CN102414174B

CN102414174B - 用于制备酰胺化合物的方法

Info

Publication number: CN102414174B
Application number: CN201080019195.4A
Authority: CN
Inventors: 钉本纯一; 杉本常实
Original assignee: Ube Industries Ltd
Current assignee: Ube Corp
Priority date: 2009-03-04
Filing date: 2010-03-04
Publication date: 2014-09-10
Anticipated expiration: 2030-03-04
Also published as: JPWO2010101229A1; ES2522824T3; EP2404900A1; EP2404900A4; WO2010101229A1; JP5447502B2; CN102414174A; US8530645B2; US20110313149A1; EP2404900B1

Abstract

本发明涉及一种通过肟化合物的贝克曼重排制备酰胺化合物的方法，使用具有至少两个吸电子离去基的化合物作为重排催化剂，所述方法包括预制备步骤，在该步骤中将所述重排催化剂和至少一部分的肟化合物混合并反应；以及重排反应步骤，在该步骤中将所述肟化合物在高于预制备步骤的温度进行重排。

Description

用于制备酰胺化合物的方法

技术领域

本发明涉及一种通过肟化合物的贝克曼(Beckmann)重排制备酰胺化合物的方法。

背景技术

常见的用于制备酰胺化合物的工业方法包括相关肟化合物的贝克曼重排，使用工业计量的浓硫酸和发烟硫酸。然而，需要使用化学计量的或更高量的这种强酸，这会在中和过程引起大量作为副产物的硫酸铵的形成。所述方法因此需要制备浓硫酸和发烟硫酸的设备以及用于处理硫酸铵的设备，是一种具有大的环境负担以及高的设备成本的方法(专利文件No.1，专利文件No.2)。

最近，不需要大量的浓硫酸或发烟硫酸的贝克曼重排被大量的研究。已经描述了利用诸如过氧化铼的铵盐和三氟甲磺酸的混合物(非专利文件No.1)，三氟甲磺酸铟(非专利文件No.2)，或三氟甲磺酸镱(非专利文件No.3)的强酸作为催化剂的多种方法。还描述了使用酸和脱水剂的组合的多种方法，包括使用N，N-二取代酰胺化合物作为溶剂、五氧化二磷或浓磷化合物与不含氟的磺酸酐或磺酸基羧基酸酐(sulfocarboxylic anhydride)进行重排反应的方法(专利文件No.3和4)，以及使用经含酸水溶液预处理的沸石催化剂的方法(专利文件No.5)。作为没有酸的方法，已经描述了在铼化合物和含氮杂环化合物的组合存在时进行重排反应的方法(专利文件No.6和7)以及包括使用氧化锌的方法(专利文件No.8)。专利文件No.9描述了在羧酸溶剂中使用氰尿酰氯(又称作为三氯三嗪)作为脱水剂的方法，肟和羧酸反应生成酯，然后所述酯进行重排。专利文件No.10描述了使用例如，氰尿酰氯(又称作为三氯三嗪(trichlorotriazine))作为引发剂使肟的盐酸盐重排的方法。尽管使用诸如上述的催化剂的一些方法能获得高的重排量，但是这些方法使用特殊的催化剂或溶剂，所述催化剂或溶剂回收或再生的方法还没有明确地记载，因此所述方法作为工业过程不完善。

专利文件11描述了肟化合物在极性溶剂中进行贝克曼重排反应的方法，使用含芳香环的化合物作为重排反应催化剂，其包括(1)至少一个含有离去基的碳原子作为芳香环成分以及(2)至少三个具有吸电子基的杂环原子和/或碳原子作为芳香环成分，其中(3)具有吸电子基的其中两个杂环原子和/或碳原子在含有离去基的碳原子临位或对位的位置。非专利文件No.4中也描述相似的方法。

此外，非专利文件No.5描述了具有杂环结构的磷酸盐作为贝克曼重排反应的催化剂，该杂环结构类似于专利文件No.11中所述催化剂的结构。专利文件No.12描述了贝克曼重排反应可使用专利文件No.11和非专利文件No.4中公开的催化剂在非极性溶剂中进行。专利文件No.13和No.14描述了使用专利文件No.11中公开的催化剂的类似化合物进行肟化合物的贝克曼重排反应的方法。

专利文件No.15和No.16描述了使用亚硫酰氯作为催化剂的肟化合物的贝克曼重排反应。

在以上现有技术文件中所描述的用于贝克曼重排反应的催化剂中，相对便宜且适于作为工业化学品的催化剂包括氰尿酰氯，三氯化磷，五氯化磷，亚硫酰氯和硫酰氯。在这些催化剂中，当失活时，氰尿酰氯，三氯化磷，五氯化磷可转变为能不溶于诸如三聚氰酸和磷酸有机溶剂的化合物，因此当在工业过程中大量使用这些催化剂时，它们会导致管路阻塞或差的热转移，因此它们是不理想的。进一步的，由于三氯化磷，五氯化磷的剧毒性对环境不好。

相反的，由于亚硫酰氯分解产生氯化氢和二氧化硫而没有固体沉淀，因此其是适于工业应用的催化剂。专利文件No.15和No.16公开了一种方法，其中将亚硫酰氯和肟化合物混合并加热，在该方法中发现，产量会随诸如温度升高速率的多个因素而变化，并且产量低。进一步的，贝克曼重排反应产生非常多的热量以至于通过专利文件No.15和No.16所述的方法难以控制，因此，其不适于大规模生产。同时还发现一个问题通过将亚硫酰氯加入到加热至预定温度的肟化合物溶液中的方法不能制备出高产量的期望的酰胺化合物。

现有技术文件

专利文件

专利文件No.1：日本审查专利公开号No.1977-033118。

专利文件No.2：日本特开专利公开号No.1993-4964。

专利文件No.3：日本特开专利公开号No.2001-302602。

专利文件No.4：日本特开专利公开号No.2001-302603。

专利文件No.5：日本特开专利公开号No.2001-072658。

专利文件No.6：日本特开专利公开号No.1997-301951。

专利文件No.7：日本特开专利公开号No.1997-301952。

专利文件No.8：日本特开专利公开号No.2001-019670。

专利文件No.9：日本特开专利公开号No.1971-23740。

专利文件No.10：日本特开专利公开号No.1972-18114。

专利文件No.11：日本特开专利公开号No.2006-219470。

专利文件No.12：国际公开号WO 07/125002。

专利文件No.13：日本特开专利公开号2008-156277。

专利文件No.14：日本特开专利公开号2008-162935。

专利文件No.15：日本特开专利公开号1976-041376。

专利文件No.16：日本审查专利公开号1977-012198。

专利文件No.17：日本特开专利公开号1987-215558。

非专利文件

非专利文件No.1：K.Narasaka，等人，Chemistry Letter，pp.489-492(1993).

非专利文件No.2：J.S.Sandhu，等人，Indian Journal of Chemistry，pp.154-156(2002).

非专利文件No.3：J.S.Yadav，等人，Journal of Chemical Research(S)，pp.236-238(2002).

非专利文件No.4：K.Ishihara，等人，Journal of American Chemical Society，pp.11240-11241(2005).

非专利文件No.5：M.Zhu，等人，Tetrahedron Letters，pp.4861-4863(2006).

非专利文件No.6：Marin G.Hitzler，等人，Liebigs Ann，pp 247-257(1996).

发明内容

发明要解决的技术问题

本发明的一个目的是提供一种通过肟化合物的贝克曼重排反应制备酰胺化合物的方法，该方法使用便宜且在分解时不会形成沉淀的催化剂，并且不产生硫酸铵作为副产物。

本发明的另一个目的是提供一种用于制备酰胺化合物的适合工业的方法，通过该方法使用少量的催化剂可制备出高产量的期望的酰胺化合物。

解决技术问题的手段

本发明涉及以下内容。

[1]一种通过肟化合物的贝克曼重排制备酰胺化合物的方法，使用具有至少两个吸电子离去基的化合物作为重排催化剂，所述方法包括预制备步骤，在该步骤中将所述重排催化剂和至少一部分的肟化合物混合并反应；以及重排反应步骤，在该步骤中将所述肟化合物在高于预制备步骤的温度进行重排。

[2]如[1]所述的方法，其中，所述预制备步骤使用一部分的肟化合物进行，在所述重排步骤，剩余的肟化合物溶液和预制备步骤的反应物混合并在高于预制备步骤的温度下进行重排反应。

[3]如[1]所述的方法，其中，在预制备步骤，所述重排催化剂和所有的肟化合物混合，并且在重排反应步骤，加热所述混合物。

[4]如[1]-[3]任一项所述的方法，其中，所述重排催化剂为至少一种选自由亚硫酰氯，氰尿酰氯，三氯化磷和五氯化磷组成的群组的化合物。

[5]如[1]-[3]任一项所述的方法，其中，所述重排催化剂为亚硫酰氯。

[6]如[2]所述的方法，其中，在所述预制备步骤使用一部分的肟化合物和亚硫酰氯进行，所述肟化合物和亚硫酰氯的摩尔比(肟化合物/亚硫酰氯)为0.5或更多。

[7]如[1]-[6]任一项所述的方法，其中，在路易斯酸的存在下进行所述重排反应。

[8]如[7]所述的方法，其中，所述路易斯酸是一种或多种选自由锌，钴，锑，锡和铋组成的群组的金属的卤化物。

[9]如[1]-[8]任一项所述的方法，其中所述预制备步骤在50℃或更低进行，所述重排反应步骤在60℃-160℃的温度进行。

[10]如[1]-[9]任一项所述的方法，其中所述肟化合物为环十二酮肟。

发明的效果

本发明能在通过肟化合物的贝克曼重排制备酰胺化合物的方法中，通过使用小计量的便宜且工业可利用的重排催化剂完成反应。本发明还能够在不产生诸如硫酸铵的副产物或不沉淀催化剂的分解物的情况下制备出高产量的酰胺化合物，因此是适于工业使用的方法。

在根据本发明的贝克曼重排反应中，没有不溶物形成，所以所述反应液为清澈的。换句话，没有沉淀物沉积在反应器或管路中，因此不会出现堵塞或差的热转移。进一步的，尽管不溶物通常具有高的沸点，但是所述体系没有这样的不溶物，所以蒸馏罐底的残留物可被容易的处理，同时降低了馏分损失。进一步的，因为不溶物应为催化剂的失活产物，没有不溶物的出现也是所述催化剂高的活性的间接证据。

具体实施方式

以下详细描述本发明。

(肟化合物)

在本发明中，根据目标酰胺，可适当选择肟化合物，没有任何特别的限制。例如，其可以是化学式(1)所表示的化合物。

其中，R¹和R²分别表示一有机基团，或者R¹和R²可以一起表示一二价有机基团，据此可形成一个具有碳原子的环，R¹和R²与所述碳原子连接。

用于R¹和R²的有机基团的例子包括烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基(cycloalkenyl)、芳基、芳烷基、和芳香族或非芳香族杂环基。

这里的烷基可以是，例如，具有1-20个碳原子的烷基，优选1-12个，更优选2-8个。具体的例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十二烷基和十五烷基。

烯基可以是，例如，具有2-20个碳原子的烯基，优选2-12个，更优选2-8个。具体的例子包括乙烯基、丙烯基、1-丙烯基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-辛烯基。

炔基可以是，例如，具有2-20个碳原子的炔基，优选2-12个，更优选2-8个。具体的例子包括乙炔基和1-丙炔基。

环烷基可以是，例如，具有3-20个碳原子的环烷基，优选3-15个。具体的例子包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基和环十二烷基。

环烯基可以是，例如，具有3-20个碳原子的环烯基，优选3-15个。具体的例子包括环戊烯基、环己烯基和环辛烯基(cyclooctenyl)。

芳基的例子包括苯基和萘基。

芳烷基的例子包括苄基、2-苯基乙基和3-苯丙基。

芳香族或非芳香族杂环基包括2-吡啶基、2-苯并吡啶基、2-呋喃基、2-噻吩基和4-哌啶基。

当R¹和R²一起表示一二价有机基团，它们形成一个具有碳原子的环，R¹和R²与所述碳原子连接。这种二价有机基团的例子包括直链或支链的亚烷基，优选直链亚烷基，形成的环的例子包括3-30元环，优选4-20元环，更优选5-14元环。

这些有机基团，无论其是否形成环，只要其不会抑制反应，可以有多种取代基，而没有特殊的限制。取代基的例子包括卤素、氧基、巯基、取代氧基(烷氧基、芳氧基、酰氧基等)，取代硫基，取代氧羰基、取代或非取代胺甲酰基、氰基、硝基、取代氨烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、芳基(苯基、萘基等)、芳烷基和杂环基。

化学式(1)表示的肟化合物的具体例子包括丙酮肟、2-丁酮肟、2-戊酮肟、3-戊酮肟、1-环己基-1丙酮肟、苯甲醛肟、苯乙酮肟、苯甲酮肟和4-羟苯乙酮肟、和这些成环的包括环丙酮肟、环丁酮肟、环戊酮肟、环己酮肟、环庚酮肟、环辛酮肟、环壬酮肟、环癸酮肟、环十二酮肟、环十三酮肟、环十四酮肟、环十五酮肟、环十六酮肟、环十八酮肟和环十九酮肟。

可以选择肟化合物，并且一种肟化合物单独使用或者两种或多种肟化合物组合使用。

肟化合物通过将酮根据化学式（1）所表示的肟化合物与羟胺进行反应制得。例如，环十二酮肟可通过将环十二酮与由硫酸羟胺复分解产生的羟胺进行反应制得，如日本特开专利No.2004-59553中所述。

进一步的，所述肟化合物也可以通过具有甲基或亚甲基基团的化合物与亚硝酸酯或亚硝酸盐在一种化合物的存在下进行反应制得，所述化合物为通过将保护基团（例如，诸如乙酰基的酰基基团）引入源自诸如N-羟基琥珀酰亚胺、N-羟基邻苯二甲酰亚胺、N,N'-二羟基均苯四二酰亚胺，N-羟基戊二酰亚胺、N-羟基-1,8-萘二羧基酰亚胺以及N,N'-二羟基-1,8,4,5-萘四羧基二酰亚胺的脂肪族多元羧酸酐（环酐）或芳香族多元羧酸酐（环酐）的N-羟基酰亚胺化合物或者引入N-羟基酰亚胺化合物的羟基基团制得（例如，日本特开专利No.2009-298706）。

另外，所述肟化合物可以通过诸如环烷的光致亚硝化制得，或者在诸如钛硅酸盐的催化剂的存在下环烷酮与氨气和过氧化氢的反应制得。

（重排催化剂）

本发明的具有至少两个吸电子的离去基的化合物（以下，指“重排催化剂”）的例子为具有至少两个如化学式（2）所述的结构的化合物。

A-X (2)

其中A表示C(碳原子),P,N,S,B或Si;X表示吸电子的离去基；并且除了X，A还与一个或多个原子或基团连接。其中有多个X与A连接的化合物也包括在本发明的范围内。当多个A-X出现时，它们可以相同或不同。

X中的吸电子的离去基可以是普通的诸如卤素（氟、氯、溴和碘）、-OR（R表示有机基团）、羧基、氨基以及磺酰氧基的消去功能基团。在这些功能基团中，优选卤素。优选的，R表示的有机基团的例子，包括但不局限于烷基和卤代烷基。

用于R的烷基的例子包括具有1-10个碳原子的直链或支链烷基，诸如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、s-丁基、t-丁基、戊基和己基。用于R的卤代烷基的例子包括上述的具有一个或多个诸如氟、氯、溴和碘的卤素取代基的烷基。另一个取代基的例子为卤代芳基。

对于重排催化剂没有特殊的限制，只要其是分子中具有至少两个如化学式(2)所表示的结构的化合物(包括其中有多个X与A连接的化合物)，并且其可以是环状化合物或非环状化合物。

本发明中重排催化剂的具体例子包括磷腈化合物(磷腈衍生物)，磷化氢化合物(磷化氢衍生物)，酰亚胺化合物(酰亚胺衍生物)，磺酰或亚磺酰化合物(磺酰或亚磺酰衍生物)，硅烷化合物(硅烷衍生物)，聚卤化磷酸盐(polyhalophosphates)，含有硅作为环组分的环状化合物，磷卤化物，卤化硫酰(halosulfuryls)或上述物质的任意混合物。

磷腈化合物的例子包括诸如六氯磷腈(hexachlorophosphazene)，六氟磷腈(hexafluorophosphazene)和六溴磷腈(hexabromophosphazene)的卤化磷腈衍生物(halophosphazene derivatives)。

磷化氢化合物的例子包括二氯乙基磷化氢(dichloroethylphosphine)，二氯丁基磷化氢(dichlorobutylphosphine)和二氯己基磷化氢(dichlorohexylphosphine)。

酰亚胺化合物的例子包括氰尿酸衍生物包括氰尿酰卤衍生物，诸如氰尿酰氯(也被称为三氯三嗪或氰尿酰氯酸，三氯氰尿酸)的氰尿酰卤化物衍生物(cyanuric halide derivatives)和二氯氰尿酸钠；以及海因衍生物，其包括诸如1，3-二氯-5，5-二甲基海因和1，3-二溴-5，5-二甲基海因的卤化海因衍生物(halohydantoin derivatives)。

磺酰或亚磺酰化合物的例子包括硫酰氯化三氯甲烷，三氟甲烷磺酰氯和亚硫酰氯。

硅烷化合物的例子包括诸如二氯二甲基硅烷，三苯基氯硅烷，二苯基二氯硅烷和三氯苯硅烷的卤代硅烷衍生物。

聚卤化磷酸盐的例子包括甲基二氯磷酰和二氯磷酸苯酯。

含有硅作为环组分的环状化合物的例子包括卤化氮化硅(silicon halonitrides)。

磷卤化物的例子包括三氯化磷和五氯化磷。

卤化硫酰的例子包括氯化硫酰。

在这些化合物中，优选，在结构(2)之间具有至少共轭的π电子的化合物或者其中有多个X与A连接的化合物，并且三氯氰尿酸，亚硫酰氯，三氯化磷和五氯化磷更适于使用。

当重排催化剂(具有化学式(2)所表示的结构的化合物)为其中的离去基团X具有-OR的化合物，所述化合物可在用在反应之前进行制备。另外的，具有卤素作为离去基团X的相关化合物和乙醇或金属醇盐在一个反应体系中联合用于制备酰胺化合物，并且在所述反应体系中，使用-OR取代卤素可促进具有-OR作为离去基团X的化合物在反应体系中的产生。

(酰胺化合物的预制备和重排催化剂)

肟化合物和重排催化剂在低于肟化合物的贝克曼重排的温度下混合(以下简称“预制备”)。所述预制备步骤用于形成作为贝克曼重排反应的催化剂的化合物(称为“活性前体物”)。这里，当部分的肟化合物用于所述预制备，所述预制备步骤中的所述肟化合物和重排反应步骤的所述肟化合物一般是一样的，但不是必须的。

下面将详细描述在预制备步骤中形成上述活性前体物的反应机制。

首先，将化学式(1)所示的肟化合物中的氢和重排催化剂中的离去基团缩合并被除去以产生化学式(3)所示的肟衍生物。

在化学式(3)中，Y代表一吸电子取代基。例如，当氰尿酰氯用作催化剂时，Y是3，5-二氯-2，4，6-三嗪氧基(3，5-dichloro-2，4，6-triazinoxy)基团或3-氯-5-亚烷基-2，4，6-三嗪氧基(3-chloro-5-alkylidene-2，4，6-triazinoxy)基团(化学式(4)和(5))。当肟化合物是环十二酮肟时，由化学式(4)或(5)所示的肟衍生物，可以由日本专利公开号2009-185005公开的方法合成并且可以通过高效液相色谱法(HPLC)进行定量。

当亚硫酰氯用作重排催化剂时，化学式(3)所示的肟衍生物可通过以下机制形成。首先氯化氢从亚硫酰氯和肟化合物消去，以形成一种具有化学式(6)所示的结构的化合物，然后化学式(6)所示的化合物的分子内的亲核取代反应产生化学式(7)所示的化合物。在这个反应中，硫以二氧化硫的形式除去。也就是说，当亚硫酰氯用作重排催化剂时，Y将是氯气。所表明的事实是，通过在减压下对预制备溶液进行脱气，并在移去由消除产生的气体和残留的亚硫酰氯后，通过自动样品燃烧装置(例如，来自三菱化学株式会社的AQF-100型号)燃烧所述溶液，由此产生的气体被碱性水溶液吸收，对于含有该气体的碱性水溶液使用离子色谱分析(例如，使用来自三菱化学株式会社的DIONEX-ICS1000系统)检测到的氯的量是加入的亚硫酰氯量的一半左右，而检测到的硫的量很少(在实施例B20中描述)。

预制备溶液的高效液相色谱分析表明，随着肟化合物作为起始原料的减少，有多个新的峰值出现，这与肟化合物相关的酰胺或内酰胺类化合物不同；在诸如乙腈的极性溶剂添加到预制备溶液之后，然后在室温下储存所述溶液一整天和一整夜，这些新峰值消失，并出现酰胺或内酰胺类化合物的峰值，所述峰值的峰值量对应肟化合物减少的量。这表明，酰胺或内酰胺类化合物是通过含有一个氯原子的活性中间体生成的。

在这里，作为一个重排活性中间体，至关重要的是，Y中仍存在吸电子取代基，因此Y是吸电子的。因此，N和Y之间的成键电子被吸引到Y侧，而氮原子则变成缺电子的，从而启动Beckmann重排反应以形成由化学式(8)所示的酰胺或内酰胺中间体。

由式化学(8)所示的酰胺或内酰胺中间体与肟化合物反应以生成由化学式(9)所示的肟-酰胺(或肟-内酰胺)中间体，以及由化学式(10)所示的酰胺-酰胺(或内酰胺-内酰胺)中间体作为进一步贝克曼重排的结果。

当酰胺(或内酰胺)从肟-酰胺(或肟-内酰胺)中间体(化学式(9))中消除，化学式(3)所示的肟衍生物再生，并且当酰胺(或内酰胺)从酰胺-酰胺(或内酰胺-内酰胺)中间体(化学式(10))中消除，由化学式(8)所示的酰胺(或内酰胺)中间体再生，从而催化剂重排周期完成。

由化学式(3)，(8)，(9)和(10)所示的中间体被统称为“活性前体物”。

将描述在预制备步骤的反应条件。

(预制备步骤中的混合比例)

当部分肟化合物用于预制备步骤，肟化合物和重排催化剂的混合比例((肟化合物/重排催化剂)的摩尔比)取决于选择的肟化合物和重排催化剂，例如，当分别选择环十二酮肟和亚硫酰氯作为肟化合物和重排催化剂时，这个比例为0.5或更大，优选为大于等于0.5且小于等于10.0，更优选大于等于1.0且小于等于5.0，进一步优选的，大于1且小于等于5.0，特别优选为是大于等于1.5且小于等于3.0。

重排催化剂以在预制备步骤和重排步骤使用的肟化合物总量的0.01mol％-20mol％，优选0.1mol％-5mol％的方式在预制备步骤中混合。

如果肟化合物的量太小，绝大部分作为重排催化剂的亚硫酰氯不能参与形成催化活性物种，因而对于预制备是没有作用的。

过量的肟化合物是不可取的，因为预制备的设备变大。例如，当环十二酮肟和亚硫酰氯分别用作肟化合物和重排催化剂时，环十二酮肟具有比催化活性物种更高的熔点，并在后面描述的温度下少量溶解在后面描述的溶剂中，并因此在预制备步骤，必须使用大量的溶剂用于防止固体沉淀和堵塞，导致不利的大型的预制备仪器。此外，溶剂的回收和循环再造的能源成本不利的增加。当重排催化剂中的离去基团被完全消除以与肟化合物形成醚键(当重排催化剂是亚硫酰氯时，其由化学式(11)所示，以及当催化剂是氰尿酰氯时，其由化学式(12)所示)，对应到Y(由虚线包围的部分所示)的基团为少吸电子的，从而给予氮原子不足够的正电荷，由此使贝克曼重排不启动。为了避免这种失活，肟化合物一定不可过量。

如上所述，预制备步骤的一个目的是为了防止催化剂和肟化合物之间过量的缩合反应和有效地准备活性前体物。

(预制备步骤的温度)

预制备步骤的温度为，但不局限于，低于之后描述的贝克曼重排反应的温度，优选是50℃或更低，更优选是30℃或更低，最优选是室温或更低。预制备的温度过高是不可取的，因为绝大部分的催化活性物被转换成酰胺或内酰胺类化合物，同时HY(例如，在亚硫酰氯催化剂的情况下的氯化氢，以及在氰尿酰氯催化剂的情况下的2，4-二氯-6-氧基-1，3，5-三嗪)被除去，导致催化剂活性降低。对预制备温度的下限没有特别的限制，只要反应体系在所述温度没有固化，但温度10℃或更低，进一步的0℃或更低需要冷却系统，是不经济的。

(预制备步骤的溶剂)

在本发明的预制备步骤，可以使用溶剂。对于每种情况适合使用的溶剂如下。

当使用重排催化剂和至少部分的肟化合物进行预制备时，对使用的溶剂没有特殊的限制，只要其不与重排催化剂或肟化合物反应。可以使用的溶剂的例子包括诸如醋酸，丙酸和三氟乙酸的有机酸；诸如乙腈，丙腈和苯腈的腈类；诸如甲酰胺，乙酰胺，二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基乙酰胺的酰胺类；诸如己烷，庚烷，辛烷和环十二烷的脂肪族烃类；诸如苯，甲苯和二甲苯的芳香族烃类；诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，氯苯和三氟甲基苯的卤代烃类；诸如硝基苯，硝基甲烷与硝基乙烷的硝基化合物；诸如醋酸乙酯和醋酸丁酯的酯类；诸如六氟异丙醇和三氟乙醇的含氟醇类；及其混合物。

当重排催化剂中的离去基团X是卤素原子时，非水溶剂，醇，胺，硫醇和酰胺都可以使用。

当亚硫酰氯用作重排催化剂时，对用在预制备中的溶剂没有特殊的限制，只要其不与亚硫酰氯或肟化合物反应。可以使用的溶剂的例子包括诸如乙腈，丙腈和苯腈的腈类；诸如己烷，庚烷，辛烷和环十二烷的脂肪族烃类；诸如苯，甲苯和二甲苯的脂肪族的芳香族烃类；诸如氯仿，二氯甲烷，二氯乙烷，四氯化碳，氯苯和三氟甲基苯的卤代烃类；诸如硝基苯，硝基甲烷和硝基乙烷的硝基化合物；及其混合物。在这些化合物中，由于使用脂肪族烃类或芳香族烃类，使得在预制备步骤中贝克曼重排的反应速率容易控制，它们是特别适合的溶剂。

不适合的溶剂包括诸如胺类的有机碱；那些具有活性的羟基基团或诸如水、乙醇和硫醇的类似功能基团的化合物；以及诸如羧酸和羧酸酯的那些亚硫酰氯对其作为氯化剂的化合物。

当亚硫酰氯用作重排催化剂并且重排反应步骤是在路易斯酸存在下进行时，也可使用上述溶剂。

虽然在预制备步骤中对溶剂的量没有特别的限制，它取决于温度和反应器的大小，当环十二酮肟和甲苯分别用作肟和溶剂，使用溶剂的方式为：肟的重量浓度为优选大于等于1％且小于等于60％，尤其最好是大于等于3％且小于等于30％。太小的溶剂量是不可取的，因为肟化合物不充分溶解，而溶剂过量也是不可取的，因为溶剂回收需要额外的工作，并增加能源成本。

(预制备步骤的时间)

当重排催化剂和至少部分的肟化合物用于预制备，预制备所需的时间根据使用的重排催化剂的类型，肟化合物/重排催化剂的混合比例，制备的温度，溶剂的量等变化，并且，但不局限于，优选为大于等于1分钟且小于等于24小时，进一步优选为大于等于1分钟且小于等于10小时。

预制备所需要的时间的下限取决于产生活性前体物和肟化合物与重排催化剂的均一混合物所需要时间。预制备的时间过短是不可取的，因为这样贝克曼重排反应产生的酰胺化合物的量与在重排催化剂直接加入重排反应器的情况下产生的酰胺化合物的量相当。预制备的时间过长也是不可取的，因为一些活性前体物逐步转变为非活性化合物，这导致重排反应速率的降低。

例如，当亚硫酰氯用作重排催化剂，环十二酮肟用作肟化合物时，混合比例为1，溶剂为甲苯，制备温度为25℃，并且环十二酮肟在预制备过程中的浓度为3％(以重量计)，反应时间适当的为大于等于1分钟且小于等于10小时，更优选为大于等于1分钟且小于等于3小时，但是当混合比例大于1时，该反应时间可延长。

根据在预制备过程肟化合物和亚硫酰氯的混合比例和反应时间，当在后述的实施例和比较例中环十二酮肟/亚硫酰氯混合的比例为1/1时，5秒的预制备时间产生的催化剂活性与在亚硫酰氯直接添加到重排反应器中的情况下产生的活性相当，重排反应后环十二酮肟的转化率为48％(后述的比较例B5)。相反，当时间为5分钟，10分钟或60分钟，转化率几乎为100％(后述的实施例B9，B8和B10)，2.5小时为99％(实施例B11)，4.5小时为91％(实施例B12)，15个小时为77％(比较例B1)和24小时为68％(比较例B2，这是比直接加入到重排反应器的情况下更高的活性)。

当环十二酮肟/亚硫酰氯的混合比例是2.5/1，即使在24小时后，环十二酮肟转化率为93％(实施例B14)。当亚硫酰氯是进一步增加了20％，转换率为100％(实施例B15)。

工业化的预制备所需要的时间的上限取决于反应器的大小，因为三个小时或更长时间的停留时间需要更大的设备，所述时间可优选少于三个小时。

(预制备中使用的设备)

在本发明的预制备中可以使用任何常规的混合反应器，包括批式，半间歇式和连续型反应器进行。只要能确保预定的停留时间，材料可在管道中混合。混合方法不仅可以是使用搅拌器的方法，也可以是使用例如静态混合器的在管线中混合的方法。

(贝克曼重排反应)

将描述贝克曼重排反应。

(在预制备过程后的重排催化剂的量)

在贝克曼重排反应中，当在预制备步骤中使用了部分的肟化合物时，加入剩余的肟化合物进行重排反应。在这里，假设所有的反应物在预制备后被使用掉，它们以这样的方式混合，使得重排催化剂的量优选为整个预制备和重排反应步骤中所使用的肟化合物的总量的0.01mol％-20mol％，更优选0.1mol％-5mol％。较小量的重排催化剂是不可取的，因为重排反应将被终止。另一方面，太大量的重排催化剂从工业的角度也不可取，因为催化剂成本增加且用于催化剂后处理和回收利用的成本增加。

(助催化剂)

在本发明中，诸如氯化氢的酸类可以加入作为助催化剂以加速重排反应。特别的，路易斯酸是优选的，因为它可以在不促进环十二酮肟的水解的同时加速重排反应。

路易斯酸，可以选自由锌，钴，锑，锡和铋组成的群组的金属的一个或多个卤化物；具体的例子包括氟化锌，氯化锌，溴化锌，氟化钴，氯化钴，溴化钴，五氟化锑，五氯化锑，五溴化锑(antimony pentabromide)，四氟化锡，四氯化锡，四溴化锡，三氟化铋，三氯化铋和三溴化铋。氯化锌和四氯化锡是优选的，并且氯化锌是特别优选的，因为它具有显著加快重排反应的效果。

助催化剂的量为0.01至10摩尔当量，优选为0.1～5摩尔当量(相对于重排催化剂而言)。如果助催化剂的量太小，加快重排反应的效果较差。过量从工业的角度是不可取的，因为重排反应没有相应加速，并且助催化剂的后处理和回收的成本增加。

(在贝克曼重排反应中使用的溶剂)

优选的，重排反应中使用的溶剂与预制备中使用的溶剂相同，因为制备过程可被简化，但可以使用不同的溶剂。当使用不同的溶剂时，例如，可通过在预制备溶液中加入重排溶剂来将溶剂替换为重排溶剂，然后蒸发预制备溶剂。或者，贝克曼重排反应可以在预制备溶剂和重排溶剂的混合物中进行。

(贝克曼重排反应的温度)

贝克曼重排反应的温度为60-160℃，优选为80-130℃。过低的反应温度是不可取的，因为反应速度降低，最后反应将被终止。此外，在低温下，由于降低了肟化合物在重排溶剂中的溶解度，肟化合物可能会固化或沉淀，这会引起操作上的问题。增加溶剂量来避免上述问题是不可取的，因为诸如要回收与再生的溶剂量的增加，以及生产成本的增加的问题。过高的反应温度也是不可取的，因为重排反应会变得非常放热以至于温度迅速上升并且所述反应无法控制。此外，过高的反应温度导致降低的重排量，由于诸如缩合反应的副反应，以及由于例如着色导致产品质量的恶化。

(贝克曼重排反应的时间)

虽然重排反应的时间取决于肟化合物和重排催化剂的类型、催化剂的浓度和反应温度，重排反应的时间一般是5分钟至10小时，最好是10分钟至4小时。

控制反应条件使得反应可以很容易地控制并且不需要过大的反应器。

贝克曼重排反应可在减压，环境压力或增压条件下进行。没有必要自愿在增压条件下进行所述反应，但所述反应可在一个封闭的系统进行，以防止由重排催化剂产生的组分(例如卤化氢，当要消除的离去基团X为卤素原子时)排到反应系统外。采用这样一个封闭的处理，可消除单独安装用于吸附和除去诸如由重排催化剂产生的卤化氢的组分的设备的必要性。当生成卤化氢时，是优选的，因为它本身是一种酸并且作为助催化剂促进重排反应。

重排反应中使用的设备可以是诸如批式反应器，管状连续反应器，搅拌容器式连续反应器(stirred vessel type continuous reactor)的常用反应器，并且适合的为多级连续搅拌釜式流动反应器(multistage continuous stirred tank flow reactor)，在其中反应温度可以很容易地控制并且其可被容易地操作。

重排反应后，产物可以通过诸如过滤，浓缩，蒸馏，萃取，结晶，重结晶，吸附和柱层析及其组合的分离手段被分离和纯化。

例如，在环十二酮肟的反应后，通过加水、用有机溶剂提取产物、然后蒸发溶剂以产生十二内酰胺来完成反应，十二内酰胺可通过例如，蒸馏或结晶进一步被分离和纯化。

将描述本发明的例子。下面的例子仅用于说明本发明的范例，本发明不仅限于这些例子。

实施例

(参考实施例1：环十二酮肟的制备)

在第一枕式肟形成反应器中加入流速为1.5kg/h的15％(以重量计)硫酸羟胺(和光纯化学工业有限公司(Wako Junyaku Inc.))的水溶液和由第二肟形成反应器提供的油相，所述第一枕式肟形成反应器具有30升的液相体积并且其内被划分成四个腔室，每个腔室具有单独的搅拌器。反应温度设置为95℃，并且以32g/h的速度向每个腔室中加入25％(以重量计)氨水溶液以启动肟形成反应，以产生含环十二酮肟和甲苯的油相。

在第二肟形成反应器中加入水相。第二肟形成反应器是一个15升枕式反应器，其内被划分成四个腔室。肟形成反应液的水相和25％(以重量计)的环十二酮(与加入到第一反应器的硫酸羟胺等摩尔)的甲苯溶液以2kg/h的速度加入到反应器中，并且在反应温度设置为95℃之后，以16g/h的速度将25％(以重量计)的氨水溶液加入到各腔室以启动肟形成反应。分离最终反应液中的各相并且将油相加入到第一肟形成反应器中。

将第一肟形成反应器中获得的10kg的油相放置在20L的蒸发器中，蒸发甲苯得到5.26kg的环十二酮肟的甲苯溶液。通过气相色谱法测得环十二酮肟的含量为50％(以重量计)。

(参考实施例2：环十二酮肟的干燥)

通过蒸发器蒸发来干燥参考实施例1中获得的环十二酮肟溶液，用于进一步移去甲苯。将最终获得的粉状环十二酮肟放置在真空烘箱中，并在120℃，150Pa的减压下干燥24小时，获得2.62kg的无水环十二酮肟。

(参考实施例3：环十二酮肟溶液的制备)

将氯化锌(18.2克)加入到参考实施例1获得的5.26kg的50％(以重量计)的环十二酮肟/甲苯溶液中，加热至90℃溶解(被称为“50％(以重量计)的环十二酮肟/氯化锌溶液”)。用甲苯稀释参考实施例1获得的50％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液以分别制备20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液和3％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液。这里，20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液必须加热至50℃以防止环十二酮肟的沉淀，而3％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液即使在室温也没有观察到沉淀。

实施例A1至A10和比较实施例A1至A3提供的例子显示当将重排催化剂和部分的环十二酮肟化合物混合并反应来进行预制备，然后在高于预制备的温度下进行贝克曼重排反应时反应条件和环十二酮肟的转化之间的关系以及十二内酰胺的产量。

(实施例A1)

在一个手套箱内，将在参考实施例2中制备的0.033g(0.17mmol)环十二酮肟溶解在0.400g的5％(以重量计)亚硫酰氯(重排催化剂)/甲苯溶液中(0.020克(0.17mmol)的纯亚硫酰氯)，使用磁力搅拌器在室温(25℃)下搅拌混合物5分钟，以进行重排催化剂的预制备。在预制备后，高效液相色谱分析表明，环十二酮肟被消耗掉了。在手套箱(在氮气下)内，在安装有歧管的平底烧瓶中，分别称量3.285g(16.64mmol)的环十二酮肟和0.023g(0.17mmol)的氯化锌，然后加入7.00g的甲苯，通过在油浴中加热混合物至100℃溶解所述材料。含有锌-氯的环十二酮肟的甲苯溶液中，加入在预制备过程中使用摩尔比为1∶1的环十二酮肟和亚硫酰氯制得的反应混合物，然后反应60分钟。反应液清澈没有浑浊，并且气相色谱分析表明，环十二酮肟的转化率为100％，十二内酰胺的产量为98.8％。

(实施例A2)

如实施例A1所述进行反应，除了重排催化剂的预制备时间为60分钟。反应液清澈没有浑浊。

(实施例A3)

如实施例A1所述进行反应，除了将0.066g的环十二酮肟用于重排催化剂的预制备，并且环十二酮肟与亚硫酰氯的摩尔比(环十二酮肟/亚硫酰氯)为2/1。反应液清澈没有浑浊。

(实施例A4)

如实施例A1所述进行反应，除了将0.166g的环十二酮肟用于催化剂的预制备，并且环十二酮肟与亚硫酰氯的摩尔比为5/1。在反应液中观察到轻微的浑浊。

(实施例A5)

如实施例A1所述进行反应，除了将0.332g的环十二酮肟用于催化剂的预制备，并且环十二酮肟与亚硫酰氯的摩尔比为10/1。在反应液中观察到浑浊。

(实施例A6)

如实施例A1所述进行反应，除了将0.022g(0.11mmol)的环十二酮肟和0.26g、5％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯(0.013g(0.11mmol)的纯亚硫酰氯)用于催化剂的预制备。反应液清澈没有浑浊。

(比较实施例A1)

如实施例A1所述进行反应，除了没有进行重排催化剂的预制备，将亚硫酰氯的甲苯溶液直接加入到含锌-氯的环十二酮肟的甲苯溶液中。反应液中观察到黄棕色的浑浊。虽然反应时间增加至120分钟，环十二酮肟的转化率不变。反应液中观察到黄棕色的浑浊。

(比较实施例A2)

如实施例A1所述进行反应，除了在75℃下进行重排催化剂的预制备10分钟。反应液中观察到黄棕色的浑浊。

(实施例A7)

在配置有溢流口的35mL双颈平底烧瓶中，以26.2g/h的速度加入10％(以重量计)亚硫酰氯(重排催化剂)的甲苯溶液，并且以217.5g/h的速度加入3％(以重量计)环十二酮肟的甲苯溶液，该混合物在室温下(25℃)下通过搅拌棒搅拌以进行重排催化剂的预制备，并且倒入重排反应器。抽取少量预制备溶液的试样并使用自动样品燃烧装置(来自三菱化学株式会社的AQF-100型号)进行燃烧，产生的气体使用氢氧化钠水溶液吸收并使用离子色谱法分析(使用来自三菱化学株式会社的DIONEX-ICS1000系统)，结果为含有0.28％(以重量计)氯。

在重排反应器中，以580g/h的速度加入含有0.52％(以重量计)氯化锌的参考实施例1制备的50％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液。所述重排反应器由两个160毫升CSTR(连续搅拌釜式流动反应器)组成，其中对套管内传热介质的温度进行调节，使得溶液温度达到105℃。反应时间(CSTR1和2中平均停留时间的总和)为0.3小时，通过保持所述反应条件10小时进行连续的反应。所述反应液清澈没有浑浊。

(实施例A8)

如实施例A1所述进行反应，除了将三氯三嗪用作重排催化剂，将0.224g5％(以重量计)三氯三嗪的甲苯溶液(三氯三嗪0.06mmol)和0.012g(0.06mmol)的环十二酮肟用在预制备中，并且在安装有歧管的平底烧瓶中填充3.00g(15.20mmol)的环十二酮肟和0.021g(0.15mmol)的氯化锌。

(比较实施例A3)

如实施例A8所述进行反应，除了没有进行催化剂的预制备，将三氯三嗪溶液直接添加到含锌-氯的环十二肟的甲苯溶液中。

(实施例A9)

如实施例A3所述进行反应，除了将五氯化磷用作重排催化剂，并将0.700g 5％(以重量计)五氯化磷的甲苯溶液(五氯化磷：0.17mmol)用在预制备中。

(实施例A10)

如实施例A3所述进行反应，除了将三氯化磷用作重排催化剂，并将0.462g 5％(以重量计)三氯化磷的甲苯溶液(三氯化磷：0.17mmol)用在预制备中。

表1显示了上面描述的实施例A1-A10和比较实施例A1-A3的反应条件和结果。

表1反应条件和结果

Ox12：环十二酮肟，Lc12：十二内酰胺，TCT：三氯三嗪

在实施例A7中，预制备的时间是在预制备反应器中的停留时间，重排的时间是在两个罐CSTR 1和2中总的停留时间。

下面提供的实施例B1-26和比较实施例B1-5用于确定当亚硫酰氯作为重排催化剂时，预制备和重排反应步骤的反应条件与环十二酮肟的转化率和十二内酰胺的产量之间的关系。

此外，提供的实施例B20-23用于通过分析预制备步骤后的溶液中含有的氯和硫来了解肟化合物与重排催化剂在预制备步骤中的反应机制。

(实施例B1)

在安装有套管的平底烧瓶中加入0.281克(0.236mmol)的10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液，然后冷却至10℃，并通过搅拌棒搅拌。在该溶液中，在50℃下加入在参考实施例3中获得的0.582克(0.590mmol)的20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液，并进行10分钟的预制备(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：2.5(mol/mol))。由于反应热温度上升，但迅速下降到10℃。这里，即使在温度下降后，也没有观察到沉淀。此外，高效液相色谱分析表明，环十二酮肟被消耗掉了，但相应形成少量的十二内酰胺。然后，将该预制备溶液加入到加热至105℃的6.0克50％环十二酮肟/氯化锌溶液中(环十二酮肟：14.147mmol和氯化锌：0.151mmol)(亚硫酰氯/环十二酮肟：1.50mol％，氯化锌/环十二酮肟：0.96mol％)，该混合物在相同的温度下反应20分钟。反应液清澈没有浑浊。

(实施例B2)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.277g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和0.344g 20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：1.5(mol/mol))。反应液清澈没有浑浊。

(实施例B3)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.283g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和0.704g 20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：3.0(mol/mol))(亚硫酰氯/环十二酮肟：1.50mol％，氯化锌/环十二酮肟：0.96mol％)。反应液清澈没有浑浊。

(实施例B4)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.274g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和0.228g 20％(以重量计)的环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：1.0(mol/mol))。

(实施例B5)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.292g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和1.212g 20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：5.0(mol/mol))。

(实施例B6)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.318g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和2.638g 20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：10.0(mol/mol))。

(实施例B7)

如实施例B1所述进行反应，除了使用0.272g 10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和0.113g 20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：0.5(mol/mol))。

(实施例B8)

如实施例B4所述进行反应，除了重排反应时间为60分钟。

(实施例B9)

如实施例B8所述进行反应，除了预制备时间为5分钟。

(实施例B10)

如实施例B8所述进行反应，除了预制备时间为60分钟。

(实施例B11)

如实施例B8所述进行反应，除了预制备时间为2.5小时。

(实施例B12)

如实施例B8所述进行反应，除了预制备时间为4.5小时。

(比较实施例B1)

如实施例B8所述进行反应，除了预处理时间为15小时。

(比较实施例B2)

如实施例B8所述进行反应，除了预处理时间为24小时。

(实施例B13)

如实施例B1所述进行反应，除了预制备中使用0.225g(0.189mmol)10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液和0.466g(0.472mmol)20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液并且重排反应时间为30分钟。

(实施例B14)

如实施例B13所述进行反应，除了重排反应时间为24小时。

(实施例15)

如实施例B14所述进行反应，除了10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液的和20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液在实施例B1所述的预制备条件下(预制备的比例：环十二酮肟/亚硫酰氯：2.5(mol/mol)；重排反应：亚硫酰氯/环十二酮肟：1.50mol％，氯化锌/环十二酮肟：1.00mol％)。

(比较实施例B3)

如实施例B1所述进行反应，除了没有进行重排催化剂的预制备，0.270g10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液直接加入到6.0g，50％(以重量计)环十二酮肟/氯化锌溶液中(亚硫酰氯/环十二酮肟：1.50mol％，氯化锌/环十二酮肟：1.00mol％)且反应时间增加到60分钟。在反应液中观察到红褐色的浑浊，反应时间进一步增加到120分钟，但环十二酮肟的转化率没有提高。

(比较实施例B4)

如实施例B1所述进行反应，除了预制备温度为80℃。

(比较实施例B5)

如实施例B8所述进行反应，除了预制备时间为5秒。

(实施例B16)

使用甲苯稀释在参考实施例1中制备的50％(以重量计)环十二酮肟的甲苯溶液以得到30％(以重量计)环十二酮肟的甲苯溶液。在803g的溶液(环十二酮肟：1.22mole)中加入2.50g的氯化锌(氯化锌：0.018mole)以制备溶液，该溶液放置在2L的配置有搅拌棒、回流冷凝器和温度计的三颈夹套烧瓶中，通过循环传热介质加热到92℃。分别将22g 10％(以重量计)亚硫酰氯的甲苯溶液(亚硫酰氯：0.018mole)和175g 2.8％(以重量计)环十二酮肟的甲苯溶液(环十二酮肟：0.025mole)溶液在室温下混合10分钟进行预制备。使用微加料器以约5mL/min的速度将预制备溶液加入到2升的带有夹套的三颈烧瓶中，加入后，继续反应60分钟。在催化剂加入过程的最高温度为95℃，且反应是可控的。通过气相色谱分析最终的反应液表明，环十二酮肟的转化率为100％且十二内酰胺的产量为97.6％。

(比较实施例B6)

如实施例B16所述制备混合物，除了环十二酮肟，亚硫酰氯，氯化锌和甲苯的量减少到1/10，且加入到容量为0.5L的配置有搅拌器、回流冷凝器和温度计的带夹套的三颈烧瓶中，且并通过循环传热介质加热。当内部温度超过80℃时，反应剧烈进行且由于内部温度上升非常快以至于反应变得不可控制。温度计显示达到130℃且溶液冲上了回流管的上部。在反应60分钟后，在反应液中观察到棕红色的沉淀物。

(实施例B17)

在配置有溢流口的35mL双颈平底烧瓶中以26.2g/h的速度加入10％(以重量计)亚硫酰氯(重排催化剂)的甲苯溶液并以217.5g/h的速度加入3％(以重量计)环十二酮肟的甲苯溶液，并通过搅拌棒在室温(20℃)下搅拌该混合液以进行重排催化剂的预制备，并向下流到重排反应器中。在重排反应器中，以580g/h的速度加入在参考实施例3中制备的50％(以重量计)环十二酮肟/氯化锌溶液。所述重排反应器由两个160mL的CSTR(连续搅拌釜式流动反应器)组成，其中对套管内传热介质的温度进行调节使得溶液温度达到105℃。反应连续进行10小时。所述反应液清澈没有浑浊。

(实施例B18)

如实施例B17所述进行反应，除了在预制备步骤，以27.15g/h的速度加入10％(以重量计)亚硫酰氯/甲苯溶液，以56.3g/h的速度加入浓度为20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：2.5(mol/mol))，且将20％(以重量计)环十二酮肟/甲苯溶液加热到50℃。预制备温度为35℃。

(实施例B19(1))

如实施例B18所述进行反应，除了加入到预准备罐中的环十二酮肟/甲苯溶液具有20％(以重量计)的浓度，且加入速率为67.7g/h(环十二酮肟/亚硫酰氯的比例：3.0(mol/mol))。尽管在预制备反应器中生成了白色不溶物，该反应液以悬浮液加入到重排反应器中。产物分析表明，环十二酮肟的转化率为100％，十二内酰胺的产量为99.2％。在预准备反应器中的白色不溶物通过过滤，洗涤和干燥收集。通过X射线荧光法分析最终的粉末表明其含有7.44％(以重量计)的氯和950PPM(以重量计)的硫。进一步的，将该不溶物溶解在乙氰中，并且通过高效液相色谱法(柱：来自Tosoh公司的TSK-GEL ODS-80TS，洗脱液：乙腈/水，缓冲液：磷酸)分析，结果检测出除了少量(以重量计3.5％)的十二内酰胺外，还有两个大且宽的吸收峰。当在40个小时后重新分析同一样品，所述宽的吸收峰消失，而十二内酰胺显著增加(以重量计基本为100％)。

(实施例B19(2))

进一步地，将63mg的上述粉末(氯：0.13mmol)加入到含有3.00g的环十二酮肟(15.2mmol)，21mg氯化锌(0.15mmol)和7.00g甲苯的溶液中，反应在100℃进行1小时。产品分析表明，环十二酮肟的转化率为100％，十二内酰胺的产量为98.9％，并且在预准备过程中在甲苯中产生的不溶物也做为贝克曼重排反应的催化剂发挥作用。

质谱分析表明，分子量为376，元素分析表明：氢：10.3％(以重量计)，碳：70.3％(以重量计)以及氮：6.2％(以重量计)。因此，估计所述不溶物主要包含了上述(9)或(10)相关的活性成分((9)或(10)的理论原子比；以重量计：氢：10.4％(以重量计)，碳：69.8％(以重量计)，氮：6.8％(以重量计)，氯：8.6％(以重量计)，氧：4.4％(以重量计)；分子量：412.5(含盐酸)或376(不含盐酸))。

(实施例B20)

如实施例B19所述进行预制备，除了加入到预制备反应器中的环十二酮肟/甲苯溶液的量为45.1g/h，预制备反应器的温度为50℃(停留时间：24.3分钟；环十二酮肟/亚硫酰氯加入比例：2.0(mol/mol))。在减压情况下脱气之后，使用自动样品燃烧装置(来自三菱化学株式会社AQF-100型号)燃烧得到的预制备溶液，生成的气体通过氢氧化钠水溶液吸收，并通过离子色谱法分析(使用来自三菱化学株式会社的DIONEX-ICSl000系统)分析表明：含有1.12％(以重量计)的氯和0.29％(以重量计)的硫。对应于加入的亚硫酰氯中50.1％(以重量计)氯和28.4％(以重量计)硫。随后，将0.65g的这种预制备的溶液添加到预热至105℃的6.14g 50％环十二酮肟/氯化锌溶液(环十二酮肟：14.48mmol，氯化锌：0.155mmol)(加入到预制备步骤中的亚硫酰氯/环十二酮肟比例为(mol/mol)：1.29，氯分析值/环十二酮肟的比例(克原子/摩尔)：1.29)，反应进行20分钟，产品分析表明，环十二酮肟的转化率为84.0％并且十二内酰胺的产量为82.6％。

(实施例B21)

如实施例B20所述进行预制备，除了加入到预制备反应器中的环十二酮肟/甲苯溶液的量为67.7克/小时(停留时间：18.4分钟；环十二酮肟/亚硫酰氯加入比例：3.0(摩尔/摩尔))。按照实施例B20中的氯和硫的分析方法表明：氯：0.99％(以重量计)，硫：0.026％(以重量计)，分别对应于加入的亚硫酰氯中的57.8％的氯和3.5％的硫。随后，将0.86克的这种预制备的溶液添加到预热至105℃的6.00克50％的环十二酮肟/氯化锌溶液中(环十二酮肟：14.147毫摩尔，氯化锌：0.151毫摩尔)(加入到预制备步骤中的亚硫酰氯/环十二酮肟比例为(摩尔/摩尔)：1.30，氯分析值/环十二酮肟的比例(克原子/摩尔)：1.5)，反应进行20分钟，产品分析表明，环十二酮肟的转化率为99.7％，十二内酰胺的产量为98.6％。

(实施例B22)

如实施例B20所述进行预制备，除了加入到预制备反应器的环十二酮肟/甲苯溶液的量为112.8克/小时(停留时间：12.4分钟；环十二酮肟/亚硫酰氯加入比例：5.0(摩尔/摩尔))。按照实施例B20中的氯和硫的分析方法表明：氯：0.70％(以重量计)，硫：0.035％(以重量计)，分别对应于加入的亚硫酰氯中的60.5％的氯和6.6％的硫。随后，将1.3克的这种预制备的溶液添加到预热至105℃的6.04克50％环十二酮肟/氯化锌溶液中(环十二酮肟：14.241毫摩尔，氯化锌：0.152毫摩尔)(加入到预制备步骤中的亚硫酰氯/环十二酮肟的比例为(摩尔/摩尔)：1.28，氯分析值/环十二酮肟的比例(克原子/摩尔)：1.55)，反应进行20分钟，产品分析表明，环十二酮肟的转化率为85.6％，十二内酰胺的产量为84.7％。

(实施例B23)

如实施例B20所述进行预制备，除了加入到预制备反应器的环十二酮肟/甲苯溶液的量为225.6克/小时(停留时间：6.8分钟；环十二酮肟/亚硫酰氯的加入比例：10.0(摩尔/摩尔))。按照实施例B20中的氯和硫的分析方法表明：氯：0.39％(以重量计)，硫：0.031％(以重量计)，分别对应于加入的亚硫酰氯中的60.9％的氯和10.8％的硫。随后，将2.53克的这种预制备的溶液添加到预热至105℃的6.01克50％的环十二酮肟/氯化锌溶液中(环十二酮肟：14.171毫摩尔，氯化锌：0.151毫摩尔)(加入到预制备步骤中的亚硫酰氯/环十二酮肟的比例为(摩尔/摩尔)：1.30，氯分析值/环十二酮肟的比例(克原子/摩尔)：1.58)，反应进行20分钟，产品分析表明，环十二酮肟的转化率为59.7％，十二内酰胺的产量为58.8％。

(实施例B24)

如实施例B18所述进行反应，除了反应温度为80℃并使用四个CSTR。每个反应器出口处环十二酮肟的转化率分别为40.0％，63.2％，84.9％和99.8％，最终反应器出口的十二内酰胺产量为99.1％。

(比较实施例B7)

如实施例B18所述进行反应，除了预制备温度为80℃。第一、第二以及第三反应器出口的环十二酮肟的转化率分别为35.1％，55.1％和70.4％，即使在第四反应器出口转化率为74.1％，且十二内酰胺产量低至69.6％。

上述实施例B1-B24的反应条件和结果如表2所示。此外，对于实施例B20-B23，预制备溶液中氯和硫的分析结果见表3.

通过实施例B20-B23的预制备溶液中的氯和硫的分析结果可以看出，检测出的氯的含量占提供的亚硫酰氯总量的约50-60％，而检测出的硫则很少。因此，估计在上述预制备步骤中肟化合物与亚硫酰氯的反应中，吸电子取代基Y是氯而不是硫。

表2：反应条件和结果

Ox12：环十二酮肟，Lc12：十二内酰胺

预制备时间：实施例B17-B24以及比较实施例B7中在预制备反应器的平均停留时间

重排反应时间：实施例B17和B23中第二CSTR的平均停留时间，实施例B24和比较实施例B7中第四CSTR的停留时间

实施例B19(1)和实施例B19(2)分别表示用于测定沉淀活性的连续实验和批式实验的结果。

表3：预制备溶液中的氯和硫的分析

下面提供的实施例C1-C8和比较实施例C1-C3用于确定在路易斯酸存在的情况下使用亚硫酰氯通过肟化合物贝克曼重排反应制备酰胺化合物的方法中反应条件与环十二酮肟转化率以及十二内酰胺产量之间的关系。

(实施例C1)

在通过将0.0624g的亚硫酰氯(0.524mmol)溶解在5.0g甲苯中制备的甲苯溶液中，加入如参考实施例2所述制备的0.2089g环十二酮肟(1.059毫摩尔，2.0摩尔当量的亚硫酰氯)，混合液在室温(25℃)下用磁力搅拌器搅拌5分钟，用于重排催化剂的预制备。分别在一个玻璃反应管(体积：30毫升)中在环境大气下放入2.0g环十二酮肟(10.16毫摩尔)，在氮气环境下，然后向套箱中加入0.0145g的氯化钴(CoCl₂)(0.112毫摩尔，占环十二酮肟的1.10摩尔％)以及4.0g作为溶剂的甲苯(和光纯化学工业有限公司(Wako Pure Chemical Industries，Ltd.)，并且所述管被密封并移出套箱。装有环十二酮肟的上述反应管被放置在105℃的油浴中，在内部温度达到约100℃后，通过注射器向反应管注入1.04g预制备中重排催化剂的甲苯溶液(含有的亚硫酰氯的量/加入的环十二酮肟为1.01mol％，0.0410g的环十二酮肟)。一小时后，从油浴中移出反应管并进行冷却。反应液用甲苯稀释，然后对产生的十二内酰胺通过高效液相色谱法(高效液相色谱分析条件：色谱柱：来自J′sphere的ODS-H80，柱温：40℃，洗脱液：乙腈/水(体积比55/45)，流速：1mL/min，检测波长：210nm)进行定量分析。结果表明，环十二酮肟的转化率为100％，十二内酰胺的产量为101.5％。

根据下面的公式通过绝对校准曲线法计算十二内酰胺的产量。

十二内酰胺的产量(％)＝100×(生成的十二内酰胺摩尔数)/{(加入的环十二酮肟摩尔数)+(含催化剂的甲苯溶液中环十二酮肟的摩尔数)}

(实施例C2)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为0.99mol％，并且用四氯化锡(SnCl₄)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为0.92mol％。

(实施例C3)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为1.03mol％，并且五氯化锑(SbCl₅)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.04mol％。

(实施例C4)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为1.03mol％，并且氯化铋(BiCl3)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.28mol ％。

(实施例C5)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为1.02mol％，并且氟化锌(ZnF₂)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.07mol％。

(实施例C6)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为1.06mol％，并且氯化锌(ZnCl₂)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.05mol％。

(实施例C7)

反应如实施例C1的描述，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟为1.03mol％，并且溴化锌(ZnBr₂)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.05mol％。

(实施例C8)

在一玻璃反应管(体积：30毫升)中，在环境大气下放置2.0g的环十二酮肟2.0克(10.16mmol)，在氮气环境下向室温的套箱内加入0.141g氯化锌(ZnCl₂)(0.103毫摩尔，占环十二酮肟的1.01mol％)，0.36g甲苯溶液，该甲苯溶液含有5.19％(以重量计)亚硫酰氯(0.155毫摩尔亚硫酰氯，占环十二酮肟的1.53mol％)以及4.7g的甲苯，所述管被密封并移出套箱。反应管被放置在105℃的油浴中开始反应。

一小时后，从油浴中移出反应管并进行冷却。反应液用甲苯稀释，然后对产生的十二内酰胺通过高效液相色谱法进行定量分析，结果表明，环十二酮肟的转化率为100％，十二内酰胺的产量为100.5％。

(比较实施例C1)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟1.04mol％，并且用醋酸锌(Zn(OAc)₂)量/取代氯化钴而使用的环十二酮肟为1.43mol％。

(比较实施例C2)

如实施例C1所述进行反应，除了亚硫酰氯的量/添加的环十二酮肟1.01mol％，以及不使用路易斯酸。

(比较实施例C3)

如实施例C8所述进行反应，在如实施例C8所述的放入除了亚硫酰氯外的材料后，反应管被放置在105℃的油浴中，且在内部温度达到99℃后，0.26g含有7.21％(以重量计)亚硫酰氯(0.160毫摩尔的亚硫酰氯，占环十二酮肟的1.57mol％)的甲苯溶液通过注射器注入反应管。

表4显示了实施例C1-C8以及比较实施例C1-C3的反应条件和反应结果。

表4：反应条件和反应结果

Ox12：环十二酮肟Lc12：十二内酰胺

在比较实施例C3中，SOCl₂在反应管温度内部温度达到99℃后注入。

Claims

1.一种通过使用亚硫酰氯进行环十二酮肟的贝克曼重排制备酰胺化合物的方法，所述方法包括:

预制备步骤，在该步骤中将亚硫酰氯和一部分的环十二酮肟混合并反应，其中所述环十二酮肟和亚硫酰氯的摩尔比为大于等于0.5且小于等于10.0，并且其中所述预制备步骤在50℃或更低但高于反应体系固化温度的温度下进行大于等于5分钟到小于等于10小时；以及

重排反应步骤，在该步骤中将剩余的环十二酮肟和预制备步骤的反应物混合并使所述环十二酮肟在60℃-160℃的温度进行重排反应，并且其中所述重排反应步骤在路易斯酸的存在下进行，所述路易斯酸是一种或多种选自由锌，钴，锑，锡和铋组成的群组的金属的卤化物。