KR20070093443A - 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 및 이를포함하는 제약 제제 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 화학식 I의 신규 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤에 관한 것이다. 신규 화합물은 게스타겐성 및 항미네랄로코르티코이드 활성을 가지며, 예를 들어 경구 피임제, 및 폐경 전, 중 및 후 통증의 치료용 제약 제제의 제조에 적합하다.
<화학식 I>
상기 식에서,
Z는 O, H2, =NOR 또는 =NNHSO2R (여기서, R은 H, 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)이고,
R4는 H, 할로겐, 메틸 또는 트리플루오로메틸이고,
R6 및/또는 R7은 α- 또는 β-위치에 있을 수 있고, 독립적으로 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R6은 H이고, R7은 α- 또는 β-위치의 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬이거나, 또는
R6 및 R7은 H이거나, 또는
R6 및 R7은 함께 α- 또는 β-위치의 메틸렌 또는 추가의 결합이다.
게스타겐, 드로스피레논, 항미네랄로코르티코이드, 경구 피임제
Description
본 발명은 화학식 I의 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤에 관한 것이다.
상기 식에서,
Z는 산소 원자, 2개의 수소 원자, =NOR 또는 =NNHSO2R 기 (여기서, R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)를 의미하고,
R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고,
R6 및/또는 R7은 α- 또는 β-위치에 있을 수 있고, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하거나, 또는
R6은 수소 원자를 의미하고, R7은 α- 또는 β-위치의 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하거나, 또는
R6 및 R7은 각각 수소 원자를 의미하거나, 또는
R6 및 R7은 함께 α- 또는 β-위치의 메틸렌기 또는 추가의 결합을 의미한다.
Z는 바람직하게는 산소 원자를 나타낸다.
Z가 =NOR 또는 =NNHSO2R 기를 나타내는 경우, R은 바람직하게는 수소 원자이다.
메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸기 또는 이소프로필, 이소- 또는 tert-부틸기가 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기로 간주될 수 있다.
R4는 바람직하게는 수소 원자이다.
할로겐 원자 R4로서, 불소, 염소, 브롬 또는 요오드 원자가 적합하고, 이 중 염소가 바람직하다.
R6 및/또는 R7이 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기 인 경우, 이 국면에서는 메틸, 에틸, n-프로필 또는 n-부틸기 또는 이소프로필, 이소- 또는 tert-부틸기로 간주된다.
R6 및 R7은 바람직하게는 수소 원자 및 메틸기를 나타내거나, 또는 이들이 함께 메틸렌기 또는 이중 결합을 나타낸다.
18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤,
18-메틸-6α,7α-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
3-히드록실아미노-18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
4-클로로-18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,
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18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로필-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤
이 본 발명에 따라 특히 바람직하다.
드로스피레논 (6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17-프레근-4-엔-21,17β-카르보락톤)은 신규 게스타겐 (gestagen)이며, 이는, 예를 들어 폐경 후 징후를 치료하기 위한 경구 피임제인 야스민 (YASMIN, 등록상표) 및 제제 안젤리크 (ANGELIQ, 등록상표) (둘 다 쉐링 아게 (SCHERING AG)) 내에 함유되어 있다.
게스타겐 수용체에 대한 이의 상대적으로 낮은 친화성 및 이의 상대적으로 높은 배란-억제 투여량에 기초하여, 드로스피레논은 야스민 (YASMIN, 등록상표) 내에 상대적으로 높은 일일 투여량인 3 mg이 함유되어 있다. 드로스피레논은 게스타 겐성 작용에 추가로, 항안드로겐성 작용 뿐만 아니라 알도스테론-길항성 (항-미네랄-코르티코이드)을 갖는다는 특징이 있다. 이들 두가지 특성은 드로스피레논이 천연 게스타겐 프로게스테론과 매우 유사한 약리 프로파일을 갖게 하나, 천연 게스타겐 프로게스테론은 드로스피레논과 달리 경구로의 생체이용률이 충분하지 못하다.
그러므로, 본 발명의 목적은 드로스피레논에 비해 게스타겐 수용체에 대한 강한 결합력을 가져서, 드로스피레논보다 더 높은 게스타겐성 파워를 갖는 화합물을 입수하는 것이다. 이는 최종적으로 일일 투여량을 줄여서, 활성 화합물에 대한 보다 적은 물질 수요를 야기하는 것이다.
이러한 목적은 본원에 기술되어 있는 화학식 I의 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 제조에 의해 달성된다. 화학식 I의 화합물 (및 특히 화합물 3b, 하기 실험부 참조)은 드로스피레논의 구조 이성질체로 간주될 수 있다. 상기 신규 화합물은 참조 물질로서 3H-프로게스테론 및 토끼 자궁 균질물로부터의 세포질을 사용하는 게스타겐 결합 시험에서, 게스타겐 수용체에 대해 드로스피레논보다 높은 친화성을 갖고 래트 신장 균질물로부터의 미네랄 코르티코이드 수용체에 대해 필적할 만한 친화성을 갖는다는 점에서 구별된다.
매우 놀랍게도, 이러한 경우에 게스타겐 수용체와의 결합은 드로스피레논과의 결합보다 5배까지 강하다.
매우 놀랍게도, 본 발명에 따른 화합물은 강한 게스타겐성 작용에 의해 구별되고, 피하 투여 후 래트의 임신-유지 시험에서 매우 효과적이다.
래트에서의
임신 유지 시험 수행:
임신한 래트에서, 황체를 제거하거나 거세하면 유산이 유도된다. 적합한 양의 에스트로겐과 함께 프로게스틴 (게스타겐)을 외부에서 공급하여, 임신을 유지시킬 수 있다. 난소적출된 래트에서의 임신 유지 시험은 화합물의 말초 게스타겐 활성을 측정하는 작용을 한다.
래트를 발정기 동안 밤새 교미시킨다. 다음날 오전에 질 도말 검사로 교미를 모니터링한다. 이러한 경우에 정자의 존재를 임신 시작 1일로 간주한다. 임신 8일째에, 상기 동물을 에테르로 마취시켜 난소적출한다. 임신 8일 내지 15일째 또는 21일째에, 1일 1회 피하로 시험 화합물 및 외생성 에스트로겐 (에스트론, 5 μg/kg/일)으로 처리한다. 8일째의 제1 투여는 거세하기 2시간 전에 수행한다. 거세되지 않은 대조군 동물에게는 비히클만을 투여한다.
평가:
시험 말기 (15일째 또는 21일째)에, 상기 동물을 CO2 분위기하에 희생시키고, 양쪽 자궁 돌기 내의 살아있는 태아 (심장이 박동하는 태아) 및 착상 부위 (자가용해 및 위축성 태반을 비롯한 초기 재흡수 및 죽은 태아)를 계수한다. 또한, 22일째에 태아의 기형에 대해 검사할 수 있다. 태아 또는 착상 부위가 없는 자궁에서, 10％ 황화암모늄 용액으로 염색하여 착상 부위의 수를 측정한다. 살아있는 태아의 수와 착상 부위의 전체 수 (착상 부위 뿐만 아니라 재흡수되고 죽은 태아 모두)의 지수로서 임신 유지율을 계산한다. 이러한 경우에, 시험 물질인 18-메틸-6α,7α-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (화합물 3a, 실험부 참조)에 대하여, 임신-유지 투여량 (ED50)은 120 μg/kg/일로 측정되었다. 드로스피레논에 대하여, 상기 값은 3.5 mg/kg/일이었다.
본 발명에 따른 화학식 I의 화합물은 매우 강한 게스타겐성 작용과 동시에 안드로겐 수용체에 대해 보다 약한 결합력 (해리)을 갖는다.
또한, 본 발명에 따른 화합물은 부신-절제된 래트에서 칼륨을 보유하는 나트륨 배설촉진 (항-미네랄-코르티코이드) 작용을 보이는 것으로 밝혀졌다.
화학식 I의 신규 화합물은 이들의 게스타겐성 작용을 기초로 그 자체로 또는 에스트로겐과 함께 피임용 제약 제제 내에 사용될 수 있다.
본 발명에 따른 화합물은 이들의 유리한 작용 프로파일 때문에, 특히 월경 전 징후, 예컨대 두통, 우울성 기분 장애, 수분 저류 및 유방통의 치료에 매우 적합하다.
피임제 내의 본 발명에 따른 화합물의 투여량은 1일 당 0.01 내지 5 mg, 바람직하게는 0.01 내지 2 mg이다.
월경 전 징후 치료에서의 1일 투여량은 대략 0.1 내지 20 mg이다.
게스타겐성 및 에스트로겐성 활성 성분은 피임제 내에서 함께 경구 투여되는 것이 바람직하다. 1일 투여량은 1회에 투여되는 것이 바람직하다.
합성 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐 에스트라디올 뿐만 아니라 메스트라놀도 에스트로겐으로 간주된다.
에스트로겐은 에티닐 에스트라디올 0.01 내지 0.04 mg에 상응하는 1일 양으로 투여된다.
화학식 I의 신규 화합물은 또한 폐경 전, 중 및 후 징후의 치료를 위한 제약 제제 뿐만 아니라, 호르몬 대체 요법 (HRT)을 위한 제제에도 사용될 수 있다.
상기 제제 내 에스트로겐으로서, 일차적으로 천연 에스트로겐, 주요 에스트라디올 또는 이의 에스테르, 예를 들어 에스트라디올 발레레이트 또는 다른 결합 에스트로겐 (conjugated estrogen)(CEE = 결합 말 에스트로겐), 예를 들어 이들이 그 안에 함유되어 있는 제제 프레마린 (PREMARIN, 등록상표)이 사용된다.
신규 화합물을 기초로 한 제약 제제의 제제화는 활성 성분을 임의로 에스트로겐과 조합하여 통상적으로 생약제에 사용되는 비히클, 희석제, 임의의 방향조정제 등과 함께 가공하고, 바람직한 투여 형태로 전환시키는, 당업계에 공지되어 있는 방식으로 수행된다.
바람직한 경구 투여에 있어서, 특히 정제, 코팅된 정제, 캡슐제, 알약, 현탁액제 또는 용액제가 적합하다.
비경구 투여에 있어서, 특히 오일성 용액제, 예를 들어 참깨유, 피마자유 및 면실유 중 용액제가 적합하다. 용해도를 높이기 위하여, 가용화제, 예를 들어 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜이 첨가될 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 물질을 경피 시스템으로 혼입시켜 이들을 경피로 투여하는 것이 가능하다.
화학식 I의 신규 화합물은 본 발명에 따라 하기 기술된 바와 같이 제조된다. 반응식 1에 따른 신규 18-메틸-6,7-15,16-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤의 합성 경로는 화합물 1의 예에서 출발한다 (DE 3402329).
△6-이중 결합의 도입은, 예를 들어 3,5-디엔아민의 브롬화, 또는 개질된 디에놀 에테르 브롬화, 및 후속 브롬화수소 절단에 의해 수행된다 (예를 들어, 문헌 [J. Fried, J. A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry, von Nostrand Reinhold Company 1972, pp. 265-374] 참조).
디에놀 에테르 브롬화는, 예를 들어 문헌 [J. A. Zderic, Humberto Carpio, A. Bowers and Carl Djerassi in Steroids 1, 233 (1963)]의 지침과 유사하게 수행할 수 있다. 브롬화수소 절단은 6-브롬 화합물을 50 내지 120℃의 온도에서 비양자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 염기성 시약, 예를 들어 LiBr 또는 Li2CO3과 함께 가열하거나, 또는 6-브롬 화합물을 콜리딘 또는 루티딘과 같은 용매 중에서 가열하여 화합물 2를 수득함으로써 달성될 수 있다 (실시예 1).
이어서, 화합물 2를 공지된 방법에 따라, 예를 들어 디메틸 술폭소늄 메틸라이드를 사용한 △6-이중 결합의 메틸렌화에 의해 화합물 3으로 전환시킴으로써 (예를 들어, DE-A 11 83 500, DE-A 29 22 500, EP-A 0 019 690, US-A 4,291,029; 문헌 [E. J. Corey and M. Chaykovsky, J. Am. Chem . Soc . 84, 867 (1962)] 참조), α- 및 β-이성질체 (화합물 3a/3b)의 혼합물을 수득하고 (혼합물 성분의 비율은 사용되는 기질에 따라 좌우되며, 대략 1:1임), 이를, 예를 들어 크로마토그래피하여 개별 이성질체로 분리시킬 수 있다.
치환체 R4의 도입은, 예를 들어 화학식 3의 화합물로부터 출발하여 △4-이중 결합을 알칼리 조건하에 과산화수소로 에폭시드화하고, 적합한 용매 중에서 제조된 에폭시드를 화학식 H-R4 (여기서, -R4는 할로겐 원자 또는 슈도할로겐일 수 있음)의 산과 반응시키거나, 촉매량의 무기 산과 반응시키고, 임의로 수득한 화학식 I의 4-브롬 화합물 (여기서, R4는 브롬임)을 요오드화구리(I)의 존재하에 디메틸포름아미드 중에서 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세트산 메틸 에스테르와 반응시켜 수행될 수 있다.
6-메틸렌기의 도입은, 예를 들어 3-아미노-3,5-디엔 유도체로부터 출발하여 알콜성 용액 중 포르말린과 반응시켜 6α-히드록시메틸기를 형성하고, 이어서, 예를 들어 디옥산/물 중 염산으로 산성 탈수시킴으로써 수행될 수 있다. 그러나, 탈수는 또한 먼저 히드록시기를 보다 나은 이탈기와 바꾼 다음 이탈기를 제거하는 방 식으로 수행될 수 있다. 이탈기로서, 예를 들어 메실레이트, 토실레이트 또는 벤조에이트가 적합하다 (DE-A 34 02 3291, EP-A 0 150 157, US-A 4,584,288; 문헌 [K. Nickisch et al., J. Med. Chem . 34, 2464 (1991)] 참조)
6-메틸렌 화합물의 제조는 4(5)-불포화된 3-케톤을 아세트산나트륨의 존재하에 적합한 용매 (예컨대, 클로로포름) 중 옥시염화인 또는 오염화인과 함께 포름알데히드의 아세탈렌과 직접 반응시켜서도 가능하다 (예를 들어, 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)] 참조).
6-메틸렌 화합물은 화학식 I의 화합물 (여기서, R6은 메틸이고, R6 및 R7은 함께 추가의 결합을 형성함)의 제조에 사용될 수 있다
이러한 목적을 위해, 예를 들어 문헌 [D. Burn et al. in Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기술된 방법을 사용할 수 있으며, 여기서 이중 결합의 이성질체화는 에탄올 중에서 6-메틸렌 화합물을 5％ 팔라듐-탄소 촉매 (수소로 예비처리되거나, 소량의 시클로헥센과 함께 가열함으로써 예비처리됨)와 함께 가열함으로써 달성될 수 있다. 소량의 시클로헥센을 반응 혼합물에 첨가할 경우, 이성질체화는 예비처리되지 않은 촉매로도 수행될 수 있다. 소량의 수소화 생성물의 발생은 과량의 아세트산나트륨을 첨가함으로써 예방할 수 있다.
그러나, 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체의 제조는 직접 수행될 수도 있다 (문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb . Ann. 712 (1983)] 참조).
R6이 α-메틸 관능기를 나타내는 화합물은 6-메틸렌 화합물을 적합한 조건하에 수소화함으로써 제조될 수 있다. 전달 수소화 (transfer hydrogenation)에 의해 최상의 결과 (엑소-메틸렌 관능기의 선택적 수소화)가 달성된다 (문헌 [E. A. Brande, R. P. Linstead and P. W. D. Mitchell, J. Chem . Soc . 3578 (1954)]). 6-메틸렌 유도체가 수소화물 공여체, 예컨대 시클로헥센의 존재하에 적합한 용매, 예컨대 에탄올 중에서 가열될 경우, 6α-메틸 유도체가 매우 우수한 수율로 수득된다. 적은 분량의 6β-메틸 화합물이 산성 형태로 이성질체화될 수 있다 (예를 들어, 문헌 [D. Burn, D. N. Kirk and V. Petrow, Tetrahedron 1619 (1965)] 참조).
또한, 6β-알킬 화합물의 특정 제조가 가능하다. 이러한 국면에서, 4(5)-불포화된 3-케톤을 촉매량의 산 (예를 들어, p-톨루엔술폰산)의 존재하에, 예를 들어 디클로로메탄 중 에틸렌 글리콜, 트리메틸 오르토포르메이트와 반응시켜 상응하는 3-케탈을 형성시킨다. 이러한 케탈화 동안, 이중 결합은 5(6)-위치에서 이성질체화된다. 이러한 5(6)-이중 결합의 선택적 에폭시드화는 적합한 용매, 예컨대 디클로로메탄 중에서, 예를 들어 유기 과산, 예를 들어 m-클로로퍼벤조산을 사용함으로써 달성될 수 있다. 이에 대한 별법으로서, 에폭시드화는 또한, 예를 들어 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재하에 과산화수소로 수행될 수 있다. 이어서, 형성된 5,6α-에폭시드는 상응하는 알킬마그네슘 할라이드 또는 알킬 리튬 화합물을 사용하여 축방향으로 개방될 수 있다. 이로써 5α-히드록시-6β-알킬 화합물이 수득된다. 3-케토 보호기의 절단은 온화한 산성 조건 (0℃에서 아세트산 또는 4N 염산) 하에 처리하여 5α-히드록시 관능기를 수득하면서 수행될 수 있다. 예를 들어, 희석된 수산화나트륨 수용액으로 5α-히드록시 관능기를 염기성 제거하여 β-위치에 6-알킬기를 갖는 3-케토-4-엔 화합물을 수득한다. 이에 대한 별법으로서, 보다 격렬한 조건 (수성 염산 또는 다른 강산)하에 케탈을 절단하여 상응하는 6α-알킬 화합물을 수득한다.
수득한 화학식 I의 화합물 (여기서, Z는 산소 원자를 나타냄)은 임의로 삼차 아민의 존재하에 -20 내지 +40℃의 온도에서 히드록실아민 히드로클로라이드와 반응하여 이들의 상응하는 옥심 (Z가 =NOH를 의미하는 화학식 I, 여기서 히드록시기는 syn- 또는 anti-위치에 있을 수 있음)으로 전환될 수 있다. 적합한 삼차 염기는, 예를 들어 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아자비시클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,5-디아자비시클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)이고, 여기서 피리딘이 바람직하다. 이는 드로스피레논의 상응하는 3-옥시이미노 유도체의 제조에 대한 WO 98/24801의 기술과 유사하다.
화학식 I (여기서, Z는 2개의 수소 원자를 의미함)의 최종 생성물의 제조를 위한 3-옥소기의 제거는, 예를 들어 DE-A 28 05 490에 나타낸 지침에 따라 3-케토 화합물의 티오케탈의 환원성 절단에 의해 수행될 수 있다.
하기 실시예는 본 발명을 보다 자세하게 설명하기 위해 사용된다.
실시예
1
18-
메틸
-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-
노르
-17-
프레그나
-4,6-
디엔
-21,17-
카르 보락톤
o-포름산 트리에틸 에스테르 11 ml 및 디옥산/황산 (12+0.42) 11 ml를 디옥산 110 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (DE 3402329) 11.0 g의 용액에 첨가하였다. 3-에톡시-18-메틸-15β,16β-메틸렌-19-노르-17-프레그나-3,5-디엔-21,17-카르보락톤 14.4 g을 조 생성물로서 수득하였다. 이를 아세톤 380 ml 중에 용해시키고, 피리딘 2.3 ml, 아세트산나트륨 10.3 g, 물 28 ml 및 N-브로모숙신이미드 7.6 g과 혼합하고, 얼음조 온도에서 0.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수에서 교반하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 침전물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하였다. 6-브로모-18-메틸-3-옥소-15β,16β-메틸렌-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 17 g을 조 생성물로서 수득하였다. 이를 디메틸포름아미드 170 ml 중에 용해시키고, 100℃에서 1시간 동안 브롬화리튬 6.65 g 및 탄산리튬 7.87 g과 함께 교반하였다. 이어서, 빙수에서 교반하고, 침전물을 여과시키고, 물로 세척하고, 침전물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하였다. 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤으로 크로마토그래피한 후에, 융점이 187℃인 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤 (반응식 1의 화합물 2) 6.5 g을 수득하였다.
실시예
2
18-
메틸
-6α,7α-15β,16β-
디메틸렌
-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
디메틸 술폭시드 200 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤 5.8 g의 용액을 요오드화트리메틸술폭소늄 9.06 g 및 수소화나트륨 1.613 g (오일 중 55％ 현탁액)과 혼합하고, 실온에서 아르곤 분위기하에 20시간 동안 교반하였다. 이어서, 빙수에서 교반하여 약한 산성이 되게하고, 침전물을 여과하고, 침전물을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 물로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/아세톤으로 크로마토그래피하였다. 2-프로판올/아세톤으로부터 분획 III을 재결정화한 후에, 융점이 262℃인 결정으로서 18-메틸-6α,7α-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (화합물 3a) 0.8 g을 수득하였다.
[α]D = +89.7°(메탄올, c = 10.15 mg/ml)
실시예
3
18-
메틸
-6β,7β-15β,16β-
디메틸렌
-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
실시예 2의 방법에 따라, 분획 IV의 크로마토그래피 후에 융점이 189-190℃인 고형물로서 18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 (화합물 3b) 0.9 g을 수득하였다.
[α]D = -121.4°(클로로포름, c = 10.7 mg/ml) 및 [α]D = +137.9°(메탄 올, c = 10.63 mg/ml)
실시예
4
7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
테트라히드로푸란 7 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤 0.4 g의 용액에, 염화구리(I) 12 mg을 실온에서 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, -15℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 75 mg과 혼합하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 메틸마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3 M) 0.8 ml와 적가 혼합하고, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 -10℃에서 4N 염산과 혼합하고, 실온에서 1.5시간 동안 교반하고, 물에 첨가하고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 분획 I의 재결정화 후에, 융점이 250℃인 결정으로서 7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 182 mg을 수득하였다.
[α]D = 53.1 +/-0.3°(클로로포름, c = 10.3 mg/ml)
실시예
5
7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
실시예 4의 방법에 따라, 분획 II의 크로마토그래피 후에, 융점이 226℃인 고형물로서 7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 36 mg을 수득하였다.
[α]D = 9.0 +/- 0.5°(클로로포름, c = 10.2 mg/ml).
실시예
6
7α-에틸-18-
메틸
-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
염화구리(I) 15 mg을 실온에서 테트라히드로푸란 10 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤 0.5 g의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반한 후에, -15℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 93 mg과 혼합하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 에틸 마그네슘 브로마이드 용액 (디에틸 에테르 중 3 M) 1.0 ml와 적가 혼합하고, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 -10℃에서 2N 염산 3 ml와 혼합하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 분획 I의 재결정화 후에, 융점이 205-208℃인 결정으로서 7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르 보락톤 180 mg을 수득하였다.
[α]D = +34.4 +/- 0.3°(클로로포름, c = 10.3 mg/ml)
실시예
7
7β-에틸-18-
메틸
-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
실시예 6의 방법에 따라, 분획 II의 크로마토그래피 후에, 융점이 169-171℃인 고형물로서 7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 110 mg을 수득하였다.
[α]D = +30.8 +/- 0.5°(클로로포름, c = 10.1 mg/ml).
실시예
8
18-
메틸
-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7α-프로필-19-
노르
-17-
프레근
-4-엔-21,17-
카르보락톤
염화구리(I) 15 mg을 실온에서 테트라히드로푸란 10 ml 중 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤 0.5 g의 용액에 첨가하고, 10분 동안 교반한 다음, -15℃로 냉각시키고, 염화알루미늄 93 mg과 혼합하고, 이 온도에서 30분 동안 교반하고, 프로필마그네슘 브로마이드 용액 (테트라히드로푸란 중 2 M) 1.5 ml와 적가 혼합하고, -10℃에서 1시간 동안 교반하였다. 후처리를 위해, 반응 혼합물을 -10℃에서 2N 염산 3 ml와 혼합하고, 실온에서 0.5시간 동안 교반하고, 물에 붓고, 에틸 아세테이트로 3회 추출하고, 황산나트륨 상 에서 건조시키고, 진공하에 증발시켜 농축하고, 실리카 겔 상에서 헥산/에틸 아세테이트로 크로마토그래피하였다. 분획 I의 재결정화 후에, 융점이 167.5℃인 결정으로서 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7α-프로필-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 177 mg을 수득하였다.
[α]D = +31.2 +/- 0.3°(클로로포름, c = 10.1 mg/ml)
실시예
9
18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-
프로필
-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤
실시예 8의 방법에 따라, 분획 II의 크로마토그래피 후에, 융점이 90.9℃인 고형물로서 18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로필-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 105 mg을 수득하였다.
[α]D = +27.4 +/- 0.4°(클로로포름, c = 10.3 mg/ml).
Claims (17)
- 화학식 I의 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤.<화학식 I>
상기 식에서,Z는 산소 원자, 2개의 수소 원자, =NOR 또는 =NNHSO2R 기 (여기서, R은 수소 원자, 또는 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기임)를 의미하고,R4는 수소 원자, 할로겐 원자, 메틸기 또는 트리플루오로메틸기이고,R6 및/또는 R7은 α- 또는 β-위치에 있을 수 있고, 서로 독립적으로 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하거나, 또는R6은 수소 원자를 의미하고, R7은 α- 또는 β-위치의 탄소수 1 내지 4 또는 3 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미하거나, 또는R6 및 R7은 각각 수소 원자를 의미하거나, 또는R6 및 R7은 함께 α- 또는 β-위치의 메틸렌기 또는 추가의 결합을 의미한다. - 제1항에 있어서, Z가 산소 원자를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, Z가 =NOR 또는 =NNHSO2R 기 (여기서, R은 수소 원자를 나타냄)를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 수소 원자인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R4가 염소 원자인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 수소 원자를 나타내고, R7이 메틸기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R6이 수소 원자를 나타내고, R7이 프로필기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R6 및 R7이 함께 메틸렌기를 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서, R6 및 R7이 함께 이중 결합을 나타내는 것인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 있어서,18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레그나-4,6-디엔-21,17-카르보락톤,18-메틸-6α,7α-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,7α,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,7β,18-디메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,3-히드록실아미노-18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,4-클로로-18-메틸-6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,7α-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,7β-에틸-18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7α-프로필-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤,18-메틸-15β,16β-메틸렌-3-옥소-7β-프로필-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤인 화학식 I의 화합물.
- 제1항에 따른 하나 이상의 화합물 및 제약상 무해한 비히클을 함유하는 제약 제제.
- 제11항에 있어서, 1종 이상의 에스트로겐을 추가로 함유하는 제약 제제.
- 제12항에 있어서, 에티닐 에스트라디올을 함유하는 제약 제제.
- 제12항에 있어서, 천연 에스트로겐을 함유하는 제약 제제.
- 제14항에 있어서, 에스트라디올을 함유하는 제약 제제.
- 제14항에 있어서, 에스트라디올 발레레이트를 함유하는 제약 제제.
- 제14항에 있어서, 1종 이상의 결합 에스트로겐 (conjugated estrogen)을 함유하는 제약 제제.
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