CN110204469B - 一种维生素d类似物中间体的合成方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种维生素D类似物中间体的合成方法,本发明公开了由顺式起始物(Ⅰ)制备反式中间体(Ⅱ)的光化学反应方法。该方法制备的中间体可以作为合成活性维生素D类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇)的中间体，可以缩短此类活性物质的生产周期，并提高收率。

Description

一种维生素D类似物中间体的合成方法
技术领域
本发明涉及一种用于制备一种维生素D类似物中间体的方法，更具体地，本发明涉及一种用光化学合成维生素D3类似物中间体的方法。
背景技术
维生素D3类似物，如阿法骨化醇，为维生素D3的一种较为重要的活性代谢物。有调节骨的无机盐的作用，其稳定性与维生素D3相同。口服后迅速被胃肠道吸收进入血液，经肝脏微粒体25-羟基化酶的作用，在25位上羟基化后生成具有活性的1α，25-羟基维生素D3，分布于肠道和胃等靶组织内，与受体结合后起到促进钙和磷的肠道吸收、升高的血浆钙水平的作用，它能促进骨骼矿化，降低血浆中甲状旁腺激素水平和减少骨钙消溶，解除骨骼、肌肉的疼痛及改善与绝经、衰老和类固醇引起的骨质疏松有关的肠道钙吸收不良。
阿法骨化醇合成一般以维生素D3为起始原料，将1位羟基化即可得到阿法骨化醇，但是由于结构位阻，无法直接羟基化，现有技术需要先将3位和5位进行环合，羟基化后再开环，操作复杂生产周期长收率底低(如陈阳生等，《中国新药杂志 》2005年第14卷第12期，1441-1443)。因此需要能提供一种高效快速地将通式(Ⅰ)的化合物进行结构转化的合成方法。
发明内容
发明目的：为了解决现有技术的不足，本发明提供了一种维生素D类似物中间体的合成方法。
技术方案：一种维生素D类似物中间体的合成方法，所述的方法为将如下通式(Ⅰ)的化合物经光照形成通式(Ⅱ)的化合物的合成方法，其中反应温度室温为25±5℃，反应时间为0.5-3小时；
Figure GDA0003371679800000021
R1可以独自选H、OH；R2可以独自选H、羟基保护基；R3可以独自选H、OH；
所述光具有大于390nm波长的可见光，反应温度为室温。
作为优化：所述的可见光为具有390nm至760nm的波长。
作为优化：所述的照射光可直接采用白炽灯、卤钨灯、卤素灯等其他可见光的发光光源。
作为优化：所述的光敏剂可选用二硒醚类化合物或其组合。
作为优化：所述的二硒醚类化合物可选用二苯二硒醚、二苄基二硒醚、二乙基二硒醚。
作为优化：所述的溶剂为烷烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂或者他们的组合。
作为优化：所述的烷烃类溶剂为正己烷、环己烷。
作为优化：所述的酯类溶剂为甲酸甲酯、乙酸乙酯。
作为优化：所述的醇类溶剂甲醇、乙醇、丙醇。
有益效果：本发明公开了由顺式起始物(Ⅰ)制备反式中间体(Ⅱ)的光化学反应方法。该方法制备的中间体可以作为合成活性维生素D类似物(如阿法骨化醇、骨化三醇)的中间体，缩短此类活性物质生产周期，并提高收率。
具体实施方式
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，以使本领域的技术人员能够更好的理解本发明的优点和特征，从而对本发明的保护范围做出更为清楚的界定。本发明所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例，基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动的前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1反式维生素D3的制备
Figure GDA0003371679800000031
室温下将20g维生素D3和0.156g二苯二硒醚加入1000ml烧瓶中，再加入500ml环己烷使溶解。用250瓦白炽灯照射，分别于第30分钟、60分钟、90分钟和120分钟的时间采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表1所示，结果表明反应在1.5小时完成，转化率为66％。
表1转化率表
时间(min) 维生素D<sub>3</sub>％ 反式维生素D<sub>3</sub>％
30 80 20
60 55 45
90 34 66
120 34 66
随后，将反应混合物在35℃下旋转蒸干，通过制备液相分离得到纯的反式维生素D3，作为合成阿法骨化醇原料的中间体。未反应的维生素D3经纯化分离后可以再次回收利用。
实施例2反式骨化二醇的制备
Figure GDA0003371679800000041
室温下将10g骨化二醇和0.078g二苯二硒醚加入1000ml烧瓶中，再加入 250ml正己烷和250ml乙酸乙酯使溶解。用250瓦卤钨灯照射，分别于第30分钟、60分钟、90分钟和120分钟的时间采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表2所示，结果表明反应在1.5小时完成，转化率为70％。
表2转化率表
时间(min) 骨化二醇％ 反式骨化二醇％
30 75 25
60 50 50
90 30 70
120 30 70
随后，将反应混合物在35℃下旋转蒸干，通过制备液相分离得到纯的反式骨化二醇，作为合成骨化三醇原料的中间体。未反应的骨化二醇经纯化分离后可以再次回收利用。
实施例3中间体(Ⅳ)的制备。
Figure GDA0003371679800000051
将10g维生素D3、0.55g二丁基羟基甲苯和4.75g咪唑置于反应瓶中并加入 150ml二氯甲烷溶解，另将5g叔丁基二甲基氯硅烷溶于25ml二氯甲烷中，并缓慢滴加到上述反应瓶中，室温搅拌，HPLC检测维生素D3完全反应，并生成中间体(Ⅲ)。进一步经制备液相纯化后得到纯的中间体(Ⅲ)
室温下将10g中间体(Ⅲ)、0.085g二苄基二硒醚和0.054g二乙基二硒醚加入1000ml烧瓶中，再加入250ml环己烷和250ml乙醇使溶解。用250瓦卤素灯照射，分别于第30分钟、60分钟、120分钟和180分钟的时间采集样品，通过HPLC分析反应进度。如下表3所示，结果表明反应在2小时完成，转化率为 61％。
表3转化率表
时间(min) 中间体(Ⅲ)％ 中间体(Ⅳ)％
30 89 11
60 76 24
120 39 61
180 39 61
随后，将反应混合物在35℃下旋转蒸干，通过制备液相分离得到纯的中间体Ⅳ，作为合成阿法骨化醇的中间体。未反应的中间体Ⅲ经纯化分离后可以再次回收利用。

Claims (1)

1.一种维生素D类似物中间体的合成方法，其特征在于：所述的方法为将如下通式(Ⅰ)的化合物经光照形成通式(Ⅱ)的化合物的合成方法，其中反应温度室温为25±5℃，反应时间为0.5-3小时；
Figure FDA0003320904130000011
R1可以独自选H、OH；R2可以独自选H、羟基保护基；R3可以独自选H、OH；
反应温度为室温，所述光为具有390nm至760nm的波长的可见光；所述的照射光源可直接采用白炽灯、卤钨灯、或卤素灯；所述的光敏剂可选用二硒醚类化合物或其组合；所述的二硒醚类化合物可选用二苯二硒醚、二苄基二硒醚、二乙基二硒醚；所述的溶剂为烷烃类溶剂、酯类溶剂、醇类溶剂或者他们的组合；所述的烷烃类溶剂为正己烷、环己烷；所述的酯类溶剂为甲酸甲酯、乙酸乙酯；所述的醇类溶剂甲醇、乙醇、丙醇。
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Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Development of an Improved Process for Doxercalciferol via a Continuous Photochemical Reaction;Bruce G. Anderson 等;《Organic Process Research & Development》;20120129;第16卷;第967-975页 *
Triplet-sensitized interconversion and photooxygenation of Vitamin D and trans-Vitamin D;J.W.J.Gielen 等;《Journal of the Royal Netherlands Chemical Society》;20100930;第99卷(第10期);第311页左栏第2段、第310页左栏倒数第1段，第307页Table 1 *

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