. En løsning av 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 20 ml dimethylformamid ble tilsatt 600 mg kaliumcyanid, 350 mg ammoniumklorid og 2 ml vann, og blandingen ble oppvarmet i 2 1/2 time til 100° C. Reaksjonsblandingen ble innrørt i isvann, det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tørket. Råproduktet ble kromatograf ert på kiselgel. Med 12 - 15 % i klormethan-aceton ble det eluert 980 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 587 mg 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. Sm.p.
244,3° C. [<x]D = +210° (i kloroform). UV: e231 =
14 0 00 (i methanol).
3. 3,4 g 7a-cyan-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6 - dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 200 ml absolutt toluen. Løsningen ble avkjølt til -50° C og ble under argon dråpevis tilsatt 39 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt i 1 time ved -40° C. Deretter ble overskytende reagens spaltet ved tilsetning av 5 ml amylalkohol og reaksjonsblandingen ble innrørt i isavkjølt kalium-natriumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med eddikester,
den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og løsningsmidlet ble fordampet i vakuum. Det ble erholdt 3,41 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd som urent produkt.
4. 1,1 g 33,5'-dihydroxy-1a,2a-methylen-4-androsten-[ (173-1')-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble løst i 12 ml dimethylformamid. Løsningen ble under isavkjøling tilsatt 0,6 g imidazol og 1,9 g tert.- butyl-dimethylsilylklorid i 4 ml dimethylformamid, og ble deretter omrørt i 3 timer ved romtemperatur.
Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, bunnfallet ble filtrert fra og ble tatt opp i diethylether. Løs-ningen ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 6 - 10 % diethylether-pentan ble det eluert 860 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydro-furan-7a-carbaldehyd.
K. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- la, 2 a;153, 163-dimethylen- 4- androsten[( 173- 1')- spiro- 2'] perhydrofuran - 7a- carbaldehyd
1. En løsning av 5,0 g 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 100 ml toluen ble tilsatt 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble oppvarmet til 80° C i 20 timer. Den avkjølte reak-sjonsløsning ble filtrert over kiselgel. Løsningen ble vasket med diethylether og det ble erholdt 4,54 g av et urent produkt som ble kromatografert på nytt over kiselgel. Med 9 - 12 % aceton-diklormethan ble det eluert ut 3,88 g amorft 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1, 4 , 6-trien-21,17-carbolacton . t*1^~+10°
(i kloroform) . UV: £- 255 = 10000'<e>255= 8200,e301= 10800 (i methanol). 2. En løsning av 6,0 9 g trimethylsulfoxoniumjodid i 58 ml dimethylsul foxyd ble under argon tilsatt 1,1 g av en 55 %-ig suspensjon av natriumhydrid i mineralolje og
blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Deretter ble 3,88 g 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton i fast form tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 1 time og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og ble kromatografert på kiselgel. Med 50 - 60 % diethylether-diklormethan ble det eluert 3,49 g som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 2,25 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-
dien-21,17-carbolacton med sm.p. 232,4° C. ta^D=
+198° (i kloroform). UV:£2Q2<=><2>0600 ^ methanol).
3. 4,0 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble oppløst i 80 ml dimethyl, formamid og ble tilsatt 8 ml vann, 4,0 g kaliumcyanid og 2,0 g ammoniumklorid. Reaksjonsblandingen ble holdt i 7 timer ved en temperatur på 80° C og ble deretter underkastet en vannutfeining. Det utfelte produkt ble isolert og kromatografert på kiselgel. Med 8 - 10 % aceton-diklormethan ble det erholdt 3,96 g
7a-cyan-la,2a;153,16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en - 21,17-carbolacton. En prøve som var omkrystallisert fra diklormethan-diethylether smeltet ved 288,2° C.
[a] = +206° (i kloroform). UV: ^ 232 = 13700(i methanol).
4. En løsning av 3,7 g 7a-cyan-la,2a;153#163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 315 ml abso-u lutt toluen ble ved -40° C og under argon tilsatt 37 ml av en 20 %-ig løsning av diisobutylaluminiumhydrid og ble omrørt ved denne temperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble under omrøring tilsatt til 200 ml av en natrium-kaliumtartratløsning. Reaksjonsblandingen ble deretter ekstrahert med eddikester, ekstraktet ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 3,67 g 33/5'-dihydroxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[ (173-11)-spiro-21]perhydro-furan-7a-carbaldehyd. 5. En løsning av 2,26 g 33,5<1->dihydroxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 23 ml dimethylformamid ble under is-avkjøling tilsatt 3,3 g tert.-butyl-dimethylsilylklo-rid i 8 ml dimethylformamid og ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Etter isvannutfelling ble produktet filtrert fra og tatt opp i diethylether. Løsnin-gen ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Som urent produkt ble det erholdt 3,04 g 3,5<1->bis(tert. butyl-dime.thylsilyloxy) -la, 2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd. L. 3, 5'- bis( tert.- butyl- dimethylsilyloxy)- la, 2a;15a, 16a^ dimethylen- 4- androsten [ ( 170, 1' ) ;- spiro- 2 ' ] perhydrof uran-7a- carbaldehyd 1. 5,0 g 15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml dioxan omrørt med 5,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon i 3 timer ved 100° C. Reaksjonsløsningen ble deretter avkjølt, det utfelte hydrochinon ble fraskilt og vasket med dioxan. Filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble tatt opp i diethylether, vasket med natriumhydrogencarbo-natløsning og vann, ble tørket og inndampet. Etter kromatografi på kiselgel ble det erholdt 3,46 g 15 a,16 a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton. UV: e222= 11250'e254~9140,£299<=>11500 (i methanol). 2. 8,8 g trimethylsulfoxoniumjodid ble i 99 ml dimethylsulfoxyd omrørt med 1,3 9 g natriumhydrid, en 55 %-ig oljesuspensjon, til oppløsning av hydridet. Deretter ble under argon 2,8 g 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4,6-trien-21,17-carbolacton tilsatt og reaksjonsblåndingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble innrørt i isvann, ble svakt surgjort med 2N saltsyre, og det utfelte produkt ble filtrert fra. Etter oppløsning i methylenklorid ble løsningen vasket med vann, tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel og det ble erholdt 2,1 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton. UV: e 281 = 19500(i methanol). 3. 1,5 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble i 50 ml absolutt tetrahydrofuran omrørt med 8,2 ml av en 1,8 molar diethyl-aluminiumcyanidløsning i toluen i 17 timer under argon og ved romtemperatur. Reaksjonsløsningen ble deretter helt over i en kalium-natriumtartratløsning.
Det erholdte urene produkt etter ekstraksjon med diethylether ble omrørt i 38 ml methanol med 4 5 mg kaliumcarbonat i 2 timer ved romtemperatur. Løsnin- gen ble fortynnet med ether, vasket med vann og tør-ket. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 600 mg 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt større enn 300° C. 4. 620 ml 7a-cyan-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble i 115 ml toluen om-rørt med 6,2 ml av en 20 %-ig diisobutylaluminium-hydridløsning i toluen i 30 minutter ved -4 0° C og under argon. Etter tilsetning av 100 ml kalium-natriumtartratløsning ble reaksjonsblandingen ekstrahert med eddikester. Den organiske fase ble tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet besto av 650 mg 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-andros ten- [(173-11)-spiro-2']perhydrofuran-7a-carbaldehyd. 5. Løsningen av 1,0 g 33,5'-dihydroxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd i 10 ml dimethylformamid ble tilsatt 0,5 g imidazol og 1,8 g tert.-butyldimethyl-silylklorid i 4 ml dimethylformamid og ble omrørt i 3 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble helt over i isvann, bunnfallet ble filtrert fra og tatt opp i diethylether. Løsningen ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert. Det ble erholdt 750 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-1 a,2a,15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd.
Eksempel 1
En løsning av 1,0 g 7a-acetylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 37 ml methanol ble under argonatmosfære tilsatt 5,5 ml av en 1 molar kalium-methylatløsning i methanol og ble omrørt. Etter 10 minutter ble det tilsatt 1 ml eddiksyre og reaksjonsblandingen ble helt over i isvann. Det utfelte produkt ble ekstrahert med eddikester. Ekstraktet ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 18 - 20 % diethylether-diklormethan ble det eluert 450 mg krystallinsk produkt som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 340 mg 7a-mercapto-la, 2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 239,7° C. ta]D= +190° (i kloroform). UV: e232= 13100 (i methanol).
Eksempel 2
4,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble løst i 40 ml methanol og 4 ml piperidin. I løsningen ble under isavkjøling innledet methanthiol fra en stålflaske i 30 minutter. Deretter fikk reaksjonsblandingen stå i 15 timer ved romtemperatur hvoretter den ble helt over i isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann, tørket og kromatografert på kiselgel. Med 8,8 - 10,3
% aceton-diklormethan ble det eluert 2,99 g som ble omkrystallisert fra hexan-diklormethan-diisopropylether. Utbytte lik 1,80 g la, 2a-methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4'-en-21,17-carbolacton med sm.p. 174,0° C. ta^D= +137° (i kloroform). UV: e236= 13500 (i methanol).
Eksempel 3
En løsning av 3,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i 30 ml methanol og 3 ml piperidin ble det tilsatt 3 ml ethanthiol. Reaksjonsblandingen ble om-rørt i 15 timer ved romtemperatur og ble deretter helt over isvann. Det utfelte produkt ble filtrert fra, vasket med vann og tatt opp i diklormethan. Løsningen ble vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester-hexan (1:1) ble det eluert 3,31 g som ga etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether 2,45 g 7a-ethylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p.: 205,5° C. [a] = +115° (i kloroform). UV: e23g = 13500
(i methanol) .
Eksempel 4
Under de under Eksempel 3 angitte betingelser ble 3,0 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 1-propanthiol. Reaksjonsproduktet ble opp arbeidet og renset. Utbytte: 1/57 g la,2a-methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p.: 191,2° C. [a]_ = +103° (i kloroform). UV:£„-., = 13800
(i methanol) .
Eksempel 5
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 1,5 g la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 2-propanthiol overført til la,2a-methylen-3-oxo-7a-(2-propylthio)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 891 mg. Sm.p. 239,4° C (fra diklormethan-diisopropylether).
[a] = 107° (i kloroform). (UV: e237<=><1>4000 ^ methanol).
Eksempel 6
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 1,0 g la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 1-butanthiol overført til 7a-butylthio-1a,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 762 mg (fra diklormethan-diisopropylether). ^ a^ Q~+99°
(i kloroform) . UV: e235= 13900 (i methanol) .
Eksempel 7
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 2,0 g 1 a,2a-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 2-mercaptoéthanol overført til 7a-(2-hydroxyethyl-thio )-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,83 g (fra diklormethan-diisopropylether). ta^D= + 106° (i kloroform) . UV: ^ 236 = 13650 (i methanol) .
Eksempel 8
En løsning av 6,75 g 7a-acetylthio-3-oxo-17a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton i 250 ml methanol ble tilsatt 36,8 ml av en IM kaliumethylatløsning i methanol og ble om-rørt i 10 minutter under argonatmosfære. Etter tilsetning av 4 ml konsentrert eddiksyre ble reaksjonsblandingen innrørt i isvann og ble ekstrahert med diethylether. Den organiske fase ble vasket med vann, tørket og inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 18 - 33 % eddikester-diethylether ble det eluert 5,09 g som etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether ga 3,87 g 7a-mercapto-3--oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 210,8°.
[a] = +19° (i kloroform). UV: e24Q= 19900 (i methanol).
E ksempel 9
En løsning av 2,0 g 7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 40 ml toluen ble etter tilsetning av 2,0 g 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon oppvarmet til 80° C i 20 timer. Deretter ble reaksjonsblandingen avkjølt og filtrert. Filtratet ble inndampet i vakuum og residuet ble kromatografert på kiselgel. Med eddikester ble det eluert 880 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 435 mg 7a-methylthio-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 229,4° C. [a]D=
-56° (i klorform). UV: e242= 15400(i methanol).
Eksempel 10
Til en suspensjon av 642 mg 7a-acetylthio-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 5 ml methanol og 8 ml tetrahydrofuran avkjølt til 0° C ble dråpevis tilsatt 277 mg kaliumethylat i 7 ml methanol og blandingen ble omrørt 1 time. For opparbeidelse ble reaksjonsblandingen fortynnet med diklormethan, ble vasket med fortynnet svovelsyre og vann, tørket over magnesiumsul fat og inndampet i vakuum. Det erholdte urene produkt ble renset ved søylekro-matografi. Det ble erholdt 344 mg 7a-mercapto-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 24 6,4°C.
[a]D-<+>58° (i kloroform). UV: e23g = 14400 (i methanol).
Eksempel 11
Under de i Eksempel 10 beskrevne betingelser ble
det ut fra 640 mg 7a-acetylthio-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton erholdt 296 mg 7a-mercapto-153/16 3-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 258,7° C. [a] = +17° (i kloroform).
Eksempel 12
Under de i Eksempel 10 beskrevne betingelser ble
det ut fra 730 mg 7a-acetylthio-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 460 mg 7a-mercapto-la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 259,6° C. [aJD= +180° (i kloroform).
Eksempel 13
Under de i Eksempel 2 angitte betingelser ble 1,2 g 153/163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton overført til 153,163-methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,08 g. Sm.p. 268,7° C (fra diisopropylether). UV: e238<=><1>6000 ^ methanol).
Eksempel 14
Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble
.500 mg 153,163_methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton overført til 7a-ethylthio-153,163_methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 450 mg. Sm.p. 261,2° C (fra diisopropylether). UV:<e>238= 16400(i methanol) .
Eksempel 15
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 500 mg 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton med 1-propanthiol overført til 153,163~methylen-3-oxo-7a-propylthio-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 360 mg. Sm.p. 259, 6° C (fra aceton). UV: ^ 2A1 = 15300 (~ i methanol) .
Eksempel 16
Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble
500 mg 153,163~methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton i nærvær av 1-butandiol overført til 7a-butylthio-153, 163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-3-en-21,17-carbolacton. Utbytte : 390 mg. Sm.p. 262,7° C (fra aceton). UV:£241= 15600 (i methanol) .
Eksempel 17
En løsning av 600 mg 153,16 3_methylen-7a-methylthio-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 12 ml dioxan ble tilsatt 660 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble omrørt i 17 timer ved 100° C. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med diethylether, vasket med natriumhydrogencarbonat-løsning og med vann, ble tørket og inndampet. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Etter triturering med diisopropylether ble det erholdt 145 mg 153,163-methylen-7a-methylthio-3-oxo-l7ct-pregna-1, 4-dien-21,17-carbolacton . Sm.p . 265,3° C. UV:<e>244<=>15400 (i methanol).
Eksempel 18
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 500 mg 153,163-methylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbo lacton i nærvær av 2-mercaptoethanol overført til 7a- (2-hydroxyethylthio)-153,16 3-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton. 530 mg utbytte. Sm.p. 233,2° C (fra diisopropylether). UV:£238= 15400 ^ methanol).
Eksempel 19
En løsning av 920 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 18,5 ml dioxan ble tilsatt 920 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-l,4-benzochinon og ble omrørt i 16 timer ved 80° C. Opparbeidelsen og isoleringen av reaksjonsproduktet ble utført analogt med Eksempel 17. Utbytte: 185 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. Sm.p. 250° C (fra diisopropylether). UV: ^ 243 = 14900 (i methanol) .
Eksempel 20
400 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble løst i en blanding av 1,6 ml pyridin og 0,8 ml acetanhydrid. Løsningen fikk stå i 2 1/2 time ved romtemperatur og ble deretter helt over i isvann. Det utfelte produkt ble fraskilt, vasket med vann, tørket og kromatografert på kiselgel. Etter omkrystallisering fra aceton-diisopropylether ble det erholdt 2 75 mg 7a-(2-acetoxyethylthio)-15 3/163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton med sm.p. 195,9° C. UV: e238= 16150^i methanol).
Eksempel 21
Under de i Eksempel 3 angitte betingelser ble 5 00 mg 153/163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton gjennom omsetning med l-mercapto-propan-2-ol overført til 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 419 mg. Sm.p. 250,3° C
(fra aceton-diisopropylether). UV:<e>238= 16200 (i methanol). Eksempel 22
444 mg 7a-acetylthio-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble forsåpet under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 8. Etter kromatografi og omkrystallisering fra diisopropylether ble det erholdt 220 mg 7a-mercapto-153/16 3-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-
carbolacton. Smeltepunkt: 215,3° C. UV: e234= 14100 (i methanol) .
Eksempel 2 3
Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble
500 mg 15a, 16ct-methylen-3-oxo-17a-pregna-4 , 6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 2-mercaptoethanol. Utbytte: 265 mg 7a- (2-hydroxyethylthio)-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 213,8° C. UV: e240= 16650
(i methanol) .
Eksempel 24
Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble
500 mg 1 a,2 a;153,163~dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 2-mercaptoethanol. Utbytte: 385 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 235,2° C (fra diisopropylether-aceton). UV: e240<=><1>2700 ^ methanol).
Eks empel 2 5
Under de i Eksempel 3 beskrevne betingelser ble
500 mg 1 a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21 ,17-carbolacton omsatt med l-mercaptopropan-2-ol. Reak-sjonstid: 3 dager. Utbytte: 345 mg 7a-(2-hydroxypropylthio)-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 242° C (fra aceton-diisoproopylether). UV: e236= 13900 (i methanol).
E ksempel 2 6
780 mg 7a-acetylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble forsåpet under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 8. Det ble erholdt 250 mg 7a-mercapto-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 234,1° C (fra aceton-diisopropylether). UV: e232= 12750 (i methanol).
Eksempel 2 7
750 mg 1 a,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble omsatt med methanthiol som beskrevet i Eksempel 2. Utbytte: 540 mg 7a-methylthio-la, 2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som en seig olje. UV: ^ 231 = 12900 (i methanol).
Eksempel 28
Under de i Eksempel 2 beskrevne betingelser ble
det fra 400 mg 15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregna-4,6-dien-21 , 1 7-carbolacton erholdt 190 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 197,6° C (fra diisopropylether). UV: e23g = 14800(i methanol ) .
Eksempel 2 9
500 mg la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble omsatt med 2-mercaptoethanol under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3. Utbytte: 440 mg 7a-(2-hydroxyethylthio)-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton som olje. UV: e234= 11800(i methanol) .
Eksempel 30
1,2 g la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 overført til la,2 a:153,163-dimethylen-7a-methylthio-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte : 875 mg. Sm.p. 121,7° C (fra diethylether-diisopropylether). [a]D= +118° (i kloroform). UV: e237= 13000 (i me th ano1) .
Eksempel 31
1,2 g la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 overført til 7a-ethylthio-la,2a; 153,13-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Utbytte: 1,06 g (fra diklormethan-diisopropylether). fQ^D= +109° (i kloroform). UV: e236<=><1>3700 (i methanol).
Eksempel 32
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 ble 500 mg 1 a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregna-4,6-dien-21,17-carbolacton omsatt med 3-mercapto-propan-l-ol.
Det ble erholdt 275 mg 7a-(3-hydroxypropylthio)-la,2a; 153,16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 241,7° C. UV: e236<=><1>4100 (i methanol).
Eksempel 33
7a- me thyl thio- 15 et, 16a- methylen- 3- oxo- 17a- pregna- l, 4- dien-21 , 17- carbolacton
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 9 ble det fra 420 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 195 mg 7a-methylthio-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. UV: e242= 14 500 (Methanol) .
Eksempel 34
Til en løsning av 6 90 mg 7a-carboxy-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt en diazomethanløsning til gulfar-ving forble permanent. Overskudd av diazomethan ble spaltet med eddiksyre og løsningen ble inndampet i vakuum. Det således erholdte urene produkt ble renset ved søylekromatografi og ble omkrystallisert fra methanol. Det ble ferholdt 6 31 mg 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton . Sm.p. 187,4° C. [a] = +9,1° C (kloroform) . UV: e240= 15200 (i methanol).
Eksempel 35
En løsning av 1,2 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 40 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 20 ml av en etherisk diazomethanløsning fremstilt fra 750 mg N-nitromethylurea. Etter 30 minutter ble 1 ml eddiksyre tilsatt og løsningen ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 30 - 47 % diethylether-diklormethan ble det eluert 810 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 521 mg 7a-methoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 268 - 274° C. [a] = +156° C (i kloroform). UV: e238= 12300 (i methanol).
Eksempel 36
En løsning av 1,2 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 5 ml diklormethan ble tilsatt 40 mg 4-dimethylaminopyridin, 600 mg dicyclohexylcarbodiimid og 1 ml ethanol. Etter 15 minutter ble det dannede N,N'-dicyclohexylurea fraskilt og filtratet ble inndampet i vakuum. Residuet ble kromatografert flere ganger på kisel gel. Med 20-22 % aceton-hexan ble det sluttelig eluert 460 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 322 mg 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 244,8° C. [alD= +138° (i kloroform). UV:e240= 13400 (i methanol).
Eksempel 3 7
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 3 under anvendelse av 2-propanol i stedet for ethanol ble det fra 1,0 g 7a-carboxy-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton erholdt 293 mg 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 240 - 242° C. [a]D= +124° C (i kloroform). UV: e24Q= 13700 (o methanol) .
Eksempel 38
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 ble 1,30 g 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med diazomethan. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel. Med 82 - 91 % eddikester-hexan ble det eluert 960 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 777 mg 7a-methoxycarbonyl-la , 2a;153/16 3-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 260,9° C. ta]D= +150° (i kloroform).
UV:e238= 14000 (i.methanol).
Eksempel 3 9
En løsning av 500 mg 7a-carboxy-la,2a;153 1163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml dimethyl formamid ble tilsatt 1,0 g sølvoxyd og 2 ml bromethan og ble omrørt i 4 1/2 time. Reaksjonsblandingen ble filtrert og produktet ble utfelt fra filtratet med isvann. Etter ekstraksjon med diklormethan ble den organiske fase vasket med vann, tørket med natriumsulfat og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på kiselgel. Med 10 - 12 % aceton-diklormethan ble det erholdt 364 mg som ble omkrystallisert fra diklormethan-diisopropylether. Utbytte: 274 mg 7a-ethoxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 233,3° C. [a] = +146°
(i kloroform). UV: e23g = 13600 (i methanol).
Eksempel 4 0
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 6 ble 700 mg 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med 1-jodpropan. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet og kromatografert på kiselgel. Med 31 - 32 % aceton-hexan ble det eluert 520 mg som etter omkrystallisering fra diklor-methan-diisopropylether ga 357 mg 7a-propoxycarbonyl-la,2a;153 1163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 180,9° C.
Eksempel 41
Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 6 ble 700 mg 7a-carboxy-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton omsatt med 2,9 ml 2-jodpropan. Etter 30 minutter ble reaksjonsblandingen opparbeidet og kromatografert. Med 30 - 32 % aceton-hexan ble det eluert 510 mg som etter omkrystallisering fra diklormethan-diisopropylether ga 428 mg 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163~dimethylén-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 214,0° C.
[a]D= +129° (i kloroform). UV: e239<=><1>3500 (i methanol). Eksempel 4 2
520 mg 7a-carboxy-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2 omsatt med diazomethan. Det urene produkt ble kromatografert og omkrystallisert fra diisopropylether. Utbytte: 272 mg 7a-methoxycarbonyl-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 237,3° C. UV: e23Q= 13400 (i methanol).
Eksempel 4 3
£n løsninq av 500 mg 7a-methoxycarbonyl—15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton i 10 ml dioxan ble tilsatt 500 mg 2,3-diklor-5,6-dicyan-1,4-benzochi-non og oppvarmet til kokning i 16 timer. Etter avkjøling ble løsningen filtrert og inndampet i vakuum. Det urene produkt ble kromatografert på kiselgel med diklormethan/aceton.
Det ble erholdt 220 mg 7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregna-l,4-dien-21,17-carbolacton. UV: e241= 16700
(i methanol) .
Eksempel 4 4
20 5 mg 7a-methoxycarbonyl,15a,16a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble suspendert i 2 ml methanol og ble omrørt med 28 mg kaliumhydroxyd i 0,5 ml vann i 16 timer ved romtemperatur og 1 time ved 6 0° C, og ble deretter inndampet i vakuum. Den erholdte olje ble løst i litt ethanol og utfelt med diethylether. Det ble erholdt 120 mg 173-hydroxy-7a-methoxycarbonyl-15a,16a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21-carbonsyre-kaliumsalt.
Eksempel 4 5
A. Til en løsning av 720 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -153/163-methylen-4-androsten[(173-11)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd i 10 ml absolutt tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 4,5 ml av en 1,4 molar løsning av methyllithium i diethylether, og blandingen ble omrørt i 2 timer ved romtemperatur. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet ammoniumklorid-løsning, ble ekstrahert med ether og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løs-ningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 750 mg 3,5'-bis-(tert.-butyldimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-153,163-methylen-4-androsten[(173-1<*>)-spiro-2']perhydro-furan som uten rensing ble videre omsatt.
B. Til en løsning av 750 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -7a-(1-hydroxyethyl)-153»163-methylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran i 30 ml aceton ble dråpevis tilsatt ved 0° C 2,5 ml Jones-løsning, og reaksjonsblandingen ble omrørt i 1 time. For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt 0,5 ml methanol, ble fortynnet med 20 0 ml eddikester og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum og det erholdte urene produkt ble renset ved sølvkromatografi. Det ble erholdt 26 9 mg 7a-acetyl-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med smeltepunkt 25 5,7° C.
[a]D= +76° (i kloroform). UV: ^ 2A1 = 14175(i methanol).
Eksempel 46
A. Til en Grignard-løsning fremstilt fra 365 mg magnesium og 1,15 ml ethylbromid i 30 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt 620 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-15 3,163-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd i 5 ml tetrahydrofuran, og blandingen ble oppvarmet i 2 timer under tilbakeløpskjøling.
For opparbeidelsen ble reaksjonsblandingen tilsatt mettet ammoniumkloridløsning, ble fortynnet med diethylether og vasket nøytral med vann. Etter tørking over magnesiumsulfat ble løsningen inndampet i vakuum. Det ble erholdt 6 30 mg 3,5<1->bis(tert.^butyl-dimethylsilylox<y>)-7a-(1-hydroxypropyl) -153/16 3-methylen-4 - andro ster.'[ 173-l' ) -
spiro-2']perhydrofuran som uten rensing ble videre omsatt. B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 620 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypropyl)-153/163-methylen-4-androsten[173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran erholdt 270 mg 153/163_methylen-3-oxo-7a-(1-oxopropyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 266,9° C.
ta] = +65° (i kloroform). UV:e2A2= 14700 (i methanol).
Eksempel 4 7
A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 2-A ble det ut fra 720 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-153,16 3-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydro-furan-7a-carbaldehyd og propylmagnesiumbromid erholdt
786 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxy-butyl)-153,163-methylen-4-androsten t (173-1' )-spiro-2<1>]perhydrofuran.
B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 780 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-. 7a-(1-hydroxybutyl)-153/163-methylen-4-androsten-[(17-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 309 mg 153/163-methylen-3-oxo-7a-(1-oxobuty1J-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 2 5 8,7° C.
[<a>]D= e 54° (i kloroform). UV: e241= 14500 (i methanol ) .
Eksempel 48
A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A
ble det ut fra 730 mg 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyl-oxy) -la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrof uran-7a-carbaldehyd erholdt 850 mg 3,5'-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a-methylen-4-androsten[(173~1')-spiro-2<1>]perhydrofuran.
B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 840 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a-methylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 210 mg 7a-acetyl-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton med sm.p. 183,7° C (fra diklormethan-diisopropyletherhexan).
[a]D= +167° (i kloroform). UV: e24 = 13000 (i methanol).
Eksempel :4 9
A. 1,5 g 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a;153/163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran-7a-carbaldehyd ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A overført til 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethyl-silyloxy) -7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;153,163~dimethylen-4-androsten-[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran. Utbytte: 1,57 g.
B. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B ble det ut fra 1,57 g 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2<1>]perhydrofuran erholdt 252 mg 7a-acetyl-1a,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 195,5° C (fra diklormethan-diisopropylether) .
[a]D= +190° (i kloroform). UV: e23g = 12500 (i methanol).
Eksempel 50
A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A ble det ut fra 1,5 g 3,5<1->bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2<1>]-perhydrofuran-7a-carbaldehyd ved omsetning med 6 ml
av en 1,6 molar løsning av butyllithium i hexan erholdt 1,64 g 3,5<1->bis-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl)-la,2a;153,163-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-2']perhydrofuran.
B. 1,64 g 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxypentyl )-la,2a;15|3,163-dimethylen-4-androsten-[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran ble under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-B overført til 249 mg la,2a;153/163-dimethylen-3-oxo-7a-(1-oxopentyl)-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton. Sm.p. 236,9° C (fra diklormethan-diisopropylether) .
[a]^ = +154° (i kloroform). UV: = 12300 (i methanol).
Eksempel 51
A. Under de betingelser som er beskrevet i Eksempel 1-A ble det ut fra 750 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-la,2a;la,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']-perhydrofuran-7a-carbaldehyd erholdt 630 mg 3,5'-bis-(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;15a,16 a-dimethylen-4-androsten[(173-1')-spiro-21]-perhydrofuran. B. 630 mg 3,5'-bis(tert.-butyl-dimethylsilyloxy)-7a-(1-hydroxyethyl)-la,2a;15a,16a-dimethylen-4-androsten[(173-1<1>)-spiro-2']perhydrofuran ble under de betingelser som
er beskrevet i Eksempel 1-B overført til 249 mg 7a-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton .
UV: €239= 12000 (i methanol).
Eksempel 52
205 mg 7a-acetyl-153,163_methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton ble suspendert i 2 ml methanol og ble omrørt med 28 mg kaliumhydroxyd i 0,5 ml vann i 16 timer ved romtemperatur og 1 time ved 6 0° C, og ble deretter inndampet i vakuum. Den erholdte olje ble løst i ethanol og utfelt med diethylether. Det ble erholdt 120 mg 7a-acetyl-173~hydroxy-153/163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21-carbonsyre-kaliumsalt.
Claims (2)
1. Fremgangsmåte for fremstilling av 7a-substituerte 3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolactoner med den generelle formel I
hvori
betegner en CC-enkel- eller CC-dobbeltbinding eller gruppen
R 7 beregner gruppen SR <1> hvori R' betegner et hydrogenatom
eller en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy-eller acyloxysubstituert alkylrest med 1-6 carbonatomer, gruppen COOR" eller gruppen COR", hvori R" betegner en alkylgruppe med 1-4 C-atomer og
betegner en CC-enkeltbinding eller gruppen
karakterisert ved at såfremt R 7 betegner gruppen SR' hvor R <1> betegner hydrogen,
en tilsvarende 7a-thioester av den generelle formel II hvori
R",
og
har de i Formel I angitte
betydninger, forsåpes, og
såfremt R <7> betegner gruppen SR' hvor R' betegner en rettkjedet eller forgrenet, eventuelt hydroxy-substituert alkyl-rest, at det til en A^-umettet forbindelse av generell formelIII
hvori
har de i formel I angitte betydninger, adderes en thioalkohol av formelen
hvori R" har den i Formel I angitte betydning, og, såfremt R <7> betegner gruppen COOR", at en 7a-carboxylforbindelse av generell formel IV
hvori
har de i Formel I angitte betyd
ninger, omsettes til en C-, - C. -alkylester, og såfremt R 7 betegner gruppen COR", at en 7a-formylforbindelse av generell formel V
hvori
har de i Formel I angitte betydninger
og Z og Z <1> betegner en silylgruppe, omsettes med en metallorganisk forbindelse R"-X hvori R" har den i Formel I angitte betydning og X betegner lithium eller magnesiumhalogenid, og at den erholdte 7a-(1-hydroxyalkyl)-forbindelse av generell formel VI
behandles med et surt oxydasjonsmiddel for å bevirke silyl-etherspaltning og oxydasjon av hydroxygruppen, og eventuelt at A^-dobbeltbindingen innføres, og eventuelt at en fri hydroxygruppe forestres.
2. Fremgangsmåte ifølge krav 1 for fremstilling av 7a-mercapto-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethylthio-la,2a-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-mercapto-la,2a;153,163_dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton , eller 7a-methylthio-153/ 163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregna-1,4-dien-21 , 17-carbolacton , eller 7a-(2-hydroxyethylthio)-153,163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-(2-hydroxypropylthio)-153/ 163-methylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-1a,2a;153/ 163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethylthio-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methylthio-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methoxycarbonyl-15a,16 a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 ,17-carbolacton, eller 7a-ethoxycarbonyl-la,2a-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21 , 17-carbolacton, eller
7a-methoxycarbonyl- la,2a;153,16 3-dime thy len-3-oxo-l 7 a -pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-ethoxycarbonyl,la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-isopropyloxycarbonyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-methoxycarbonyl-la,2a;15a,16a-dimethylen-3-oxo-17a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-acetyl-153,163-methylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21,17-carbolacton, eller 7a-acetyl-la,2a;153,163-dimethylen-3-oxo-l7a-pregn-4-en-21, 17-carbolacton.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE19833330085 DE3330085A1 (de) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | 7(alpha)-(1-oxoalkyl)-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE19833330086 DE3330086A1 (de) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
DE3330084A DE3330084A1 (de) | 1983-08-17 | 1983-08-17 | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
NO843277L true NO843277L (no) | 1985-02-18 |
Family
ID=27191224
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
NO843277A NO843277L (no) | 1983-08-17 | 1984-08-16 | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer |
Country Status (14)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4559331A (no) |
EP (2) | EP0134529B1 (no) |
AT (1) | ATE51233T1 (no) |
AU (1) | AU578034B2 (no) |
DD (2) | DD253626A5 (no) |
DE (1) | DE3481707D1 (no) |
DK (1) | DK395584A (no) |
ES (1) | ES8504212A1 (no) |
FI (1) | FI843208A (no) |
GR (1) | GR80115B (no) |
HU (1) | HU193694B (no) |
IL (1) | IL72709A (no) |
NO (1) | NO843277L (no) |
PT (1) | PT79091B (no) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE3414508A1 (de) * | 1984-04-13 | 1985-10-24 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Mehrfach tritiierte steroid-20.17-spirolactone und ihre verwendung als tracersubstanzen |
US4670551A (en) * | 1984-06-21 | 1987-06-02 | Ciba-Geigy Corporation | Epoxy steroids |
US5506222A (en) * | 1991-09-25 | 1996-04-09 | Laboratorios Beta S.A. | Method and composition for treating increased androgenic activity |
ITMI20040367A1 (it) * | 2004-03-01 | 2004-06-01 | Ind Chimica Srl | Processo per la preparazione di drospirenone |
Family Cites Families (10)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3013012A (en) * | 1960-12-22 | 1961-12-12 | Searle & Co | Alkanoylthio-17alpha-carboxyethyl-17beta-hydroxyandrosten-3-one lactones |
US3509136A (en) * | 1968-07-30 | 1970-04-28 | Searle & Co | 3 - (17beta - hydroxy - 7alpha - (lower alkyl) thio-3-oxoandrost-4-en-17alpha-yl)propionic acid gamma-lactones and congeners |
GB1368006A (en) * | 1972-08-24 | 1974-09-25 | Searle & Co | 4alpha,7alpha-carbonyl-5-cyano-17-hzydroxy-3-oxo-5beta,17alpha- pregnane-21-carboxylic acid ypsilon-lactone |
DE2652761C2 (de) * | 1976-11-16 | 1985-11-21 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 15,16-Methylen-Spirolactone, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel |
DE2922500A1 (de) * | 1979-05-31 | 1980-12-04 | Schering Ag | 6 beta .7 beta |
EP0043659B1 (en) * | 1980-07-09 | 1985-02-06 | Beecham Group Plc | Clonidine derivatives useful in the treatment of diarrhoea |
DE3111951A1 (de) * | 1981-03-23 | 1982-09-30 | Schering Ag, 1000 Berlin Und 4619 Bergkamen | 7(alpha)-alkoxycarbonyl-15ss-methylen-4-androstene, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
JPS5921698A (ja) * | 1982-07-22 | 1984-02-03 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | 17α−プレグネ−4−エン−3−オキソ−21−カルボン酸エステル、その製法およびこれを含有する抗アンドロゲン作用を有する医薬 |
DE3227598A1 (de) * | 1982-07-22 | 1984-01-26 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-acylthio-15.16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregna-1.4-dien-21,17-carbolactone, verfahren zu ihrer herstellung und verwendung als arzneimittel |
JPS59139400A (ja) * | 1983-01-31 | 1984-08-10 | Shionogi & Co Ltd | 抗アルドステロン活性ステロイド誘導体 |
-
1984
- 1984-07-26 AT AT84108845T patent/ATE51233T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-07-26 EP EP84108845A patent/EP0134529B1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-07-26 DE DE8484108845T patent/DE3481707D1/de not_active Expired - Lifetime
- 1984-08-14 GR GR80115A patent/GR80115B/el unknown
- 1984-08-14 FI FI843208A patent/FI843208A/fi not_active Application Discontinuation
- 1984-08-15 DD DD84266308A patent/DD253626A5/de unknown
- 1984-08-15 DD DD84285918A patent/DD242410C4/de unknown
- 1984-08-16 HU HU843108A patent/HU193694B/hu unknown
- 1984-08-16 AU AU32001/84A patent/AU578034B2/en not_active Ceased
- 1984-08-16 PT PT79091A patent/PT79091B/pt unknown
- 1984-08-16 NO NO843277A patent/NO843277L/no unknown
- 1984-08-16 ES ES535187A patent/ES8504212A1/es not_active Expired
- 1984-08-17 IL IL72709A patent/IL72709A/xx unknown
- 1984-08-17 DK DK395584A patent/DK395584A/da not_active Application Discontinuation
- 1984-08-17 US US06/641,599 patent/US4559331A/en not_active Expired - Fee Related
-
1988
- 1988-10-17 EP EP88730228A patent/EP0308365A1/de not_active Withdrawn
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
PT79091B (de) | 1986-08-14 |
IL72709A0 (en) | 1984-11-30 |
DK395584A (da) | 1985-02-18 |
IL72709A (en) | 1988-08-31 |
DD242410C4 (de) | 1987-11-11 |
EP0134529B1 (de) | 1990-03-21 |
DD242410A5 (de) | 1987-01-28 |
EP0134529A2 (de) | 1985-03-20 |
EP0134529A3 (en) | 1985-08-21 |
DE3481707D1 (de) | 1990-04-26 |
ATE51233T1 (de) | 1990-04-15 |
AU3200184A (en) | 1985-02-21 |
FI843208A0 (fi) | 1984-08-14 |
ES535187A0 (es) | 1985-05-01 |
DK395584D0 (da) | 1984-08-17 |
AU578034B2 (en) | 1988-10-13 |
GR80115B (en) | 1984-12-14 |
PT79091A (de) | 1984-09-01 |
EP0308365A1 (de) | 1989-03-22 |
HUT34995A (en) | 1985-05-28 |
ES8504212A1 (es) | 1985-05-01 |
FI843208A (fi) | 1985-02-18 |
US4559331A (en) | 1985-12-17 |
DD253626A5 (de) | 1988-01-27 |
HU193694B (en) | 1987-11-30 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US5352809A (en) | 9-alpha-hydroxy steroids, process for their preparation, process for the preparation of the corresponding 9(11)-dehydro derivatives and pharmaceutical preparations containing such steroids | |
DK141967B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af spirolactoner | |
HU185184B (en) | Process for the preparation of 3beta,7beta,15-trihydroxy-5-and rosten-17-on and 3,15-dipivaletes thereof | |
CA2585805C (en) | A process for the preparation of 17-hydroxy-6.beta.,7.beta.;15.beta., 16.beta.-bismethylene-17.alpha.-pregn-4-ene-3-one-21-carboxylic acid .gamma.-lactone and key-intermediates for this process | |
IE58286B1 (en) | 1,24-dihydroxy- 22-vitamin d3 and process for preparing same | |
HU187783B (en) | Proces for the preparation of 17,17-bis-bracket-substituted thio-bracket closed-androstene derivatives | |
PT1817326E (pt) | Processo industrial de preparação da gama-lactona do ácido 17-hidroxi, 6-beta,7-beta, 15-beta, 16-beta-bismetileno-3-oxo-17- alfa-pregn-4-eno-21-carboxílico e intermediários chave para este processo | |
US4647410A (en) | Novel 17-substituted steroids | |
US4789668A (en) | 1α,7α-dithio-substituted spirolactones, processes for their preparation, and their use as medicines | |
EP0189951A1 (en) | New process for the preparation of certain steroids, especially intermediates for the preparation of proligestone and related compounds, and new intermediates formed in this process | |
DK146856B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 17alfa-(3-hydroxypropyl)-17beta-hydroxy-4-gonen-3-oner | |
NO843277L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 7alfa-substituerte 3-oxo-17alfa-pregn-4-en-21,17-carbolacromer | |
GB2028824A (en) | 17-alkylthio (and arylthio) androsteno (17 ,16 -b)benzoopyran-3-ones and (16 ,17 -b) naphthopyran-3-ones | |
US4267106A (en) | New process for the preparation 17β-hydroxy-3-oxo-17α-pregnene and pregnadiene-21-carboxylic acid γ-lactones | |
EP0499327B1 (en) | Steroid compounds active on the cardiovascular system | |
US3639392A (en) | Cardioactive oxido-bufatrienolides | |
CA1105004A (en) | 17.beta.- HYDROXY-.DELTA..SUP.4- ANDROSTEN-3-ONES AND PROCESS FOR THEIR MANUFACTURE | |
IE48836B1 (en) | 4,5-methano-bufadienolide-rhamnosides,their preparation,and drugs containing these compounds | |
IE43068B1 (en) | New 17 -pregn-4-en-3-ones processes for preparing them, and compositions incorporating them | |
DE3330086A1 (de) | 7(alpha)-mercapto- und 7(alpha)-alkylthio-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate | |
GB2158072A (en) | 23,23-Difluoro steroids | |
JPS6075496A (ja) | 7α−置換3−オキソ−17α−プレグン−4−エン−21,17−カルボラクトン、その製法及び該化合物を含有する抗アルドステロン作用を有する製薬的製剤 | |
GB2106116A (en) | Steroidal [16 alpha , 17-b] cyclohexene and naphthaleno-21-als and acetals | |
DE3330085A1 (de) | 7(alpha)-(1-oxoalkyl)-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone und deren 21-carbonsaeuresalze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |