CN109422783A - 一种化学合成红景天苷的方法 - Google Patents

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张佳琦
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Abstract

本发明公开了一种红景天苷的合成方法,用苯甲酰基保护酪醇的酚羟基进行酰化反应,以β‑D‑五乙酰葡萄糖为原料,在氯化锌的催化下进行糖苷化反应,后在甲醇钠的甲醇体系中进行去保护反应。本发明优化了红景天苷的合成路线,缩短了反应步骤,提高了产率且反应条件温和,操作简单易行,大大降低生产成本。

Description

一种化学合成红景天苷的方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域,涉及一种合成红景天苷的方法。
背景技术
红景天苷是从景天科植物大株红景天的干燥根及根茎或干燥全草中提取的一种化合物,有预防肿瘤,增强免疫功能,延缓衰老,抗疲劳,抗缺氧,防辐射,双向调节中枢神经,修复保护机体等作用。
红景天均生长在海拔1800-2500米高寒无污染地带的灌木丛中或生长在海拔3500-5000米的高山流石上。由于其生长在缺氧、低温干燥、狂风、强紫外线照射、昼夜温差大这样极其恶劣的环境中,故已从遗传上适应高寒多变的恶劣环境,具有很强的生命力和特殊的适应性。红景天是一种野生高原植物,目前只有少量人工种植,人工种植周期长,成本高。利用红景天植物提取得到红景天苷,工作强度大,需要大量有机溶剂易造成环境污染,且无法获得高纯度红景天苷。生物合成方法需要反应条件较为严格,产物分离困难,得率较低。目前红景天植物资源已愈来愈少了,急需其他途径获得高纯度的红景天苷,利用化学合成的方法是发展替代资源的重要手段。
红景天苷的化学合成在国内已有许多研究。许大艳等,以对氨基苯乙醇为起始原料,经过重氮化、水解、苄基化、苷化、催化脱苄五步反应合成了红景天苷。结果红景天苷的总收率达到了66%~70%。(许大艳,刘大有.红景天苷的合成[J].长春中医药大学学报,2009,25(4):614-615.)李国青等以羟基苯乙酸乙酯为原料经苄基保护、氢化锂铝还原、与溴代乙酰葡萄糖成苷、脱保护基等步骤,合成了红景天苷,反应过程要求无水操作,后处理时产生大量的铝盐,造成环境污染。(李国青,李展.红景天苷合成方法的改进[J].中国药物化学杂志,1996,6(2):136-137.)张三奇等用对溴苯酚,经烯丙基化、环氧化、糖苷化和脱保护基等步骤合成了红景天苷,用到催化剂硝酸银,成本较高且易造成重金属污染。(张三奇,尚刚伟,李中军,等.合成红景天苷的新途径[J].中国药物化学杂志,1997,7(4):256-257.)邓梅等以对羟基苯乙酸为原料经乙酰化、硼氢化钠还原、糖苷化、醇化反应合成了红景天苷,此工艺同样步骤较多,产率较低,纯度较差,按照其提供的工艺进行合成,纯度只有87.5%。(邓梅,吴振刚,刘雪英,等.红景天苷及其类似物的合成[J].第四军医大学学报,2007,28(16):1501-1502.)现有的合成工艺大多步骤多、周期长,需用到昂贵的硝酸银等催化剂,伴随着乙酰基的转移造成产物分离困难等问题。
发明内容
鉴于现有的红景天苷化学合成方法存在各种问题,本发明人在前期研究工作的基础上,改进了合成路线,优化了反应条件,建立了一种制备红景天苷的新方法。
具体的实施方法包括下列步骤:
(1)2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备
对羟基苯乙醇和碳酸钠溶解在水中,苯甲酰氯溶解在二氯甲烷中。将上述溶液混合后,加入千分之五的四丁基溴化铵为催化剂。之后,在50℃,加热搅拌2-5h,直到反应完全消失(用TLC进行检测,石油醚∶乙酸乙酯,1∶1,v/v)。该混合物用饱和碳酸氢钠溶液和饱和氯化钠溶液洗脱分离三次,用无水的硫酸钠干燥,加入异丙醚在4℃结晶,获得白色片状固体。
(2)1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备
将的结晶产物与β-D-五乙酰葡萄糖溶解在甲苯溶液中,加入无水氯化锌为催化剂,在95℃下反应5h。当无水氯化锌从白色片状悬浮状态转变为棕色沉淀则反应完成,(用TLC进行检测,氯仿为展开剂)。该混合物用水清洗两遍,用饱和的碳酸氢钠溶液、饱和的碳酸钠洗脱至中性。有机相经干燥浓缩蒸发变为糖浆状固体。于乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中在室温下结晶,获得白色针状固体。
(3)红景天苷的制备
饱和氢氧化钠甲醇溶液,甲醇稀释调pH至11-12。向上述氢氧化钠甲醇溶液中加入上一步的结晶产物,室温搅拌2h。反应完毕,加入732阳离子交换树脂中和至pH=7。过滤,浓缩,析出白色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。
本发明的积极效果如下:
(1)本发明直接利用目前已形成产业的对羟基苯乙醇和β-D-五乙酰葡萄糖为原料,避开了许多复杂和苛刻的中间体合成步骤。
(2)本发明利用苯甲酰基保护酪醇的酚羟基,避免了乙酰基的迁移,使其更易结晶、纯化,有益于下步反应的进行。
(3)本发明利用氯化锌作为催化剂进行糖苷化反应,相比于其他的路易斯酸具有更高的产率。
(4)本发明选用乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂进行1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-0-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的结晶纯化,在室温下即可结晶,简单快速。这是现有文献和专利都未提及的纯化方法。
具体实施方式
下面的实施例是对本发明的进一步详细描述。
实施例1:
2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备
对羟基苯乙醇(10.0g,1eq)和Na2CO3(7.8g,1eq)溶解在200mL水中,12mL苯甲酰氯溶解在120mL二氯甲烷中。将上述溶液混合后,加入千分之五的四丁基溴化铵为催化剂。之后,在50℃,加热搅拌3h,直到反应完全消失(用TLC进行检测,石油醚∶乙酸乙酯,1∶1,v/v)。该混合物用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗脱分离三次,用无水的Na2SO4干燥,加入24mL异丙醚,在4℃结晶,获得白色片状固体。
1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备
将上一步结晶产物(3.0g,1eq)与6gβ-D-五乙酰葡萄糖(2eq)溶解在60mL甲苯中,加入3g无水ZnCl2,在95℃下反应5h。当ZnCl2从白色片状悬浮状态转变为棕色沉淀则反应完成,(用TLC进行检测,氯仿为展开剂)。该混合物用水清洗两遍,用饱和的NaHCO3洗三遍(pH>7),用饱和的Na2CO3洗三遍(pH=7)。有机相经干燥浓缩蒸发变为糖浆状固体。将糖浆状固体溶于乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂,于室温下结晶,获得白色针状固体。
红景天苷的制备
饱和氢氧化钠甲醇溶液,甲醇稀释调pH至11-12。向上述氢氧化钠甲醇溶液中加入上一步产品(10g,17.4mmol),室温搅拌2h。反应完毕,加入732阳离子交换树脂中和至pH=7。过滤,浓缩,析出白色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。
实施例2:
2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备
对羟基苯乙醇(5.0g,1eq)和Na2CO3(3.98g,1eq)溶解在200mL水中,6mL苯甲酰氯溶解在60mL二氯甲烷中。将上述溶液混合后,加入千分之五的四丁基溴化铵为催化剂。之后,在50℃,加热搅拌5h,直到反应完全消失(用TLC进行检测,石油醚∶乙酸乙酯,1∶1,v/v)。该混合物用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗脱分离三次,用无水的Na2SO4干燥,加入12mL异丙醚,在4℃结晶,获得白色片状固体。
1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备
将上一步结晶产物(3.0g,1eq)与4.5gβ-D-五乙酰葡萄糖(1.5eq)溶解在60mL甲苯中,加入3g无水ZnCl2,在95℃下反应3h。当ZnCl2从白色片状悬浮状态转变为棕色沉淀则反应完成,(用TLC进行检测,氯仿为展开剂)。该混合物用水清洗两遍,用饱和的NaHCO3洗三遍(pH>7),用饱和的Na2CO3洗三遍(pH=7)。有机相经干燥浓缩蒸发变为糖浆状固体。将糖浆状固体溶于乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂,于室温下结晶,获得白色针状固体。
红景天苷的制备
饱和氢氧化钠甲醇溶液,甲醇稀释调pH至11-12。向上述氢氧化钠甲醇溶液中加入上一步产品(10g,17.4mmol),室温搅拌2h。反应完毕,加入732阳离子交换树脂中和至pH=7。过滤,浓缩,析出白色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。
实施例3:2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备
对羟基苯乙醇(5.0g,1eq)和Na2CO3(3.98g,1eq)溶解在200mL水中,8mL苯甲酰氯溶解在80mL二氯甲烷中。将上述溶液混合后,加入千分之五的四丁基溴化铵为催化剂。之后,在50℃,加热搅拌5h,直到反应完全消失(用TLC进行检测,石油醚∶乙酸乙酯,1∶1,v/v)。该混合物用饱和NaHCO3溶液和饱和NaCl溶液洗脱分离三次,用无水的Na2SO4干燥,加入10mL异丙醚,在4℃结晶,获得白色片状固体。
1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备将上一步结晶产物(3.0g,1eq)与4.5gβ-D-五乙酰葡萄糖(1.5eq)溶解在60mL甲苯中,加入3g无水ZnCl2,在110℃下反应30min。当ZnCl2从白色片状悬浮状态转变为棕色沉淀则反应完成,(用TLC进行检测,氯仿为展开剂)。该混合物用水清洗两遍,用饱和的NaHCO3洗三遍(pH>7),用饱和的Na2CO3洗三遍(pH=7)。有机相经干燥浓缩蒸发变为糖浆状固体。将糖浆状固体溶于乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂,于室温下结晶,获得白色针状固
红景天苷的制备
饱和氢氧化钠甲醇溶液,甲醇稀释调pH至11-12。向上述氢氧化钠甲醇溶液中加入上一步产品(10g,17.4mmol),室温搅拌2h。反应完毕,加入732阳离子交换树脂中和至pH=7。过滤,浓缩,析出白色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。

Claims (6)

1.一种以对羟基苯乙醇和β-D-五乙酰葡萄糖为原料合成红景天苷的方法。红景天苷是重要的医药原料,可以用作治疗心脏疾病的药物。
2.权利要求1所述的以对羟基苯乙醇和β-D-五乙酰葡萄糖为原料合成红景天苷的方法,其特征在于它包括下述步骤:2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备、1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备、红景天苷的制备、红景天苷的纯化。
3.权利要求2所述的2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙醇的制备,以对羟基苯乙醇为原料,用苯甲酰氯保护酪醇的酚羟基,以四丁基溴化铵为催化剂,以二氯甲烷为溶剂,在50℃下反应2-5h,调节pH值至中性,用无水的硫酸镁进行干燥,用异丙醚重结晶,可获得白色片状晶体。
4.权利要求2所述的1-[2-(4-苯甲酰氧基苯基)乙基]-2,3,4,6-O-四乙酰基-β-D-吡喃葡萄糖苷的制备,是将权利要求3所得产品与β-D-五乙酰葡萄糖在甲苯溶剂中反应,路易斯酸为催化剂,反应完成后后调节pH至中性,在乙酸乙酯和石油醚的混合溶剂中结晶,可获得白色针状固体。
5.权利要求2所述的红景天苷的制备,是向pH11-12的饱和氢氧化钠甲醇溶液中,加入步骤权利要求4所得的产品,室温搅拌2h。反应完毕,调节pH至中性。过滤,浓缩,析出白色固体。无水乙醇重结晶得白色固体。
6.权利要求2所述的红景天苷的纯化,是用732阳离子交换树脂对权利要求5所得的产品进行纯化。
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