CN107417567A - 一种α‑硝基酮肟衍生物的制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明属于有机合成领域，具体公开了一种α‑硝基酮肟衍生物的制备方法。所述方法以式I‑1苯乙烯衍生物为反应原料、亚硝酸叔丁酯为硝化试剂、加入助剂，在水为溶剂以及空气条件下室温反应，获得式I的α‑硝基酮肟衍生物，具有生产成本低、工艺条件温和、产率高、环境友好的特点，非常适合于工业化生产。所述方法反应式如下：
Description
技术领域
本发明属于有机合成领域，具体涉及一种α-硝基酮肟衍生物的制备方法。
背景技术
肟类化合物作为含氮化合物中的重要组成部分，在醛酮的保护与去保护、醛肟脱水合成腈类、贝克曼重排反应合成酰胺类物质等方面都具有相当广泛的应用。此外，肟类化合物在合成手性胺、具有生物活性的各类药物中间体等方面也有具有相当大的潜力。因此，肟类化合物在构建复杂结构的碳-碳、碳-杂原子键中一直扮演着重要角色，是化学工作者特别是天然产物研究者重点关注的领域之一。
现有技术报道的一些合成肟的方法中，大多数都需要过渡金属的参与，或者要求在较高的实验条件下进行，一方面由于过渡金属的价格昂贵，一方面由于其对环境的污染作用，难以满足现阶段化学工作者对肟类化合物的需求。随着绿色化学理念的提出，发展无毒性的、廉价的反应体系以及发展环境友好型化学越来越受到广泛的关注，是现代有机合成领域中的发展趋势。
α-硝基酮肟是一类重要的精细化工中间体。对于α-硝基酮肟化合物的合成，现有技术也报道了一系列的方法，其中Cao qi等人报道了一种由苯乙烯类化合物与亚硝酸叔丁酯合成α-硝基酮肟的反应（“Synthetic Communications: An International Journalfor Rapid Communication of Synthetic Organic Chemistry”, Qi Cao等,《syntheticcommunications》, 45(19), 2181-2187），在以DMSO-H2O的混合溶剂、室温以及空气条件下，制备获得一系列的α-硝基酮肟化合物（参见式一），其中对于DMSO-H2O的混合溶剂的比例进行了研究，表明两者最佳体积比为2:1。
式一。
Napasawan Chumnanvej等同样地报道了一种相似的方法，与Qi Cao等人公开的方法有所不同的是，反应溶剂为DMSO单一溶剂，而反应时间却令人惊奇地缩短至30分钟（“Nitration-Oximization of Styrene Derivatives with tert-Butyl Nitrite:Synthesis of α-Nitrooximes”，Napasawan Chumnanvej等，《Chinese Journal ofChemistry》,34(8),830-838,2016）。
上述两条合成途径中，都必须使用DMSO作为反应溶剂，而有机化学工作者都清楚的是，二甲基亚砜会刺激眼睛、呼吸系统和皮肤等，且在反应后期需通过水洗才能除去。本发明提供了一种以水作溶剂在常温下合成α-硝基酮肟的绿色方法，从环保方面还是生产成本的角度都具有非常重要的意义。
发明内容
本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供一种α-硝基酮肟衍生物的制备方法，该方法使用水作为溶剂，具有生产成本低、工艺条件温和、产率高、环境友好的特点，非常适合于工业化生产。
为实现上述目的，本发明是通过如下技术方案来实现的：
式I-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯为硝化试剂的条件下进行反应，得到式I所示的的α-硝基酮肟化合物（参见式二）。
(式二)。
在上述式I-1和式I中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、卤素、C3-C6的环烷基、C5-C14的芳基、C5-C14的杂芳基、-NRaRb。
其中，Ra,Rb彼此独立地选自C1-C6的烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N。
R2表示氢或C1-C6的烷基。
上述方法一般制备步骤如下：在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入式I-1苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯和溶剂水，在室温下搅拌30min-36h，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物。
其中，所述式I-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯和水的投料比为1mmol: 1~3mmol: 0.5~5mL，优选地，所述式I-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯和水的投料比为1mmol: 2mmol: 2mL。
优选地，所述方法进一步使用助剂聚乙二醇（PEG），所述PEG优选地为PEG200、PEG400或PEG600。在使用助剂的情形下，所述方法能够显著地缩短反应反应时间并以高收率获得目标产物。
所述I-1的苯乙烯衍生物与助剂的投摩尔比为1：0.1～1，优选为1:0.1~0.3。
在本发明中，如无特别说明，所述原料和各试剂均是通过市售获得。
本发明的有益效果是：提出了一种合成α-硝基酮肟化合物的新方法，该方法以水为溶剂，具有生产成本低、工艺条件温和、产率高、环境友好的特点，非常适合于工业化生产。PEG作为助剂加入至反应体系中，能够显著地缩短反应反应时间并以高收率获得目标产物。
具体实施方式
以下结合具体实施例，对本发明进行进一步详细的描述。
实施例1-7 反应条件优化
以苯乙烯为反应原料、亚硝酸叔丁酯为反应试剂，水为溶剂(2mL)，探索了各种不同条件对于反应效果的影响，选择出其中具有代表性的实施例1-7，结果如表一所示：
表一：
| 实施例 | 助剂(mol%) | 时间(h) | T (oC) | 收率(%) |
| 1 | — | 0.5 | 25 | 12 |
| 2 | — | 12 | 25 | 28 |
| 3 | — | 24 | 25 | 62 |
| 4 | — | 36 | 25 | 87 |
| 5 | — | 48 | 25 | 84 |
| 6 | PEG400（20%） | 0.5 | 25 | 91 |
| 7 | PEG600（20%） | 0.5 | 25 | 89 |
基本反应条件如下：苯乙烯0.4mmol、亚硝酸叔丁酯0.8mmol、水2mL，空气。
以实施例1为例，其具体操作如下：在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)和溶剂水(2mL)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10 mL），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（2-硝基-1-苯基乙基-1-酮肟: 黄色油状液体; 1H NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 9.50(s, 1H), 7.61-7.45 (m, 5H),5.66 (s, 2H); 13C NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 148.7, 132.9, 130.6, 129.2, 126.3,68.6.）。
实施例2-5与实施例1的不同之处在于反应时间，实施例6-7与实施例1的不同之处在于添加了助剂。
由上述实施例1-6可以看出，苯乙烯与亚硝酸叔丁酯在以水为溶剂、室温及空气气氛下反应0.5小时，收率仅12%，这与Napasawan Chumnanvej等的研究结果几乎是一致的。发明人偶然发现，适当地延长反应时间，可以有效地提高目标产物的收率，当反应时间为36小时时，目标产物的收率最高，可达到87%（实施例4）。
令人惊奇地是，在添加助剂PEG400或PEG600的情况下，反应时间可以大幅度地缩短并且以高收率获得目标产物（实施例6-7），这可能是由于PEG400或PEG600在反应中具有催化反应进行的作用。
实施例7
在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入对氯苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、PEG400（0.08mmol）和溶剂水(2mL)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10 mL），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率83%）。
实施例8
在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入对甲氧基苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、PEG400（0.08mmol）和溶剂水(2mL)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10 mL），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率87%）。
实施例9
在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入对硝基苯乙烯(0.4mmol)、亚硝酸叔丁酯(0.8mmol)、PEG400（0.08mmol）和溶剂水(2mL)，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取（3x10 mL），将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物（收率76%）。
以上所述实施例仅为本发明的优选实施例，而并非本发明可行实施的穷举。对于本领域技术人员而言，在不背离本发明原理和精神的前提下，对其所作出的任何显而易见的改动，都应当被认为包含在本发明的权利要求保护范围之内。
Claims (6)
1.一种α-硝基酮肟化合物的制备方法，其特征在于，在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入式I-1苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯和溶剂水，在室温下搅拌30min-36h，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到式I目标产物，其反应式如下：
在上述式I-1和式I中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、卤素、C3-C6的环烷基、C5-C14的芳基、C5-C14的杂芳基、-NRaRb；
其中，Ra,Rb彼此独立地选自C1-C6的烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R2表示氢或C1-C6的烷基。
2.一种α-硝基酮肟化合物的制备方法，其特征在于，在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入式I-1苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯和溶剂水，在室温下搅拌30min-36h，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到式I目标产物，其反应式如下：
在上述式I-1和式I中，R1表示其所连接的苯环上1个或多个取代基，各个R1彼此独立地选自氢、C1-C6的烷基、C1-C6的烷氧基、C1-C6的酰基、卤素、C3-C6的环烷基、C5-C14的芳基、C5-C14的杂芳基、-NRaRb；
其中，Ra,Rb彼此独立地选自C1-C6的烷基或氢；所述杂芳基的杂原子选自O、S或N；
R2表示氢或C1-C6的烷基。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于所述式I-1的苯乙烯衍生物与亚硝酸叔丁酯和水的投料比为1mmol: 1~3mmol: 0.5~5mL，优选地为1mmol: 2mmol: 2mL。
4.根据权利要求2所述的方法，其特征在于所述I-1的苯乙烯衍生物与助剂的投摩尔比为1：0.1～1，优选为1:0.1~0.3。
5.根据权利要求3所述的方法，其特征在于所述方法具体操作如下：在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯和溶剂水，在室温下搅拌36h，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取3x10 mL，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物。
6.根据权利要求2或4所述的方法，其特征在于所述方法具体操作如下：在空气条件下，向10mL圆底烧瓶反应器中加入苯乙烯衍生物、亚硝酸叔丁酯、助剂和溶剂水，在室温下搅拌30min，反应完毕后，反应液用饱和食盐水洗涤，乙酸乙酯萃取3x10 mL，将有机相经无水硫酸镁干燥后，旋转蒸发除去有机溶剂，残余物用硅胶柱层析分离得到目标产物。
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Cited By (2)
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|---|---|---|---|---|
| CN108610268A (zh) * | 2018-06-12 | 2018-10-02 | 信阳师范学院 | 一种α-亚硝基肟类化合物及其制备方法 |
| CN108863843A (zh) * | 2018-08-06 | 2018-11-23 | 信阳师范学院 | 一种β-羟亚胺硝基类化合物的合成新方法 |
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|---|
| NAPASAWAN CHUMNANVEJ等: "Nitration-Oximization of Styrene Derivatives with tert-Butyl Nitrite: Synthesis of α-Nitrooximes", 《CHIN. J. CHEM.》 * |
Cited By (2)
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