KR20100102190A - １７-(１'-프로페닐)-１７-３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제 - Google Patents

１７-(１'-프로페닐)-１７-３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제 Download PDF

Info

Publication number
KR20100102190A
KR20100102190A KR1020107016940A KR20107016940A KR20100102190A KR 20100102190 A KR20100102190 A KR 20100102190A KR 1020107016940 A KR1020107016940 A KR 1020107016940A KR 20107016940 A KR20107016940 A KR 20107016940A KR 20100102190 A KR20100102190 A KR 20100102190A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
propenyl
oxidoestra
methyl
hydroxyimino
ene
Prior art date
Application number
KR1020107016940A
Other languages
English (en)
Inventor
울리히 클라르
요아힘 쿤케
롤프 볼만
얀 휘브너
스벤 링
토마스 프렌첼
프레데릭 멘게스
스테펜 보르덴
한스 페터 문
카트야 프렐레
Original Assignee
바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40679349&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20100102190(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 filed Critical 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트
Publication of KR20100102190A publication Critical patent/KR20100102190A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J21/00—Normal steroids containing carbon, hydrogen, halogen or oxygen having an oxygen-containing hetero ring spiro-condensed with the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/12—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for climacteric disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/18—Feminine contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/26—Androgens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/30—Oestrogens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/34—Gestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • A61P5/36—Antigestagens
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/38—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones
    • A61P5/42—Drugs for disorders of the endocrine system of the suprarenal hormones for decreasing, blocking or antagonising the activity of mineralocorticosteroids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J41/00—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring
    • C07J41/0005—Normal steroids containing one or more nitrogen atoms not belonging to a hetero ring the nitrogen atom being directly linked to the cyclopenta(a)hydro phenanthrene skeleton
    • C07J41/0016—Oximes
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/001—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class spiro-linked
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07J—STEROIDS
    • C07J53/00—Steroids in which the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton has been modified by condensation with a carbocyclic rings or by formation of an additional ring by means of a direct link between two ring carbon atoms, including carboxyclic rings fused to the cyclopenta(a)hydrophenanthrene skeleton are included in this class
    • C07J53/002—Carbocyclic rings fused
    • C07J53/004—3 membered carbocyclic rings
    • C07J53/007—3 membered carbocyclic rings in position 6-7

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 하기 일반 화학식 (I)을 갖는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체, 그리고 상기 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한 그의 용매화물, 수화물, 입체이성질체 및 염에 관한 것으로,
<화학식 I>
Figure pct00067

여기서, 라디칼 Z, R4, R6a, R6b, R7, R15, R16a, R16b 및 R18은 청구항 제1항에 제시된 의미를 가진다. 본 발명은 또한 상기 유도체의, 경구 피임용, 및 폐경전, 폐경전후 및 폐경후 이상 치료용 약제의 제조를 위한 용도, 그리고 상기 유도체를 함유하는 약제, 특히 언급된 경우에서의 그의 적용에 관한 것이다. 본 발명에 따른 유도체는 프로게스테론 효과를 가지며, 바람직한 경우에는 항-광물 부신피질호르몬 효과 및 약간의 안드로겐에 대하여 중립성인 효과도 가진다.

Description

１７-(１'-프로페닐)-１７-３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온 유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제{17-(1'-PROPENYL)-17-3'-OXIDOESTRA-4-EN-3-ONE DERIVATIVE, USE THEREOF, AND MEDICAMENT CONTAINING SAID DERIVATIVE}
본 발명은 프로게스테론 작용(progestational action)을 갖는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체, 그의 용도, 그리고 예를 들면 폐경전, 폐경전후 및 폐경후, 및 월경전 호소증상(complaints)의 치료를 위한 상기 유도체를 함유하는 의약 생성물에 관한 것이다.
스테로이드 구조를 바탕으로 하여 프로게스테론, 항광물부신피질호르몬, 항안드로겐 또는 항에스트로겐 작용을 갖는 화합물들은 예를 들면 19-노르-안드로스트-4-엔-3-온 또는 그의 유도체로부터 유래하는 것으로 문헌에 알려져 있다 (스테로이드 구조의 번호지정에 대해서는 예를 들면 문헌 [Fresenius/Gorlitzer 3rd Ed. 1991 "Organic-Chemical Nomenclature" p. 60 ff.]에 제시되어 있음).
예컨대, WO 2006/072467 A1호는 프로게스테론 작용을 가지며, 예를 들면 경구 피임제, 및 폐경후 호소증상의 치료를 위한 조제약에 사용되어 온 화합물 6β,7β-15β,16β-디메틸렌-3-옥소-17-프레근-4-엔-21,17β-카르보락톤 (드로스피레논)에 대해 개시하고 있다. 그러나, 프로게스토겐 수용체에 대한 그의 비교적 낮은 친화성, 및 그의 비교적 높은 배란-억제 투여량으로 인하여, 드로스피레논은 비교적 높은 하루 투여량인 3 mg으로 피임제에 함유된다. 드로스피레논은 또한 프로게스테론 작용 이외에 알도스테론-길항 (항광물부신피질호르몬) 및 항안드로겐 작용도 갖는 것 역시 특징으로 한다. 이러한 두 가지 특성은 드로스피레논을, 그의 약학적 프로필에 있어서, 드로스피레논과는 달리 경구적으로는 충분히 생체가용성이 아닌 천연 프로게스토겐, 프로게스테론과 매우 유사하게 만든다. 투여될 투여량을 낮추기 위하여, WO 2006/072467 A1호는 추가적으로 드로스피레논에 비해 더 높은 프로게스테론 효능을 갖는 18-메틸-19-노르-17-프레근-4-엔-21,17-카르보락톤 및 그를 함유하는 제약상 조제약을 제안하고 있다.
또한, US-A 3,705,179호는 예를 들면 항안드로겐 활성을 나타내며, 안드로겐과 연관된 질병의 치료에 적합한 스테로이드에 대해 개시하고 있다.
또한, EP 0 245 170 A1호에서는, 불포화 스피로에테르가 17 위치에, 그리고 방향족 잔기가 11 위치에 함유되어 있는 스테로이드 화합물이 개시되고 있다. 상기 화합물의 작용은 프로게스테론모방 또는 항-프로게스테론모방, 안드로겐 또는 항-안드로겐 및 항-당부신피질호르몬인 것으로 언급되고 있다.
본 발명의 목적은 프로게스토겐 수용체에 강하게 결합하는 가용 화합물을 제조하는 것이다. 또한, 상기 화합물은 바람직하게는 항광물부신피질호르몬 작용을 가지기도 해야 하며, 안드로겐 수용체와 관련하여 약간의 안드로겐 작용에 대해서는 중립성이어야 한다. 본 발명의 또 다른 필수적인 목적은 프로게스테론 작용 대 항광물부신피질호르몬 작용과 관련한 균형잡힌 작용 프로필을 달성함으로써, 프로게스테론 작용 대 항광물부신피질호르몬 작용의 비가 드로스피레논의 것 미만이도록 하는 것으로 구성된다.
이와 같은 목적은 청구항 제1항에 따른 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체, 본 발명의 청구항 제18항에 따른 상기 유도체의 용도, 그리고 특히 경구 피임용, 및 폐경전, 폐경전후 및 폐경후 호소증상의 치료용인 본 발명에 따른 유도체 1종 이상을 함유하는 청구항 제 20항에 따른 의약 생성물에 의해 달성된다. 본 발명의 유리한 구현예들은 종속항에 언급되어 있다.
일반 화학식 I을 갖는 본 발명에 따른 유도체 탄소 골격의 번호지정은, 예를 들면 인용된 문헌 [Fresenius]에 기술되어 있는 바와 같이, 일반적인 방식에서의 스테로이드 구조 번호지정에 따른다. R4, R6, R7, R15, R16 및 R18과 관련되는 한, 청구항에서 언급되는 잔기들의 번호지정도 유사한 방식으로 유도체 탄소 골격 상에서의 그의 결합 위치에 상응한다. 예를 들면, 잔기 R4는 본 발명에 따른 유도체의 C4-위치에 결합한다.
Z에 대하여 정의된 기들에 있어서, 기 NOR' 및 NNHSO2R'는 각각 =NOR' 또는 =NNH-SO2R'에 따라 N을 통한 이중 결합에 의해 유도체의 탄소 골격에 결합된다. NOR'에서의 OR'와 NNHSO2R'에서의 NHSO2R'은 동일- 또는 반대-위치에 있을 수 있다.
R', R6a, R6b, R7, R16a, R16b, R18, R19, R20, R21a, R21b 및 R22, 그리고 기타 경우에서의 알킬은 언급된 수의 탄소 원자, 또는 임의로 1-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 알킬 기, 예를 들면 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸, 헥실, 헵틸, 데실을 의미한다. R18에서의 알킬은 특히 메틸, 에틸, 프로필 또는 이소프로필을 의미하며, R22에서는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 이소펜틸, 네오펜틸 또는 헥실을 의미한다. 상기 알킬 기 R', R6a, R6b, R7, R16a, R16b, R18, R19, R20, R21a, R21b 및 R22는 또한 퍼플루오르화될 수 있거나, 또는 1-5개의 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C4-알콕시 기, C6-C12-아릴 기 (이들은 다시 1-3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다. 이에 따라 특히 알킬은 히드록시메틸렌 (HO-CH2), 히드록시에틸렌 (HO-C2H4), 히드록시프로필렌 (HO-C3H6) 및 히드록시부틸렌 (HO-C4H8) 및 이들의 이성질체를 나타낼 수도 있다.
R6a, R6b 및 R7에서의 알케닐은 2-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 알케닐 기, 예를 들면 비닐, 프로페닐, 부테닐, 펜테닐, 이소부테닐, 이소펜테닐을 의미한다.
R6a, R6b 및 R7에서의 알키닐은 2-10개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형의 알키닐 기, 예를 들면 에티닐, 프로피닐, 부티닐, 펜티닐, 이소부티닐, 이소펜티닐을 의미한다.
상기 알케닐 및 알키닐 기 R6a, R6b 및 R7은 1-5개의 할로겐 원자, 히드록실 기, C1-C3-알콕시 기, C6-C12-아릴 기 (이들은 다시 1-3개의 할로겐 원자에 의해 치환될 수 있음)에 의해 치환될 수 있다.
R7에서의 씨클로알킬은 3-6개의 탄소 원자를 갖는 씨클로알킬 기, 예를 들면 씨클로프로필, 씨클로부틸, 씨클로펜틸 및 씨클로헥실을 의미한다. 상기 씨클로알킬 기 R7은 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시 기에 의해 치환될 수 있다.
R' 및 기타 경우에서의 아릴은 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 치환 및 비치환의 카르보씨클릭 또는 헤테로씨클릭 잔기, 예를 들면 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NH2, NO2, N3, CN, C1-C10-알킬, C1-C10-아실, C1-C10-아실옥시 기에 의해 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있는 페닐, 나프틸, 퓨릴, 티에닐, 피리딜, 피라졸릴, 피리미디닐, 옥사졸릴, 피리다지닐, 피라지닐, 퀴놀릴, 티아졸릴을 의미한다. 아릴이 알킬, 알케닐 또는 알키닐 상의 치환체로서 다르게 언급되지 않는 한, 그것은 특히 6-12개의 고리 탄소 원자를 갖는 아릴 기에 관련된다.
R'에서의 아랄킬은 고리에 14개 이하의 탄소 원자, 바람직하게는 6 내지 10개의 탄소 원자를 함유하고, 알킬 사슬에 1 내지 8개, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유할 수 있는 아랄킬 기를 의미한다. 아랄킬 잔기로는, 예를 들면 벤질, 페닐에틸, 나프틸메틸, 나프틸에틸, 퓨릴메틸, 티에닐에틸, 피리딜프로필이 고려될 수 있다. 상기 고리는 할로겐, OH, O-알킬, CO2H, CO2-알킬, NO2, N3, CN, C1-C20-알킬, C1-C20-아실, C1-C20-아실옥시 기에 의해 단독으로 또는 다중으로 치환될 수 있다.
알콕시 (O-알킬)가 언급되는 경우, 그것은 1-4개의 탄소 원자를 갖는 알콕시 기를 지칭한다. 알콕시는 특히 메톡시, 에톡시 및 프로폭시일 수 있다.
아실 (CO-알킬)이 언급되는 경우, 그것은 1-20개의 탄소 원자를 갖는 아실 기를 지칭한다. 아실은 특히 포르밀, 아세틸, 프로피오닐 및 부티릴일 수 있다.
아실옥시 (O-CO-알킬)가 언급되는 경우, 그것은 1-20개의 탄소 원자를 갖는 아실옥시 기를 지칭한다. 아실옥시는 특히 포르밀옥시, 아세틸옥시, 프로피오닐옥시 및 부티릴옥시일 수 있다.
할로겐은 플루오르, 염소 또는 브롬을 의미한다. 이들 중, 염소가 바람직하다.
본 발명은 하기의 일반 화학식 I을 갖는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체에 관한 것이며:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서
Z는 산소, 2개의 수소 원자, NOR' 및 NNHSO2R'를 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 R'는 수소, C1-C10-알킬, 아릴 또는 C7-C20-아랄킬이며,
R4는 수소 및 할로겐을 포함하는 군에서 선택되고,
또한
R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7은 수소, C1-C10-알킬, C3-C6-씨클로알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되거나,
또는
R6a, R7은 함께 산소 또는 메틸렌 기를 형성하거나, 또는 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R6b는 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되며,
또한
R15는 수소이고,
R16a, R16b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되거나,
또는
R15, R16a는 함께 산소를 형성하거나, 또는 C15와 C16 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R16b는 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
R18은 수소 및 C1-C3-알킬을 포함하는 군에서 선택된다.
또한, 본 발명은 해당 유도체의 모든 입체이성질체를 포함한, 본 발명에 따른 유도체의 용매화물, 수화물 및 염에 관한 것이기도 하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, Z는 산소, NOR' 및 NNHSO2R'를 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, Z는 산소를 나타낸다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R4는 수소 및 염소를 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R6a 및 R6b는 함께 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R7은 수소, 메틸, 에틸 및 비닐을 포함하는 군에서 선택된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R6a 및 R7은 함께 메틸렌 기를 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R6a 및 R7은 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R15는 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R15 및 R16a는 함께 산소 원자를 형성하거나, 또는 C15와 C16 사이에 이중 결합을 형성하면서 생략된다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R16a는 수소이며, R16b는 메틸이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R16a 및 R16b는 수소이다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R16a 및 R16b는 함께 메틸렌을 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R16a 및 R16b는 함께 1,2-에탄디일을 형성한다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구현예에 있어서, R18은 수소 및 메틸을 포함하는 군에서 선택된다.
Z가 산소 또는 NOR'이고, 여기서 R'는 수소, C1-C6-알킬, 아릴 또는 C7-C12-아랄킬이며,
R4는 수소 또는 할로겐이고,
R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐, C2-C6-알키닐을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7은 수소, C1-C6-알킬, C3-C6-씨클로알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이거나,
또는
R6a, R7은 함께 메틸렌 기를 형성하거나, 또는 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R6b는 수소, C1-C6-알킬, C2-C6-알케닐 또는 C2-C6-알키닐이며,
또한
R15는 수소이고,
R16a, R16b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군에서 선택되거나,
또는
R15, R16a는 C15와 C16 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R16b는 수소 및 C1-C6-알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
R18은 수소 또는 C1-C2-알킬인,
일반 화학식 I을 갖는 화합물이 특히 바람직하며, 이 경우에는 해당 유도체의 모든 입체이성질체를 포함한, 본 발명에 따른 유도체의 용매화물, 수화물 및 염도 포함된다.
Z가 산소 또는 NOR'이고, R'는 수소 또는 C1-C3-알킬이며,
R4는 수소, 염소 또는 브롬이고,
R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C3-알킬 및 C2-C4-알케닐을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
R7은 수소, C1-C4-알킬, C3-C4-씨클로알킬 또는 C2-C4-알케닐이거나,
또는
R6a, R7은 함께 메틸렌 기를 형성하거나, 또는 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R6b는 수소, C1-C3-알킬 또는 C2-C4-알케닐이며,
또한
R15는 수소이고,
R16a, R16b는 수소이거나, 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나,
또는
R15, R16a는 C15와 C16 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
R16b는 수소이고,
R18은 수소 또는 메틸인,
일반 화학식 I을 갖는 화합물이 더욱 특히 바람직하며, 이 경우에는 해당 유도체의 모든 입체이성질체를 포함한, 본 발명에 따른 유도체의 용매화물, 수화물 및 염도 포함된다.
일반 화학식 I을 갖는 화합물의 모든 가능한 입체이성질체, 및 라세미체를 포함한 이성질체 혼합물들이 의거 명시적으로 포함된다. 스테로이드 기본 구조 상의 언급된 각 치환체들은 α-위치 및 β-위치 모두에 있을 수 있다. 또한, 이중 결합을 함유하며 각 탄소 원자 상의 이중 결합이 수소가 아닌 하나 이상의 치환체를 보유하는 스테로이드 기본 구조 상의 치환체들은 E- 및 Z- 모두로 배열될 수 있다. 상기 구조 중 2개의 인접 탄소 원자에 결합된 기, 예를 들면 산소 원자, 메틸렌 또는 1,2-에탄디일은 α,α-위치 또는 β,β-위치 중 어느 것으로 결합된다.
용매화물, 특히 수화물 형태의 본 발명에 따른 유도체 역시 명시적으로 포함되며, 그에 따라 본 발명에 따른 화합물은 본 발명에 따른 화합물 결정 격자의 구조 요소로서 극성 용매, 특히 물을 함유할 수 있다. 상기 극성 용매, 특히 물은 화학양론적 비율로, 또는 심지어는 비화학양론적 비율로 존재할 수 있다. 화학양론적 용매화물 및 수화물은 헤미-, (세미-), 모노-, 세스퀴-, 디-, 트리-, 테트라-, 펜타- 등의 용매화물 또는 수화물로도 지칭된다.
산 관능기가 존재하는 경우에는, 유기 및 무기 염기의 생리학적으로 상용성인 염이 염으로서 적합하며, 그 예는 용이하게 가용성인 알칼리-금속 및 알칼리토 염, 그리고 N-메틸-글루카민, D-메틸-글루카민, 에틸-글루카민, 라이신, 1,6-헥사디아민, 에탄올아민, 글루코사민, 사르코신, 세리놀, 트리스-히드록시-메틸-아미노메탄, 아미노프로판디올, 소바크(Sovak)-염기, 1-아미노-2,3,4-부탄트리올의 염이다. 염기성 관능기가 존재하는 경우에는, 유기 및 무기 산의 생리학적으로 상용성인 염이 적합한데, 예컨대 특히 염산, 황산, 인산, 시트르산, 타르타르산의 것이다.
본 발명에 따른 화합물 또는 유도체가 우수한 프로게스테론 작용을 가지고 있다는 것이 발견되었다. 또한, 본 발명에 따른 일부 흥미로운 화합물들은 광물부신피질호르몬 수용체와 상호작용함으로써, 길항 작용을 부여할 수 있다. 또한, 본 발명에 따른 화합물은 안드로겐 수용체와 관련하여 약간의 안드로겐 작용에 대해서는 중립성을 가진다. 주요 화합물들의 또 다른 특성은 프로게스테론 수용체 및 광물부신피질호르몬 수용체에 대한 상기 화합물의 결합이 서로에 대하여 균형잡혀 있다는 것, 즉 그에 따라 그의 프로게스테론 수용체에 결합하는 능력 대 광물부신피질호르몬 수용체에 결합하는 능력의 비가 드로스피레논 경우에서의 것 미만이라는 것이다. 따라서, 주어진 프로게스테론 작용에서의 상기 화합물의 항광물부신피질호르몬 작용은 드로스피레논을 사용한 것 미만이다. 그에 따라, 주어진 본 발명에 따른 화합물의 투약량이 그의 프로게스테론 작용을 기준으로 하는 경우, 상기 투약량에서의 상기 화합물의 항광물부신피질호르몬 작용은 드로스피레논을 사용한 것 미만이다.
하기에 열거된 화합물이 특히 바람직하다 (또한, 나중에 기술되는 합성 실시예도 참조한다):
Figure pct00002
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
프로게스테론 효능을 바탕으로, 일반 화학식 I을 갖는 상기 신규 화합물들은 피임용 의약 생성물에 단독으로 또는 에스트로겐과 조합되어 사용될 수 있다.
따라서, 본 발명에 따른 유도체는, 호르몬 대체 요법 (HRT)을 위한 조제약에서의 사용을 포함하여, 경구 피임, 그리고 폐경전, 폐경전후 및 폐경후 호소증상의 치료를 위한 의약 생성물의 제조에 특히 적합하다.
바람직한 작용 프로필로 인하여, 본 발명에 따른 유도체는 또한 두통, 우울감, 보수성(water retention) 및 유방통과 같은 월경전 호소증상의 치료에 매우 특히 적합하다.
본 발명에 따른 유도체의 사용은 프로게스테론, 및 바람직하게는 또한 항광물부신피질호르몬 작용, 그리고 약간의 안드로겐 작용에 대한 중립성을 갖는 의약 생성물의 제조에 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 유도체를 사용한 치료는 바람직하게는 인간에 적용되나, 관련 포유동물 종, 예를 들면 개 및 고양이 상에서 수행될 수도 있다.
본 발명에 따른 유도체의 의약 생성물로서의 사용에 있어서, 그것은 1종 이상의 적합한 제약상 무해한 첨가제, 예를 들면 담체와 조합된다. 상기 첨가제는 예를 들면 비경구, 바람직하게는 경구 적용에 적합한 것이다. 관련 물질로는 제약상 적합한 유기 또는 무기 불활성 첨가제들, 예를 들면 물, 젤라틴, 아라비아 고무, 락토스, 전분, 마그네슘 스테아레이트, 활석, 식물성 오일, 폴리알킬렌 글리콜 등이 있다. 상기 의약 생성물은 예를 들면 정제, 코팅 정제, 좌약, 캡슐로서의 고체 형태, 또는 예를 들면 용액, 현탁액 또는 에멀션으로서의 액체 형태일 수 있다. 임의로, 그것은 또한 부형제, 예컨대 보존제, 안정화제, 침윤제 또는 에멀션화제, 삼투압을 변경하기 위한 염 또는 버퍼를 함유한다. 비경구 적용을 위해서는, 오일 용액이 특히 적합한데, 예를 들면 참깨 오일, 피마자 오일 및 면실 오일 중의 용액이 적합하다. 용해도를 증가시키기 위해서는, 가용화제 예를 들면 벤질 벤조에이트 또는 벤질 알콜이 첨가될 수 있다. 본 발명에 따른 유도체를 경피 시스템에 도입함으로써 그것을 경피적으로 적용하는 것 역시 가능하다. 경구 적용을 위해서는, 특히 정제, 코팅 정제, 캡슐, 환약, 현탁액 또는 용액이 고려될 수 있다.
투여 경로의 다른 예로는 질내 또는 자궁내 투여가 있다. 이는 예를 들면 적합한 가용화제, 분산제 또는 에멀션화제가 있거나 없는 수용액 또는 오일 용액과 같이, 생리학적으로 허용되는 용액을 사용하여 가능하다. 적합한 오일의 예는 땅콩 오일, 면실 오일, 피마자 오일 또는 참깨 오일이다. 선택이 이에 제한되는 것은 결코 아니다.
질내 또는 자궁내 투여에 있어서는, 오랜 기간 (예컨대 1, 2, 3, 4 또는 5년) 동안 본 발명의 활성 물질을 용기로부터 방출하는 질내 시스템 (예컨대 질용 고리, VRS) 또는 자궁내 시스템 (IUS)와 같은 특별한 시스템을 사용하는 것이 가능하다.
언급될 수 있는 자궁내 시스템의 대표적인 예는 미레나(MIRENA)®이다. 이것은 바이엘 셰링 파르마(Bayer Schering Pharma) AG 사의 T-형상 레보노르게스트렐(levonorgestrel)-방출 자궁내 시스템이다.
투여는 또한, 예를 들면 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘 중합체와 같은 불활성 담체 물질로 구성되는 이식 저장소 시스템을 통하여 가능하다. 이러한 저장소 시스템은 오랜 기간 (예컨대 3개월 내지 3년) 동안 조절되는 방식으로 활성 성분을 방출하며, 피하에 이식된다.
피임 조제약에서의 본 발명에 따른 유도체의 투약량은 일 당 0.01 내지 10 mg이어야 한다. 월경전 호소증상의 치료에서의 하루 투여량은 0.1 내지 20 mg 부근이다. 피임 조제약 및 월경전 호소증상 치료용 의약 생성물 중의 본 발명에 따른 프로게스테론 유도체는 바람직하게는 경구로 투여된다. 상기 하루 투여량은 바람직하게는 단일 투여분으로서 투여된다. 상기언급된 투약량은 경구 투여 형태에 관한 것이다.
저장소용 제제의 사용시에는, 상기언급된 경구 투약량과 등가인 적절한 투약량이 상기한 저장소 시스템으로부터 매일 연속적으로 방출됨으로써, 오랜 기간 동안 사용된다.
프로게스테론 및 에스트로겐 활성 성분은 바람직하게는 피임 조제약 중에서 경구로 함께 적용된다. 상기 하루 투여량은 바람직하게는 단일 투여분으로서 투여된다. 저장소용 제제, 예를 들면 IUS는 일반 화학식 1의 화합물을 일 당 0.005 내지 10 mg의 양으로 방출한다.
에스트로겐으로는, 합성 에스트로겐, 바람직하게는 에티닐에스트라디올은 물론 메스트라놀, 그리고 피토에스트로겐을 포함한 천연 에스트로겐이 고려될 수 있다.
에스트로겐은 에티닐에스트라디올 0.01 내지 0.04 mg의 약학적 활성에 상응하는 일 당 양으로 투여된다. 상기 양은 경구 투여 형태에 관한 것이다. 다른 투여 경로가 선택되는 경우, 상기언급된 경구 투약량 등가에 상당하는 적절한 투약량이 사용되어야 한다.
폐경전, 폐경전후 및 폐경후 호소증상의 치료, 및 호르몬 대체 요법을 위한 의약 생성물 중의 에스트로겐으로는, 천연 에스트로겐, 특히 에스트라디올은 물론 에스트라디올의 에스테르, 예를 들면 에스트라디올 발레레이트, 또한 공액 에스트로겐(conjugated estrogen) (CEE = 공액 말 에스트로겐)이 주로 사용된다.
하기의 방법에 의해 본 발명에 따른 화합물의 프로게스테론, 항광물부신피질호르몬, 및 안드로겐 또는 항안드로겐 작용을 조사하였다:
1. 프로게스테론 수용체 결합 시험:
프로게스테론 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터의 세포질액을 사용하여, 수용체로부터 참조 물질로서의 3H-프로게스테론을 치환하는 능력으로 프로게스테론 수용체에 대한 경쟁적 결합을 측정하였다. 화합물이 프로게스테론에 상응하는 친화성을 갖는 경우, 이것은 경쟁 계수 (CF) 1에 해당한다. 1을 초과하는 CF 값은 프로게스테론 수용체에 대한 더 낮은 친화성을 특징으로 하며, 1 미만의 CF 값은 더 높은 친화성을 특징으로 한다.
2. 광물부신피질호르몬 수용체 결합 시험:
하기의 변형을 사용하여, 1에서와 같이 시험을 수행하였다: 광물부신피질호르몬 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터의 세포질액을 사용하였으며, 참조 물질이 3H-알도스테론이었음.
3. 안드로겐 수용체 결합 시험:
하기의 변형을 사용하여, 1에서와 같이 시험을 수행하였다: 안드로겐 수용체-발현 곤충 세포 (Hi5)로부터의 세포질액을 사용하였으며, 참조 물질이 3H-테스토스테론이었음.
상기 결합 시험들의 결과 및 경쟁 계수 CF (PR)와 CR (MR)의 비를 표 1에 나타내었으며, 여기에는 비교를 위하여 참조 물질 A로서의 드로스피레논의 수용체 결합 값도 나타내었다.
4. 교차활성화 시험에 의한 프로게스테론 작용의 측정:
분석에 사용된 세포의 배양에 사용된 배양 매체는 10 % FCS (바이오크롬(Biochrom) 사, S0115, 배치 #615B), 4　mM L-글루타민, 1 % 페니실린/스트렙토마이신, 1　mg/ml G418 및 0.5　㎍/ml 퓨로마이신을 포함하는 DMEM (둘베코 사의 변형 이글 배지(Dulbecco's Modified Eagle Medium): 4500　mg/ml 글루코스; PAA 사, #E15-009)이었다.
리포터 세포주 (PR-리간드-결합 도메인 및 Gal4-교차활성화 도메인으로부터의 융합 단백질, 및 Gal4-응답성 프로모터의 조절하에 루시퍼라제를 함유하는 리포터 구조를 사용하여 안정하게 핵산전달감염된 CHO K1 세포)를 웰 당 4×104 세포의 밀도로 각각 96 웰을 갖는 백색의 불투명 조직 배양 플레이트 (퍼킨엘머(PerkinElmer) 사, #P12-106-017)에 접종하고, 3 % DCC-FCS (활성탄으로 처리하여 혈청에 함유되어 있는 방해 성분들을 제거한 혈청)을 포함하는 배양 매체 중에서 유지하였다. 8시간 후에 시험 화합물을 첨가하고, 상기 화합물을 사용하여 16시간 동안 세포를 배양하였다. 시험은 3반복으로 수행되었다. 배양 종료 후, 작용인자(effector)를 함유하는 매체를 제거하고, 용해 버퍼로 대체하였다. 루시퍼라제 분석 기질 (프로메가(Promega) 사, #E1501)을 첨가한 후, 이어서 상기 96-웰 플레이트를 미세플레이트 발광측정기 (페라스타(Pherastar), BMG 랩테크(Labtech) 사)에 넣고, 발광을 측정하였다. 투여량-효과 관계 계산용 소프트웨어를 사용하여 IC50 값을 평가하였다. 표 2는 상기 시험 결과, 및 비교를 위한 참조 물질 A로서의 드로스피레논에서의 상응하는 결과를 나타낸다.
5. 교차활성화 시험에 의한 항광물부신피질호르몬 작용의 측정:
상기한 교차활성화 시험에서와 같이 시험 물질의 항광물부신피질호르몬 활성을 측정하였다.
하기의 변형을 사용하였다: 본 경우에서는 인간 광물부신피질호르몬 수용체를 발현하며, 스테로이드 호르몬-응답성 프로모터의 조절하에 루시퍼라제를 함유하는 리포터 구조를 일시적으로 함유하는 리포터 세포 주 (MDCK 세포)를 사용하였음.
분석에 사용된 세포의 배양에 사용된 배양 매체는 100 U 페니실린/0.1　mg/ml 스트렙토마이신 (PAA 사, Cat: P11-010), 4　mM L-글루타민 (PAA 사, Cat: M11-004) 및 소 태아 혈청 (바이오 휘태커(BIO Witthaker) 사, Cat: DE14-801F)이 제공된 DMEM EARLE'S MEM (PAA 사, Cat.: E15-025)이었다.
항광물부신피질호르몬 효능의 측정을 위하여, 1 nM의 알도스테론 (시그마(SIGMA) 사의 A-6628, Lot 22H4033)을 세포에 첨가함으로써, 리포터 유전자의 거의 최대 자극을 달성하였다. 효과의 억제는 물질의 광물부신피질호르몬-길항 작용을 표시하였다 (표 2; 비교용으로는 드로스피레논 (A)의 상응 값).
6. 교차활성화 시험에 의한 안드로겐/항안드로겐 작용의 측정:
상기한 교차활성화 시험에서와 같이 시험 물질의 안드로겐/항안드로겐 작용을 측정하였다.
하기의 변형을 사용하였다: 본 경우에서는 안드로겐 수용체, 및 스테로이드 호르몬-응답성 프로모터의 조절하에 루시퍼라제를 함유하는 리포터 구조를 발현하는 리포터 세포 주 (PC3 세포)를 사용하였음.
분석에 사용된 세포의 배양에 사용된 배양 매체는 100 U 페니실린/0.1　mg/ml 스트렙토마이신 (PAA 사, Cat: P11-010), 4　mM L-글루타민 (PAA 사, Cat: M11-004) 및 소 태아 혈청 (바이오 휘태커 사, Cat: DE14-801F)이 제공된, 페놀 레드가 없는 RPMI 매체 (PAA 사, #E15-49)였다.
항안드로겐 효능의 측정을 위하여, 0.05 nM의 R1881을 세포에 첨가함으로써, 리포터 유전자의 거의 최대 자극을 달성하였다. 효과의 억제는 물질의 안드로겐-길항 작용을 표시하였다 (표 2; 비교용으로는 드로스피레논 (A)의 상응 값).
본원에서 개시 화합물의 제조에 대해 기술되지 않는 경우, 그것은 업계 숙련자에게 알려져 있는 것이거나, 또는 공지의 화합물 또는 본원에서 기술되는 방법과 유사하게 제조될 수 있는 것이다. 이성질체 혼합물은 일반적인 방법, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피 또는 염 형성에 의해 개별 화합물로 분리될 수 있다. 상기 염은 일반 화학식 I을 갖는 화합물의 용액에 임의로 용액 상태인 등가량 또는 과량의 염기 또는 산을 첨가하고, 필요에 따라 침전물을 분리하거나, 일반적인 방식으로 용액을 처리하는 것에 의해, 보통의 방식으로 제조된다.
일반 화학식 I을 갖는 화합물은 일반 화학식 1a (반응식 2) 또는 1b (반응식 3)를 갖는 화합물로부터 시작하여, 반응식 1에 제시된 방법에 따라 제조되며, 여기서 R4, R6a, R6b, R7, R15, R18 및 Z는 전기에 언급된 의미를 가지고,
R6, R7은 8b에서는 함께 산소 또는 메틸렌 기를 형성하며,
R16a, R16b는 32a 및 40a에서는 함께 메틸렌을 형성하고,
32b 및 40b에서는 함께 1,2-에탄디일을 형성하며,
32c 및 40c에서는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
U는 산소, 2개의 알콕시 기 OR19, 선형 또는 분지형일 수 있는 C2-C10-알킬렌-α,ω-디옥시 기이며, R19는 C1-C20-알킬 잔기를 나타내고,
R20은 C1-C20-알킬 잔기이며,
X는 NR21aR21b 기 또는 알콕시 기 OR22이고,
R21a, R21b는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 함께 선형 또는 분지형일 수 있는 C4-C10-α,ω-알킬렌 기를 형성하며,
R22는 C1-C20-알킬 잔기이다.
업계 숙련자라면, 합성 변형에 대한 기술에서는 항상 필요에 따라 스테로이드 구조 상에 존재하는 다른 관능기가 적합하게 보호되는 것으로 가정된다는 것을 알 수 있다.
일반 화학식 5, 8a, 10 또는 12를 갖는 화합물의 형성을 수반하는 6,7-이중 결합의 도입은 각각 3,5-디엔올 에테르 4, 7, 9 또는 11의 브롬화에 이어지는 브롬화 수소의 제거에 의해 수행된다 (예를 들면 문헌 [J. Fried, J.A. Edwards, Organic Reactions in Steroid Chemistry , Van Nostrand Reinhold Company 1972, p. 265-374] 참조).
화합물 4, 7, 9 또는 11의 디엔올 에테르 브롬화는 예를 들면 문헌 [Steroids 1, 233 (1963)]의 명세서에서와 유사하게 수행될 수 있다. 일반 화학식 5, 8a, 10 또는 12를 갖는 화합물의 형성을 수반하는 브롬화 수소 제거는 비양성자성 용매, 예컨대 디메틸포름아미드 중에서 염기성 반응물, 예를 들면 LiBr 또는 Li2CO3와 함께 6-브로모 화합물을 50-120 ℃의 온도로 가열하거나, 또는 다르게는 콜리딘 또는 루티딘과 같은 용매 중에서 상기 6-브로모 화합물을 가열하는 것에 의해 달성된다.
치환체 R4의 도입은 예를 들면 일반 화학식 3, 5, 6, 8a, 8b 또는 10 중 하나를 갖는 화합물에서 시작하여, 알칼리 조건하에서의 과산화수소를 사용한 4,5-이중 결합의 에폭시화, 및 적합한 용매 중에서의 생성되는 에폭시드의 일반 화학식 H-R4를 갖는 산과의 반응에 의해 수행될 수 있으며, 여기서 R4는 할로겐 원자, 바람직하게는 염소 또는 브롬일 수 있다. R4가 브롬을 의미하는 화합물은 예를 들면 디메틸포름아미드 중에서 요오드화 구리(I)의 존재하에 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)메틸 아세테이트와 반응됨으로써, R4가 플루오르를 의미하는 화합물을 형성할 수 있다. 다르게는, 일반 화학식 3, 5, 6, 8a, 8b 또는 10 중 하나를 갖는 화합물에서 시작하여, 적합한 염기, 예를 들면 피리딘의 존재하의 염화 술푸릴 또는 브롬화 술푸릴과의 반응에 의해 직접적으로 할로겐이 도입됨으로써, R4가 염소 또는 브롬을 의미할 수 있다.
화합물 5 또는 12는 예를 들면 디메틸술폭소늄 메틸화물을 사용하는 공지의 방법 (예를 들면 DE-A 11 83 500호, DE-A 29 22 500호, EP-A 0 019 690호, US-A 4,291,029호; 문헌 [J. Am . Chem . Soc . 84, 867 (1962)] 참조)에 의한 6,7 이중 결합의 메테닐화에 의해, 화합물 8b 또는 13 (R6, R7이 함께 메틸렌 기를 형성)으로 전환되는데, α- 및 β-이성질체의 혼합물이 수득되며, 그것은 예컨대 크로마토그래피에 의해 개별 이성질체로 분리될 수 있다.
8b 또는 13 유형의 화합물은 실시예에 기술되어 있는 바와 같이, 또는 본 명세서와 유사하게 거기에 기술되어 있는 것들과 유사한 반응물들을 사용하여 수득될 수 있다.
스피로고리형 화합물 10 (R6a, R6b가 함께 1,2-에탄디일을 형성)의 합성은 화합물 3 또는 6에서 시작하는데, 이것은 먼저 3-아미노-3,5-디엔 유도체 7 (X = NR21aR21b)로 전환된다. 알콜 용액 중 포르말린과의 반응에 의해, 6-히드록시메틸렌 유도체 8a (R6 = 히드록시메틸렌)가 수득된다. 히드록실 기를 메실레이트, 토실레이트 또는 심지어는 벤조에이트와 같은 이탈 기로 전환시킨 후, 디메틸 술폭시드와 같은 적합한 용매 중에서의 알칼리 수산화물, 알칼리 알콜레이트와 같은 염기를 사용한 요오드화 트리메틸술폭소늄과의 반응에 의해 화합물 10이 제조될 수 있다.
6-메틸렌 기의 도입을 위하여, 화합물 8a (R6 = 히드록시메틸렌)는 예를 들면 디옥산/물 중 염산을 사용하여 탈수될 수 있다. 히드록실 기를 메실레이트, 토실레이트 또는 심지어는 벤조에이트와 같은 이탈 기로 전환시킴으로써, 화합물 10 (R6a, R6b가 함께 메틸렌을 형성)이 역시 제조될 수 있다 (DE-A 34 02 329호, EP-A 0 150 157호, US-A 4,584,288호; 문헌 [J. Med . Chem . 34, 2464 (1991)] 참조).
6-메틸렌 화합물 10의 또 다른 제조 가능성은 클로로포름과 같은 적합한 용매 중에서의, 예를 들면 인 옥시클로리드 또는 5염화 인을 갖는 나트륨 아세테이트 존재하의, 4(5) 불포화 3-케톤, 예를 들면 화합물 8a (R6 = 수소)의 포름알데히드 아세탈과의 직접적인 반응이다 (예를 들면 문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Synthesis 34 (1982)] 참조).
상기 6-메틸렌 화합물은 R6a가 메틸이며, R6b와 R7이 C6과 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되는 일반 화학식 10의 화합물을 제조하는 데에 사용될 수 있다.
이를 위해서는, 예를 들면 문헌 [Tetrahedron 21, 1619 (1965)]에 기술되어 있는 방법을 사용하는 것이 가능한데, 여기에서는 수소에 의하거나, 또는 소량의 씨클로헥센과 함께 가열하는 것에 의한 것 중 어느 것으로 예비처리된 5 % 팔라듐/목탄 촉매를 사용하여 에탄올 중에서 6-메틸렌 화합물을 가열하는 것에 의해 이중 결합의 이성질체화가 달성된다. 이성질체화는 또한, 반응 혼합물에 소량의 씨클로헥센이 첨가되는 경우, 예비처리되지 않은 촉매를 사용하여 수행될 수도 있다. 소비율의 수소화 생성물의 형성은 과량의 나트륨 아세테이트를 첨가하는 것에 의해 방지될 수 있다.
다르게는, 화합물 9 (X = OR22)가 전구체로서 사용될 수 있다. 6-메틸-4,6-디엔-3-온 유도체의 직접적인 제조에 대해 기술된 바 있다 (문헌 [K. Annen, H. Hofmeister, H. Laurent and R. Wiechert, Lieb . Ann . 712 (1983)] 참조).
적합한 조건하에서, 수소화에 의해 6-메틸렌 화합물 (10: R6a, R6b가 함께 메틸렌을 형성)로부터 R6b가 α-메틸 관능기를 나타내는 화합물 10이 제조될 수 있다. 최상의 결과 (exo-메틸렌 관능기의 선택적 수소화)는 전달-수소화 (문헌 [J. Chem . Soc. 3578 (1954)])에 의해 달성된다. 6-메틸렌 유도체 10이 수소화물 공여체, 예를 들면 씨클로헥센의 존재하에 적합한 용매, 예를 들면 에탄올 중에서 가열되는 경우에는, 6α-메틸 유도체가 매우 우수한 수율로 수득된다. 소비율의 6β-메틸 화합물은 산 조건하에서 이성질체화될 수 있다 (문헌 [Tetrahedron 1619 (1965)]).
6β-메틸 화합물의 선택적인 제조 역시 가능하다. 이를 위하여, 화합물 8a와 같은 4-엔-3-온은 촉매촉진량의 산, 예를 들면 p-톨루엔술폰산의 존재하에 예를 들면 디클로로메탄 중 에틸렌 글리콜, 트리메틸 오르소포르메이트와 반응됨으로써, 상응하는 3-케탈을 산출한다. 이와 같은 케탈화 동안에는, 이중 결합의 위치 C5로의 이성질체화가 존재한다. 이와 같은 5-이중 결합의 선택적인 에폭시화는 예를 들면 디클로로메탄과 같은 적합한 용매 중의 유기 과-산, 예컨대 m-클로로퍼벤조산을 사용하는 것에 의해 달성된다. 대안으로서, 상기 에폭시화는 예를 들면 헥사클로로아세톤 또는 3-니트로트리플루오로아세토페논의 존재하에 과산화 수소를 사용하여 수행될 수도 있다. 다음에, 형성되는 5,6α-에폭시드는 적절한 할로겐화 알킬마그네슘 또는 알킬리튬 화합물을 사용하여 축상으로 개방될 수 있다. 이와 같은 방식으로, 5α-히드록시-6β-알킬 화합물이 수득된다. 3-케토 보호 기가 약산 조건 (0 ℃에서 아세트산 또는 4 N 염산)에서의 처리에 의해 절단됨으로써, 5α-히드록시 관능기가 수득될 수 있다. 예컨대 묽은 수산화 나트륨 수용액을 사용한 5α-히드록시 관능기의 염기성 제거는 β 위치에 6-알킬 기를 갖는 3-케토-4-엔 화합물을 산출한다. 다르게는, 더 가혹한 조건 (수성 염산 또는 또 다른 강산을 사용)에서의 케탈의 절단은 상응하는 6α-알킬 화합물을 산출한다.
일반 화학식 6을 갖는 화합물을 형성시키기 위한 7-알킬, 7-알케닐 또는 7-알키닐 기의 도입은 구리 염 작용하에서의 일반 화학식 5를 갖는 전구체에 대한 상응하는 유기금속 화합물의 1,6-첨가에 의해 수행된다. 마그네슘 및 아연과 같은 2가 금속이 바람직하며; 염소, 브롬 및 요오드가 상대이온으로서 바람직하다. 적합한 구리 염은 1가 또는 2가의 구리 화합물, 예를 들면 염화 구리, 브롬화 구리 또는 구리 아세테이트이다. 반응은 불활성 용매, 예를 들면 테트라히드로퓨란, 디에틸 에테르 또는 디클로로메탄 중에서 이루어진다.
Z가 산소 원자를 나타내는 수득 화합물 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 또는 12는 -20 내지 +40 ℃ 사이의 온도에서 3차 아민 존재하의 히드록실아민 히드로클로리드, 알킬옥시아민 히드로클로리드 또는 술포닐 히드라진과의 반응에 의해 그의 상응하는 E/Z-배열 옥심 또는 술포닐 히드라존 (Z가 NOR', NNHSO2R'를 나타내는 일반 화학식 I)으로 전환될 수 있다. 적합한 3차 염기는 예를 들면 트리메틸아민, 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘, 1,5-디아지비씨클로[4.3.0]논-5-엔 (DBN) 및 1,5-디아자비씨클로[5.4.0]운데크-5-엔 (DBU)로서, 피리딘이 바람직하다. 유사한 방법이 예를 들면 WO 98/24801 A호에 드로스피레논의 상응하는 3-옥시이미노 유도체의 제조에 대하여 기술되어 있다.
Z가 2개의 수소 원자를 나타내는 일반 화학식 I을 갖는 최종 생성물의 제조를 위해서는, 예를 들면 DE-A 28 05 490호에 제시되어 있는 지침에 따라, 적합한 전구체, 예컨대 일반 화학식 3, 5, 6, 8a, 8b, 10, 11 또는 12의 화합물 상에서의 3-케토 화합물의 티오케탈의 환원성 절단에 의해, 3-옥소 기가 제거될 수 있다.
일반 화학식 6 또는 11 중 하나를 갖는 화합물에 대한 스피로에테르 형성은 상응하는 17-히드록시프로페닐 화합물 5 또는 10에서 시작하여, 1차 히드록실 기의 이탈 기로의 전환, 및 이어지는 분자내 치환에 의해 수행된다. 할로겐 원자, 예를 들면 염소, 브롬 또는 요오드, 및 알킬-, 아릴- 또는 아랄킬술포네이트, 예를 들면 메탄술포네이트, 페닐술포네이트, 톨릴술포네이트, 트리플루오로메탄술포네이트, 노나플루오로부탄술포네이트가 이탈 기로서 적합하다. 스피로에테르로의 분자내 고리화는 적합한 염기, 예를 들면 트리에틸아민, 디에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 디메틸아미노피리딘, 수소화 나트륨, 나트륨 헥사메틸디실라잔, 칼륨 헥사메틸디실라잔, 칼륨 tert-부탄올레이트 또는 n-부틸리튬을 사용한 3차 히드록실 기의 탈양성자화에 의해 수행될 수 있다. 하나의 반응 용기에서 직접적인 분자내 고리화를 사용하여 이탈 기의 도입을 가능케 하는 방법 및 조건이 바람직하다.
[반응식 1]
Figure pct00008
[반응식 1 (계속)]
Figure pct00009
일반 화학식 1a를 갖는 화합물은 반응식 2에 나타낸 방법에 따라 제조되며, 여기서 R15 및 R18은 전기 언급된 의미를 가지고,
R16a, R16b는 32a에서는 함께 메틸렌을 형성하며,
32b에서는 함께 1,2-에탄디일을 형성하고,
32c에서는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되며,
R20은 C1-C20-알킬 잔기이다.
반응식 2의 화합물 30 내지 1a는 각각 C5와 C6 사이 또는 C5와 C10 사이의 이중 결합, 및 C2와 C3 사이 또는 C3와 C4 사이의 또 다른 이중 결합을 가진다.
[반응식 2]
Figure pct00010
[반응식 2 (계속)]
Figure pct00011
일반 화학식 1b를 갖는 화합물은 반응식 3에 나타낸 방법에 따라 제조되며, 여기서 R15 및 R18은 전기 언급된 의미를 가지고,
R16a, R16b는 40a에서는 함께 메틸렌을 형성하며,
40b에서는 함께 1,2-에탄디일을 형성하고,
40c에서는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되며,
U는 산소, 2개의 알콕시 기 OR19, 선형 또는 분지형일 수 있는 C2-C10-알킬렌-α,ω-디옥시 기이고, 여기서 R19는 C1-C20-알킬 잔기를 나타낸다.
반응식 3의 화합물 38 내지 1b는 각각 C4와 C5 사이 또는 C5와 C6 사이 또는 C5와 C10 사이의 이중 결합을 가진다.
[반응식 3]
Figure pct00012
[실시예]
본 발명의 추가적인 설명을 위하여 하기의 실시예들이 제공되는 바, 본 발명이 제시된 실시예로 제한되는 것은 아니다.
실시예 1: (스피로 에테르 형성)
17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00013
43.6 ml의 트리에틸아민 및 15.2 g의 염화 p-톨루엔술폰산을 3 ℃에서 600 ml의 디클로로메탄 중 실시예 1a에 따라 제조된 화합물 10 g의 용액에 첨가한 후, 그것을 23 ℃로 가열하고, 15시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 7.93 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00014
실시예 1a: (케탈 절단)
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00015
1.51 ml의 4 N 염산을 30 ml의 아세톤 중 실시예 1b에 따라 제조된 화합물 367 mg의 용액에 첨가하고, 23 ℃에서 30분 동안 교반하였다. 이것을 포화 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 269 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 1b: (린들라(Lindlar) 수소화)
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-3,3-디메톡시-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔
Figure pct00016
5.35 ml의 피리딘 및 560 mg의 황산 바륨 상 팔라듐을 90 ml의 테트라히드로퓨란 중 실시예 1c에 따라 제조된 화합물 3.94 g의 용액에 첨가하고, 수소 분위기에서 그것을 수소화하였다. 이것을 셀라이트 상에서 여과하고, 증발 및 크로마토그래피에 의해 농축함으로써, 3.04 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 1c: (히드록시프로핀 첨가)
17α-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-3,3-디메톡시-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔
Figure pct00017
헥산 중 부틸리튬의 2.5-몰 용액 1.13 l를 -60 ℃에서 1.4 l의 테트라히드로퓨란 중 2-프로핀-1-올 92.7 ml의 용액에 첨가하였다. 30분 후, 0.8 l의 테트라히드로퓨란 중 3,3-디메톡시-에스트라-5(10)-엔-17-온 100 g의 용액을 첨가하고, 그것을 23 ℃까지 가온시킨 후, 추가 16시간 동안 그것을 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 결정화에 의해 정제하였다. 72.9 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 2: (디엔올 에테르로부터의 디엔온 형성)
17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔-3-온
Figure pct00018
454 mg의 나트륨 아세테이트 및 4.5 ml의 물을 45.4 ml의 N-메틸피롤리돈 중 실시예 2a에 따라 제조된 화합물 4.0 g의 용액에 첨가하고, 그것을 -10 ℃로 냉각한 후, 총 1.75 g의 디브로모히단토인을 조금씩 첨가하였다. 30분 후, 1.7 g의 브롬화 리튬 및 1.49 g의 탄산 리튬을 첨가하고, 그것을 100 ℃의 배스 온도에서 1시간 동안 가열하였다. 이것을 얼음과 염화 나트륨 용액의 혼합물에 붓고, 침전된 생성물을 흡입에 의해 여과 분리하였다. 3.93 g의 표제 화합물을 조 생성물로서 단리하였는데, 그것은 직접 추가적으로 반응시킬 수 있거나, 또는 재결정화에 의해 추가 정제될 수 있었다.
Figure pct00019
실시예 2a: (디엔올 에테르 형성)
3-메톡시-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-3,5-디엔
Figure pct00020
60.3 mg의 피리디늄 p-톨루엔술포네이트를 5.96 ml의 2,2-디메톡시프로판 중 실시예 1에 따라 제조된 화합물 500 mg의 용액에 첨가하고, 그것을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 이것을 포화 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 재결정화에 의해 정제하였다. 351 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 3: (1,6-첨가)
7α-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00021
테트라히드로퓨란 중 염화 메틸마그네슘의 3-몰 용액 778 μl를 -30 ℃로 냉각된 2.9 ml의 테트라히드로퓨란 중 염화 구리(I) 18.5 mg의 현탁액에 적가하고, 그것을 추가 10분 동안 교반하였다. 그것을 -25 ℃로 냉각하고, 용액을 3.3 ml의 테트라히드로퓨란 중 실시예 2에 따라 제조된 화합물 290 mg에 적가하였다. 10분 후, 이것을 1 N 염산에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 148 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00022
실시예 4:
7α-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00023
실시예 3과 유사하게, 실시예 2에 따라 제조된 화합물 550 mg을 염화 에틸마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 37 mg의 표제 화합물 A 및 9 mg의 표제 화합물 B를 단리하였다.
Figure pct00024
Figure pct00025
실시예 5:
17α-(1'-프로페닐)-7α-비닐-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 17α-(1'-프로페닐)-7β-비닐-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00026
실시예 3과 유사하게, 실시예 2에 따라 제조된 화합물 550 mg을 염화 비닐마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 58 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00027
실시예 6:
16,16-에틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00028
실시예 1과 유사하게, 실시예 6a에 따라 제조된 화합물 400 mg을 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 236 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00029
실시예 6a:
16,16-(1,2-에탄디일)-17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00030
실시예 6b에 따라 제조된 화합물 2.83 g을 실시예 1a에서와 같이 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 1.64 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 6b:
3,3-디메톡시-16,16-(1,2-에탄디일)-17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔
Figure pct00031
실시예 6c에 따라 제조된 화합물 2.98 g을 실시예 1b에서와 같이 반응시킨 후 처리함으로써, 2.84 g의 표제 화합물을 단리하였으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 6c:
3,3-디메톡시-16,16-(1,2-에탄디일)-17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-17β-히드록시에스트라-5(10)-엔
Figure pct00032
실시예 6d에 따라 제조된 화합물 100 mg을 실시예 1c에서와 같이 반응시킨 후 처리 및 정제함으로써, 116 mg의 표제 화합물을 단리하였으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 6d: (16,16-메틸렌으로부터의 16,16-씨클로프로판화)
3,3-디메톡시-16,16-(1,2-에탄디일)-에스트라-5(10)-엔-17-온
Figure pct00033
화이트 오일 중 수소화 나트륨의 60 % 현탁액 1.05 g을 23 ℃에서 100 ml의 디메틸술폭시드 중 요오드화 술폭소늄 5.61 g의 용액에 조금씩 첨가하였다. 그것을 추가 2시간 동안 교반한 다음, 40 ml의 디메틸술폭시드 중 실시예 6e에 따라 제조된 화합물 2.1 g의 용액을 적가하고, 추가 16시간 동안 반응되도록 방치하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 2.52 g의 표제 화합물을 단리하였는데, 그것은 여전히 잔류량의 화이트 오일을 함유하였으며, 상기 표제 화합물을 추가 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 6e: (실릴렌올 에테르로부터의 16,16-메틸렌)
3,3-디메톡시-16-메틸렌-에스트라-5(10)-엔-17-온
Figure pct00034
10 ml의 N,N,N',N'-테트라메틸디암모노메탄을 30 ml의 테트라히드로퓨란 중 3,3-디메톡시-17-트리메틸실릴옥시-에스트라-5(10)16-디엔 6.1 g의 용액에 첨가하고, 그것을 3 ℃로 냉각한 후, 10 ml의 아세트산 무수물을 첨가하였다. 그것을 23 ℃까지 가온시키고, 2일 동안 반응되도록 방치하였다. 이것을 포화 탄산수소 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 이것을 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 1.6 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 7:
18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00035
실시예 1과 유사하게, 실시예 7a에 따라 제조된 화합물 10 g을 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 8.26 g의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00036
실시예 7a:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-18-메틸-17β-히드록시에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00037
실시예 7b에 따라 제조된 화합물 6.35 g을 실시예 1a에서와 같이 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 3.02 g의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 7b:
17α(Z)-(3'-히드록시프로펜-1'-일)-3-메톡시-18-메틸-17β-히드록시에스트라-2,5(10)-디엔
Figure pct00038
실시예 7c에 따라 제조된 화합물 7.86 g을 실시예 1b에서와 같이 반응시킨 후 처리함으로써, 6.35 g의 표제 화합물을 단리하였으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 7c:
17α(Z)-(3'-히드록시프로핀-1'-일)-3-메톡시-18-메틸-17β-히드록시에스트라-2,5(10)-디엔
Figure pct00039
5.0 g의 3-메톡시-18-메틸-17β-히드록시에스트라-2,5(10)-디엔-17-온을 실시예 1c에서와 같이 반응시킨 후 처리함으로써, 7.86 g의 표제 화합물을 단리하였으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 8:
18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔-3-온
Figure pct00040
실시예 2와 유사하게, 실시예 8a에 따라 제조된 화합물 1.04 g을 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 498 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00041
실시예 8a:
3-메톡시-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-3,5-디엔
Figure pct00042
실시예 2a와 유사하게, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 10 g을 반응시킨 후 처리함으로써, 11 g의 표제 화합물을 단리하였으며, 상기 표제 화합물을 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 9:
7α,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00043
실시예 3과 유사하게, 실시예 8에 따라 제조된 화합물 200 mg을 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 82 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00044
실시예 10:
7α-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00045
실시예 3과 유사하게, 실시예 8에 따라 제조된 화합물 200 mg을 염화 에틸마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 28 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 역시 소비율의 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00046
실시예 11:
7α-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00047
실시예 3과 유사하게, 실시예 8에 따라 제조된 화합물 200 mg을 염화 비닐마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 41 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00048
실시예 12:
7α-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00049
실시예 3과 유사하게, 실시예 8에 따라 제조된 화합물 200 mg을 브롬화 씨클로프로필마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 47 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00050
실시예 13: (6-히드록시메틸의 도입)
6β-히드록시메틸렌-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00051
860 μl의 37 % 포름알데히드 수용액을 톨루엔 8 ml와 에탄올 18 ml의 혼합물 중 실시예 13a에 따라 제조된 화합물 830 mg의 용액에 첨가하고, 그것을 23 ℃에서 6시간 동안 교반하였다. 그것을 증발에 의해 농축하고, 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 260 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00052
실시예 13a: (디엔아민 형성)
18-메틸-3-피롤리디닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-3,5-디엔
Figure pct00053
584 μl의 피롤리딘을 10 ml의 메탄올 중 실시예 7에 따라 제조된 화합물 1.0 g의 용액에 첨가하고, 그것을 환류하에서 2시간 동안 가열하였다. 그것을 냉각하고, 침전물을 흡입에 의해 여과 분리한 후, 약간 차가운 메탄올을 사용하여 그것을 세척함으로써, 840 mg의 표제 화합물을 수득하였으며, 상기 표제 화합물을 추가 정제 없이 추가적으로 반응시켰다.
실시예 14:
6β,7β-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 6α,7α-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00054
215 mg의 요오드화 트리메틸술폭소늄을 4.1 ml의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 38.9 mg의 60 % 수소화 나트륨 분산액을 첨가한 후, 그것을 23 ℃에서 1.25시간 동안 교반하였다. 다음에, 1.66 ml의 디메틸술폭시드 중 실시예 8에 따라 제조된 화합물 76 mg의 용액을 적가하고, 그것을 23 ℃에서 추가 5시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 표제 화합물 A 및 B의 혼합물 8.2 mg을 단리하였다.
실시예 15:
7α-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (A) 및 7β-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 (B)
Figure pct00055
실시예 3과 유사하게, 실시예 2에 따라 제조된 화합물 200 mg을 브롬화 씨클로프로필마그네슘을 사용하여 반응시킨 후, 처리 및 정제함으로써, 13.3 mg의 표제 화합물 A를 여전히 오염되어 있는 혼합물과 함께 단리하였는데, 그것은 일부 표제 화합물 B를 함유하였다.
Figure pct00056
실시예 16: (6,6-씨클로프로판화)
(6,6-1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00057
64 mg의 요오드화 트리메틸술폭소늄을 1.2 ml의 디메틸술폭시드에 용해시키고, 11.7 mg의 60 % 수소화 나트륨 분산액을 첨가한 후, 그것을 23 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 다음에, 0.46 ml의 디메틸술폭시드 중 실시예 16a에 따라 제조된 화합물 36 mg의 용액을 적가하고, 그것을 23 ℃에서 추가 2시간 동안 교반하였다. 이것을 물에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 4.2 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
Figure pct00058
실시예 16a: (6-토실옥시메틸의 형성)
17α-(1'-프로페닐)-6β-(p-톨릴술포닐옥시메틸)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00059
1.3 ml의 트리에틸아민 및 456 mg의 염화 p-톨루엔술폰산을 13 ml의 디클로로메탄 중 실시예 16b에 따라 제조된 화합물 328 mg의 용액에 첨가하고, 그것을 0 ℃에서 60시간 동안 교반하였다. 이것을 포화 탄산 나트륨 용액에 붓고, 에틸 아세테이트를 사용하여 수회 추출한 후, 물 및 포화 염화 나트륨 용액을 사용하여 합쳐진 유기 추출물을 세척하고, 황산 나트륨 상에서 건조하였다. 여과 및 용매의 제거 후 수득된 잔류물을 크로마토그래피에 의해 정제하였다. 81 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 16b:
6β-(히드록시메틸렌)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
Figure pct00060
실시예 13과 유사하게, 실시예 16c에 따라 제조된 화합물 350 mg을 반응시키고, 처리 후 정제 없이, 조 생성물을 추가적으로 반응시켰다.
실시예 16c:
3-피롤리디닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-3,5-디엔
Figure pct00061
실시예 13a와 유사하게, 실시예 1에 따라 제조된 화합물 745 mg을 반응시킨 후 처리함으로써, 356 mg의 표제 화합물을 단리하였다.
실시예 17
자궁내 이식에 적합하며, 원하는 하루 방출률을 보장하는 중합체 막에 의해 둘러싸인 적절한 중합체-활성 성분 혼합비의 활성 성분-함유 코어로 구성되는 생분해성 중합체 또는 합성 실리콘 중합체로 이루어진 불활성 저장소 시스템을 래트 자궁의 내강에 도입하였다. 상기 암컷 동물은 미리 난소를 제거하였으며, 3일 동안 에스트라디올을 사용하여 예비처리되었다. 상이한 조직에서의 다양한 파라미터들을 바탕으로 방출된 활성 성분의 국소적 및 전신적 프로게스테론 효과를 조사하기 위하여, 상이한 길이 (5-20 mm) 및 제한된 직경 (1.1 내지 2 mm)의 이식물들을 4 내지 14일 사이 동안 래트 자궁 내에서 유지하였다. 하기의 파라미터들을 측정하였다: 1) 자궁의 중량, 조직학적으로 검출가능한 상피 높이 및 프로게스토겐-조절 마커 유전자 (예컨대 IGFBP-1)의 발현을 기준으로 한, 자궁에 대한 국소적 프로게스테론 효과; 2) 프로게스토겐-조절 마커 유전자 (예컨대 RankL)의 발현을 기준으로 한, 유선에 대한 전신적 프로게스테론 효과; 3) LH 농도 (LH 농도의 에스트로겐-유도 상승의 감소)를 기준으로 한, 뇌하수체에 대한 전신적 프로게스테론 효과.
본 발명의 화합물은 자궁 내에서 미레나®과 같은 레보노르게스트렐-함유 저장소 시스템을 사용한 상응 치료에 필적할만한 상당한 프로게스테론 효과를 나타내었다.
Figure pct00063
Figure pct00064
Figure pct00065

Claims (30)

  1. 하기의 일반 화학식 I을 갖는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체, 그의 용매화물, 수화물 및 염, 및 모든 입체이성질체.
    <화학식 I>
    Figure pct00066

    (여기서
    Z는 산소, 2개의 수소 원자, NOR' 또는 NNHSO2R'를 포함하는 군에서 선택되고, 여기서 R'는 수소, C1-C10-알킬, 아릴 및 C7-C20-아랄킬이며,
    R4는 수소 및 할로겐을 포함하는 군에서 선택되고,
    또한
    R6a, R6b는 각각 서로 독립적으로 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되거나, 또는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하고,
    R7은 수소, C1-C10-알킬, C3-C6-씨클로알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되거나,
    또는
    R6a, R7은 함께 산소 또는 메틸렌 기를 형성하거나, 또는 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
    R6b는 수소, C1-C10-알킬, C2-C10-알케닐 및 C2-C10-알키닐을 포함하는 군에서 선택되며,
    또한
    R15는 수소이고,
    R16a, R16b는 함께 메틸렌 또는 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 서로 독립적으로 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되거나,
    또는
    R15, R16a는 함께 산소를 형성하거나, 또는 C15와 C16 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되고,
    R16b는 수소 및 C1-C10-알킬을 포함하는 군에서 선택되고,
    R18은 수소 및 C1-C3-알킬을 포함하는 군에서 선택됨).
  2. 제1항에 있어서, Z가 산소, NOR' 및 NNHSO2R'를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, Z가 산소를 나타내는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 수소 및 염소를 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R6b가 함께 1,2-에탄디일을 형성하거나, 또는 각각 수소인 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R7이 수소, 메틸, 에틸 및 비닐을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  7. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R7이 함께 메틸렌 기를 형성하는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  8. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, R6a 및 R7이 C6와 C7 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R15가 수소인 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  10. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R15 및 R16a가 함께 산소 원자를 형성하거나, 또는 C15와 C16 사이에 이중 결합이 형성되면서 생략되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R16a가 수소이며, R16b가 메틸인 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  12. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 수소인 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 함께 메틸렌을 형성하는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  14. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R16a 및 R16b가 함께 1,2-에탄디일을 형성하는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, R18이 수소 및 메틸을 포함하는 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  16. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 있어서, 하기를 포함하는 군에서 선택되는 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체:
    ㆍ 17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-비닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-비닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6α-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6β-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6,6-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6α,7α-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6β,7β-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔-3-온
    ㆍ 16,16-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-에틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-비닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-비닐-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-씨클로프로필-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6α-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6β-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6α,7α-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6β,7β-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-16,16-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ 17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7α-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 7β-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6α-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6β-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6,6-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6α,7α-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 6β,7β-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ 17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔-3-온
    ㆍ 16,16-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β,18-디메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-에틸-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-비닐-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7α-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-7β-씨클로프로필-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6α-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6β-히드록시메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6,6-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6α,7α-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-6β,7β-메틸렌-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-18-메틸-17α-(1'-프로페닐)-17β-3'-옥시도에스트라-4,6-디엔
    ㆍ (E/Z)-3-(히드록시이미노)-16,16-(1,2-에탄디일)-17α-(1'-프로페닐)-18-메틸-17β-3'-옥시도에스트라-4-엔.
  17. 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 경구 피임, 및 폐경전, 폐경전후 및 폐경후 호소증상의 치료를 위한 것인, 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체.
  18. 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체의, 경구 피임용, 및 폐경전, 폐경전후 및 폐경후 호소증상 치료용 의약 생성물의 제조를 위한 용도.
  19. 제18항에 있어서, 의약 생성물이 프로게스테론 작용, 항광물부신피질호르몬 작용, 및 약간의 안드로겐에 대해 중립성인 작용을 갖는 것을 특징으로 하는 용도.
  20. 1종 이상의 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 따른 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체 및 1종 이상의 적합한 제약상 무해 첨가제를 함유하는 의약 생성물.
  21. 제20항에 있어서, 1종 이상의 에스트로겐을 추가적으로 함유하는 의약 생성물.
  22. 제21항에 있어서, 에스트로겐이 에티닐에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
  23. 제21항에 있어서, 에스트로겐이 에스트라디올 발레레이트인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
  24. 제21항에 있어서, 에스트로겐이 천연 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
  25. 제24항에 있어서, 천연 에스트로겐이 에스트라디올인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
  26. 제24항에 있어서, 천연 에스트로겐이 공액 에스트로겐인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
  27. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체의, 자궁내 사용을 위한 의약 생성물의 제조를 위한 용도.
  28. 제27항에 있어서, 자궁내 시스템 (IUS)의 제조를 위한 용도.
  29. 1종 이상의 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 17-(1'-프로페닐)-17-3'-옥시도에스트라-4-엔-3-온 유도체 및 1종 이상의 적합한 제약상 무해 첨가제를 함유하며, 자궁내 사용을 위하여 설계된 것을 특징으로 하는 의약.
  30. 제29항에 있어서, 자궁내 시스템인 것을 특징으로 하는 의약 생성물.
KR1020107016940A 2007-12-29 2008-12-23 １７-(１'-프로페닐)-１７-３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제 KR20100102190A (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007063500.3 2007-12-29
DE102007063500A DE102007063500A1 (de) 2007-12-29 2007-12-29 17-(1'-Propenyl)-17-3'-oxidoestra-4-en-3-on-Derivat, dessen Verwendung und das Derivat enthaltende Arzneimittel

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20100102190A true KR20100102190A (ko) 2010-09-20

Family

ID=40679349

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020107016940A KR20100102190A (ko) 2007-12-29 2008-12-23 １７-(１'-프로페닐)-１７-３'-옥시도에스트라-４-엔-３-온유도체, 그의 용도, 및 상기 유도체를 함유하는 약제

Country Status (23)

Country Link
US (1) US9034856B2 (ko)
EP (1) EP2238147B1 (ko)
JP (1) JP5600069B2 (ko)
KR (1) KR20100102190A (ko)
CN (1) CN101918426A (ko)
AR (1) AR069964A1 (ko)
AU (1) AU2008342912A1 (ko)
BR (1) BRPI0822068A2 (ko)
CA (1) CA2710934C (ko)
CL (1) CL2008003885A1 (ko)
CR (1) CR11541A (ko)
DE (1) DE102007063500A1 (ko)
DO (1) DOP2010000201A (ko)
EC (1) ECSP10010316A (ko)
ES (1) ES2397985T3 (ko)
IL (1) IL206381A0 (ko)
MX (1) MX2010007269A (ko)
PA (1) PA8807901A1 (ko)
PE (1) PE20091185A1 (ko)
TW (1) TW200940562A (ko)
UY (1) UY31582A1 (ko)
WO (1) WO2009083268A2 (ko)
ZA (1) ZA201005397B (ko)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012059594A1 (en) 2010-11-04 2012-05-10 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Mineralcorticoid receptor antagonists for the treatment of corticoid-induced obesity

Family Cites Families (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1183500B (de) 1962-10-12 1964-12-17 Schering Ag Verfahren zur Herstellung von alpha, beta-Methylenketonen der Steroidreihe
CH559220A5 (ko) 1970-03-06 1975-02-28 Ciba Geigy Ag
US3705179A (en) 1971-03-15 1972-12-05 American Home Prod Antiandrogenic steroids
US3764596A (en) * 1971-06-22 1973-10-09 Sandoz Ag 17-dihydrofuranyl-substituted steroids
NL7701384A (nl) 1977-02-10 1978-08-14 Akzo Nv Werkwijze voor het bereiden van nieuwe steroiden van de oestraanreeks.
DE2922500A1 (de) 1979-05-31 1980-12-04 Schering Ag 6 beta .7 beta
DE3402329A1 (de) 1984-01-20 1985-08-01 Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen 6,6-ethylen-15,16-methylen-3-oxo-17(alpha)-pregn-4-en-21,17-carbolactone, verfahren zu deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
FR2598421B1 (fr) * 1986-05-06 1988-08-19 Roussel Uclaf Nouveaux produits 19-nor ou 19-nor d-homo steroides substitues en position 11b par un radical phenyle portant un radical alkynyle, leur procede de preparation, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant
DE3702383A1 (de) * 1987-01-23 1988-08-04 Schering Ag 11ss-alkinylestrene und -estradiene, deren herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate
DE4232521A1 (de) 1992-09-22 1994-03-24 Schering Ag Gestagen wirksame 4,5;11,12-Estradiene, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese Estradiene enthaltende Arzneimittel sowie deren Verwendung zur Herstellung von Arzneimitteln
DE19651000A1 (de) 1996-12-01 1998-06-04 Schering Ag Oxyiminopregnancarbolactone
DE102004063864A1 (de) 2004-12-30 2006-07-13 Schering Ag 18-Methyl-19-nor-17-pregn-4-en21,17-carbolactone, sowie diese enthaltende pharmazeutische Präparate

Also Published As

Publication number Publication date
WO2009083268A3 (de) 2009-09-24
ES2397985T3 (es) 2013-03-12
IL206381A0 (en) 2010-12-30
TW200940562A (en) 2009-10-01
JP2011507925A (ja) 2011-03-10
WO2009083268A2 (de) 2009-07-09
EP2238147A2 (de) 2010-10-13
CN101918426A (zh) 2010-12-15
CA2710934C (en) 2015-07-21
MX2010007269A (es) 2010-10-15
UY31582A1 (es) 2009-08-03
DOP2010000201A (es) 2010-07-15
US9034856B2 (en) 2015-05-19
CR11541A (es) 2010-08-05
EP2238147B1 (de) 2012-10-24
US20100317632A1 (en) 2010-12-16
JP5600069B2 (ja) 2014-10-01
PE20091185A1 (es) 2009-09-06
AU2008342912A1 (en) 2009-07-09
CA2710934A1 (en) 2009-07-09
ECSP10010316A (es) 2010-08-31
DE102007063500A1 (de) 2009-07-02
CL2008003885A1 (es) 2010-05-07
AR069964A1 (es) 2010-03-03
PA8807901A1 (es) 2009-07-23
BRPI0822068A2 (pt) 2015-06-23
ZA201005397B (en) 2012-01-25

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US8207150B2 (en) 17β-cyano-19-nor-androst-4-ene derivative, its use and medicaments comprising the derivative
JP5600070B2 (ja) １５，１６−メチレン−１７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び誘導体含有薬物
US8987239B2 (en) 19-nor-steroid derivatives with a 15α,16α-methylene group and a saturated 17,17-spirolactone ring, use thereof, and medicaments containing said derivatives
KR20100102688A (ko) １７-히드록시-１９-노르-２１-카르복실산-스테로이드 γ-락톤 유도체, 그의 용도, 및 그 유도체를 함유하는 약제
JP5643107B2 (ja) １５，１６−メチレン−１７−ヒドロキシ−１９−ノル−２１−カルボン酸−ステロイドγ−ラクトン誘導体、その使用及びその誘導体を含む医薬品
JP5600069B2 (ja) １７−（１’−プロペニル）−１７−３’−オキシドエストラ−４−エン−３−オン誘導体、その使用及び当該誘導体を含む医薬品

Legal Events

Date Code Title Description
WITN Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid