JPS5852268A - コレカルシフエロ−ル誘導体 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本＠明は式 また、本発明は、式！の化合物に蕩づ〈製剤。

これらの化合物の製造方法および前記方法におい′て生
ずる中間体に関する。

式夏の化合物は、不％明に使えは１式 のプレコレカルシフェロール防導体を熱的に異性化する
ことによって製造される。

ここｖＣ表わす式において、Ｃ原子と直換基との曲のＶ
巌は、Ｃ原子における絶対立体配置がＲまたはＳでめる
こと、あるいは対応する化合物がＲ１５−混合物である
ことを示す。

弐Ｍ−Ａの化合物の熱的異性化は、不活性浴媒。

たとえば、エーテル、例、ゾオキサン、テトラヒドロフ
ランまたはソメトキシエタン寥芳★旅戻化水本、例、ベ
ンゼンまたはトルエン中で、不活性雰囲気下、たとえば
、アルゴンまたはヘリウム下に、技術的にＬ〈知られた
方法、たとえば、Ｊ。

人Ｃ，８，９８（１９７Ｂ）２７４１１参照、により、
加熱することによって達成する。

。以後使用する。１低級“という語は１〜Ｂ情の版木原
子を含有する基をいう、低級アルキル基の例は、メチル
、エチル、ｎ−プロピル、（−プロピル、　　ｔｔｒｒ
ｔ−ブチル、ヘキシル、ヘプチルおよびオクチルである
。低級アルキレン基の例は、メチレン、エチレンおよび
プロピレンである。低級アルコキシ基の例は、メトキシ
、エトΦシ、イソプロポキシおよび・ｔｇｌＰｔ−ブト
キシである。低級アルカノイルオキシ基の例は、ホルミ
ルオキシ。

アセトキシ、ブチリルオキシお工びヘキサノイルオキシ
である。′フェニル１に適用する１匝侠基１という命は
、１またはそれ以上の着、たとえば。

低級アルキル、フルオロ、クロロ、ブロモ、Ｍ　−ド、
ニトロ、シアノまたはトリフルオロメチルで直侠された
フェニルを呼ぶ。

弐Ｍ−Ａの化合物は１式 式中、Ｘはヨード、クロモ、クロロ、低級アルキルスル
ホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたｔｒｉｇ
ＩＬＩｌｙフェニルスルホニルオキシであり、そしてＹ
は式 ％式％ の基でるり、ここで八１は水系または低級アルキルであ
Ｌ”お工びＲ８は低級アルキルであるか、あるいはＲ亀
および７＜８　ｒｔ　　、ｙｉにＣ畠−６−アルキレン
である。

の化合物を１式 式中、Ｍはリチウム、ナトリウム、カリウ＾。

マグネシウム／２または亜鉛／２であり、Ｒ４ハ低級ア
ルキル、フェニルまたｔｉｔｌ＄フェニールであり、そ
してＹは上に定義したとおりである、 の金属化プレダン−５−エン−２−オン酸エステルと、
Ｊ、Ｃｈａｍ、　　Ｓｏｎ、　、　Ｐｅｒｋｉｎ　Ｔｒ
ａｍｓ、　　Ｉ。

１２８２（１９７８）に記載される方法に従い。

反応させて１式 式中、Ｒ４およびＹは上に記載したとおりである。

の対応するアルキル化化合物を生成することによって、
製造することができる。

この反応は非７”ｏ）ン＃媒、たとえば、エステル、例
、テトラヒドロフラン富またはアミド、例、ヘキサメチ
ルホスホルアンド中で、好適には一７ｓ℃〜６０℃のｉ
ｍｐ＝において実施することができる。

所望の２ＯＡ’−絶対配置を含有する式ＶＡの生成物は
１通常の化学的＋設または物理的手段によ少単離するこ
とができる。

次いで１式ＹＡの化合物を１式 式中、Ｙは上に記載したとおりである。

のアルコールに、錯体の金楓水索化物の還元剤。

たとえば、アルカリ金属アルミニウム水素化物。

例、水素化リチウムアルミニウム素上ノー、ジーまたは
トリー（低級アルコキシ）アルカリ金−アルン二つム水
素化物１例、水素化リチウムトリス（ｔａｒｔ−ブトキ
シ）アルミニ９ノ１七ノー、シーま九はトリー（低級ア
ルコキシ−低級アルコキシ）アルカリ金属アルミニウム
水素化物、例、水素化ナトリウムビス（２−メトキシエ
トキシ）アル建ニウム墨またはジ（１！！Ｍアルキル）
アルミニウム水嵩化物、例、水素化ジイソブチルアルミ
ニウムとの反応により、還元する。この還元に適当な溶
媒のｆｅ＋は、エーテル、たとえば、ジエチルエーテル
である０ｍ元は約１℃〜１００”Ｃの温度において実施
する。

次いで１式ＶＢのアルコールを、既知の方法において１
式 式中、ＸおよびＹは上に定義したとおシである。

のハライドまたはスルホネートに変える。

式ｖＣのスルホネートを製造するためには１式ＶＢの化
合物【塩基の存在でスルホニルハライドと反応させる０
式ＶＣのハライドの製造は１式ＶｙＢ（７）フルコール
をハロダン化剤、たとえば、三臭化リンと反応させるこ
とにより、あるいは式ｖＣのスルホネートエステルＩ１
１．）シレートヲ、ハロゲンイオン含有化合物、たとえ
ば、−ｆルカリ雀属の臭化Ｗまたはヨウ化物１例、臭化
カリウムと反応させることにより、達成することができ
る。

次いで１式ＶＣの化合物を１式 Ｌ１ 式中、Ｙは上に定義したとおりである。

の化合物に、ｆＩＨ体の釡輌水素化替の還元剤を用いて
、転化する。

この還元は、式ｖＡの化合物の化合物ｖＢへの遠ルに開
運して上に述べた還元剤の１糧と暦媒の１−を用いて、
約室ｍないし１００℃の温度において１通常実施する。

とくにＸがヨードまたはノロモであるとき、他の適当な
還元剤は、アルカリ４ｉ楓シアノボロハイドライド、た
とえば、シアノホウ水系化ナトリウム（ナトリウムシア
ノトリハイドロポレート）謬トリ（低級アルキル）スズ
水素化物、たとえば、水素化トリーｎ−１チルスズ膠お
よびトリ（アリール〕水素化物、たとえば、水素化トリ
フェニルスズである０Ｍ元は通常−２０’Ｃ〜８０℃の
温度において実施する。

次いで１式ＶＤの化合物を１式 に１ の１α、２５１／ヒドロキシ−２４−フルオ四コレステ
ロールに、保掻基Ｙを強−でプロトン溶媒中において除
去することによって、転化する。過当な強酸の例は、鉱
酸、たとえば、塩酸、および１機スルホン酸、たとえば
、ｐ−トルエンスルホンばである。適当な溶媒の例は、
アルコール、たとえば、メタノール、および有機灰地成
分の可溶化を促進するための混和性補助溶媒、たとえば
、エーテル、例、テトラヒドロフラン寥またはケトン、
たとえば、アセトンを含有する水である。この反応は、
好ましくは、約−１１０℃〜８０℃の温度において実施
する。

次いで１式ｖＥのコレステロールを、よく知られ九方法
により１式 式中％Ｒｓは低級アルカノイルである、の１α、３β−
シアルカッエートにアルカノイル化する。

式ＭＡの化合物ケ、アリル的にハロダン化して。

式 式中、ＲＩは上に定義したとお９であり、そしてＺはヨ
ード、ブロモまたはクロロである。

の７α−および７β−ハロコレステロールの混合物にす
る。このハロダン化Ｃま、飽和脂肪族炭化水Ｘまたはハ
ロカーメン、たとえば、ヘキサン中に浴けたハロシン化
剤、たとえば、Ｎ−り四ローまたはＮ−ブロモ−スクシ
ンイミドを用いて、酸スカベンジヤーの存在下に１反応
媒質の沸魚において実施する。

主費比率を占める７α−ハロー異性体から７／−ハロー
異性体を分離しないで１式ｘＢの化合物を脱ハロｒン化
水累して、式 式中Ｒ“は上に定義したとおシである、（Ｄ　スｆロイ
ド−５、’Ｉ−ｔ／エンにする。こ）脱ハロ１４ン化水
素において、ヘテＵ芳香族第三アｔン、次とえば、ピリ
シン、例、ピコリン、ルチジンおよびコリシン寡または
脂肪族第三アミン、ガ、トリエチルアミン、トリエチル
アミン、１．５−ジアザビシクロ（４，３，０）ノン−
５−エンまたは１，４−ジアザビシクロ（２，２，２）
オクタンを用いる。また、トリアルキルホスファイトは
脱ハロゲン化工程において使用する。適当な不活性有機
溶媒の例は、芳香族および脂肪族の溶媒、九とえば、キ
シレンである。反応は、約５０ｃ〜反応混合物の還流温
間において容易に進行する。

式ｖ−Ｃのステロイドは、通常の化学的および物理的手
順、たとえば、クロマトグラフィーにより単離すること
ができ、そしてこのようにして、望ましくない不純物、
たとえば、対応する４、６−ジエンを分離することがで
きる。

、式ｖ−Ｃのステロイド５．７−ジエンｔ１弐のブレコ
レカルシフェロール−１α、３β−シアルカッエートに
、不活性雰囲気、たとえば、窒素のもとに約−４０Ｃ〜
＋２５Ｃの温度において照射することにより、転化する
。適当な照射源の例は、高圧および低圧の水銀ラングで
ある。照射の九めに適当な不活性有機溶媒の例は、飽和
脂肪族炭化水素とエーテル溶媒との混合物、喪とえば、
ヘキサｙとテトラヒドロフランとの混合物である。

照射が完結したとき、溶媒を蒸発により除去し、そして
残留物を弐厘−Ｂの純粋なブレコレカルシフェロール１
α、３β−シアルカッエートと成層−Ｃの純粋な未変化
の４テロイド５　、７−８’二ンとに、固体吸着剤、例
、−ラシＡ　（Ｐｏｒａｓｉｌ　）と不活性有機溶離剤
を用いる液体クロマトグラフィーにより、分離する。適
当な溶離剤の例は、炭化水素とエステルとの混合物、た
とえば、憾−へキサンと酢酸エチルとの混合物である。

式ｖ−Ｃの未変化の５，７−ジエンｔ、照射法を通して
再循環して、追加量の弐厘−Ｂの純粋なブレコレカルシ
フェロールｌα、３β−シアルカッエートを得る。

次いで、弐ｘ−Ｈの化合物を、強塩基を用いてプロトン
溶媒中で、けん化して式１−Ａの化合物にする。適当な
塩基の例は、アルカリ金属およびアルカリ土類金属の水
素イ１物またはアルコキシド、たとえば、水酸化カリウ
ムである。適当な溶媒の例は、アルコール、友とえば、
メタノール、および有機反応成分の可溶化を促進する補
助溶媒、九とえば、エーテル、例、テトラヒドロフラン
會含有する水である。アルカノイル基ｎｍｙ２−２ｏＣ
〜６０Ｃの温度において不活性雰囲気、例、窒素のもと
に除去することが好ましい。

弐璽の化合物は、次の反応図に示し、また実施例に記載
するようにして製造することができ−る。

１　　　　　　　　　　　！ｉ　　　　　　　　　　　
　　　　３朧Ａ 菖Ｂ　　　　　　　　　　　Ｉに こで、ＲＩお工びＹは上に定義したとお９である。

式ｐｔ−Ａの金属化合物は、式 式中Ｒ４およびＹは上に定義したとおりである、 の化合物を適当な有機金属試薬、たとえば、リチウムゾ
イソクロピルアミド、ナトリウムへキサメチルジシラザ
ンまたは水素化カリウムで処理することによって、製造
することができる。

式ｙ−Ｅの化合物は、下の図示し、また実施的に記載す
るようにして、製造することができる。

ここでＹおよびＲ４は上に定義したとおりである。

式１−Ａおよび麗−Ｂ１すなわち 式中８６は水素または低級アルキルである、の化合物、
式Ｗｌ−Ａ％Ｍ−Ｂおよび【−Ｃの式、すなわち、式 式中Ｑは水素であり、そしてＺ′は水素、ヨード、ブロ
モ１九はクロロであるか、あるいはＱおよびＺ′は一緒
に追加の７，８結合であり、そしてＲ“は上に定義した
とおりである、 ノ化合物、式ｖ−Ａ、ｖ−Ｂ％　ｖ−Ｃ％ｖ−ｊ）およ
びｖ−Ｂ７．すなわち、式 式中Ｙ′は水素または基Ｙでちゃ、そしてＸｌはメチル
であるか、あるいはＹ′は基Ｙであり、そしてＸｌは−
ＣＨ，Ｘ、−ＣＭ、ＯＢまたは−ＣＯＯにでめり、そし
てＹ％ＸおよびＲ４は上に定義したとおりである、 の化合物、弐Ｗ−Ａおよびｗ−Ｅ、すなわち、弐式中Ｍ
′は水素または基Ｍであり、そしてＭ％Ｒ４およびＹは
上に定義したとおりである、 の化合物ならびに式２．３−１■−Ｂ１璽−Ｂ、璽−Ｃ
および訳の化合物は新規であり、そして本発　　　−明
の一部分を形成する。

式Ｉの化合物は、腸管のカルシウムの移送を増加し、血
清カルシウムおよびリン酸塩濃度を増加し、そしてこれ
らの物質の骨中の析出を増加する能力によって特９づけ
られる。これらの化合物は、１α、！５−ゾヒドロキシ
コレカルシフエロールの代わりに、代膨のカルシウムお
よびリン酸塩の欠乏によって特徴づけられる、次のよう
な疾患の状態の処置において使、用される：骨軟化症、
オステオＩローシス、くる病、骨炎、嚢胞性線維症、腎
性骨シスドロフィー、前硬化症、けいれん、骨減少症、
青線不完全形成症、二次上皮小体先進症、上皮小体低下
症、上皮小体低下症、硬変、閉塞性黄瀘、薬物誘発代鉗
、髄様癌、慢性腎疾患、低すン酸塩ビタ電ンＤ抵抗性く
る病、ビターｔｙＤ依存性くる症、サルコイド−シス、
糖質コルチコイド拮抗作用、性状不良症候群、脂肪便症
、熱帯性スゲルー、ｌｆｆ−４性高カルシウム血症およ
び授乳熱。

ｌα、！ｚ−ジヒＰｏｊシー　２４Ｒ−７ｋｋ＊コレカ
ルシフエロールは、ヒヨスの抗＜ル病発生性試験におい
て活性を示し、そしてま九、ｌα。

２ｓ−ソヒドｑキシコレカルシフェロールの単一の経口
的１００ナノグラムの投与に比べて、同一量の経口的投
与後、２４時間の腸管内吸収の刺激における活性期間を
示した。

白色レグホンのヒヨスを、１％のカルシウムと０．７％
のリンを含有するビタミンＤに欠乏する食事で飼育し、
紫外線を含まない照明のもとに収容する。試験化合物を
プロピレンダリコール中に溶かし、そして処置開始時に
生れてから１〜２日目日日ヨスに、連続して２１日間経
口的に投与する。

対照はビヒクル単独で処置する。ヒヨスを最後の処置日
の次の日に剖検し、そして脛骨灰の重量を測定した。９
匹または１０匹のヒヨスを各処置群および対照群に便用
する。１α、２５−ジヒドロキシ−２４Ｍ−フルオロコ
レカルシフェロール（化合物Ｘ）の抗くる病発生活性の
評価の結果を、比較データと一緒にＸｔに示す、比較デ
ータは、２４．２４−ジフルオロ−１α、２Ｂ−ジヒド
ロキシコレカルシフエロール（化合ｍＡ）の抗くる病活
性を示す。これらの結果が示すように、１α。

２５−ジヒドロキシ−２４Ｒ−フルオロコレカルシフェ
ロールは、効力のある抗くる病発生活性を有する。

他の実験において、ヒヨスをビタミンＤに欠乏する食事
で飼育し、紫外Ｓｔ−含まない照明のもとに２１日間収
容する。腸管のカルシウム吸収に対する化合物Ｘの効果
を決定する友めに、プロピレンダリコール中に溶かし九
本−の経口的投与量ｔ。

投与する。投与後、種々の時間において、２声Ｃ４の４
ＩＣα（塩化物）を経口的に与え、そして血清の放射活
性をアイソトープの投与後４５分において測定する。ビ
ヒクルで処置した対照を１各期間に含める。ヒヨスを各
処置および対照の群に便用する。結果ｔ−表厘に示す、
これらの結果が示すように、ｌα、２５−ジヒドロキシ
−２４Ｂ−フルオロコレカルシフエロールは、約２４時
間の期間の腸管カルシウム吸収活性を有する。

表１ 投与量　　　　　　平均の脛骨灰の重さ一〇　　　　　
　＋　　　　１２α９±＆３３　　　　　１９７１２±
６Ｊ　　　！１１＆３士也８１６　　　　　　　　！５
＆１Ｉａ０　　　８３ａ４：ｆ　　７．７３０　　　　
　　　　！２１ｇ±１ｔ２　　３３７．９±１（１６表
扉 α２ｄのビヒクル　　　　２４　　　　４０８±３０化
合豐　Ｘ　　　　　　　　　　　　　　？９３ｆ７３　
　＊ａｊｌＪ（Ｄビヒクル　　　　４８　　　　４３Ｇ
±３０化合物　Ｘ　　　　　　　　　　　　　５２Ｇ±
３８ＮＳα２１Ｌｌのビヒクル　　　　７２　　　　３
９８±３１化合智　Ｘ　　　　　　　　　　　３７２±
５ｅａｓ本　＝統計学的に有意の結果。

ＮＳ＝統計学的に有意でない。

ｌα１２５−ジヒドロキシ−２４Ｂ−フルオロコレカル
シフェロールは、内因的に生産される１α、！５−ジヒ
ドロキシコレカルシフェロールが正當よりも低いレベル
であることによって特徴づけられる、骨シスドロフィー
、ステロイド誘発骨減少症、上皮小体減少症、低リン酸
塩性くる病および低リン酸塩性骨軟化症のような疾患の
状態の処置のために、約ａｌＯ〜１０μｔ／日、好まし
くはα２５〜２０μｆ／日の範囲の投与量で投与できる
。ｌα、２５−ジヒドロキシ−２４Ｒ−フルオロコレカ
ルシフエロールは、経口的ＩＣ１皮下的に、筋肉内に、
静脈内に、腹腔内にま九は局所的に投与することができ
、そして前述の疾患の状態の処置のための投与に、経口
投与用の錠剤、カプセル剤またはエリキシル、あるいは
非経口的投与用の滅菌溶液′１７ＩＣは懸濁液のような
、組成物に配合することができる。前記組成物中の活性
重質の′ｊｋは、前に示した範囲内である。前記組成物
中に混入できる補助薬の例は、次のとおりである：結合
剤、たとえば、ト”ラガカントゴム、アカシア、コーン
スターチまたはゼラチン；賦形剤、たとえば、リン酸カ
ルシウム；崩壊剤、たとえば、コーンスターチ、ジャガ
イモでんぷんま念はアルギン酸；潤滑剤、たとえば、ス
テアリン酸マグネシウム；甘味剤、九とえば、スクロー
ス、ラクトースまたはサッカリン；風味剤、たとえば、
（・臂−ζント、イチヤクソウの油ｔ＊ｔ：ｔサクラの
油０種々の物質は被膜として、あるいは投与単位の物理
的形態を他の方法で変更するために、存在することがで
きる。錠剤をシェラツク、砂糖または両者で被覆するこ
とができる。シロップまたはエリキシルは、活性化合物
、甘味剤としてスクロース、防腐剤としてメチルおよび
クロビルパラペン、染料および風味剤、次とえば、サク
シまたはオレンジの風味剤を含有することができる。

ｌα、！５−ゾヒドロキシー２４Ｒ−フルオロコレカル
シフェロールは、分娩前の妊娠している反梶動物におけ
る授乳熱を処置するために、普通の配合る用いて１００
−１５００μｆ／日の範囲の投与量で、投与することが
できる。

注射および／または局所的投与のための滅菌組成物は、
普通の実施に従い、ｌα、２５−ジヒドロキシ−２４Ｒ
−フルオロコレカルシフェロールをビヒクル、たとえば
、１０〜２０％エタノール−水混合物、１０〜２０％グ
ロピレンクロコールー水混合物、天然に産出する植吻油
、たとえば、ゴマ油、落花生油、綿実油または合成脂肪
ビヒクル、たとえば、オレイン酸エチル中に溶解または
輻渇することによって、配合することができる。

たとえば、静脈内注射用の適当な配合物は、２００〜１
０００μ？の１α、２５−ジヒＶロキシー２４Ｒ−フル
オロコレカルシフェロ−Ａｔ−含有する２〜３−の１０
〜２０％エタノール−水溶液ま　・たけ１０〜２０％プ
ロピレングリコール−水混合物であろう。局所的投与用
の適当な配合物の例は、２００〜ｔｏｏｏμ２の１α、
２５−ゾヒドロキシー２４Ｒ−フルオロコレカルシフェ
ロールｔ−を有する植物油の溶液または懸濁液であろう
。

ま友、１α、２５−ジヒドロキシ−２４Ｒ−フルオロコ
レカルシフェロールは、経口的投与のために、その１’
　ＯＯ〜１５００μｆｆ脂肪酸のペレット中に混和する
ことに−よって配合することができる。

さらに、１α、２５：ノヒドロキシー！４Ｒ−フルオロ
コレカルシフェロールは、筋肉内の投与の友めに、１０
０〜１５００μ２の１α、２５−ジヒドロキシ−２４Ｒ
−フルオロコレカルシフェロールを１ビヒクル、たとえ
ば、植物油、８０〜９．５％のエタノールまたＦｉプロ
ピレングリコールを含有するエタノール−水竺液または
プロピレンダリコール−水溶液中に懸濁することによっ
て、配合することができる。

実施例１ Ａ、　　（１１０４ｆ（Ｃ１０００２４モル）の〔ｌα
。

３β、６Ｚ、２４Ｂ〕−２４−フルオロ−９１０−セコ
コレスタ−５（１０）、８，８−トリエｙ−１，３，２
５−）リオールと１８ｔｊのｐ−ソオキサンとの混合物
を、１時間還流（１００ｃ）加熱し、次いで冷却した。

この混合′４Ｉ！Ｊ１に蒸発乾固した。残留物をシリカ
グルのカラムクロマトダラフイーに付し、溶噛剤と［７
て３：ｌ酢酸エチル−ヘキサンを用いて、精製すると、
〔ｌα、３β。

５Ｚ、Ｔｇ、２４Ｒ〕−２４−フルオロ−９゜ｘｏ−セ
：ｒ：ｒしｘターｓ、７−ｉｏ（ｔ９）−トリ！／−１
，３，２５−）リオ　Ａ（１（Ｚ、Ｈ−ジヒドロキシ−
２４Ｒ−フルオロコレカルシフエロール）が得られた、
〔α）ｐ＋　ｅ　ｓｏ　（ｃ＝０、５　、　ＭｅＯＨ）
。

Ｂ、　出発セココレスタンは、次のようにして製造でき
る。

α）　　４ｍのテトラヒドロフラン中の１．２ｄのノイ
シクロビルアきンの、−３０Ｃの、溶液に、ヘキサン中
の４．５　ｍ　（α０乃７２モル）のＬ６モルのブチル
リチウムを加えた。α５時間かきまぜた後、３６１のテ
トラヒドロフラン中の１５丁ｆ（α００６５モル）の〔
ｌα、３β）−１、ｓ−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｂ−
ピラン−２−イル）オキシ〕−グレグンー５−エン−２
１−オン酸エチルエステルを滴下した。この混合物ｆ−
３０１：で１時間かきまぜ、　−７０Ｃに冷却した６６
ＩＩ７のへキサメチルホスホルアミド中の１４ｏｆ（α
０１１モル）の４−（１−エトキシエトキシ）−ｓＲ−
フルオロ−１−ヨード−４−メチルペンタンの溶液を１
滴下し友。この混合物ｔ−−７０Ｃで１時間かきまぜ、
２５Ｃに加温し、１時間かきまぜた。この混合′ｔｗＪ
２ｓ：ｔヘキサン−エーテルて希釈した。この溶液と水
と鉋和プラインで洗浄した。有機相を乾燥し、Ｐ逼し、
蒸発乾固した。

残留物をシリカグルのクロマトグラフィーにより精製す
ると、〔１α１３β、　！４Ａ’）−１、３−ビス〔（
テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−２
５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロ−コレ
スト−５−ニジ−２１−オン酸エチルエステルが得られ
た、〔α）　Ｚ　＋１　ｇ。

（ｃ、＝　ｌ　、　ＣＨＣｌ、　）。

６）　　ａ３４ｆ（ａ００１％＆）の水素化リチウムア
ルミニウムと１？−のテトラヒドロフラン−との、７０
Ｃの、混合物に、６０＋／のテトラヒドロフラン中の４
．２６１の〔ｌα、３β、２’４Ｒ］−１，３−ビス〔
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−
２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロコレ
スト−５−エン−２１−オン酸を加えた。この混合物’
１５０ｃに１．５時間加熱し、ｏＣに冷却し、そして！
ＯＯｊノエーテルで希釈した。この混合物をα６８１１
１７の水と０．５５　ｄの１０％水性水酸化す）　Ｉ）
ラムで急冷した。この混合物を２５Ｃでα５時間かきま
ぜ、Ｐ′Ａシた。固体をエーテルとともにすり砕き、濾
過した。尋媒を蒸発すると、〔ｌα、３β、２４７ｉ−
ｔ、ｓ−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｂ−ピラン−２−イ
ル）オキシ］−２５−（１−エトキシエトキシ）−２４
−フルオロコレスト−５−エン−２−オールが得られた
、〔α３号＋７゜（ｃ＝Ｌ１　、ＣＨＣｌ、）。

ｃ）　　３．９９Ｆ（０，００５８モル）の〔１α。

３β、２４Ｒ〕−１，ａ−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ
−ピラン−２−イル）オキシ）−２５−（を−エトキシ
エトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エン−２１
−オール、１５１１Ｉ／の２リシンおよび’１２Ｏｆ　
（ａｏｌ　１５−Ｅ−＃）１７）ｊ）−）ルエンスルホ
ニルクロライドの混合物を、０℃テ１８時間かきまぜた
。この混合物を氷片で急冷した。

次いで、どの混合物を水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出
した。有機相をｌＯ％水性ｆＦＩＷと飾和重炭−ナトリ
ウム溶液で洗浄し九。・有機層を乾燥し、濾過し、蒸発
乾固すると、〔１α、３β、２ａＲ〕−１，３−ビス〔
（テトラヒドロ−２Ｈ−一ランー２−イル）オキシ３１
５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロコレス
ト−５−エン−２１−オール２ｌ−（４−メチルベンゼ
ンスルホネート）が得られた、〔α）！ａ＋ｇ＠　（６
＝＝ｌ　ｓＣＨＣｌ、）。

ｄ）　　２ｄの゛アセトン中の０．２２３　ｆ　（０，
０００２６モル）の〔ｌα、３β、２４７？）−１，３
−ビス〔（テトラヒドロ−２８−ピラン−２−イル）オ
キシ］−２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フル
オロコレスト−５−エン−２１−オールＥｌ−（４−メ
チルベンゼンスルホネート）およびｏｌｓ　ｏ　ｔ　（
α００１０モル）のヨウ化ナトリウムの混合物を、５０
℃に１８時間加熱し、冷却した。この混合物を水中にそ
そぎ、生成物を塩化メチレンで単離した。有機層を亜硫
酸ナトリウム水溶液と飽和重炭酸す）　ＩＪウム水溶液
で洗浄［７た。

有機層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固すると、〔１α、３
β、２４Ｂ〕−１，８−ビス〔（テトしヒドロ−２Ｈ−
ピラン−２−イル）オキシ〕−２５−（１−エトキシエ
トキシ）−２４−フルオロ−２１−ヨードコレスト−５
−エンが得られた。

＃）　　１）　　ｏ、７ｔｏｒ（ｏ、ｏｔｓｙモル）の
水素化リチウムアルミニウム、ＢＯｄのテトラヒドロフ
ランおよび４８５Ｆ（０，００５７モル）の〔１α、３
β、２ｔＡ’）−ｘ、ｓ−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ
−一ランー２−イル）オキシ〕−２５−（１−エトキシ
エトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エン−２１
−オール２ｌ−（４−メチルベンゼンスルホネートの混
合物を、１時間還流（６０℃）加熱し、そして０℃に冷
却した。

この混合物を２００−のエーテルで希釈し、１．４ｄの
水と１．　を−の１０１ｓ水酸化す）　ＩＪウム水溶液
で急冷した。この混合物を１時間かきまぜ、濾過した。

固体をエーテルとともにすり砕き、濾過した。合わせた
炉液を蒸発乾固し、シリカグルのクロマトグラフィーに
付すと、〔ｌα、３β、２４Ｒ）−ｔ、ａ−ビス〔（テ
トラヒドロ−２Ｂ−一ランー２−イル）オキシ］−２ｓ
−（ｔ−エトキジェトキシ）−４４−フルオロコルスト
−５−エン、〔α）”＋７ｍ　（６＝１　、ＣＨＣｌ、
）が得られた。

＃）　　り　　別法［１，０，２０６ｆ　（０，０００
℃５モル）の〔１α、３β１２４Ｒ）−１，３−ビス［
（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ］−
１５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロ−２
１−ヨードコレスト・・５−エン、ｏ、ｏｓ７ｒ（ａｏ
ｏｏｓｏモル）の水素化トリー５−！チルスズおよび３
ｄのテトラヒドロフランの混合物を、！５℃で１８時間
アルゴン奪囲気のもとにかきまぜた。この混合物ｆ、蒸
発乾固し、残留物をシリカグルのクロマトグラフィーに
よ沙精製すると、〔１α、３β、’！！４Ｒ〕−１９３
−ビス−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
オキシ］−１１５−（１−エトキシエトキシ）−２４−
フルオロコレスト−５−エンカ得ｔ、ｔＬｆｒ、〔α〕
γ＋７＠（Ｃ＝１　、　ＣＨＣＬ、）。

／）　　３．５６ｆ（α００５３モル）の〔ｌα。

３β、２４Ｒ）−１，３−ビス−〔（テトラヒトａ−２
Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ）−２５−（１−ｒ−）
キシエトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エン、
１４０１１／のメタノールおよび０、５８　ｆのｐ−）
ルエンスルホン酸−水和物の混合物を、２５℃で３時間
かきまぜた。この混合物を、１．Ｏｆの重炭酸ナトリウ
ムを加え、かつα５時間冷却することにより、急冷した
。この混合物を蒸発乾固する。残留物をＷＦ、Ｗ！ｊエ
チルとともにすり砕き、Ｆｉ禍し、完全ＩＩｊ関した。

粗製固体を酢酸エチルから再結晶化すると、〔１α、３
β、２４Ｒ〕−２４−フルオロコレスト−５−エン−１
゜３．２ｓ−）リオールが得られた、融点１１Ｓ６−１
５８℃、〔α］”＋４”　　＜６００、ｓ　、ＭａＯＨ
）。

ｆト　１．５３ｆ（０，００３５モル）の〔１α。

３β、２４Ｒ）−２４−フルオロコレスト−５−エン−
１，３，２５−）リオール、１３ｍ／のピリジンおよび
６ｄの無水酢酸の混合物を、０℃で１時間、２５℃で１
７時間かきまぜた。この混合物を２０−のメタノールで
０℃において希釈し、蒸発ｆ固した。残留物を塩化メチ
レン中に溶解した。

この溶液を１０％の水性硫酸と飽和重炭酸ナトリウム溶
液で洗浄した。有機相を乾燥し、蒸発乾固すると、〔１
α、３β、２４Ｒ〕−２４−フルオロコレスト−５−エ
ン−１，３，２５−）リオールｊ　ｒ　３−ジアセテー
トが得られた、〔α〕？−−７°　（ｃ＝１　、ＣＨＣ
ｌ、）。

ｈ）　　０．５１Ｏｆ（α００１０モル）の〔１α。

３β、２４Ｒ）−２４−フルオロコレスト−５−エン−
１，３，！５℃）ジオール１，３−ジアセテート、α４
５ｆの重炭酸ナトリウム、α１９！ｆ（α０（１０６６
モル）の１，３−ジブロモ−翫５−ゾメチルヒダントイ
ンおよび２５−のヘキサンの混合物を、１時間還流（８
０℃）加熱し、冷却した。この混合物を濾過し、固体を
ヘキサンとともにすり砕き、漣過した。Ｐ液を蒸発乾固
すると、〔１α、３β、７ξ、２４Ｒ〕−７−プロモー
２４−フルオロコレスト−５−エン−１，３゜２５−ト
リオール１，３−ジアセテートが得られた。

イ）　αｓ　ｏ　ｓ　ｔ　（ａｏ　ｏ　ｔ−ｃ−ル）ｏ
（ｔα。

３β、７ξ、２４Ｒ〕−７−プロモー２４−フルオロコ
レスト−５−エンー’＊３ｓ２１Ｓ−トリオール１，３
−ジアセテート、０．６−の１−プリジンおよび１８−
のキシレンの混合物を、０．５時間還流（１４０℃）加
熱し、冷却した。この混合物を３−のトルエンで希釈し
た。この溶液を１０−の水性研醗と飴和重炭酸す）　Ｉ
Ｊウム溶液で洗浄した。有機相を乾燥し、濾過し、蒸発
乾固した。残音物をシリカグルのカラムクロマトグラフ
ィーにより精輿すると、〔１α、３β、２４Ｒ）−！４
−フルオロコレスター５．７−ゾエンーｌ、３゜２５−
トリオール１，３−ジアセテートが得られた、〔α）１
ｍ−２１’　　（（１＝＝αｓ　、ＣＨＣｌ、）。

／）　　４０−のへキサンおよび１０＊／のテトラヒド
ロフラン中のα５ｓｓｆ（ｏ、ｏｏｏｓモル）の〔１α
、３β、ｇ４Ｒ）−２４−フルオロプレスター５．７−
ジニンー’１，３．！５−）ジオール１，３−ジアセテ
ートの混合物を、パイコール−ガラス冷却フィンガーで
冷却した４５０ワツトのハノビア高圧水銀ランプを用い
て、アルがン！囲気のもとに一５℃において（１５時間
照明した。

この溶液を蒸発を同し、残留物をシリカグルの液体クロ
マトグラフィーによ抄、溶離剤として舊−ヘキサン−酢
酸エチルの４：ｌ混合物を用いて精製すると、〔ｌα、
３β、ｅＺ、ｗ４Ｒ〕−２４−フルオロ−９，１０−セ
ココレスタ−５（ｌＯ）。

６．８−トリエン−１，３，２５−）リオールｌ。

３−ジアセテートが得られた。

ｋ）　　０．１２５ｆ（０，０００２４モル）の〔１α
、３β、６Ｚ、２４Ｒ）−２４−フルオロ−９゜１Ｏ−
セココレスタ−５（１０）、６．８−トリエン−１，３
，２５−）リオール１．３−ジアセテートおよび１５−
のｌチ水酸仕ナトリウムメタノール溶液のｆ！！を、０
℃で４時間かきまぜた。

この混合物をメタノール中の氷酢酸でｐ　Ｈ７，５に中
ヂ１した。この溶液を０℃で蒸発乾固した。残留物を酢
酸エチルと水との間に分配した。有機相をｆＩｉ和プラ
インで洗浄し、乾燥した。この混合物をＰ：ＪＦ４１シ
、蒸発乾固す□ると、〔１α、３β、６Ｚ。

２４Ｒ）−２４−フルオロ−９，１０−セココレスタ−
ｓ（ｔｏ）ｗｅ、ｓ−）リエンー１，３゜２５−トリオ
ールが得られた。

Ｃ０中間体の４−（１−エトキシエトキシ）−３Ｒ−フ
ルオロ−１−ヨード−４−メチルインタンは、次のよう
Ｋして製造することができる。

α）　　２ＯＷの塩化メチレン中の１ａ５ｆ（α１０２
モル）のジエチルアミノ−三フッ化イオウの、−７０℃
に冷却した、溶液に、３０＊／の塩（Ｐメチレン中の３
．．５０ｆ（α０３４モル）の（−）１Ｓ−ヒドロキシ
−４−ブチロラクトンを滴下した。

この混合物を一７０℃で１時間かｅ″！ｌぜ、２５℃に
加温し、１時間かきまぜた。この混合物を、０℃のｔ卵
重Ｆｌナトリウムｆ、液に注入した。生成物を廖化メチ
レンで抽出した。有機相を！慢し、濾過し、蒸発乾固し
九。残留物をシリカグルのカラムクロマトグラフィーに
よ６℃製すると、ｔＲ−フルオロ−４−ブチロラクトン
が得られた、〔α）”−）Ｓ　Ｏ”　　（ｃ＝１　、Ｃ
ＨＣｌ、）。

６）　　０℃の１６．８＋ｗ／の１．５モルのメチルリ
チウムのエーテル溶液（α０２５モル）［，３５ｄのエ
ーテル中の１．ｏｓｒ（α０１モル）の２Ｒ−フルオロ
−４−プチロラクトンヲ滴下した。この混合物を０℃で
１時間、２５℃で１時間かき１ぜた。この混合物を、０
℃の２１ＲＩの飽和プラインの添加により急冷した。こ
の混合物を飽和プラインに注入し、生成物をエーテルで
単離した。エーテル層を乾燥し、濾過し、蒸発乾固する
と、４−メチル−３Ｒ−フルオロ−１，４−ペンタンジ
オールが得られた、〔α〕ソ＋３９°　（ｅ＝１　。

ＣＨＣｌ、　）。

Ｃ）　　０．５４０ｆ（０，００４モル）の４−メチル
−３８−フルオロ−１，４−−１！ンタンジオールと３
ｄのピリジノとの０℃の混合物に２−の無水酢酸を加え
、この混合物を０℃で１時間、２５℃で１時間かきまぜ
た。との混合物を１０−のメタノールに加え、溶液を蒸
発乾固すると、４−メチルー３Ｒ−フルオロ−１，４−
−ｚンタンジオールー１−アセテートが得られた８、〔
α〕ソ＋４９１１（ｅ＝０．５．ＣＢＣＩ、ｌ）。

ｄ）　λ４８ｆ（０，０１４モル）の４−メチル一３Ｒ
−フルオロ−１，４−ペンタンジオール１−アセテ−）
、６５＋ｗ／のエチルビニルエーテルおヨヒα２５　ｙ
ｔｖｐ　−）ルエンスルホン酸−水ヂ１物の混合物を、
−７０℃で１時間かきませた。この混合物を８−のトリ
エチルアミンの添加により急冷し、Ｐｈ発乾固した。残
留物をエーテル中に取った。この溶液を連続的に９利重
炭酸ナトリウム溶液と飽和プラインで洗浄した。エーテ
ル相を乾燥し、濾過し、ｌｓ発乾面すると、４−（１−
エトキシエトキシ）−ｓ７？−フルオロ−４−メチル−
ｌ−ペンタノール１−アセテートを含有する油が得られ
た。

＃）　　４０１１Ｉ１０エーテル中のＯ，７９ｆ　（０
，０２１モル）の水１化リチウムアルミニウム００℃の
混合物に、１００−のエーテル中の１４８２（α０１４
モル）の４−（１−工鼾キジェトキシ）−３Ｒ−フルオ
ロ−４−メチル−１−ペンタノールｌ−アセテートを晴
々加えた。この混合物を３時間還流加熱し、次いで０℃
に冷却した。この混合物を、１．５−の水の滴下、次い
で１．２　ｄの１０ヂ水性水酔什ナトリウム、の滴下に
より、急冷した。

この混合物を２５℃で０．５時間かきまぜ、濾過した。

固体をエーテルとともにすり砕き、濾過した。

溶媒を蒸発し、残留物をシリカグルのカラムクロマ゛ト
ゲラフイーに付すと、４−（１−エトキシエトキシ）−
３８−フルオロ−４−メチル−１−インタノールが得ら
れた　〔α〕ｒ＋１８ｃ′（ａ＋Ｉ１１：） １　、　ＣＨＣｌ、　）。

ｆ）　　ａ、３４１ｏ、ｏｔｓモル）の４−（１−エト
キシエトキシ）−ｓＡ’−フクオロー４−メチルー１−
ペンタノール、１２ｍのピリシンおヨヒ４．６丁ｆ（α
０２４モル）のｐ−）ルエンスルホニルクロライドの混
合物を、０℃で１時間かきまぜた。この混合物を氷片で
急冷し、次いで水中に注ぎ、塩化メチレンで抽出した。

有機相を順次に１０チ水性硫酸と飽和重炭酸ナトリウム
で洗浄した。有機相を乾燥し、Ｆ禍し、蒸発乾固すると
、油状４−　（を−エトキシエトキシ）−３７？−フル
オロ−４−メチル−１−ペンタノール１−（４−メチル
ベンゼンスルホネート）が得られｉ。

ｇ）　　＆４２Ｆ（０，０１５モル）の４−（１−エト
キシエトキシ）−３７２−フルオロ−４−メチル−１−
ペンタノール１−（４−メチルベンゼンスルホネート）
、７０−のアセトン、ｌ−のンイシクロビルエチルアミ
ンおよびｓ　ｏ、　ｓ　ｔ　（０，２０１モル）のヨウ
化ナトリウムの混合物を、２５℃で１８時間かきまぜた
。この混合ｅ’ｆ％発１１発向１Ｆ固殉音物ｆ、５係水
性中硫酸ナトリウムと塩化メチレンとの間に分配した。

有機相を飽和重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、次いで乾
燥し、濾過し、蒸発乾固すると１．４−（１−エトキシ
エトキシ）−３Ｒ−フルオロ−１−ヨード−４−メチル
ペンタンが得られた、〔α）”＋４３＠　（ｃ＝１　、
ＣＨＣｌ、）。

Ｄ、中間体の〔ｌα、３β）−１，３−ビス〔（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕プレグンー
５−エン−２１−オン酸エチルエステルは、次のように
して製造できる。

ａ）　　ａ９１Ｆ（０，００３０モル）のｌα、３β−
ジヒドロキシアンドロスト−５−エン−１７−オン、１
５−のテトラヒドロフラン、１．２６ｆ（０，０１５モ
ル）の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランおよびｏ、２ｓ
ｑのｐ−トルエンスルホン酸−水和物の混合物を、２５
℃で１８時間かきまぜた。

この混合物を塩化メチレンで希釈した。次いで、この溶
沿を飽和重炭酸す）　リウム溶液で洗浄した。

有機相を１１ｉ燥し、濾過し、蒸発乾固すると、〔１α
、３β）−１，３−ビス−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピ
ラン−２−イル）オキシ〕アンドロストー３−エンー１
７−オンが得られた、〔α〕ｒ十３４．３°（ｃ＝１　
、ＣＨＣｌ、　）。

６）　　ｔｏｏｒ（α００２１モル）の〔１α。

３β〕−ビス−〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシファンドロスト−３−エン−１ｌ−ｙｔン
、１．９４ｆ（０，００８Ｔモル）（Ｄトリエチルホス
オノアセテートおよび１４ｍのエタノールの混合物に、
７Ｗｔｌのエタノール中のα６８ｆ（α０１モル）のナ
トリウムエトキシドを加えた。

この混合物を１８時間還流し、冷却した。この混合物を
減圧濃縮し、次いで水とエーテルとの間に分配し、有機
相を飽和プラインで洗浄した。有機相を乾燥し、ｐ過し
、蒸発乾固した。残留物をシリカダルのクロマトグラフ
ィーに付すと、〔ｌα。

３β、１７（ｇｏ）Ｅ”ｌ−ｔ、ａ−ビス〔（テトラヒ
ドロ−２Ｂ−一ランー２−イル）オキシ〕グレグナー５
．ＩＴ（１０）−ジエン−１！ｌ−オン酸エチルエステ
ルが得られた、〔α〕■−８゜（ｅ＝１　、　ＣＨＣｌ
、　）。

ｃ）　　０．３２ｆ（０，０００５９モル）の〔１α。

３β、１７（２０）Ｅ）−１，３−ビス〔（テトラヒド
ロ−２Ｂ−ピラン−２−イル）オキシフプレグナ−５，
１７（２０）−ジエン−２１−オン酸エチルエステル、
０．１０ｆの酸化白金および２０−のエタノールの混合
物を、１気圧の水素中で２時間かきまぜた。この混合物
をケイソウ土を通して濾過し、固体をエタノールで洗浄
した。合わせたＰ液を蒸発乾固すると、〔１α、３β〕
−１，３−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−
イル）オキシ〕ゾレグンー５−エン−２１−オン酸エチ
ルエステルが得られた、〔α）１．５−ｔ３＠　（ｅ＝
１　、ＣＨＣｌ、）。

実施例２ Ａ、実施例ｘＡに記載するようにして、〔１α、３β、
６Ｚ、２４Ｂ〕−２４−スルオ０−９．１０−セココレ
スタ−５（１０）、６゜８−トリエン−’　＊　３＊　
２５−　）リオールを、〔ｌα、３β、５Ｚ、ＴＥ、２
４Ｓ〕−２４−フルオロ−９−１０−セココレスタ−５
，７゜１Ｏ−（１９）−）リエンー１．３．！５−）リ
オール（１α、２５−ジヒドロ中ロール４８−フルオロ
コレカリフ二ロール） に転化する、〔α１９＋４５°　（ｅ＝α１゜ＣＢ、Ｏ
Ｈ）。

Ｂ、出発セココレスタンは、次の化合物から出発して、
実施例１Ｂに記載するようにして創造できる： 次の中間体を介して〔ｌα、３β）−１，３−ビス〔（
テトラヒドロ−２Ｂ−ピラン−２−イル）オキシ〕グレ
グンー５−エン−２１−オン酸エチルエステル： 〔ｌα、３β、２４．５’）−１，３−ビス〔（テトラ
ヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−２ｓ−（
１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロコレスト−５
−エン−２１−オン酸エチルエステル、 〔１α、３β、２＜８〕−１，ｓ−ビス〔（テトラヒド
ロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ〕−２ｓ−（１−
エトキシエトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エ
ン−２１−オール〔ｌα、３βｔ２４Ｂ〕−１，ｓ−ビ
ス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）オキシ
〕−２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロ
コレスト−５−エン−２１−オール２１−（４−メｆル
ベンゼンスルホネ−））、〔１α、３β、２４Ｓ）−１
，３−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｂ−ビラン−２−イＡ
／）オキシ〕−２５−（１−エトキシエトキシ）−２，
４−フルオロ−２１−ヨードコレスト−５−エン、〔ｌ
α、３β、ｔａｓ〕−１，ｓ−ビス〔（テトラヒドロ−
２Ｈ−ビラン−２−イル）オキシ〕−２５−（１−エト
キシエトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エン、 〔１α、３β、９４Ｂ〕−２４−フルオロコレスト−５
−エン−１，３，２５−）リオール、〔１α、３β、２
４Ｓ〕−２４−フルオロコレスト−５−エン−１，３，
２５−トリオールｌ。

３−ジアセテート、 〔１α、３β、７ξ、２４．５’）−７−プロモー２４
−フルオロコレスト−５−エン−１，３，ｔ５−トリオ
ール１，３−ジアセテート、〔（１α、３β、２ａｓ〕
−２ａ−ｙルオロコレスター５，７−レニン−１，３，
２５−トリオール１，３−ジアセテート、 〔１α、３β、６Ｚ、２ｔＳ）−２４−フルオロ−９，
１０−セココレスタ−５（１０）、６゜８−トリエン−
１，３，２５−）リオール１．３−ソアセテート。

Ｃ１中間体の４−（，１−エト方ジェトキシ）−３８−
フルオロ−１−ヨード−４−メチルインタン、〔α〕ガ
ー３８°　（ｇ＝ｌ　、ＣＨＣｌ、　）は、次の化合物
から出発して、実施例１Ｃに配置するようにして製造で
きる： 次の化合物を経て、（イ）−２Ｒ−ヒドロキシ−４−ブ
チロラクトン： ２Ｓ−フルオロ−４−ブチロラクトン、〔α）３ｍ−５
１’　　（ｅ＝０．９　、ＣＨＣｌ、）、４−メチル−
３８−フルオロ−１，４−ペンタン内−ル、〔α〕”−
４０”　　（ｇ＝１　、ＣＢＣＩ、３４−メチル−３８
−フルオロ−１，４−ペンタンジオールｌ−アセテート
、〔α）Ｆ−４ｇ’（Ｃ＝Ｑ　ｓ　、ＣＨＣｌ、　）、 ４−（１−エトキシエトキシ）−３８−フルオロ−４−
メチル−１−ペンタン１−アセテート、４−　（１−エ
トキシエトキシ）−３８−フルオロ−４−メチル−１−
ペンタノール、〔α〕ｒ−１６°　（ｃ＝１　、ＣＢＣ
Ｉ、）、４−　（１−エトキシエトキシ）−ａＳ−フル
オロ−４−メチル−１−ペンタノール１−（４−メチル
ベンゼンスルホネート）、゛ 実施例３ 成分１，３および４を成分２中に窒素翼囲気のもとに溶
解し、カプセルに入れることによって、カプセル剤を製
造子る。

実施例４ 筋肉内注射用溶液を、成分１を成分２中に音素雰囲気の
もとに溶解して調製する。

１、　１α、２５−ジヒドロ キシーｚ４Ｂ−フルオ ロコレカルシフェロー ル　　　　　　　　　　　　０．１０ｗ１！　０ＪＯｑ
　　ＬＯ＠ｌ１Ｆ１　９５４エタノール−５ チ水　　　　　　　　Ｚｏｏｍ　　３００ｍ１／　１Ｏ
６ｓ／ｆ、　許出１Ｆ１　人　　エフ・ホフマン・う・
ロシュ・ラント・コンパニー・アクチェンｒ ゼルシャフト

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 のコレカルシフェロ−ルミ８尋体＠ ｚ　ｌα、２５−ヅヒドロキシ（２４Ｒまたは２４＆）
   −フルオロコレカルシ７エロールテｈ　６狩ｄ’ｆ請求
   の軸曲第１項配軌の化合物。 λ　装粂字的ｖｔ　ｒ６性な物質として舟粁縛求の範囲
   一１１九は２墳１躯の化合−・ 也　血清カルシウムおよびリンぼ塩のａ＃Ｌ並びにこれ
   らの物質の骨中での析出を増加させるための活性ｖＩ賀
   として腎。！ｆ請水の範囲一１または２狽記躯の化合物
   。 のグレコレカルシフエロールｅｓｍ体ｔ−ｍ的に異性化
   することを特徴とする特許ａ真東の範囲第１項記帳の化
   合物の装造方法。 ａ　瞥許縛求の範囲第１１］８ｃ幀の化合物を含令する
   業物。 ７、血清カルシウムおよびリン区堪の濃度ならびにこれ
   らの物質の背中での軒出を増加させるための特許請求の
   範囲第６項りピ載の業物。 ＆　病気の抑制および予防に２、特許請求の範囲第１狽
   記載の化合物の使用。 俵　血清カルシウムおよびリン数基の一度ならびにこれ
   らの物質の骨中での析出を増加するための特許請求の一
   曲第１項記載の化合物の使用。 式中、Ｒ′は水系または低域アルカノイルでおる。 のプレコレカルシフェノール防２％　体。 ＩＬ　　（１α、３β、６．ｇ（＋４／＜または２４Ｓ
   ）］−］２４−フルオロー９．１０−セココレスタ５（
   １０）、６．８−）リエンー１　ｅ　３　ｅ　２８−ト
   リオール１，３−’／アセテートおよび［：　１　αｓ
   　３β、６２　＃　（２４Ｒ１７ｃは２４Ｓ））−２４
   −フルオロ−９，１０−セココレスタ−５（１０）、６
   ．８−トリー・ニンー１，３．２５−）リオール から成る群の特許請求の範囲第１狽記載の化合物。 人中、Ｒ′は低域アルカノイルであり、Ｑは７に率であ
   り、そしてＺ′は水素、ヨード、ブロモまたはクロロで
   あるが、あるいはＱお工びＺ′は一緒になって追加の７
   ．８−結合である、 のコレステン肪導体１ １λ　〔ｌα、３β＊Ｃ２４Ｒま友は２４Ｓ））−２４
   −フルオロコレスト−５−エン−１，３゜２５−トリオ
   ール１，３−ノアセテート。 〔ｌα、３β、７ξ＊　（２４Ｍまたは２４Ｓ））−７
   −／ロモー２４−フルオロコレストー５−エン−１，３
   ，２５−）リオール１，３−ノアセテートおよび 〔１α、３β、Ｃ２４Ｒまた（りＩ２４．５））−２４
   −フルオロコレスタ−５，７−ノニン−１゜３．２５−
   トリオール１，３−ノアセテートから成る群の彎ｆ！ｌ
   ＋請累の範囲第１２史記躯の化合戦− １４式 式中、ｙＩは水系または４Ｙであシ、そしてＸ′１よメ
   チルであるが、あるいｅまＹ′は基Ｙであハそしてλ、
   ′は−Ｃ鳥Ｘ、　　−に鴇ＯＨまたｒｔｃＯＯＲ’　で
   ；！、’）、Ｙ、、よ式％式％ の基であり、ここでに１は水系または低級アルΦルであ
   り、Ｒ１１およびＲ”　ｒｉｍｐアルキルであるか、あ
   るいＶ町ｉ’（！　、ｉ、−よび）（ａは一緒ＶＬｔｔ
   つてＣ１−６−アルキレンで２り＃）、λはヨ−ド、ブ
   ロモ、クロロ、低源アルキルスルホニルオキシ、フェニ
   ルスルホニルオキシーマタＵｔｉ１換フェニルスルホニ
   ルオキシであす、ヤしてＲ４は低級アルキル、フェニル
   またｌユ直換フェニルである、 のコレステン魅導体。 ｌ＆　〔１α、３β＊（２４＃または２４８）−１，３
   −ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ビシニル）オキシ）−
   ２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フルオロコレ
   スト−５−エン−２１−オン酸エチルエステル。 〔１α　、３β　＊（２４Ｒまた「よｇ　　４　Ｓ　）
   ）−ｔ。 ３−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−２−イル）
   オキシ〕−２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−フ
   ルオロコレスト−５−エン−２１−オール。 〔ｌ　α　、　３β　、（２ｔ＃１π１よ２４．＞））
   −１゜３−ビス〔（アトジヒドロ−２Ｂ−ビランー２−
   イル）−Ｊ−キシ］−２５−（１−エトキシエトキシ）
   −２４−フルオロコレスト−５−エン−２１−オール２
   ｌ−（４−メチルベンゼンスルホネート）。 〔ｌα、３β＋Ｃ２４ｆｃ−または２４Ｓ）］−ｔ。 ３−ビスしくテトラヒドロ−２Ｈ−ビランー２−イル）
   −オキシ〕７２５−（１−エトキシエトキシ）−２４−
   フルオロ−２１−ヨードコレスト−５−エン。 〔１α　、　３　β　＋（ｚ４／＜　ま　たＶユ　２４
   　　Ｓ　））−１゜３−ビス〔（テトラヒドロ−２Ｂ−
   ビランー２−イル）−オキシ〕−２５−（１−エトキシ
   エトキシ）−２４−フルオロコレスト−５−エンνよび
   〔ｌα、３β５（２４＃または２４ｓ）〕−〕２４−フ
   ルオロコレストー５−エン１，３゜２５−トリオール から成る爵の狩許請求の範囲第１４項記載の化合物１ １＆式 式中１Ｍ′は水系、リチウム、ナトリウム。 カリウム、マグネシウム／２またはｍｓ／１！であり、
   Ｒ４は低級アルギル、フェニルまたは１に侠フェニルで
   あり、でしてＹＪＪ式％式％ の基であり、ここで７（ｌは水系または拡酸チルキルで
   あシ　７＜ｔおよびＲ１は低級アルキルであるか、める
   いはＲ２およびＨａは一緒になってＣ１−、アルキレン
   である。 のプレダン−５−エン−２１−オン鍍エステル。 １７、（１α、３β）−１，３−ビス〔（テトラヒドロ
   −２Ｂ−ピラン−２−イル）−オキシ〕−プレグンー５
   −エン−２１−オン酸エチルエステルのリチウムまたは
   ナトリウムエル−Ｆおよび 〔ｌα、３β）−１，ａ−ビス〔（テトラヒドロ−２８
   −ピラン−２−イール）−オキシ〕−プレグンー５−エ
   ン−２１−オン酸エチルエステルから成る群の！！’Ｆ
   請求の範囲第１６項記載の化合物。 ｌ＆弐　　Ｆ にｎ。 式中、Ｘはヨード、ブロモ、クロロ、低級アルキルスル
   ホニルオキシ、フェニルスルホニルオキシまたは置換フ
   ェニルスルホニルオキシであり、そしてＹは式 ％式％（ の基であり、ここで／＋”ｉ；ｉ水素または低級アルキ
   ルであ＃）、Ｒ１およびＨｓは低触アルキルであるか、
   あるいＦｉＲＲおよびＲｓは一緒になってＣｓ−５−ア
   ルキレンである。 の化合物。 ＩＱ、　　４−（１−エトキシエトキシ）−（（３Ｒま
   たはａ、Ｓ）−フルオロ−１−ヨード−４−メチルペン
   タン〕および ４−（ｌ−エトキシエトキシ）−（（３Ａ’または３Ｓ
   ）−フルオロ−４−メチル−１−ペンタノール）１−（
   ４−メチルベンゼンスルホネート）から成る群〇籍許請
   求の範囲第１８ＪＪｌ記載の化合物。 ２α　４−（１−エトキシエトキシ）−（ａＲｌたｅま
   ａＳ）−フルオロ−４−メチル−１−ペンタノール１−
   アセテートおよび ４−（１−エトキシエトキシ）−ＣｍＲまたは３Ｓ）−
   フルオロ−４−メチル−１−ペンタノール から成る群の化合物。 ２Ｌ　　４−メチル−（ａｋまたは２＆Ｓ）−スルオ０
   −１．４−ペンタンＶオールおよび４−メチル−ＣＢＲ
   ｌｔｃはａｓ）−ｙルオロー１．４−ペンタンｌ−アセ
   テート から成る群の化合物。 ２２、化合物（２ｈまたは２．Ｓ）−フルオロ−４−ブ
   チロラクトン。