JPS6239160B2 - - Google Patents
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Description
本発明は、新規な７−アルキル化ステロイド誘
導体、その製造法及びそれらを含有する製薬組成
物に関する。 本発明の主題は、次式 〔ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基を表わし、 ＸとＹは式 の基を表わすか、或るいは ＸはOH基を表わし且つＹは式 （ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH4基を表わす） の基を表わす〕 に相当する化合物にある。 Ｒが飽和アルキル基を表わすときは、これは、
好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、２−メチルペンチル、２・３−ジメチルブ
チル又はｎ−ヘプチル基である。 Ｒが不飽和基を表わすときは、これは、好まし
くはイソプロペニル、アリル、２−メチルアリ
ル、ブテニル又はイソブテニル基である。 Ｒがアリールアルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはベンジル基である。 Ｍがアルカリ金属原子を表わすときは、これ
は、好ましくはナトリウム、カリウム又はリチウ
ム原子である。 本発明の好ましい化合物の中では、ＸとＹが式 の基を表わす式の化合物並びにＸがヒドロキシ
ル基を表わし且つＹが−CH2CH2CO2K基を表わ
す式の化合物があげられる。 特に、本発明の化合物の中では、Ｒが７α−位
置にある式の化合物、Ｒがｎ−プロピル、ｎ−
ブチル又は２−メチルプロピル基を表わすもの並
びにＲがアリル基を表わすものがあげられる。 もちろん、本発明の主題は、特に、その製造を
以下の実験の部でさらに示す化合物、特に17β−
ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピル−17α
−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸のγ−ラ
クトン及び17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α
−プロピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸カリウムにある。 式の化合物は、非常に有益な薬理学的性質を
示す。特に、それらはアルドステロンの桔抗物質
であり、有機カリウムを保持してヒドロナトリウ
ム利尿を増大させる。さらに、それらはホルモン
的副作用、特に抗アンドロゲン及び抗エストロゲ
ン作用がないという利点を有する。したがつて、
これらは、特に動脈高血圧及び心不全を予防する
のに用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての式
の化合物にある。 本発明に従う薬剤の中でも、特に前記の好まし
い化合物があげられる。 有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは成人において経口
投与で１日当り10mg〜１ｇの間である。式の化
合物は、経口的に、直腸経路で、経皮的に又は静
脈内経路で用いられる。それらは、圧縮錠、糖衣
錠、カシエー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、
シロツプ、坐薬、注射用調合物の形態で調剤され
る。 したがつて、本発明の主題は、式の化合物の
少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組
成物にある。活性成分は、これらの製薬組成物に
慣用されている補助剤、例えば、タルク、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性担体、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤と混合することができる。
本発明に従う組成物は、通常の方法によつて製造
される。用いられる活性成分は超微粉状で存在で
きる。 また、本発明の主題は、前記の式の化合物の
製造法にあり、この方法は次式 の化合物にまず第一銅塩の存在下に次式 Ｒ Mg Hal （） （ここでＲは前記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を表わす） の化合物又は次式 （Ｒ）2Cu Li （） （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させて次式
A の化合物を場合によつては７α−異性体と７β−
異性体との混合物の形で得、所望ならばこの混合
物を分離し、そして所望ならば前記異性体のそれ
ぞれ又はそれらの混合物に水酸化アルカリ金属又
はアンモニアを作用させて次式B （ここでＲは上で示した意味を有し、Ｍはアルカ
リ金属原子又はNH4基を表わす） の化合物を７α−異性体又は７β−異性体又はそ
れらの混合物の形で得、所望ならばこの混合物を
異性体のそれぞれに分離し、次いでそのようにし
て得られた異性体のそれぞれ又はそれらの混合物
に酸試剤を作用させてＭが水素原子を表わす式
Bの対応化合物を得ることを特徴とするものであ
る。 本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、 式Ｒ Mg ＸにおいてＸが塩素、臭素又はよう
素原子を表わす化合物が用いられる。 第一銅塩としては、塩化、臭化又はよう化第一
銅が用いられる。 用いられる酸は強酸、例えば塩酸、硝酸又は硫
酸である。 得られた各異性体は、クロマトグラフイー又は
分別結晶によつて分離される。 式Aの化合物に作用せしめる水酸化アルカリ
金属は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで
ある。 式Bの化合物に作用させる酸試剤は、塩酸、
硫酸、硝酸又は酢酸である。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
の化合物は、知られた化合物である。これは米国
特許第3194803号に記載の方法によつて製造する
ことができる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピ
ル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン 382mgのよう化第一銅と0.7c.c.のｎ−ブチルスル
フイドを常温でかきまぜることによつて得られた
錯体に、5.1ｇのカンレノン（即ち、17β−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−
ジエン−21−カルボン酸のγ−ラクトン）を75c.c.
の無水テトラヒドロフランと50c.c.の無水エチルエ
ーテルに溶解してなる溶液を加える。この混合物
を−20℃に冷却し、よくかきまぜながら35分間で
1.2M臭化プロピルマグネシウムエーテル溶液を
導入する。−20℃で10分間さらにかきまぜた後、
黄色反応懸濁液を50c.c.の5N塩酸で酸性化する。
常温で30分間かきまぜ、次いで酢酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、0.2Nチオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗い、水洗し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸留乾固する。２個の７α−及び７β−
プロピル化異性体を含有する乾燥油状抽出物をベ
ンゼン／エチルエーテル混合物（１：４）を用い
てシリカでクロマトグラフイーすることによつて
精製する。順次に下記の生成物を分離する。 3.3ｇの結晶質α−異性体、 1.4ｇの無定形β−異性体。 所期化合物（７α−プロピル化誘導体）の試料
は、メタノールから再結晶して得る。MPi＝205
℃。〔α〕D＝＋70゜±1.5゜（１％、クロロホル
ム）。 例 ２ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピ
ル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸カリウム 1.15ｇの例１で得た化合物を5.4c.c.の0.53M水酸
化カリウムエタノール溶液と5.4c.c.の水との混合
物と15分間加熱還流し、次いで濃い黄色状シロツ
プが得られるまで減圧下に小容積まで濃縮する。
50c.c.のアセトンを加えるとカリウム塩が晶出す
る。これを分離し、アセトンで洗い、約50℃で乾
燥する。粗製カリウム塩を1.3c.c.の水に溶解し、
19.5c.c.のアセトンを加えて再結晶する。１分子の
水が溶媒和した１ｇの無色針状物を得る。MP
（マツクイーンブロツク）＝約290℃。〔α〕D＝＋48
゜±1.5゜（１％、水）。 例 ３ ７α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ
−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸
のγ−ラクトン 191mgのよう化第一銅と0.35c.c.のｎ−ブチルス
ルフイドを一緒にかきまぜ、次いで生じた錯体を
35c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解し、1.7ｇ
のカンレノン（即ち、17β−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン）を加える。この溶液を
氷浴（内部温度約＋５℃）内でかきまぜ、7.5c.c.
の1.2M臭化ブチルマグネシウムエチルエーテル
溶液を30分間でゆつくりと導入する。30分後に、
反応混合物を大過剰の5N塩酸で酸性化し、例１
に記載した方法で処理する。シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（３：２）を用いてシリカでクロ
マトグラフイーすることにより、順次に下記の生
成物を分離する。 結晶質α−異性体。これをイソプロピルエーテ
ルですり砕き、次いで分離し、風乾する。1.12ｇ
の生成物を得る。MP＝147℃。試料は、メタノー
ルから再結晶した後149℃で融解する。〔α〕D＝＋
54゜±１゜（１％、クロロホルム）。 0.65ｇの無定形β−異性体。 例 ４ ７α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ
−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸
カリウム 1.19ｇの例３で得た化合物を5.4c.c.の0.53水酸化
カリウムエタノール溶液と5.4c.c.の水との混合物
と共に15分間還流させ、次いでわずかに黄色で濃
厚なシロツプが得られるまで真空下に濃縮する。
50c.c.のアセトンで希釈するとカリウム塩が微細針
状物として分離する。これを分離し、アセトンで
洗い、約50℃で乾燥する。これを50％の水を含有
する３c.c.のアセトンに溶解し、28.5c.c.のアセトン
を添加することにより再結晶する。２分子の水で
溶媒和した1.13ｇの無色針状物を得る。MP＝約
250℃（マツクイーンブロツク）、〔α〕D＝＋36.5
゜±1.5゜（１％、水）。 例 ５ 17β−ヒドロキシ−７α−（２−メチルプロビ
ル）−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン
−21−カルボン酸のラクトン 135mgのよう化第一銅と0.25c.c.のｎ−ブチルス
ルフイドから得た錯体を15c.c.の無水テトラヒドロ
フランに溶解し、680mgのカンレノン（即ち、17
β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸のγ−ラクト
ン）を加える。この溶液を−30℃に冷却し、よく
かきまぜながら4.3c.c.の0.7M臭化ブチルマグネシ
ウムエチルエーテルを20分間で滴下する。−30℃
でさらに15分間かきまぜた後、反応懸濁液は橙−
赤色から黄褐色に変化する。次いでこれを大過剰
の2N塩酸で酸性化する。常温で30分間かきま
ぜ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
洗、乾燥し、蒸発乾固する。その残留物をベンゼ
ン／エチルエーテル混合物（１：９）を用いてシ
リカでクロマトグラフイーする。順次に下記の生
成物を分離する。 450mgのα−異性体。これを１c.c.のメタノール
から再結晶し、0.5モルのメタノールが溶媒和し
た320mgの結晶を得、これは約100℃で脱溶媒した
後、190℃の融点を有する。〔α〕D＝＋63゜±1.5
゜（１％、クロロホルム）。 310mgのβ−異性体。この生成物を塩化メチレ
ンとイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶
し、230mgの生成物を得る。MP＝218℃、〔α〕D＝
＋79゜±1.5゜（１％、クロロホルム）。 例 ６ ７α−エテニル−17β−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン 2.1ｇのよう化第一銅を5.6c.c.のｎ−ブチルスル
フイドと共に常温でかきまぜ、次いで生じた錯体
を10ｇのカンレノン（即ち、17β−ヒドロキシ−
３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−
21−カルボン酸のγ−ラクトン）を200c.c.の無水
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に溶解す
る。得られた溶液を−20℃に冷却し、44c.c.の1N
塩化ビニルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液
を良くかきまぜながら80分間で滴下する。添加
後、−20℃でさらに60分間かきまぜ続け、次いで
反応懸濁液を45c.c.の2N塩酸で酸性化する。この
混合物を常温で90分間かきまぜ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水洗し、0.2Mチオ硫酸
ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸留乾固する。残
留油状物をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（１：１）を用いてシリカでクロマトグラフイー
して精製する。順次に下記の生成物を分離する。 2.9ｇの所期の異性体。酢酸イソブチル、次い
で75゜エタノールから再結晶した後に199℃で融
解する。〔α〕D＝＋17.5゜±1.5゜（１％、クロロ
ホルム）。 次いで3.5ｇのβ−異性体。塩化メチレンとイ
ソプロピルエーテルとの混合物から再結晶した後
に、約100℃、次いで142℃及び161℃の三重融点
を有する。 例 ７ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−（２−
プロペニル）−17α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン (a) 可溶性のビス（ｎ−ブチルスルフイド）／よ
う化第一銅錯体の製造 H.O.House、W.F.Fischer氏によりG.Org.
Chem.33、949（1968）に記載の方法に従う。 475mgのよう化第一銅を0.875c.c.のｎ−ブチル
スルフイドと共に常温でかきまぜる。わずかに
発熱的である第一銅塩の溶解は10分間で完了す
る。このように生じた錯体（オレンジ色した黄
色液体）を10c.c.の無水エチルエーテルに溶解す
る。 (b) リチウムジアリルキユプレートの製造 D.Seyferth、M.A.Weiner両氏によりJ.Org.
Chem.26、4797（1961）に記載の方法及びG.
M.Whitesides氏他によりJ.A.C.S.91、4871
（1969）に記載の方法に従う。 1.95ｇのトリフエニルアリルすずを15c.c.の無
水エチルエーテルに溶解してなる溶液に、かき
まぜながら2.85c.c.の1.75Mフエニルリチウムの
ベンゼン／エチルエーテル混合物（７：３）溶
液を加える。テトラフエニルすずのたくさんの
白色沈殿が直ちに生成する。この懸濁液をさら
に15分間かきまぜ、次いでこれを約−30℃に冷
却させ、これに上で製造した錯体のエーテル溶
液を10分間で導入し、さらに15分間かきまぜ続
ける。かくして、テトラフエニルすずを懸濁状
に含有するリチウムジアリルキユプレートの溶
液を得る。 (c) ステロイドとの反応 上記の混合物に、680mgのカンレノン（即
ち、17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プ
レグナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸のγ
−ラクトン）を25c.c.の無水テトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を加える。反応混合物を−
30℃で90分間かきまぜた後、15c.c.の2N塩酸で
酸性化し、次いで常温で２時間かきまぜ続け
る。 テトラフエニルすずを別し、有機相をデカ
ンテーシヨンし、水洗し、乾燥し、蒸留乾固す
る。乾燥抽出物をクロロホルム／酢酸エチル混
合物（95：５）を用いてシリカでクロマトグラ
フイーすることにより精製する。408mgの所期
化合物を回収する。これは184℃、次いで再固
化後に194℃で融解する。分析用試料はメタノ
ールから再結晶して得る。MP＝196℃。〔α〕D
＝＋113゜±３゜（0.7％、クロロホルム）。 例 ８ ７α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン ３ｇのマグネシウム切削片に25c.c.のエーテルを
注ぎ、次いで9.05ｇのクロルメチルシクロプロパ
ンを75c.c.のエーテルに溶解してなる溶液の約10c.c.
をかきまぜながら加える。反応が始つたならば、
還流し続けながら前記溶液の残りを40分間で加え
る。きまぜながら30分間還流し続け、次いで周囲
温度に放置する。 さらに、135mgの塩化第一銅と85mgの塩化リチ
ウムを35c.c.のテトラヒドロフランに溶解すること
によつて錯体を製造する。この溶液に1.7ｇのカ
ンレノンを加え、溶解後に−30℃に冷却する。 次いで、14.2c.c.の上記マグネシウム誘導体溶液
を30分間かきまぜながら導入し、次いで−30℃で
15分間かきまぜ続け、次いで15c.c.の5N塩酸を加
えて酸性化する。周囲温度まで戻し、二つの透明
な相が現われるまで混合物をかきまぜ、次いで酢
酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固す
る。その残留物をエーテル／ベンゼン混合物
（75：25）を溶離液としてシリカでクロマトグラ
フイーする。かくして、下記の生成物を単離す
る。 1.25ｇの所期のα−異性体。これはイソプロパ
ノール又は酢酸エチルから再結晶することによつ
て精製することができる。Ｍp＝180℃、〔α〕D＝
＋58゜±1.5゜（１％、クロロホルム）。 分析：C26H36O3＝396.27 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測 78.9 9.0 0.5ｇのβ−異性体。これはイソプロパノール
から再結晶することによつて精製することができ
る。MP＝132℃、〔α〕D＝＋64゜±1.5゜（１％、
クロロホルム）。 分析：C26H36O3＝396.57 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測： 78.5 9.0 例 ９ ７α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸カリウム ２ｇの例８で得た７α−異性体に７c.c.の水と
3.5c.c.の1.38Nエタノール性水酸化カリウムを加え
る。30分間還流させ、次いで蒸発乾固させる。こ
の残留物にアセトンを加え、液体を固体から分離
し、生成物をアセトンで洗い、次いで乾燥する。
2.2ｇの所期化合物を得る。〔α〕D＝＋39゜±１゜
（１％、水）。 分析：C26H37O4K・1.25H2O 計算：Ｃ％65.72 Ｈ％8.38 実測： 65.7 8.3 例 10 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−フエニ
ルメチル−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン 135mgの塩化第二銅、84mgの塩化リチウム及び
５c.c.のテトラヒドロフランを混合する。これに、
1.7ｇのカンレノンを30c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を加え、次いで約０℃に冷却
し、14.3c.c.の0.7M臭化ベンジルマグネシウムエ
ーテル溶液を40分間で加える。次いで10c.c.の5N
塩酸を添加して酸性化し、周囲温度で１時間かき
まぜ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗い、乾燥し、濃縮乾固する。その残留物をベン
ゼン／酢酸エチル混合物（70：30）を溶離液とし
てシリカでクロマトグラフイーし、次の生成物を
得る。 1.2ｇの所期のα−異性体。これはメチルエチ
ルケトンから再結晶できる。MP＝258℃、〔α〕D
＝＋2.5゜±１゜（１％、クロロホルム）。 0.15ｇのβ−異性体。これはエタノールから再
結晶できる。MP＝220℃。 例 11 製薬組成物 50mgの例１の化合物を活性成分として含有する
錠剤を調製した。 例１の化合物 ………50mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム） 例 12 製薬組成物 30mgの例２の化合物を活性成分として含有する
錠剤を調製した。 例２の化合物 ………30mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム） 例１及び２の化合物並びに例１の化合物の７α−
メチル同族体（J.Org.Chem.Soc.26、30 77−83
（1961）に記載）（以下、それぞれ化合物Ａ、Ｂ及
びＣとする）の薬理学的研究 抗アルドステロン活性の研究 (1) 化合物Ａ及びＣ 研究は、Kagawa C.M.（P.S.E.B.M.99、
705（1958））及びMarcus（Endocrinology
50、286（1952））の両氏により示唆さされた
試験によつて行なつた。 用いた方法は次の通りである。 体重180ｇの雄のスプラグ・ドーレイSpf
Iffa Credo種のラツトに、利尿の７日前に、
100mg／Kgの割合でイマルゲン（ケタミン）
を腹腔内投与で麻酔した状態で副腎剔除術を
施す。この手術から実験の前日までの間に飲
料水として生理学的血清を与える。 動物は利尿の17時間前に断食させ、次いで
生理学的血清を５％のグルコースを含有する
水で置き換える。 化合物は、かごに入れる１時間前に経口投
与する。 利尿せしめる時点で動物に９‰生理学的血
清の塩水溶液過剰量を１頭当り５mlの割合で
腹腔内経路で与え、他方１μｇ／Kgのアルド
ステロンモノアセテートを2.5％アルコール
溶液として皮下経路で投与する。 次いでラツトは、４時間食料も飲料も与え
ないで利尿用のかごに２頭の割で入れる。 この後に、膀胱に圧力を加えて強制排尿を
行ない、集めた尿の容積を測定する。 かご及びガラス器具を注意深く洗つた後、
尿の容積を50c.c.とする。この溶液について、
自動分析計を用いる炎光法により尿のナトリ
ウム及びカリウムの定量を行なう。 得られた結果は、Kagawa氏により
Endocrinology 67、125−132（1960）に記
載の方法に従つて、ナトリウム濃度／カリウ
ム濃度の比の対数に対する１μｇ／Kgの皮下
投与アルドステロンモノアセテートの活性の
抑止率として表わされるが、これは次の通り
である。
導体、その製造法及びそれらを含有する製薬組成
物に関する。 本発明の主題は、次式 〔ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基を表わし、 ＸとＹは式 の基を表わすか、或るいは ＸはOH基を表わし且つＹは式 （ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH4基を表わす） の基を表わす〕 に相当する化合物にある。 Ｒが飽和アルキル基を表わすときは、これは、
好ましくはプロピル、イソプロピル、ブチル、イ
ソブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ｎ−ヘキ
シル、２−メチルペンチル、２・３−ジメチルブ
チル又はｎ−ヘプチル基である。 Ｒが不飽和基を表わすときは、これは、好まし
くはイソプロペニル、アリル、２−メチルアリ
ル、ブテニル又はイソブテニル基である。 Ｒがアリールアルキル基を表わすときは、これ
は好ましくはベンジル基である。 Ｍがアルカリ金属原子を表わすときは、これ
は、好ましくはナトリウム、カリウム又はリチウ
ム原子である。 本発明の好ましい化合物の中では、ＸとＹが式 の基を表わす式の化合物並びにＸがヒドロキシ
ル基を表わし且つＹが−CH2CH2CO2K基を表わ
す式の化合物があげられる。 特に、本発明の化合物の中では、Ｒが７α−位
置にある式の化合物、Ｒがｎ−プロピル、ｎ−
ブチル又は２−メチルプロピル基を表わすもの並
びにＲがアリル基を表わすものがあげられる。 もちろん、本発明の主題は、特に、その製造を
以下の実験の部でさらに示す化合物、特に17β−
ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピル−17α
−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸のγ−ラ
クトン及び17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α
−プロピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸カリウムにある。 式の化合物は、非常に有益な薬理学的性質を
示す。特に、それらはアルドステロンの桔抗物質
であり、有機カリウムを保持してヒドロナトリウ
ム利尿を増大させる。さらに、それらはホルモン
的副作用、特に抗アンドロゲン及び抗エストロゲ
ン作用がないという利点を有する。したがつて、
これらは、特に動脈高血圧及び心不全を予防する
のに用いることができる。 したがつて、本発明の主題は、薬剤としての式
の化合物にある。 本発明に従う薬剤の中でも、特に前記の好まし
い化合物があげられる。 有効薬用量は、治療すべき病気及び投与経路に
よつて変わる。例えば、それは成人において経口
投与で１日当り10mg〜１ｇの間である。式の化
合物は、経口的に、直腸経路で、経皮的に又は静
脈内経路で用いられる。それらは、圧縮錠、糖衣
錠、カシエー、カプセル、顆粒、エマルジヨン、
シロツプ、坐薬、注射用調合物の形態で調剤され
る。 したがつて、本発明の主題は、式の化合物の
少なくとも１種を活性成分として含有する製薬組
成物にある。活性成分は、これらの製薬組成物に
慣用されている補助剤、例えば、タルク、アラビ
アゴム、ラクトース、でん粉、ステアリン酸マグ
ネシウム、ココアバター、水性又は非水性担体、
動物又は植物起源の脂肪物質、パラフイン誘導
体、グリコール、各種の湿潤、分散若しくは乳化
剤及び（又は）保存剤と混合することができる。
本発明に従う組成物は、通常の方法によつて製造
される。用いられる活性成分は超微粉状で存在で
きる。 また、本発明の主題は、前記の式の化合物の
製造法にあり、この方法は次式 の化合物にまず第一銅塩の存在下に次式 Ｒ Mg Hal （） （ここでＲは前記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を表わす） の化合物又は次式 （Ｒ）2Cu Li （） （ここでＲは前記の意味を有する） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させて次式
A の化合物を場合によつては７α−異性体と７β−
異性体との混合物の形で得、所望ならばこの混合
物を分離し、そして所望ならば前記異性体のそれ
ぞれ又はそれらの混合物に水酸化アルカリ金属又
はアンモニアを作用させて次式B （ここでＲは上で示した意味を有し、Ｍはアルカ
リ金属原子又はNH4基を表わす） の化合物を７α−異性体又は７β−異性体又はそ
れらの混合物の形で得、所望ならばこの混合物を
異性体のそれぞれに分離し、次いでそのようにし
て得られた異性体のそれぞれ又はそれらの混合物
に酸試剤を作用させてＭが水素原子を表わす式
Bの対応化合物を得ることを特徴とするものであ
る。 本発明の製造法を実施する好ましい方法におい
ては、 式Ｒ Mg ＸにおいてＸが塩素、臭素又はよう
素原子を表わす化合物が用いられる。 第一銅塩としては、塩化、臭化又はよう化第一
銅が用いられる。 用いられる酸は強酸、例えば塩酸、硝酸又は硫
酸である。 得られた各異性体は、クロマトグラフイー又は
分別結晶によつて分離される。 式Aの化合物に作用せしめる水酸化アルカリ
金属は、水酸化ナトリウム又は水酸化カリウムで
ある。 式Bの化合物に作用させる酸試剤は、塩酸、
硫酸、硝酸又は酢酸である。 本発明の方法の出発物質として用いられる式
の化合物は、知られた化合物である。これは米国
特許第3194803号に記載の方法によつて製造する
ことができる。 下記の例は本発明を例示するもので、これを何
ら制限しない。 例 １ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピ
ル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン 382mgのよう化第一銅と0.7c.c.のｎ−ブチルスル
フイドを常温でかきまぜることによつて得られた
錯体に、5.1ｇのカンレノン（即ち、17β−ヒド
ロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−
ジエン−21−カルボン酸のγ−ラクトン）を75c.c.
の無水テトラヒドロフランと50c.c.の無水エチルエ
ーテルに溶解してなる溶液を加える。この混合物
を−20℃に冷却し、よくかきまぜながら35分間で
1.2M臭化プロピルマグネシウムエーテル溶液を
導入する。−20℃で10分間さらにかきまぜた後、
黄色反応懸濁液を50c.c.の5N塩酸で酸性化する。
常温で30分間かきまぜ、次いで酢酸エチルで抽出
する。有機相を水洗し、0.2Nチオ硫酸ナトリウ
ム溶液で洗い、水洗し、次いで硫酸ナトリウムで
乾燥し、蒸留乾固する。２個の７α−及び７β−
プロピル化異性体を含有する乾燥油状抽出物をベ
ンゼン／エチルエーテル混合物（１：４）を用い
てシリカでクロマトグラフイーすることによつて
精製する。順次に下記の生成物を分離する。 3.3ｇの結晶質α−異性体、 1.4ｇの無定形β−異性体。 所期化合物（７α−プロピル化誘導体）の試料
は、メタノールから再結晶して得る。MPi＝205
℃。〔α〕D＝＋70゜±1.5゜（１％、クロロホル
ム）。 例 ２ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロピ
ル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸カリウム 1.15ｇの例１で得た化合物を5.4c.c.の0.53M水酸
化カリウムエタノール溶液と5.4c.c.の水との混合
物と15分間加熱還流し、次いで濃い黄色状シロツ
プが得られるまで減圧下に小容積まで濃縮する。
50c.c.のアセトンを加えるとカリウム塩が晶出す
る。これを分離し、アセトンで洗い、約50℃で乾
燥する。粗製カリウム塩を1.3c.c.の水に溶解し、
19.5c.c.のアセトンを加えて再結晶する。１分子の
水が溶媒和した１ｇの無色針状物を得る。MP
（マツクイーンブロツク）＝約290℃。〔α〕D＝＋48
゜±1.5゜（１％、水）。 例 ３ ７α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ
−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸
のγ−ラクトン 191mgのよう化第一銅と0.35c.c.のｎ−ブチルス
ルフイドを一緒にかきまぜ、次いで生じた錯体を
35c.c.の無水テトラヒドロフランに溶解し、1.7ｇ
のカンレノン（即ち、17β−ヒドロキシ−３−オ
キソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン）を加える。この溶液を
氷浴（内部温度約＋５℃）内でかきまぜ、7.5c.c.
の1.2M臭化ブチルマグネシウムエチルエーテル
溶液を30分間でゆつくりと導入する。30分後に、
反応混合物を大過剰の5N塩酸で酸性化し、例１
に記載した方法で処理する。シクロヘキサン／酢
酸エチル混合物（３：２）を用いてシリカでクロ
マトグラフイーすることにより、順次に下記の生
成物を分離する。 結晶質α−異性体。これをイソプロピルエーテ
ルですり砕き、次いで分離し、風乾する。1.12ｇ
の生成物を得る。MP＝147℃。試料は、メタノー
ルから再結晶した後149℃で融解する。〔α〕D＝＋
54゜±１゜（１％、クロロホルム）。 0.65ｇの無定形β−異性体。 例 ４ ７α−ブチル−17β−ヒドロキシ−３−オキソ
−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン酸
カリウム 1.19ｇの例３で得た化合物を5.4c.c.の0.53水酸化
カリウムエタノール溶液と5.4c.c.の水との混合物
と共に15分間還流させ、次いでわずかに黄色で濃
厚なシロツプが得られるまで真空下に濃縮する。
50c.c.のアセトンで希釈するとカリウム塩が微細針
状物として分離する。これを分離し、アセトンで
洗い、約50℃で乾燥する。これを50％の水を含有
する３c.c.のアセトンに溶解し、28.5c.c.のアセトン
を添加することにより再結晶する。２分子の水で
溶媒和した1.13ｇの無色針状物を得る。MP＝約
250℃（マツクイーンブロツク）、〔α〕D＝＋36.5
゜±1.5゜（１％、水）。 例 ５ 17β−ヒドロキシ−７α−（２−メチルプロビ
ル）−３−オキソ−17α−プレグナ−４−エン
−21−カルボン酸のラクトン 135mgのよう化第一銅と0.25c.c.のｎ−ブチルス
ルフイドから得た錯体を15c.c.の無水テトラヒドロ
フランに溶解し、680mgのカンレノン（即ち、17
β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プレグナ−
４・６−ジエン−21−カルボン酸のγ−ラクト
ン）を加える。この溶液を−30℃に冷却し、よく
かきまぜながら4.3c.c.の0.7M臭化ブチルマグネシ
ウムエチルエーテルを20分間で滴下する。−30℃
でさらに15分間かきまぜた後、反応懸濁液は橙−
赤色から黄褐色に変化する。次いでこれを大過剰
の2N塩酸で酸性化する。常温で30分間かきま
ぜ、次いで酢酸エチルで抽出する。抽出物を水
洗、乾燥し、蒸発乾固する。その残留物をベンゼ
ン／エチルエーテル混合物（１：９）を用いてシ
リカでクロマトグラフイーする。順次に下記の生
成物を分離する。 450mgのα−異性体。これを１c.c.のメタノール
から再結晶し、0.5モルのメタノールが溶媒和し
た320mgの結晶を得、これは約100℃で脱溶媒した
後、190℃の融点を有する。〔α〕D＝＋63゜±1.5
゜（１％、クロロホルム）。 310mgのβ−異性体。この生成物を塩化メチレ
ンとイソプロピルエーテルとの混合物から再結晶
し、230mgの生成物を得る。MP＝218℃、〔α〕D＝
＋79゜±1.5゜（１％、クロロホルム）。 例 ６ ７α−エテニル−17β−ヒドロキシ−３−オキ
ソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン 2.1ｇのよう化第一銅を5.6c.c.のｎ−ブチルスル
フイドと共に常温でかきまぜ、次いで生じた錯体
を10ｇのカンレノン（即ち、17β−ヒドロキシ−
３−オキソ−17α−プレグナ−４・６−ジエン−
21−カルボン酸のγ−ラクトン）を200c.c.の無水
テトラヒドロフランに溶解してなる溶液に溶解す
る。得られた溶液を−20℃に冷却し、44c.c.の1N
塩化ビニルマグネシウムテトラヒドロフラン溶液
を良くかきまぜながら80分間で滴下する。添加
後、−20℃でさらに60分間かきまぜ続け、次いで
反応懸濁液を45c.c.の2N塩酸で酸性化する。この
混合物を常温で90分間かきまぜ、次いで酢酸エチ
ルで抽出する。有機相を水洗し、0.2Mチオ硫酸
ナトリウムで洗浄し、乾燥し、蒸留乾固する。残
留油状物をシクロヘキサン／酢酸エチル混合物
（１：１）を用いてシリカでクロマトグラフイー
して精製する。順次に下記の生成物を分離する。 2.9ｇの所期の異性体。酢酸イソブチル、次い
で75゜エタノールから再結晶した後に199℃で融
解する。〔α〕D＝＋17.5゜±1.5゜（１％、クロロ
ホルム）。 次いで3.5ｇのβ−異性体。塩化メチレンとイ
ソプロピルエーテルとの混合物から再結晶した後
に、約100℃、次いで142℃及び161℃の三重融点
を有する。 例 ７ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−（２−
プロペニル）−17α−プレグナ−４−エン−21
−カルボン酸のγ−ラクトン (a) 可溶性のビス（ｎ−ブチルスルフイド）／よ
う化第一銅錯体の製造 H.O.House、W.F.Fischer氏によりG.Org.
Chem.33、949（1968）に記載の方法に従う。 475mgのよう化第一銅を0.875c.c.のｎ−ブチル
スルフイドと共に常温でかきまぜる。わずかに
発熱的である第一銅塩の溶解は10分間で完了す
る。このように生じた錯体（オレンジ色した黄
色液体）を10c.c.の無水エチルエーテルに溶解す
る。 (b) リチウムジアリルキユプレートの製造 D.Seyferth、M.A.Weiner両氏によりJ.Org.
Chem.26、4797（1961）に記載の方法及びG.
M.Whitesides氏他によりJ.A.C.S.91、4871
（1969）に記載の方法に従う。 1.95ｇのトリフエニルアリルすずを15c.c.の無
水エチルエーテルに溶解してなる溶液に、かき
まぜながら2.85c.c.の1.75Mフエニルリチウムの
ベンゼン／エチルエーテル混合物（７：３）溶
液を加える。テトラフエニルすずのたくさんの
白色沈殿が直ちに生成する。この懸濁液をさら
に15分間かきまぜ、次いでこれを約−30℃に冷
却させ、これに上で製造した錯体のエーテル溶
液を10分間で導入し、さらに15分間かきまぜ続
ける。かくして、テトラフエニルすずを懸濁状
に含有するリチウムジアリルキユプレートの溶
液を得る。 (c) ステロイドとの反応 上記の混合物に、680mgのカンレノン（即
ち、17β−ヒドロキシ−３−オキソ−17α−プ
レグナ−４・６−ジエン−21−カルボン酸のγ
−ラクトン）を25c.c.の無水テトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を加える。反応混合物を−
30℃で90分間かきまぜた後、15c.c.の2N塩酸で
酸性化し、次いで常温で２時間かきまぜ続け
る。 テトラフエニルすずを別し、有機相をデカ
ンテーシヨンし、水洗し、乾燥し、蒸留乾固す
る。乾燥抽出物をクロロホルム／酢酸エチル混
合物（95：５）を用いてシリカでクロマトグラ
フイーすることにより精製する。408mgの所期
化合物を回収する。これは184℃、次いで再固
化後に194℃で融解する。分析用試料はメタノ
ールから再結晶して得る。MP＝196℃。〔α〕D
＝＋113゜±３゜（0.7％、クロロホルム）。 例 ８ ７α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン ３ｇのマグネシウム切削片に25c.c.のエーテルを
注ぎ、次いで9.05ｇのクロルメチルシクロプロパ
ンを75c.c.のエーテルに溶解してなる溶液の約10c.c.
をかきまぜながら加える。反応が始つたならば、
還流し続けながら前記溶液の残りを40分間で加え
る。きまぜながら30分間還流し続け、次いで周囲
温度に放置する。 さらに、135mgの塩化第一銅と85mgの塩化リチ
ウムを35c.c.のテトラヒドロフランに溶解すること
によつて錯体を製造する。この溶液に1.7ｇのカ
ンレノンを加え、溶解後に−30℃に冷却する。 次いで、14.2c.c.の上記マグネシウム誘導体溶液
を30分間かきまぜながら導入し、次いで−30℃で
15分間かきまぜ続け、次いで15c.c.の5N塩酸を加
えて酸性化する。周囲温度まで戻し、二つの透明
な相が現われるまで混合物をかきまぜ、次いで酢
酸エチルで抽出する。有機相を水洗し、塩化ナト
リウム飽和水溶液で洗い、乾燥し、濃縮乾固す
る。その残留物をエーテル／ベンゼン混合物
（75：25）を溶離液としてシリカでクロマトグラ
フイーする。かくして、下記の生成物を単離す
る。 1.25ｇの所期のα−異性体。これはイソプロパ
ノール又は酢酸エチルから再結晶することによつ
て精製することができる。Ｍp＝180℃、〔α〕D＝
＋58゜±1.5゜（１％、クロロホルム）。 分析：C26H36O3＝396.27 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測 78.9 9.0 0.5ｇのβ−異性体。これはイソプロパノール
から再結晶することによつて精製することができ
る。MP＝132℃、〔α〕D＝＋64゜±1.5゜（１％、
クロロホルム）。 分析：C26H36O3＝396.57 計算：Ｃ％78.74 Ｈ％9.15 実測： 78.5 9.0 例 ９ ７α−（３−ブテニル）−17β−ヒドロキシ−３
−オキソ−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸カリウム ２ｇの例８で得た７α−異性体に７c.c.の水と
3.5c.c.の1.38Nエタノール性水酸化カリウムを加え
る。30分間還流させ、次いで蒸発乾固させる。こ
の残留物にアセトンを加え、液体を固体から分離
し、生成物をアセトンで洗い、次いで乾燥する。
2.2ｇの所期化合物を得る。〔α〕D＝＋39゜±１゜
（１％、水）。 分析：C26H37O4K・1.25H2O 計算：Ｃ％65.72 Ｈ％8.38 実測： 65.7 8.3 例 10 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−フエニ
ルメチル−17α−プレグナ−４−エン−21−カ
ルボン酸のγ−ラクトン 135mgの塩化第二銅、84mgの塩化リチウム及び
５c.c.のテトラヒドロフランを混合する。これに、
1.7ｇのカンレノンを30c.c.のテトラヒドロフラン
に溶解してなる溶液を加え、次いで約０℃に冷却
し、14.3c.c.の0.7M臭化ベンジルマグネシウムエ
ーテル溶液を40分間で加える。次いで10c.c.の5N
塩酸を添加して酸性化し、周囲温度で１時間かき
まぜ、水で希釈し、酢酸エチルで抽出する。有機
相を水洗し、次いで塩化ナトリウム飽和水溶液で
洗い、乾燥し、濃縮乾固する。その残留物をベン
ゼン／酢酸エチル混合物（70：30）を溶離液とし
てシリカでクロマトグラフイーし、次の生成物を
得る。 1.2ｇの所期のα−異性体。これはメチルエチ
ルケトンから再結晶できる。MP＝258℃、〔α〕D
＝＋2.5゜±１゜（１％、クロロホルム）。 0.15ｇのβ−異性体。これはエタノールから再
結晶できる。MP＝220℃。 例 11 製薬組成物 50mgの例１の化合物を活性成分として含有する
錠剤を調製した。 例１の化合物 ………50mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム） 例 12 製薬組成物 30mgの例２の化合物を活性成分として含有する
錠剤を調製した。 例２の化合物 ………30mg 補助剤（タルク、でん粉、ステアリン酸マグネ
シウム） 例１及び２の化合物並びに例１の化合物の７α−
メチル同族体（J.Org.Chem.Soc.26、30 77−83
（1961）に記載）（以下、それぞれ化合物Ａ、Ｂ及
びＣとする）の薬理学的研究 抗アルドステロン活性の研究 (1) 化合物Ａ及びＣ 研究は、Kagawa C.M.（P.S.E.B.M.99、
705（1958））及びMarcus（Endocrinology
50、286（1952））の両氏により示唆さされた
試験によつて行なつた。 用いた方法は次の通りである。 体重180ｇの雄のスプラグ・ドーレイSpf
Iffa Credo種のラツトに、利尿の７日前に、
100mg／Kgの割合でイマルゲン（ケタミン）
を腹腔内投与で麻酔した状態で副腎剔除術を
施す。この手術から実験の前日までの間に飲
料水として生理学的血清を与える。 動物は利尿の17時間前に断食させ、次いで
生理学的血清を５％のグルコースを含有する
水で置き換える。 化合物は、かごに入れる１時間前に経口投
与する。 利尿せしめる時点で動物に９‰生理学的血
清の塩水溶液過剰量を１頭当り５mlの割合で
腹腔内経路で与え、他方１μｇ／Kgのアルド
ステロンモノアセテートを2.5％アルコール
溶液として皮下経路で投与する。 次いでラツトは、４時間食料も飲料も与え
ないで利尿用のかごに２頭の割で入れる。 この後に、膀胱に圧力を加えて強制排尿を
行ない、集めた尿の容積を測定する。 かご及びガラス器具を注意深く洗つた後、
尿の容積を50c.c.とする。この溶液について、
自動分析計を用いる炎光法により尿のナトリ
ウム及びカリウムの定量を行なう。 得られた結果は、Kagawa氏により
Endocrinology 67、125−132（1960）に記
載の方法に従つて、ナトリウム濃度／カリウ
ム濃度の比の対数に対する１μｇ／Kgの皮下
投与アルドステロンモノアセテートの活性の
抑止率として表わされるが、これは次の通り
である。
【表】
結 論
２mg／Kgの経口投与量では化合物Ａは化合
物Ｃよりも活性である。 (2) 化合物Ｂ 上記の(1)と同じ条件で化合物Ｂは、0.4
mg／Kgの薬量から58％の抑止率を与えた。し
たがつて、化合物Ｂは非常に良好な抗アルド
ステロン活性を有する。 アンドロゲン活性 (1) 化合物Ａ及びＣ 化合物Ａ及びＣのアンドロゲン活性をJ.P.
Raynaud氏他によりJ.Ster.Biochem 1975、
６、615−622に記載されたホルモン受容体法
によつて研究した。 方法は次の通り。 24時間前に去勢した雄のラツトから切除し
た前立腺を10ミリモルのトロメタミン、0.25
モルのサツカロース及び塩酸よりなるPH7.4
の緩衝剤中で均質化（ホモジナイズ）する。
その均質化物を105000Gで１時間遠心する。
次いで上澄液、即ちシトゾルを1/5（重量／
容積）の希釈度となるように調節する。 このシトゾルを一定濃度のトリチウム化17
β−ヒドロキシ−17β−メチルエストラ−
４・９・11−トリエン−３−オン（以下、ト
リチウム化化合物Ｒという）とともに、漸増
させた濃度の放射能のない同一の化合物（以
下、コールド化合物Ｒ）、テストステロン又
は被検化合物の存在下又は不存在下に０℃で
２時間インキユベートする。 ２時間後にチヤコール／デキストラン
（1.25％−0.626％）への吸着技術により受容
体に結合したトリチウム化化合物Ｒの放射能
を決定する。 次いで (1) 結合したトリチウム化化合物Ｒの百分率
を添加コールド化合物Ｒ、添加テストステ
ロン又は添加した被検化合物の濃度の対数
関数として表わす曲線と、 (2) 横座標軸に平行で、しかも縦座標 Ｂ／Ｔ＝Ｂ／Ｔ Ｍａｘ＋Ｂ／Ｔ Ｍｉｎ／２ の直線I50を引く。 ここで、Ｂ／Ｔ Maxは、化合物を添加
しなかつたときの結合トリチウム化化合物
Ｒの百分率である。 Ｂ／Ｔ Minは、最大量のコールド化合
物Ｒを添加したときの結合トリチウム化化
合物Ｒの百分率である。 この直線I50と前記曲線の交点を求める
ことによつて値CT及びCXを決定すること
ができる。 ここで、 CTはトリチウム化化合物Ｒの固定を50
％に抑止するコールドテストステロンの濃
度である。 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50
％に抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLA
は次式によつて示される。 RLA＝100×ＣＴ／ＣＸ 得られた結果は次の通りである。
物Ｃよりも活性である。 (2) 化合物Ｂ 上記の(1)と同じ条件で化合物Ｂは、0.4
mg／Kgの薬量から58％の抑止率を与えた。し
たがつて、化合物Ｂは非常に良好な抗アルド
ステロン活性を有する。 アンドロゲン活性 (1) 化合物Ａ及びＣ 化合物Ａ及びＣのアンドロゲン活性をJ.P.
Raynaud氏他によりJ.Ster.Biochem 1975、
６、615−622に記載されたホルモン受容体法
によつて研究した。 方法は次の通り。 24時間前に去勢した雄のラツトから切除し
た前立腺を10ミリモルのトロメタミン、0.25
モルのサツカロース及び塩酸よりなるPH7.4
の緩衝剤中で均質化（ホモジナイズ）する。
その均質化物を105000Gで１時間遠心する。
次いで上澄液、即ちシトゾルを1/5（重量／
容積）の希釈度となるように調節する。 このシトゾルを一定濃度のトリチウム化17
β−ヒドロキシ−17β−メチルエストラ−
４・９・11−トリエン−３−オン（以下、ト
リチウム化化合物Ｒという）とともに、漸増
させた濃度の放射能のない同一の化合物（以
下、コールド化合物Ｒ）、テストステロン又
は被検化合物の存在下又は不存在下に０℃で
２時間インキユベートする。 ２時間後にチヤコール／デキストラン
（1.25％−0.626％）への吸着技術により受容
体に結合したトリチウム化化合物Ｒの放射能
を決定する。 次いで (1) 結合したトリチウム化化合物Ｒの百分率
を添加コールド化合物Ｒ、添加テストステ
ロン又は添加した被検化合物の濃度の対数
関数として表わす曲線と、 (2) 横座標軸に平行で、しかも縦座標 Ｂ／Ｔ＝Ｂ／Ｔ Ｍａｘ＋Ｂ／Ｔ Ｍｉｎ／２ の直線I50を引く。 ここで、Ｂ／Ｔ Maxは、化合物を添加
しなかつたときの結合トリチウム化化合物
Ｒの百分率である。 Ｂ／Ｔ Minは、最大量のコールド化合
物Ｒを添加したときの結合トリチウム化化
合物Ｒの百分率である。 この直線I50と前記曲線の交点を求める
ことによつて値CT及びCXを決定すること
ができる。 ここで、 CTはトリチウム化化合物Ｒの固定を50
％に抑止するコールドテストステロンの濃
度である。 CXはトリチウム化化合物Ｒの固定を50
％に抑止する被検化合物の濃度である。 被検化合物の相対的親和性、即ちRLA
は次式によつて示される。 RLA＝100×ＣＴ／ＣＸ 得られた結果は次の通りである。
【表】
結 論
化合物Ａは、テストステロンの前立腺受
容体に対する親和性を実質的に欠いている
が化合物Ｃはテストステロンの前立腺受容
体に対するかなりの親和性を有する。 (2) 化合物Ｂ 上記の(1)と同じ条件下では化合物Ｂは0.2
のRLAを与えた。したがつて、化合物Ｂ
は、化合物Ａよりももつと小さい、テストス
テロンの前立腺受容体に対する親和性を示
す。
容体に対する親和性を実質的に欠いている
が化合物Ｃはテストステロンの前立腺受容
体に対するかなりの親和性を有する。 (2) 化合物Ｂ 上記の(1)と同じ条件下では化合物Ｂは0.2
のRLAを与えた。したがつて、化合物Ｂ
は、化合物Ａよりももつと小さい、テストス
テロンの前立腺受容体に対する親和性を示
す。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １ 次式 〔ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基を表わし、 ＸとＹは式 の基を表わすか、或るいは ＸはOH基を表わし且つＹは式 （ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH4基を表わす） の基を表わす〕 に相当する化合物。 ２ ＸとＹが式 の基を表わす特許請求の範囲第１項記載の式の
化合物。 ３ Ｘがヒドロキシル基を表わし、Ｙが−
CH2CH2CO2K基を表わす特許請求の範囲第１項
記載の式の化合物。 ４ Ｒが７α−位置にある特許請求の範囲第１、
２又は３項記載の式の化合物。 ５ Ｒがｎ−プロピル、ｎ−ブチル又は２−メチ
ルプロピル基を表わす特許請求の範囲第１〜４項
のいずれかに記載の式の化合物。 ６ Ｒがアリル基を表わす特許請求の範囲第１〜
４項のいずれかに記載の式の化合物。 ７ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロ
ピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン及び17β−ヒドロキシ−３−オ
キソ−７α−プロピル−17α−プレグナ−４−エ
ン−21−カルボン酸カリウムである特許請求の範
囲第１項記載の式の化合物。 ８ 次式 〔ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基を表わし、 ＸとＹは式 の基を表わすか、或るいは ＸはOH基を表わし且つＹは式 （ここでＭは水素原子、アルカリ金属原子又は
NH4基を表わす） の基を表わす〕 に相当する化合物の少なくとも１種を活性成分と
して含有するアルドステロン拮抗剤組成物。 ９ 17β−ヒドロキシ−３−オキソ−７α−プロ
ピル−17α−プレグナ−４−エン−21−カルボン
酸のγ−ラクトン及び17β−ヒドロキシ−３−オ
キソ−７α−プロピル−17α−プログナ−４−エ
ン−21−カルボン酸カリウムの少なくとも１種を
活性成分として含有する特許請求の範囲第８項記
載の組成物。 １０ 次式A （ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基を表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 の化合物にまず第一銅塩の存在下に次式 Ｒ Mg Hal （） （ここでＲは上記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を表わす） の化合物又は次式 （Ｒ）2Cu Li （） （ここでＲは上記の意味を有する） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させて対応
する式Aの化合物を場合によつては７α−異性
体と７β−異性体との混合物で得、次いでこの混
合物を分離することを特徴とする式Aの化合物
の製造法。 １１ 次式B （ここで、Ｒは、α又はβ−位置にあり、そして
３〜８個の炭素原子を含有する飽和若しくは不飽
和のアルキル基又は７〜12個の炭素原子を含有す
るアリールアルキル基を表わし、 Ｍは水素原子、アルカリ金属原子又はNH4基を
表わす） の化合物を製造する方法であつて、次式 の化合物にまず第一銅塩の存在下に次式 Ｒ Mg Hal （） （ここでＲは上記の意味を有し、Halはハロゲン
原子を表わす） の化合物又は次式 （Ｒ）2Cu Li （） （ここでＲは上記の意味を有する） の化合物を作用させ、次いで酸を作用させて次式
A の化合物を場合によつては７α−異性体と７β−
異性体との混合物の形で得、要すればこの混合物
を分離し、次いで前記異性体のそれぞれ又はそれ
らの混合物に水酸化アルカリ金属又はアンモニア
を作用させて次式B （ここでＲは上で示した意味を有し、Ｍはアルカ
リ金属原子又はNH4基を表わす） の化合物を７α−異性体又は７β−異性体又はそ
れらの混合物の形で得、要すればこの混合物を異
性体のそれぞれに分離し、次いでそのようにして
得られた異性体のそれぞれ又はそれらの混合物に
酸試剤を作用させてＭが水素原子を表わす対応す
る式Bの化合物を得ることを特徴とする式Bの
化合物の製造法。
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| FR7907273A FR2451923A1 (fr) | 1979-03-22 | 1979-03-22 | Nouveaux derives steroides 7-alkyles, leur procede de preparation et leur application comme medicament |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS55129300A JPS55129300A (en) | 1980-10-06 |
| JPS6239160B2 true JPS6239160B2 (ja) | 1987-08-21 |
Family
ID=9223452
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP3486180A Granted JPS55129300A (en) | 1979-03-22 | 1980-03-21 | Novel 77alkylated steroid derivatives*their manufacture*their use as drug and pharmaceutic composition containing them |
Country Status (20)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4258039A (ja) |
| EP (1) | EP0018245B1 (ja) |
| JP (1) | JPS55129300A (ja) |
| AT (1) | ATE1151T1 (ja) |
| AU (1) | AU530162B2 (ja) |
| CA (1) | CA1125279A (ja) |
| DE (1) | DE3060488D1 (ja) |
| DK (1) | DK122480A (ja) |
| ES (1) | ES489143A1 (ja) |
| FR (1) | FR2451923A1 (ja) |
| GR (1) | GR66633B (ja) |
| HU (1) | HU181686B (ja) |
| IE (1) | IE49568B1 (ja) |
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| MA (1) | MA18780A1 (ja) |
| MX (1) | MX6389E (ja) |
| PH (1) | PH17103A (ja) |
| PT (1) | PT70980B (ja) |
| SU (1) | SU942602A3 (ja) |
| ZA (1) | ZA801614B (ja) |
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|---|---|---|---|---|
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| DE3234972A1 (de) * | 1982-09-17 | 1984-03-22 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | 7(alpha)-alkyl-17(alpha)-pregn-4-en-21.17-carbolactone und -21-carbonsaeuresalze sowie verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische praeparate |
| DE3612632A1 (de) * | 1986-04-11 | 1987-10-22 | Schering Ag | Verfahren zur herstellung von 7(alpha)-propylsteroiden |
| IT1250410B (it) * | 1991-02-14 | 1995-04-07 | Simes | Composti steroidei attivi sul sistema cardiovascolare |
| US5234506A (en) * | 1991-07-17 | 1993-08-10 | Church & Dwight Co., Inc. | Aqueous electronic circuit assembly cleaner and method |
| US20040010138A1 (en) * | 2002-03-21 | 2004-01-15 | Schering Ag | Process for the production of 7alpha-methyl steroids |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1270765A (en) * | 1969-07-14 | 1972-04-12 | Taisho Pharmaceutical Co Ltd | beta-1,3-LINKED POLYSACCHARIDES |
| US3787394A (en) * | 1972-10-04 | 1974-01-22 | Merck & Co Inc | 19-nor-7alpha-methyl or 19-nor-20-spirox-4,14-dien-3-one and 18-methyl derivatives thereof |
| DE2452303A1 (de) * | 1974-11-05 | 1976-05-13 | Bayer Ag | Extraktionsprodukte aus hefezellwandbestandteile enthaltendem material, ein verfahren zu ihrer herstellung sowie ihre verwendung als arzneimittel |
| FR2374042A1 (fr) * | 1976-06-04 | 1978-07-13 | Merieux Inst | Nouveau medicament immunostimulant et son procede de preparation |
-
1979
- 1979-03-22 FR FR7907273A patent/FR2451923A1/fr active Granted
-
1980
- 1980-02-26 IL IL59479A patent/IL59479A/xx unknown
- 1980-02-29 SU SU802891743A patent/SU942602A3/ru active
- 1980-02-29 US US06/125,891 patent/US4258039A/en not_active Expired - Lifetime
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