DE3779456T2 - Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen. - Google Patents
Verfahren zur herstellung von optisch aktiven aminen.Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
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Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
- Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine, insbesondere ein Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine der allgemeinen Formel (III),
- in der R&sub6; und R&sub7; verschieden sind, einen Arylrest, der mit einem Alkylrest substituiert sein kann, einen Aralkylrest, der mit einem Alkylrest substituiert sein kann, oder einen Alkylrest bedeuten und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt.
- Die optisch aktiven Amine der allgemeinen Formel (III) sind wichtige Verbindungen als Spaltmittel für Medikamente, Agrarchemikalien, deren Zwischenstufen, usw. Es ist weiterhin bekannt, daß Amine als Racemat hergestellt und dann mit einer optisch aktiven Säure optisch aufgetrennt werden, usw. (zum Beispiel siehe: Optical Resolution Procedure for Chemical Compounds, Vol. 1)
- Das herkömmliche Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Amine durch Antipodentrennung ist das Racemat herzustellen, dessen Salz durch Umsetzung mit einer optisch aktiven Säure zu bilden, Kristallisation eines der erhaltenen diastereomeren Salze durch Nutzung einer unterschiedlichen Löslichkeit der Salze, Abtrennung des kristallisierten Salzes, Zersetzung des Salzes durch Umsetzung mit einem Alkali und Abtrennung und Gewinnung des optisch aktiven Amins, welches eines der Enantiomere ist. Dieses Verfahren hat jedoch den Nachteil, daß die Durchführung beschwerlich und von geringem Wirkungsgrad ist.
- Auf der anderen Seite wurde ein Verfahren zur Synthese von optisch aktiven Aminen durch die asymmetrische Reduktion des Oxims von asymmetrischen Ketonen (z.B. Acetophenon) versucht. Zum Beispiel wird von einem Verfahren in J. Chem. Soc., Perkin I, 1902 (1974) berichtet, das asymmetrische Reduktionsmittel verwendet, die aus optisch aktiven Glucofuranosen und Lithiumaluminiumhydrid erhalten wurden, und von einem Verfahren in J. Chem. Soc., Perkin I, 2039 (1985) das asymmetrische Reduktionsmittel verwendet, die aus optisch aktiven α,α-Diphenyl-β-aminoalkoholen und einer Borhydridverbindung erhalten wurden.
- Jedoch hat das zuerst genannte Verfahren den Nachteil, daß die optische Ausbeute gering ist, und das letztgenannte Verfahren hat den Nachteil, daß der Zugang zu den asymmetrischen Hilfsstoffen, wie z.B. optisch aktiven α,α-Diphenyl-β- aminoalkoholen, industriell nicht immer einfach ist. Daneben werden für die Herstellung von optisch aktiven Aminen, die verschiedene absolute sterische Konfigurationen R und S besitzen, asymmetrische Hilfsstoffe mit den entsprechenden absoluten sterischen Konfigurationen als nötig erachtet, so daß zwei Arten von optisch aktiven α,α-Diphenyl-β- aminoalkoholen mit verschiedenen absoluten sterischen Konfigurationen, R und S, stets gebrauchsfertig sein sollten. Um obige Schwierigkeiten zu lösen, führten wir umfassende Studien über Verfahren zur Herstellung von optisch aktiven Aminen durch asymmetrische Reduktion des 0xims von asymmetrischen Ketonen durch und fanden als Ergebnis, daß selbst optisch aktive α-Phenyl-β-aminoalkohole mit einfacher Struktur als asymmetrische Hilfsstoffe wirksam und sie außerdem industriell einfach zugänglich sind, und daß Reduktionsmittel, die aus Aminoalkoholen und einer Borhydridverbindung erhalten werden, optisch aktive Amine glatt und in hohen optischen Ausbeuten ergeben. Zudem fanden wir, daß jedes R- und S-optisch aktive Amin durch die Verwendung eines der R- oder S-asymmetrischen Hilfsstoffe bequem hergestellt werden kann.
- Die vorliegende Erfindung stellt ein Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins der allgemeinen Formel (III),
- zur Verfügung in der R&sub6; und R&sub7; verschieden sind, einen Arylrest, der mit einem Alkylrest substituiert sein kann, einen Aralkylrest, der mit einem Alkylrest substituiert sein kann, oder einen Alkylrest bedeuten und * ein asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, das gekennzeichnet ist durch die Umsetzung eines asymmetrischen Reduktionsmittels, das aus einem optisch aktiven Aminoalkohol der allgemeinen Formel (I) erhalten wird,
- in der R&sub1; und R&sub2; ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder Alkoxyrest bedeuten, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen Alkylrest bedeutet, R&sub4; einen Alkylrest bedeutet und * wie vorstehend definiert ist, und einer Borhydridverbindung, mit dem anti-Form- oder syn-Form-Isomer eines Oximderivats der allgemeinen Formel (II),
- in der R&sub5; einen Alkyl-, Aralkyl- oder alkylsubstituierten Silylrest bedeutet und R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend definiert sind, oder einem Gemisch der Isomeren, das mit einem von ihnen angereichert ist, wobei das optisch aktive Amin der allgemeinen Formel (III) eine absolute sterische Konfiguration besitzt, die die gleiche ist, wie die, am mit einer Aminogruppe substituierten Kohlenstoffatom, in der allgemeinen Formel (I), falls das Oximderivat der allgemeinen Formel (II) in der anti-Form-Struktur vorliegt oder mit ihr angereichert ist und entgegengesetzt zu der am mit einer Aminogruppe substituierten Kohlenstoffatom in der allgemeinen Formel (I), falls das 0ximderivat der allgemeinen Formel (II) in der syn-Form- Struktur vorliegt oder mit derselben angereichert ist. Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detailliert erläutert.
- Die in der vorliegenden Erfindung verwendeten optisch aktiven Aminoalkohole haben die allgemeine Formel (I). Die Substituenten, R&sub1; und R&sub2;, am Benzolring schließen zum Beispiel ein Wasserstoffatom, Niederalkylreste (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl) und Niederalkoxyreste ein (z.B. Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy), wobei ihre Positionen nicht besonders eingeschränkt sind.
- Ein Substituent R&sub3; schließt zum Beispiel ein Wasserstoffatom und Niederalkylreste ein (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl), und ein Substituent R&sub4; schließt zum Beispiel Niederalkylreste ein (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Hexyl). Insbesondere können als Beispiele folgende Verbindungen für optisch aktive Aminoalkohole angegeben werden.
- Norephedrin
- Ephedrin
- 2-Amino-1-(2-methylphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2-ethylphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2-methoxyphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2-ethoxyphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2,5-diethylphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-(2,5-diethoxyphenyl)-1-propanol
- 2-Ainino-1-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1-propanol
- 2-Amino-1-phenyl-1-butanol
- 2-Amino-1-(2-methylphenyl)-1-butanol
- 2-Amino-1-(2-ethylphenyl)-1-butanol
- 2-Amino-1-(2-methoxyphenyl)-1-butanol
- 2-Amino-1-(2-ethoxyphenyl)-1-butanol
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- 2-Amino-1-(2-methoxy-5-methylphenyl)-1-butanol
- 2-Amino-1-phenyl-1-pentanol
- 2-Amino-1-(2,5-dimethylphenyl)-1-pentanol
- 2-Amino-1-(2,5-dimethoxyphenyl)-1-pentanol
- 2-Amino-1-phenyl-1-hexanol
- 2-Amino-1-phenyl-1-heptanol
- 2-Amino-1-phenyl-1-octanol, usw.
- Die vorliegende Erfindung verwendet asymmetrische Reduktionsmittel, die aus optisch aktiven Aminoalkoholen (I), wie vorstehend beschrieben, und einer Borhydridverbindung erhalten werden. Die Borhydridverbindung schließt zum Beispiel Alkalimetall-Borhydride wie Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid, usw., und Borane wie Diboran, Boran-Dimethylsulfid-Komplex, Boran-Tetrahydrofuran-Komplex, usw. ein. Die Menge an verwendeter Borhydridverbindung ist im allgemeinen die eins- bis vierfache pro Mol, vorzugsweise die zwei- bis dreifache pro Mol des optisch aktiven Aminoalkohols (I). Bei der Herstellung der asymmetrischen Reduktionsmittel werden im allgemeinen Lösungsmittel wie Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Diglyme), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) und deren Gemische verwendet.
- Falls Alkalimetall-Borhydride als Borhydridverbindung verwendet werden, werden im allgemeinen die asymmetrischen Reduktionsmittel durch Suspendierung oder Auflösen eines Alkalimetall-Borhydrids in einer Lösung eines optisch aktiven Aminoalkohols (I) und Zusatz einer Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) oder Lewissäure (z.B. Borfluorid, Borchlorid) hergestellt. Die Menge an Säure ist im allgemeinen die 0.8 bis zweifache pro Mol, vorzugsweise die 0.9 bis 1.5-fache pro Mol des Alkalimetall-Borhydrids.
- Falls Borane als Borhydridverbindung verwendet werden, werden die asymmetrischen Reduktionsmittel durch Zugabe eines Borans zu einer Lösung eines optisch aktiven Aminoalkohols (I) hergestellt. Die Herstellungstemperatur ist im allgemeinen 100 ºC oder tiefer, vorzugsweise 20 ºC oder tiefer, unabhängig von der Art der Borhydridverbindungen.
- Die vorliegende Erfindung ist gekennzeichnet durch die Umsetzung des so erhaltenen asymmetrischen Reduktionsmittels mit dem anti-Form- oder syn-Form-Isomer von Oximderivaten der vorstehenden Formel (II) oder einem Gemisch der Isomere, das mit einem der beiden angereichert ist. Ein Substituent R&sub5; im Oximderivat schließt zum Beispiel C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkylreste (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl, Heptyl, Cycloheptyl, Octyl, Cyclooctyl, Nonyl, Decyl), C&sub7;-C&sub1;&sub1;-Aralkylreste (z.B. Benzyl, β-Phenethyl, Naphthylmethyl) und C&sub3;-C&sub1;&sub2;-Alkylsilylreste (z .B. Trimethylsilyl, Dimethyl-tert-butylsilyl, Tri-n-propylsilyl, Tri-n- butylsilyl) ein.
- Die Substituenten R&sub6; und R&sub7; schließen zum Beispiel Aryl- und alkylsubstituierte Arylreste (z.B. Phenyl, o-, m- oder p- Methylphenyl, o-, m- oder p-Ethylphenyl, o-, m- oder p- Propylphenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl, α- oder β-Naphthyl), Niederalkylreste (z.B. Methyl, Ethyl, Propyl, Butyl, Pentyl, Cyclopentyl, Hexyl, Cyclohexyl) und Aralkyl- und alkylsubstituierten Aralkylreste (z.B. Benzyl, o-, m- oder p-Tolylmethyl, (o-, m- oder p-Ethylphenyl)- methyl, (2,3-, 2,4-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl)-methyl, 2- Phenylethyl, 2-(o-, m- oder p-Tolyl)-ethyl, (2,3-, 2,4-, 2,5- oder 2,6-Dimethylphenyl)-ethyl, 3-Phenylpropyl) ein.
- Insbesondere können als Beispiele für die syn-Form- und anti- Form-Isomere die O-Methyloxime, O-Octyloxime, O-Cyclohexyloxime, O-Benzyloxime, O-Trimethylsilyloxime, usw. der folgenden Verbindungen genannt werden: Acetophenon, Propiophenon, Butyrophenon, Isobutyrophenon, α-Acetonaphthon, β- Acetonaphthon, Phenylbenzylketon, Phenyl-p-tolylmethylketon, Phenyl-m-tolylmethylketon, Phenyl-o-tolylmethylketon, Phenyl- 2-phenylethylketon, 2-Butanon, 2-Pentanon, 2-Hexanon, 3- Hexanon, 2-Heptanon, 3-Heptanon, 3-0ctanon, Cyclohexylmethylketon, Cyclohexylethylketon, α-Phenylaceton, 2- Phenylethyl-methylketon, 2-Phenylethyl-ethylketon, 3-Phenylpropyl-methylketon, usw. und ein Gemisch der Isomeren, das mit einem der beiden angereichert ist.
- Diese Ketoxime können einfach aus den entsprechenden Ketonen durch ein wohlbekanntes Verfahren hergestellt werden. Ebenso kann, falls nur eines der syn-Form- und anti-Form-Isomeren des Ketoxims verwendet wird, das andere Isomere, welches nach Abtrennung überbleibt, durch die wohlbekannte syn/anti- Isomerisierung in das benötigte Isomere überführt werden, so daß die Ketoxime des Ausgangsmaterials effektiv verwendet werden können.
- Die bei der Umsetzung der Oxime (II) mit vorstehenden Reduktionsmitteln verwendeten Lösungsmittel schließen Ether (z.B. Diethylether, Tetrahydrofuran), Kohlenwasserstoffe (z.B. Benzol, Toluol, Xylol), halogenierte Kohlenwasserstoffe (z.B. Chlorbenzol, Chloroform, 1,2-Dichlorethan) und deren Gemische ein. Die Menge des verwendeten Lösungsmittels ist im allgemeinen die zwei- bis fünfzigfache bezogen auf das Gewicht der 0xime (II). Die Menge der verwendeten Reduktionsmittel ist im allgemeinen die ein- bis sechsfache pro Mol, vorzugsweise ein- bis dreifache pro Mol, umgerechnet auf den optisch aktiven Aminoalkohol (I), bezogen auf die Oxime (II). Die Reaktionstemperatur ist im allgemeinen 100 ºC oder tiefer, vorzugsweise -20 ºC bis 40 ºC.
- Der Fortgang der Reaktion kann durch analytische Vorrichtungen wie Gaschromatographie, usw., verfolgt werden. Nach Abschluß der Umsetzung, durch Zugabe einer Mineralsäure (z.B. Chlorwasserstoffsäure) in die Reaktionslösung um das Reduktionsmittel zu quenchen, durch basisch machen der Lösung mit Ätzlauge, usw., und Extraktion der Lösung mit einem Lösungsmittel (z.B. Toluol), können die gewünschten optisch aktiven Amine (III) und die, als asymmetrische Hilfsstoffe verwendeten, optisch aktiven Aminoalkohole (I) erhalten werden. Danach können durch Trennung der beiden von einander durch gebräuchliche Trennungsmethoden wie Destillation, usw., die gewünschten Verbindungen erhalten werden.
- Daraufhin, falls ein Substituent R&sub7; in der allgemeinen Formel (III) des optisch aktiven Amins ein Aralkylrest und R&sub6; ein Arylrest ist, können das gewünschte Produkt (III) und der asymmetrische Hilfsstoff (I) einfach abgetrennt und separat und sukzessive durch bloßes Ändern des pH-Wertes des Extrakts gewonnen werden. Zum Beispiel können durch Einstellung des Extrakts auf pH 8.5 bis 9.5 zuerst das gewünschte Produkt (III) und dann durch Ändern des pH-Wertes auf 11 oder größer der asymmetrische Hilfsstoff (I) selektiv gewonnen werden. Ebenso kann bei Verwendung von Hexan, usw., als Extraktionsmittel und Nutzung einer unterschiedlichen Löslichkeit von Produkt (III) und dem asymmetrischen Hilfsstoff (I), das Produkt (III) selektiv aus dem basisch gemachten Reaktionsgemisch gewonnen werden.
- Das durch das vorstehend beschriebene Verfahren erhaltene Produkt (III) kann mittels Destillation, Säulenchromatographie, usw., weiter gereinigt werden.
- Somit können die gewünschten optisch aktiven Amine (III) hergestellt werden und gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren jedes der R- und S-optisch aktiven Amine durch ledigliches Verwenden eines der R- und S-asymmetrischen Hilfsstoffe bequem hergestellt werden. Wenn zum Beispiel unter Verwendung des R-asymmetrischen Hilfsstoffs R-optisch aktive Amine hergestellt werden sollen, so können sie durch die Verwendung des anti-Form-Oximethers erhalten werden. Andererseits, wenn unter Verwendung des selben asymmetrischen Hilfsstoffs S- optisch aktive Amine hergestellt werden sollen, so können sie durch die Verwendung des syn-Form-0ximethers erhalten werden. Ebenso können gemäß der vorliegenden Erfindung jedes der R- und S-optisch aktiven Amine sowohl aus dem anti-Form-, wie auch aus dem syn-Form-Oximether durch die Verwendung der R- und S-asymmetrischen Hilfstoffe erhalten werden. Wenn zum Beispiel R-optisch aktive Amine benötigt werden, so können sie leicht aus der Kombination von anti-Form-Oximether mit dem R-asymmetrischen Hilfsstoff und von syn-Form-Oximether mit dem S-asymmetrischen Hilfsstoff erhalten werden. Zusätzlich zu den vorstehend beschriebenen Vorteilen hat die vorliegende Erfindung die Vorteile, daß die optische Ausbeute der gewünschten Produkte hoch ist, und daß der verwendete asymmetrische Ligand leicht erhältlich ist.
- Die vorliegende Erfindung wird mit Hinweis auf die folgenden Beispiele detaillierter erläutert.
- Eine Lösung von 70 mg (0.33 mmol) erythro-(-)-2-Amino-1-(2,5- dimethoxyphenyl)-1-propanol in Tetrahydrofuran (THF) wurde auf -70 ºC abgekühlt und nach tropfenweiser Zugabe von 0.66 mmol Boran in THF-Lösung wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht.
- Eine Lösung von 50.2 mg (0.21 mmol) anti-Form Phenyl-p- tolylmethylketon-O-methyloxim in THF wurde tropfenweise zugegeben und nach zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Temperatur auf 60 ºC erhöht und bei dieser Temperatur fünf Stunden gerührt.
- Daraufhin wurde 18% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und nach einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger Ätznatriumlösung basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt,wobei ein optisch aktives 1-Phenyl-2-(p-tolyl)ethylamin erhalten wurde.
- Die optische Reinheit wurde durch Flüssigkeitschromatographie an einer optisch aktiven Säule gemessen. Als Ergebnis wurde eine optische Reinheit von 94%, die absolute sterische Konfiguration S und eine Ausbeute von 63% gefunden.
- Eine Lösung von 1.26 g (8.3 mmol) (-)-Norephedrin in THF wurde auf -70 ºC abgekühlt und nach tropfenweiser Zugabe von 16.6 mmol Boran in THF-Lösung wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht.
- Eine Lösung von 0.67 g (2.8 mmol) anti-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-methyloxim in THF wurde tropfenweise dazu gegeben und nach zwölfstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Temperatur auf 60 ºC erhöht und bei dieser Temperatur fünf Stunden gerührt.
- Daraufhin wurde 18% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und nach einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger Ätznatriumlösung auf pH 9.1 eingestellt und mit Toluol extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde eingeengt, wobei ein optisch aktives 1-Phenyl-2-(p-tolyl)ethylamin erhalten wurde.
- Die optische Ausbeute war 94%, die absolute sterische Konfiguration S und die Ausbeute 61%.
- Eine Lösung von 278 mg (1.84 mmol) (-)-Norephedrin in THF wurde auf -30 ºC abgekühlt und nach tropfenweiser Zugabe von 4 mmol Boran-Dimethylsulfid-Komplex wurde die Temperatur allmählich auf Raumtemperatur erhöht.
- Eine Lösung von 183 mg (0.21 mmol) anti-Form 2-Acetonaphthon- O-methyloxim in THF wurde dazu gegeben und nach zwanzigstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurden 5 mmol Boran- Dimethylsulfid-Komplex zugegeben, gefolgt von fünfstündigem Rühren bei 60 ºC. Daraufhin wurde 18% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und nach einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde Chloroform zugegeben, gefolgt von der Trennung der organischen Phase von der wäßrigen Phase.
- Die abgetrennte wäßrige Phase wurde durch Zugabe von wäßriger Natriumhydroxidlösung basisch gemacht und mit Hexan extrahiert. Die abgetrennte Hexan-Phase wurde eingeengt, wobei ein optisch aktives 1-(2-Naphthyl)ethylamin erhalten wurde.
- Die optische Ausbeute war 92%, die absolute sterische Konfiguration S und die Ausbeute 73%.
- Die Durchführung erfolgte in der gleichen Weise wie in Beispiel 2 mit der Ausnahme, daß 16,6 mmol Boran-Dimethylsulfid-Komplex anstatt Boran und 1,2-Dichlorethan anstatt THF verwendet wurden ,wobei 1-Phenyl-2-(p-tolyl)ethylamin erhalten wurde.
- Die optische Ausbeute war 91%, die absolute sterische Konfiguration S und die Ausbeute 63%.
- Die Durchführung erfolgte mit verschiedenen Substraten. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Durchführung der Beispiele 5 bis 8 erfolgte gemäß Beispiel 2, der Beispiele 9 bis 13 gemäß Beispiel 3. Tabelle 1 Beispiel Nr. Substrat Produkt Optische Reinheit (%) Absolute sterische Konfiguration Ausbeute (%) Anti-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-octyloxim Anti-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-trimethylsilyloxim Anti-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-benzyloxim Syn-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-methyloxim Syn-Form 2-Acetonaphthon-O-methyloxim Anti-Form 2-Octanon-O-benzyloxim Syn-Form 2-Octanon-O-benzyloxim Anti-Form 4-Phenyl-2-butanon-O-methyloxim Syn-Form 4-Phenyl-2-butanon-O-octyloxim 1-Phenyl-2-(p-tolyl)ethylamin wie oben 1-(2-naphthyl)ethylamin 2-Aminooctan 2-Amino-4-phenylbutan
- Zu einer Lösung von 163 mg (1.08 mmol) (-)-Norephedrin in THF wurden 92 mg (2.43 mmol) Natriumborhydrid gegeben und nach Abkühlung auf -65 ºC 460 mg (3.24 mmol) Bortrifluorid- Etherat tropfenweise zugegeben und die Temperatur innerhalb von etwa 3 Stunden auf 20 ºC erhöht.
- Daraufhin wurde eine Lösung von 115 mg (0.48 mmol) anti-Form Phenyl-p-tolylmethylketon-O-methyloxim in THF tropfenweise zugegeben und nach zwölfstündigem Rühren bei 20 ºC wurde die Temperatur auf 60 ºC erhöht und bei dieser Temperatur fünf Stunden gerührt.
- Daraufhin wurde 18% Chlorwasserstoffsäure zugegeben und nach einstündigem Rühren bei der gleichen Temperatur wurde die Reaktionslösung unter reduziertem Druck eingeengt. Der Rückstand wurde durch Zugabe von wäßriger Ätznatriumlösung basisch gemacht und mit Toluol extrahiert. Die organische Phase wurde eingeengt und durch Säulenchromatographie an Aluminiumoxid gereinigt, wobei ein optisch aktives 1-Phenyl- 2-(p-tolyl)-ethylamin erhalten wurde.
- Die optische Ausbeute war 81%, die absolute sterische Konfiguration S und die Ausbeute 41%.
Claims (7)
1. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
der allgemeinen Formel (III),
in der R&sub6; und R&sub7;, die verschieden sind, einen Arylrest,
der mit einem Alkylrest substituiert sein kann, einen
Aralkylrest, der mit einem Alkylrest substituiert sein
kann, oder einen Alkylrest bedeutet und * ein
asymmetrisches Kohlenstoffatom darstellt, umfassend die Umsetzung
eines asymmetrischen Reduktionsmittels, erhalten aus
einem optisch aktiven Aminoalkohol der allgemeinen
Formel (I),
in der R&sub1; und R&sub2; gleich oder verschieden sind und
jeweils ein Wasserstoffatom oder einen Alkyl- oder
Alkoxyrest bedeuten, R&sub3; ein Wasserstoffatom oder einen
Alkylrest darstellt, R&sub4; einen Alkylrest bedeutet und * wie
vorstehend definiert ist, und einer Borhydridverbindung
mit dem anti-Form- oder syn-Form-Isomer eines
0ximderivats der allgemeinen Formel II,
in der R&sub5; einen Alkyl-, Aralkyl- oder
alkylsubstituierten Silylrest bedeutet und R&sub6; und R&sub7; wie vorstehend
definiert sind, oder einem Gemisch der Isomeren, das mit
einem von ihnen angereichert ist, wobei das durch die
allgemeine Formel (III) dargestellte optisch aktive Amin
eine absolute sterische Konfiguration besitzt, die die
gleiche ist, wie die am Aminogruppen-substituierten
Kohlenstoffatom in der allgemeinen Formel (I), falls das
Oximderivat der allgemeinen Formel (II) in der anti-
Form-Struktur vorliegt oder mit ihr angereichert ist und
entgegengesetzt zu der am Aminogruppen-substituierten
Kohlenstoffatom in der allgemeinen Formel (I), falls das
Oximderivat der allgemeinen Formel (II) in der syn-Form-
Struktur vorliegt oder mit derselben angereichert ist.
2. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß Anspruch 1, wobei R&sub1; und R&sub2; der allgemeinen
Formel (I) gleich oder verschieden sind und jeweils ein
Wasserstoffatom, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest oder
C&sub1;&submin;&sub8;-Alkoxyrest bedeuten, R&sub3; der allgemeinen Formel (I) ein
Wasserstoffatom oder einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest darstellt und R&sub4; der
allgemeinen Formel (I) einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest bedeutet.
3. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei R&sub5; der allgemeinen Formel
(II) einen C&sub1;&submin;&sub1;&sub0;-Alkyl-, C&sub7;&submin;&sub1;&sub1;-Aralkyl- oder
C&sub3;&submin;&sub1;&sub2;-Alkylsilylrest darstellt.
4. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß Anspruch 1, 2 oder 3, wobei R&sub6; und R&sub7; der
allgemeinen Formel (II) einen C&sub6;&submin;&sub1;&sub0;-Arylrest, der mit einem
Alkylrest substituiert sein kann, einen C&sub1;&submin;&sub6;-Alkylrest
oder einen C&sub7;&submin;&sub1;&sub0;-Aralkylrest, der mit einem Alkylrest
substituiert sein kann, bedeutet.
5. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß einem vorangehenden Anspruch, wobei die
Borhydridverbindung ein Boran oder ein Komplex davon ist.
6. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4, wobei die
Borhydridverbindung ein Alkalimetallborhydrid ist.
7. Verfahren zur Herstellung eines optisch aktiven Amins
gemäß einem vorangehenden Anspruch, wobei die
Borhydridverbindung in einer Menge von 2 bis 3 Mol je Mol optisch
aktiven Aminoalkohols der allgemeinen Formel (I)
verwendet wird.
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