WO2002030769A9

WO2002030769A9 - Proceso para la obtención de 3' epiluteina antecedentes de la invención

Info

Publication number: WO2002030769A9
Application number: PCT/MX2001/000073
Authority: WO
Inventors: Conrad Hans Eugster; Olvera Ricardo Montoya; Quiroga Jose Odon Torres
Original assignee: Ind Organica Sa De Cv
Priority date: 2000-10-10
Filing date: 2001-10-10
Publication date: 2002-10-31
Also published as: WO2002030769A1; US6420614B1; AU2002242348A1

Abstract

Un proceso para la obtención de 3' epiluteína por medio epimerización de un extracto con contenido de luteína con una solución acuosa de un ácido orgánico fuerte, la cual es lentamente agregada bajo agitación a temperatura ambiente, en presencia de un medio aprótico orgánico, para obtener 3' epiluteína (cristales) en una solución la cual es neutralizada con un alcali y extraer la 3' epiluteína de dicha solución por medio de un medio orgánico, luego lavar y secar los cristales y purificarlos por medio de cromatografía por medio de una columna cromatográfica.

Description

PROCESO PARA LA OBTENCIÓN DE 3' EPILUTEINA ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

CAMPO DE LA INVENCIÓN.

La presente invención se refiere a un proceso para la obtención de epiluteina y mas específicamente a un proceso para obtener 3'-epiluteina de extractos que contengan luteína, y un proceso para la producción de zeaxantina ópticamente activa de dicha 3'epiluteina. DESCRIPCIÓN DEL ARTE RELACIONADO.

Más de 50 años han pasado desde que Kerrer & Jucker [Helv. Chim. Acta 30, 266 (1949)] publicaron la primera isomerización de un grupo epsilon dentro de una molécula de carotenoide en una con un grupo beta con la ayuda de un fuerte álcali. Esto incluye una extensión del largo de una cadena de polieno a partir de dobles cadenas originalmente conjugadas 10 y 11, como se ilustra en la Figura 1 de los dibujos incluidos. Sin embargo, solamente pocos científicos de laboratorio en el mundo se dieron cuenta de la importancia de dicha invención, y por lo tanto, la reacción generalmente cayó en el olvido y fue vista meramente como una curiosidad. En tiempos recientes la situación ha cambiado drásticamente, principalmente debido a las siguientes razones: 1. El reconocimiento de la importancia general de los carotenoides como colorantes para tejidos animales tanto por Ingestión como de fuentes naturales o a partir de aditivos para comida [J.C. Bauernfeind, G.B.

Brubacher, H.M. Kláui, W.L. Maruisch, "Uso de los carotenoides", en

"Carotenoides" (ED. O. Isler. H. Gutmann, U. Solms), Birkháuser, Basel, 1971, Pag. 743,ff; J.C. Bauernfeind (ed), "Carotenoides como colorantes y precursores de la vitamina A", Editorial Académica N.Y. 1981, K Schiedt, "Absorción y Metabolismo en aves y Crustáceos", in "Carotenoides", Ed. G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander , Vol. 3: Biosintesis y Metabolismo" Birkháuser, Basel, 1988, pag. 285, ffj. 2. Progreso significante en el manejo práctico y experimental del arreglo epsilón-beta (Patente Norteamericana No. 5,523,494 otorgada el 4 de Junio de 1996 a Torres-Cardona et al., ver también la relación cronológica de referencias relevantes en está referencia). Hoy, la situación muestra ahora una conversión de luteína (I) en un estereoisómero (ver figura 1) buena e industrialmente útil el cual es mejor colorante que la luteína (I), e.g. para pollos y camarones. Esto es muy importante debido a que la luteína se encuentra en cantidades abundantes en flores amarillas y en hojas verdes.

Sin embargo, la principal desventaja de este re-arreglo existe en la situación estereoquímica: la luteína de las plantas siempre tiene una chiralidad (3R,

3'R.6'R)[R. Buchecker, OH. Eugster , Chimia, 25, 192 (1972)] como se muestra en la órmula I en la Figura 1. Por lo tanto, la zeaxantina preparada a partir de luteína tiene necesariamente la chiralidad (3R,3^'S) como se muestra en II (ver Figura 2) y, consecuentemente, es la meso-forma [R. Buchecker, P. Hamm, C.H. Eugster, Chimia, 26, 134 (1972)], A.G. Andrewes, G. Borch, S. Liaaen-Jensen, Acta Chem.

Scand. B28.139 (1974)]. Una insignificante cantidad de zeaxantina (3R,3'R) encontrada en la zeaxantina preparada a partir de luteína es derivada de zeaxantina ópticamente activa la cual naturalmente acompaña la luteína en

Tagetes, [Patente Norteamericana No. 5,780,693 otorgada el 14 de julio de 1998 a Bernhard K. Et al.] y no es producto de una epimerización. La principal desventaja de la meso-zeaxantina es causada por su mas baja potencia en la pigmentación de la yema del huevo, como es mostrado por las siguientes referencias: K. Schiedt, "Absorción y Metabolismo en Aves, Pescados y Crustáceos", en Carotenoides, (Ed. G. Britton, S. Liaaen-Jensen, H. Pfander), Vol. 3: "Biosíntesis y Metabolismo", Birkháuser, Basel, 1988, pag. 285 ff., y H. Hencken, Poultry Science, 71, 711-717, (1992):

(3R,3'R)-zeaxantina (III) 100%

(3RS,3'SR)-zeaxantina (racemic) 92%

(3S,3'S)-zeaxantina (enantiomer) 86% (3R,3'S)-zeaxantina (meso, II) 37%

Por otro lado, Garnett et al, [Patente norteamericana No. 5,747,544 otorgada el 5 de Mayo de 1998, describe la conveniencia de obtener estereoisómeros (3R-

3'R) de zaexantina, para tratar o prevenir la degeneración retinal en humanos, mediante la administración de una formulación de droga que contiene dichos estereoisómeros (3R-3'R) de zeaxantina en una sustancia portadora.

A partir de estos resultados, siguió la necesidad de desarrollar un procedimiento para obtener III ópticamente activo a partir de luteína (i).

La conversión de meso-zeaxantina en III (ver figura 3), o sus clases similares o la zeaxantina (3S, 3'S), al conocimiento del solicitante, no tiene precedente, y ninguna publicación ha sido encontrada en la literatura. Requeriría una protección selectiva de uno de los dos grupos OH, e.g. por acetilación seguido por una hidrólisis ensímica. Esto, podría producir 25% del producto como máximo.

De otra forma, en lugar de la reacción enzímica, una inversión de la estereoquímica en el grupo no protegido OH puede ser concebida, por ejemplo por una reacción Mitsunobu. Sin embargo, los reagentes necesarios son costosos y adicional ente, la producción en esta reacción es generalmente baja.

De acuerdo con lo anterior, el solicitante no pudo visualizar ninguna necesidad para invertir tiempo de investigación en la prueba experimental de dicha reacción. Otra manera notable es descrita por Sanroma et al. (Patente Norteamericana

No. 5,998,678 otorgada el 7 de diciembre de 1999 a Sanroma et al.) la cual menciona la oxidación de meso-zeaxantina (II) en el dioxocompuesto IV (ver Figura 4) seguido por una reducción hidrida dentro de la mezcla de II y zeaxantina racémica. El solicitante no encuentra muy recomendable dicha secuencia de múltiples pasos, principalmente porque no ve una manera mas eficiente para llevarlo a cabo como es discutido a continuación.

En reacciones adicionales en estos problemas con zeaxantina racémica, la 3' epiluteína (V, ver figura 5) finalmente llamó la atención del solicitante ya que podría ser un excelente materia prima para la preparación de zeaxantina (3R, 3'R) (III), dado que también lleva a cabo el rearreglo epsilon-beta con álcali.

La ocurrencia de 3' epiluteína en la naturaleza y la preparación de 3' epiluteina.

Búsquedas en bibliotecas y en bases de datos probaron que ia ocurrencia de la 3' epiluteína en plantas es extremadamente raro.

Hasta hoy, solo ha siso detectado: -en flores de Caltha palustris [A.G. Dabbagh, K. Egger, Zeitschr. Pflanzenphysiol. 72, 177 (1974)], en rosas y peonías [E. Márki-Fischer, C.H. Eugster, Heiv. Chim Acta 37, 1205 (1990)], -en flores de Taegetes [F. Khachik, A. Steck, H. Pfander; J. Agrie. Food Che , 47,455 (1999)].

Ocurre parcialmente en forma esterificada. Los sub-productos más comunes son los carotenoides y carotenoles. A partir de esto, se dedujo que dichas plantas no ofrecen una fuente razonable para el aislamiento preparativo de la 3' epiluteína. En tejidos animales y licores, la 3' epiluteína se encuentra diseminada de forma más amplia, pero desafortunadamente, siempre en una concentración mas baja; ver [T. Matsun, T. Maoka, M. Katsuyama, T. Hirono, Y. Ikuno, M. Shimizu, T.

Komori; comp.. Biochem. Physiol. B85, 77 (1986)]. Referencias recientes conciernen: -plasma humano [F. Khachik, G.R. Beecher, M.B. Goli, W.R. Lusby,

J.C. Smíth jr., Anal. Chem. 64, 2111 (1992)],- la piel de truchas [M.C. Vecchi, G.

Englert , H. Mayer, Helv. Chim. Acta 65, 1950 (1982)]; - Leche humana [F.

Khachik, C.J. Spangler, J.C. S ith jr., L.M. Canfield, A Steck, H. Pfander, Anal.

Che . 69, 1873 (1997)]. Las cantidades encontradas hicieron que el aislamiento preparativo tuviera un costo prohibitivo.

Las síntesis de varias epiluteínas que parten de sintons bajos son descritas en H. Mayer "La Química y Bioquímica del Carotenoide" Ed. G. Britton, T.W.

Goodwin, Pergamon Press, London 1982, pag. 55,ff para varios epímeros pero no para la 3' epiluteína.

Una Conversión de luteína en 3' epiluteína vía didehidroluteína 3'-O-

(oxoluteína, IV) seguida por una reducción hidrida fue descrita por primera vez en

[R. Buchecker, C.H. Eugster, A. eber, Helv. Chim. Acta 61, 1962 (1978)].

Conduce a una mezcla de I: IV con un radio de 1:2 (l:V). La separación de ambos estereoisómeros es fácilmente llevado a cabo por HPLC. El V puro fue aislado por una cromatografía de columna y completamente caracterizada por el punto de fusión y espectro relevante.

En Caltha palustris la 3' epiluteína es acompañada por luteína y oxoluteína

(VI) (ver figura 6) [R. Buchecker, C.H. Eugster, Helv. Chim. Aqcta 62, 2817 (1979)], y [E. Márki-Fischer, C.H. Eugster, Helv. Chim. Acta 73, 1205 (1990)]. Estos hechos apuntan a una óxido-reducción enzímica especial en la planta. Reacciones de Epimerización en C-3' en luteína.

La llamada "acilabilidad" de la luteína ha sido reconocida desde hace tiempo, ver por ejemplo [F. W. Quackenbush, H. Steebock, W.A. Peterson, J. Amer. Chem. Soc. 60, 2937 (1938); H.H. Strain, "Xantófilas de hoja", Camegie Inst. Of Plant Biology, Washington, 1938, pag. 87.; A.L. Curl, Food Research 21 , 689 (1956)], pero cualquier identificación de los productos formados se perdió. Solo Zecnmeistβr et al, pudo identificar algunos de los productos que produjeron por algunas reacciones de eliminación muy especiales [L. Zechmeister, J.W. Sease, J. Amer. Chem. Soc. 65, 1951 (1943); F.J. Petracek, L. Zechmeister, J. Amer. Chem. Soc. 78, 1427 (1956); L. Zechmeistr, "Fortschr. Chem. Org. Naturstoffe", 15, 31(1958)].

Desde un punto de vista moderno, las reacciones específicas en C-3-OH de luteína son debidos a la naturaleza del acohol áulico. En términos mecanísticos su reacción con varios electrófilos tiene que ser clasificada como un tipo SN1. Esto incluye un catión alílico planar (Vil, ver Figura 7) como intermediario el cual es propenso a un ataque por nucleofilos tanto por "arriba como por "abajo" y tanto por C(3^') como por C(5'). Sin embargo, en contraste con [J. Szabolcs, Acta Chím. Hung. 61, 301 (1969)] el solicitante nunca encontró productos sustituidos-c(5') en sus experimentos.

Probablemente, todas estas reacciones son reversibles. A partir de consideraciones mecanísticas queda claro que la orientación de un ataque del nucleófilo, depende también de factores estéricos, por lo tanto, el solicitante siempre tiene que esperar mas de un producto; tanto un producto con una cis o trans relación al substituyente en C(6'). Aún no se tiene claro si la reacción es termodinámica o cinéticamente controlada.

En este punto, tiene que hacerse una observación sobre la reacción llamada Mitsunobu. Funciona en el sentido de una reacción SN2 teniendo como resultado una epimerización limpia en el centro que concierne. Dicha reacción con la intención de preparar epiluteina 3' de luteína (sin proteger) ha sido publicada por [H.R. Sliwka, S. Liaaen-Jensen, Acta Chem. Scand. B41, 518 (1987)]. Además de muchos sub-poductos solamente el 0.3% de 3' epiluteína puede ser aislada.

Finalmente, realizar reacciones catalizadas-ácidas de luteína en presencia del solvente nucleofilo metanol permitió el aislamiento de luteína 3'-metileter (VIII ver Figura 8) [S. Liaeen-Jensen, S. Hertzberg, Acta Chem. Scand. 20, 1703

(1966)], pero no fue aclarada ni la estereoquímica ni la estructura de otros posibles isómeros.

De hecho, dicha reacción es, como se discute a continuación, no estereoselectiva.

Los propios experimentos del solicitante mostraron la presencia de tanto cis- y trans metileteres en un radio de 2:1 [C.H. Eugster, Reporte por correo electrónico en Noviembre 11, 1999 a Industrial Orgánica. S.A. de C.V., Monterrey, México]. Pueden ser fácilmente separados en una columna HPLC. Basados en estos hechos, los solicitantes se asombraron al darse cuenta que hasta ahora, ningún investigador ha hecho uso del nucleofilo OH^" muy común en una reacción SN1 con luteína. De este hecho se deduce que el uso de una solución de luteína en un solvente que es iscible también con agua, una reacción en c(Z con agua debe ocurrir durante la adición de una solución acuosa de un ácido fuerte con la formación de dos estereoisómeros, a saber luteína (I) y 3' epiluteína (V). Un excelente solvente para dicha reacción es el tetrahidrofurano en el cual la luteína se solubiliza fácilmente.

Otro hecho importante es el evitar minerales ácidos cultos aniones muestran una actividad nucleofílica apreciable. Por lo tanto, el ácido sulfúrico 5 ácido o ácido perclórico, etc., fueron la primera elección del solicitante.

Con un concentrado de Taegetes, que contiene 39% de luteína, el solicitante pudo obtener una mezcla de luteína y 3' epiluteína en un radio de aproximadamente 1:4 a 1:5.5.

Otras combinaciones pueden incluir por ejemplo glicofeteres, diclorometano, 1.0 benceno, con ácido sulfúrico ácido, ácido perclórico, ácido trifluoroacético, intercambiador de ion, etc. El arréalo beta-eosilon con 3' epiluteína (V) en zeaxantina (110 (3R. 3R'Ϊ:

En el caso de la 3' epiluteína posiblemente no hay ayuda de C(3')-O^" a la abstracción de H-C(6^') debido a razones estereoquímicas, por lo que un cambio 15 en las condiciones descrita en la patente norteamericana No. 5,523,494 otorgada el 4 de junio de 1996 a Torres Cardona et al. Fue necesario.

De hecho, bajo condiciones modificadas, el solicitante fue capaz de obtener zeaxantina (III) (3R, 3'R) en buenas cantidades y con un alta pureza óptica de la mezcla de 3' epiluteína con luteína. La luteína residual condujo a una menor 0 contaminación del producto con meso-zeaxantina (III).

Sin embargo, hasta ahora, la proporción de dichos estereoisómeros (3R- 3R') de zeaxantina obtenidos del proceso de saponificación convencional, es como máximo 3-7% del total de xantofilas.

El solicitante tuvo la previsión de ver la conveniencia de emplear una 5 zeaxantna ópticamente activa para aumentar la pigmentación de color de la piel de pollo y la yema del huevo, así como su uso en el tratamiento o prevención de la macula degeneración en humanos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN.

Es por lo tanto un principal objetivo de la presente invención el proporcionar un proceso para obtener 3' epiluteína, a partir de extractos que contengan luteína.

Es también un principal objetivo de la presente invención, el proveer un proceso para la obtención de epiluteina 3', de la naturaleza anteriormente descrita, al reaccionar un extracto con contenido de luteína, con un ácido orgánico o inorgánico, cuyos aniones poseen una muy baja nucleofilicidad con el fin de obtener 3' epiluteína.

Es adicionaimente un objeto de la presente invención, el proveer un proceso para la obtención de epiluteina 3', de la naturaleza anteriormente descrita, a partir del cual se obtiene zeaxantina ópticamente activa.

Es un objetivo adicional de la presente invención, el proveer un proceso para obtener zeaxantina ópticamente activa, a partir de epiluteina 3'.

Es aún un principal objetivo de la presente invención, el proveer un proceso para la obtención de zeaxantina ópticamente activa, al reaccionar epiluteina 3' con una solución acuosa alcalina. BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS. La Figura 1 , muestra la isomerización grupo final epsilón en una molécula de un carotenoide, con una extensión del largo de la cadena poliena de originalmente 10 a 11 cadenas dobles conjugadas;

La Figura 2, es la fórmula de luteína (I) con una chilaridad (3R, 3^*R, 6'R);

La Figura 3, es la fórmula de la zeaxantina(mesozeaxantina) (II) teniendo una chilaridad (3R, 3'S); La Figura 4, es la fórmula de zeaxantina (III) (3R, 3'R);

La Figura 5, muestra la oxidación de la meso-zeaxantina (II) en epiluteina 3' via 3'O-didehydroluteina VI);

La Figura 6, es la fórmula de la 3' epiluteína; La Figura 7, muestra la conversión de luteína en 3' epiluteína via 3'-O- didehydroluteína (oxoluteínaVI);

La Figura 8, muestra la reacción de luteína con electrófilos para conseguir un catión planar alílico como desoxiluteína (Vil); y

La Figura 9, muestra las reacciones catalizadas acidas de luteína en presencia del solvente nucleofílico metanol permitiendo el aislamiento de luteína- 3'-metiléter (Vil). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN:

En una modalidad preferida de la invención, el proceso para la obtención de 3' epíluteína, comprende: Reaccionar 5 gr. De una solución de luteína enriquecida, conteniendo 39% de luteína pura, con 2 mi. De una solución acuosa de ácido sulfúrico 1N, en tetrahidrofurano como solvente; agitar la mezcla en reacción a temperatura ambiente; neutralizar la solución después de 14 horas de reacción, con hidróxido de amonio y 3' epiluteína; particionar la solución con dicloruro-metileno; lavar la 3' epiluteína con agua y con una solución de cloruro de sodio; secar la 3' epiluteína por medio de sulfato de sodio anhídrido y evaporación, para obtener q.22 gr de cristales de 3' epiluteína; y purificar los cristales por medio de cromatografía en una columna de silica gel con CH₂Cl2 etil acetato obteniendo una zona principal que tiene un tono rojizo- anaranjado.

La siguiente tabla incluye los resultados obtenidos de algunos ejemplos del proceso llevados a cabo bajo diferentes condiciones de operación, usando luteína pura, un concentrado de luteína, como el producido por Industrial Orgánica S.A. de C.V., una compañía mexicana, bajo el nombre de Hi-Fil, una oleoresina de caléndula saponificada. EJEMPLOS

De los procesos ejemplificados anteriormente, se puede ver que los cristales de 3' epiluteína fueron obtenidos con unos porcentajes de conversión que varían entre 1.3% a 92.9%.

El solicitante ha previsto la conveniencia de comenzar de dicha 3' epíluteína para obtener zeaxantina (3R, 3'R) ópticamente activa para mejorar la pigmentación de color de la piel de pollo y la yema del huevo, así como también su uso en el tratamiento o la prevención de la degeneración mácula en humanos.

Por lo tanto, el proceso para obtener zeaxantina 3R-3R' ópticamente activa por medio de la isomerización de cristales de 3' epiluteína, comprende hacer reaccionar dichos cristales de 3' epiluteína, con una fuerte solución alcalina tal

5 como hidróxidos de sodio, hidróxidos de potasio, carbonatos de sodio, hidróxidos de amonio, amoniaco, o mezclas de los mismos.

1.0

15

0

25

Claims

REIVINDICACIONES.

1. Un proceso para la obtención de 3' epiluteína, comprendiendo: reaccionar un extracto con contenido de luteína con un ácido orgánico o inorgánico acuoso cuyos aniones poseen una muy baja nucleofilicidad en la presencia de un medio orgánico aprótico, para obtener una solución de 3' epiluteína.

2. El proceso acorde con la reivindicación 1, en donde el ácido orgánico o inorgánico es un mineral fuerte o un ácido orgánico, seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ^'caido clorhídrico, ácido trifluoroacético. ácido perclórico, ácido tetrafluorobórico, o mezclas de los mismos.

3. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo adicionar lentamente el ácido orgánico o inorgánico fuerte bajo agitación a una temperatura entre la temperarura ambiente y aproximadamente 50°C.

4. El proceso acorde con la reivindicación 1, en donde el medio orgánico aprótico e seleccionado del grupo que consiste en: tetrahidrofurano, hexano, dimetilformamido, di etilsulfóxido, glicoléters, o mezclas de los mismos.

5. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendieno neutralizar la solución con álcali.

6. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo neutralizar la solución con hidróxido de amonio.

7. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo particionar una solución de 3' epiluteína por medio de un medio orgánico.

8. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo particionar la solución de 3' epiluteína por medio de un solvente orgánico.

9. El proceso acorde con la reivindicación 1 , comprendiendo particionar la solución de 3' epiluteína por medio de dicloruro de metileno.

10. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo lavar la solución de 3' epiluteína.

11. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo lavar la solución de 3' epiluteína con agua.

12. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo lavar la solución de 3' epiluteína con cloruro de sodio.

13. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo secar la solución de 3' epiluteína por medio de sulfato de sodio anhídrido.

14. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo cristalizar la

3' epiluteína por medio de evaporación de solvente, para obtener cristales de 3' epiluteína.

15. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo purificar los cristales de 3' epiluteína por cromatografía.

16. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo purificar los cristales de 3' epiluteína por cromatografía en una columna de síiica gel.

17. El proceso acorde con la reivindicación 1, en donde el tiempo de reacción es de aproximadamente 4 horas a aproximadamente 130 horas.

18. El proceso acorde con la reivindicación 1, comprendiendo el hacer reaccionar un extracto conteniendo de aproximadamente 1% a aproximadamente

99.22% en peso de luteína con ácido sulfúrico 1N, en un radio de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 1:8.

19. Un proceso para la obtanción de 3' epiluteína, que comprende: hacer reaccionar extractos con contenido de luteína con una solución acuosa de ácido sulfúrico, en presencia de tetrahidrofurano, para obtener una solución de epiluteína; neutralizar la solución con hidróxido de amonio; particionar la 3' epiluteía por medio de diclorometano; lavar la solución de 3' epiluteína con agua y con una solución de cloruro de sodio; secar la solución de 3' epilutβína por medio de un sulfato de sodio anhídrido; cristalizar la 3' epiluteína por evaporación, para obtener cristales de 3' epiluteína; y purificar los cristales de 3' epiluteína por cromatografía en una columna de sílica gel.

20. El proceso acorde con la reivindicación 19, en donde la luteina que contiene el extracto es reaccionada con una solución acuosa de ácido sulfúrico, adicionando lentamente el ácido sulfúrico bajo agitación, a una temperatura de entre la temperatura ambiente y aproximadamente 50° C, durante un periodo de entre aproximadamente 4 horas a aproximadamente 130 horas.

21. El proceso acorde con la reivindicación 19, comprendiendo el hacer reaccionar el extracto que contiene de un 1% a un 99.22% en peso de luteína con ácido sulfúrico 1N, en un radio de 1:1 A 1:8.

22. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, por medio de la izomerización de 3' epiluteína, comprendiendo: hacer reccionar cristales de 3' epiluteína, con una solución acuosa alcalina fuerte.

23. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, que comprende: hacer reaccionar un extracto con contenido de luteína con una solución acuosa de un ácido inorgánico u orgánico en presencia de un medio aprótico, para obtener una solución de 3' epiluteina;

24. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el ácido orgánico o inorgánico es un mineral fuerte o un ácido orgánico, seleccionado del grupo que consiste en ácido sulfúrico, ácido clorhídrico, ácido trifluoracético, ácido perclórico, ácido tetrafluorobórico o mezclas de los mismos.

25. Un proceso para la obtención de zeaxantina (3R, 3R') ópticamente activa, de acuerdo con la reivindicación 23, en donde el medio aprótico es seleccionado del grupo que consiste en tetrahydrofurano, hexano, dimetilformamido, dimetilsulfoxido, glicoleters, o mezclas de los mismos.

26. Un proceso acorde con la reivindicación 14, comprendiendo el purificar los cristales de 3' epiluteína por cromatografía.

27. Un proceso acorde con la reivindicación 14, comprendiendo el purificar los cristales de epiluteina 3' por cromatografía en una columna de silica gel.