DE2759684C2 - Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Substraten - Google Patents

Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung von Substraten

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Mario Rom/Roma Fiorini
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Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung eines weiten Bereichs von Verbindungen, ausgewählt unter racemischen und prochiralen Olefinen und solchen Verbindungen, die CO- und/oder CN-Gruppen enthalten. Die Bezeichnung »prochiral« bedeutet hierbei eine Gruppe, die In eine chlrale Gruppe überführt werden kann. Dieses Verfahren wird unter Verwendung einer neuen Klasse von Aminophosphlnen zusammen mit geeigneten Übergangsmetall-Derivaten durchgeführt.
Die Herstellung von optisch aktiven Verbindungen im Industriemaßstab mit einem erhöhten optischen Reinheitsgrad, wie beispielsweise der linksdrehenden Aminosäuren, Ist noch heute nahezu ausschließlich mit einem Verfahren von biochemischen oder mikrobiologischen Typ verbunden.
Bis vor wenigen Jahren kannte man noch kein rein chemisches Verfahren, das hinsichtlich der Wirtschaftlichkeit der Arbeltswelse und der optischen Leistungsfähigkeit mit den vorstehend genannten Methoden konkurrieren könnte.
Jedoch führten das Auffinden neuer homogener katalytlscher Systeme mit erhöhter Stereospezlfltät, wie beispielsweise das Trls-(trlphenylphosphln)-chlorrhodlum, und die neuen Entwicklungen hinsichtlich der Synthese von im Hinblick auf den Phosphor asymmetrischen Phosphinen zur Herstellung von chlralen Kornplexen der Übergangsmetalle, die mit einer erhöhten Stereoselektivität bei der Hydrierung von prochiralen Olefinen ausgestattet sind.
Diese Katalysatorsysteme sind In der DE-PS 27 18 533 beschrieben. Mittels dieser Katalysatoren können asymmetrische Hydrierungen mit hohen Ausbeuten an den gewünschten Hydrierungsprodukten erzielt werden.
Die Erfindung betrifft daher ein Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung eines Substrats, ausgewählt unter prochiralen Olefinen und Verbindungen mit CO- und/oder CN-Gruppen In Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, der optisch aktive Liganden enthält, und 1st dadurch gekennzeichnet, daß man das Substrat In
a) einer Koordinationsverbindung eines Übergangsmetafls und
b) einem der asymmetrischen Amlnophosphine N,N'-BislS(-)a-methylbenzylJ-N,N'-bis-(diphenylphosphln)-äthylen-diamln, N,N'-BlslR(+)-a-methylbenzyl]-N,N'-bls-(diphenylphosphin)-äthylen-dlamln,
2(S),5(S)-Dlmethyl-N,N'-bisdiphenylphosphin-(+)-plperazin oder l-Phenyl-2,5-bis-S(-)-ar-methylbenzyl-l-phospha-2,5-azacyclopentan bei einem Molverhältnis zwischen dem Substrat und dem Katalysator zwischen 10 000 und 10 hydriert.
Die erfindungsgemäße asymmetrische Hydrierungsreaktion erfolgt in einem Molverhältnis zwischen dem Substrat und dem Katalysator, das zwischen den Weiten 10 000 und 10 variieren kann. Die Reaktionstemperatur kann Werte zwischen -70 und +2000C, vorzugsweise zwischen 0 und 50° C, annehmen.
Der Wasserstoffdruck kann Werte zwischen 1 und 100 Atmosphären annehmen.
Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung und zeigen, wie sie in die Praxis umgesetzt werden kann.
Beispiel 1
a) Herstellung des Katalysators
Man stellt ausgehend von S(-)a-Methylbenzylamin und Diäthyloxalat N,N-Bls-lS(-)a-methylbenzyi]-äthylendiamin her. Hierbei wird das Dlamld mit Lithiumaluminiumhydrid In THF reduziert und das entsprechende Diamln als Dlhydrochlorid mit einem F = 250° C (Ausbeute 80«) Isoliert.
Nach dem Freisetzen aus dem Dlhydrochiorid mit 10%iger NaOri werden 0,050 Mol des Diamlns mit 0,100 Mol Dlphenylchlorphosphln In 300 ml wasserfreiem Benzol In Gegenwart von 0,200 Mol Trläthylamin behandelt.
Man erwärmt 20 Stunden zum Rückfluß, trennt dann durch Filtration Trläthylammonlum-hydrochlorid ab und engt die Benzol-Lösung bis zum Abscheiden von N,N'-Bis-lS(-)a-methylbenzyl]-N,N'-bls-(diphenylphosphin)-äthylendlamin vom F = 138 bis 140° C ein (Ausbeute 70% In bezug auf das Ausgangs-Dlamin), [«]#=-91,5° (C= 1,CHCl3).
Der Katalysator wird hergestellt. Indem man 5,5 mg μ-Dichlortetrakls-(äthylen)-dlrhodlum(I) (17,7x10-* Mol) mit 22,5 mg N,N'-Bls-lS(-)ct-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphln)-äthylendlamln (35,4x10-* Mol) unter Verwendung von 6 ml wasserfreiem Benzol als Lösungsmittel behandelte.
Atomverhältnis P/Rh = 2.
b) Hydrierung
Die Lösung wird In einen Kolben übergeführt, der 2,8 g a-Acetamldozlmtsäure In 24 ml wasserfreiem Methanol enthält und mit einer Hydrierungsapparatur verbunden 1st, die bei atmosphärischem Druck arbeitet und auf 25° C thermostatlslert 1st, mit der man eine sorgfältige Wasserstoffspülung des Reaktionsmilieus vor der Zugabe des katalytlschen Komplexes vornimmt.
Der Reaktionsverlauf wird mit Hilfe normaler manometrischer Techniken verfolgt.
Der Reaktionsverlauf wird mit Hilfe normaler Mano-
metrischer Techniken verfolgt
Die anfängliche Geschwindigkeit der Wasserstoffabsorption beträgt in der Größenordnung von 4 ml/Minute, gemessen unter den Arbeitsbedingungen.
Nach 3 Stunden beträgt die Umwandlung ca. 85%. Die Reaktion wird abgebrochen. Das Reaktionsprodukt wird durch Abdampfen des Losungsmittels unter vermindertem Druck abgetrennt. '
Der Rückstand wird mit einer 0,5 n-Natronlauge-Lösung behandelt, und der unlösliche Katalysator wird durch Filtration abgetrennt
Die wäßrige Lösung wird bis zur Erzielung eines pH-Werts von 2 bis 3 mit verdünnter Salzsaure angesäuert, und die organische Phase wird 5 χ mit Äthyläther extrahiert. Die ätherischen Fraktionen werden vereinigt und Ober Na2SO4 getrocknet.
Anschließend wird der Äther abgedampft. Das verbliebene Produkt wird durch Spektroskopie (NMR, IR) bestimmt und stellt das RH-N-Acetylphenylalanin, lx\% = -40° (c=l, EtOH 95«) dar, wobei die optische Reinheit 84% beträgt. Der spezifische Drehwert für das enantiomere S(+)-N-Acetylphenylalanin in reiner Form beträgt WS = +47,5° (c = 1, EtOH 95%).
Beispiel 2
25
Indem man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren arbeitet und R(+)-cr-Methylbenzy!amin einsetzt, stellt man N,N'-Bls4R(+)-<*-methylbenzyl)-N,N'-bls-(diphenylphosphin)-äthylendlamln her, das zwei Chlralltätszentren mit entgegengesetzter Konfiguration bezüglich der des Diphosphins von Beispiel I besitzt.
Man setzt die Liganden mit dem Rhodlum(I)-Komplex um und verwendet den katalytischen Komplex bei der Hydrierung von a-Acetamldozimtsäure. Das isolierte Hydrierungsprodukt wird wie in Beispiel 1 charakterisiert und besteht aus SW-N-Acetylphenylalantn, dessen beobachteter Drehwert IaIg" = +38,9° (c = 1 EtOH 95%) eine Enantlomeren-Relnheit von 82% anzeigt.
Beispiel 3
40
Man stellt 2(S),5(S)-Dimethylpiperazin durch Cyclodlmerlsatlon von S(-)-Alanln und Reduktion des so erhaltenen Diketopiperazins mit Lithiumaluminiumhydrid her.
Die anschließende Umsetzung des vorstehend genannten Plperazlns mit Diphenylchlorphosphln in Gegenwart von Trläthylamin führt zur Bildung von 2(S),5(S)-Dimethyl-N,N'-bls-dlphenylphosphln-(+)-plperazln, IaYJ = + 78°(c = 1 THF), Ausbeute 60%.
Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, setzt man den so hergestellten Liganden (134 χ 10-* MoI) mit ^-Dlchlortetrakis-äthylendlrhodlumU) (67χ 1(H Mol) um und verwendet den katalytischen Komplex bei der Hydrierung von a-Acetamldozimtsäure (13 χ 10~3 Mol) bei 25° C und Atmosphärendruck. Man erhält auf diese Weise N-Acetyl-(S)-phenyIalanin mit einer Ausbeute von 80 bis 85%, laß0 = + 0,5° (c = 1, EtOH 95%). Optische Reinheit =1%.
Beispiel 4
Man verwendet den katalytischen Komplex, der gemäß der In Beispiel 1 beschriebenen Technik, ausgehend von 47,9 mg /i-Dlchlor-tetrakls-cycloocten-dlrhodlumd) (66,8x10-« Mol) und 86 mg N,N'-Bls-lS(-)-methylbenzyl]-N,N'-bls-(diphenylphosphin)-äthylendlamin (135 χ 10-* Mol), hergestellt worden ist, bei der katalytischen Hydrierung von S-Acetoxy^methoxy-ct-acetamldozimtsäure (2 g) bei Atmosphärendruck und 25° C. Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, isoliert man aus dem Reaktionsmedium S-Acetoxy^-methoxy-N-acetyHR)-phenylalanin mit einer Ausbeute von 85 bis 90%, [ocVJ = -16,9° (c = 1, Aceton).
Optische Reinheit 77%, das reine enantiomere 3-Acetoxy-4-methoxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin besitzt einen Drehwert von [α]$ =-22° (c = 1, Aceton).
Beispiel 5
Man stellt l-Phenyl-2,5-bls-S(-)-cr-methylbenzyl-lphospha-2,5-azacyclopentan durch Umsetzung von N,N'-Bis-lS(-)-cr-methylbenzyl]-äthylendiamin und Phenyldichlorphosphin in Gegenwart von Triäthylamin her. Man setzt 38Ox H)-* Mol der Verbindung mit 95 χ ΙΟ"6 Mol ii-Dichlor-tetrakis-(äthylen)-dlrhodium(I) (P/Rh = 2) um.
- Indem man wie in Beispiel 3 beschrieben arbeitet, verwendet man den Katalysator bei der Hydrierung von Acetamldoacrylsäure bei 15 Atmosphären Wasserstoff und Raumtemperatur.
Man erhält N-Acetyl-S(-)-alanin mit einer Ausbeute von 85 bis 90%, [ac\g = -5° (c = 1, H2O). Optische Reinheit: 7,5%. Das reine enantiomere N-Acetyl-R(-)-alanin besitzt einen Drehwert von [a\2J = -66,5° (c = 2, H2O).
Beispiel 6
Man stellt wie in Beispiel 1 beschrieben einen katalytischen Komplex her, Indem man von μ-Dichlor-tetrakis-(äthylen)-dlrhodlum(I) (73x10-° Mol) und N,N'-Bls-lS(-)-a-methylbenzyl]-N,N'-Bis-(diphenylphosphin)-äthylendlamln (146x10-* MoI) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von 3,4-Methylendloxy-a-acetamidozimtsäure (6,98 χ 10~3 Mol) bei 25° C und Atmosphärendruck.
Indem man wie in Beispiel 1 beschrieben arbeitet, isoliert man mit quantitativer Ausbeut? 3,4-Methylendioxy-N-acetyl-(R)-phenylalanin. la]« = -40° (C= 1,8, EtOH 95%). Optische Reinheit: 75%.
Das reine Enantiomere 3,4-Methylendloxy-N-acetyl-(R)-phenylalanln besitzt einen Drehwert von [a]ff --53,4° (c =1,8, EtOH 95%).
Beispiel 7
Man stellt einen katalytischen Komplex gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, indem man von i/-DichIor-tetrakls(cycloocten)-dirhodium(I) (13,9 χ 10"* Mol) und N,N'-Bis-lS(-)-ar-methylbenzyl]-N,N'-bis-(dipheny]phosphln)-äthylendlamln (27,5 χ 10~* Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von a-Acetamidoacrylsäure (15,5 χ 10"3 Mol) bei 25° C und Atmosphärendruck.
Man isoliert N-AcetyHR)-alanln mit quantitativer Ausbeute, IaYJ = 48,5°. Optische Reinheit: 73%.
Beispiel 8
Man stellt einen katalytischen Komplex wie In Beispiel 1 beschrieben her, wobei man von μ-Dlchlor-tetrakis-(cycloocten)-dirhodlum(I) (146x10-* Mol) und N,N'-Bls-lS(-)-«-Methylbenzyl]-N,N'-bis-(dlphenyIphosphin)-äthylendlamin (278 χ 10"* Mol) ausgeht, und verwendet ihn bei der katalytischen Hydrierung des Methylesters
der α-Acetamidozimtsäure (13,7 χ ΙΟ-3 Mol).
Der durch Chromatographie an Siliciumdioxydgel isolierte RH-N-Acetylphenylalanin-methylester besitzt einen Drehwert von la]f? = -10° (c = 1,9, MeOH). Optische Reinheit: 46,5%. Der reine enantiomere S(-)-N-Acetylphenylalanin-methylester besitzt einen Drehwert von M# = +21,4° (c = 1,9, MeOH).
Beispiel 9
Man stellt einen katalytischen Komplex gemäß dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren her, indem man von //-Dlchlor-tetrakis-äihylen-dlrhodlumd) (77x10"* Mol) und N,N'-Bis-lS(-)-ar-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphin)-äthylendlamln (154x10-* Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von Propen-2,3-dlcarbonsäure (15 χ 10~3 Mol) bei 15,5 Atmosphären und 30° C.
Die mit quantitativer Ausbeute isolierte (R)-PrO-pan-2,3-dicarbonsäure besitzt einen Drehwert von [ayj = -1,5° (c = 1, H2O). Die optische Reinheit beträgt 10%.
Beispiel 10 abgebrochen. Nach dem in Beispiel 1 beschriebenen Verfahren werden 3,15 g eines Produkts gewonnen, das im wesentlichen aus R(-)-l-CycIohexyläthanol, i<z\$ = - 0,430°, (reine Verbindung) besteht. Optische Reinheit:
Man stellt einen katalytischen Komplex nach der In Beispiel 1 beschriebenen Technik her, wobei man von μ-D!chlQr-tetrak!s-äthy!en-d!rhodiua>(!) (72x10-* Mo!) und N,N'-Bis-lS(-)-a-methylbenzyl]-N,N'-bIs-(dlphenylphosphln)-äthylendlamln (146 χ 10-* Mol) ausgeht, und verwendet diesen bei der katalytischen Hydrierung von «-Methylzimtsäure bei 5 Atmosphären und 25° C. Die quantitativ wie in Beispiel 1 beschrieben gewonnene (S)-2-Benzylpropionsäure besitzt einen Drehwert von [a]% = -1° (c = 1, Benzol). Optische Reinheit: 4%.
Beispiel 11
Man bringt in einen unter Stickstoff gehaltenen Autoklaven 7 ml wasserfreies Methanol und 5 g Acetophenon ein. Hierzu fügt man dann eine Lösung von 2 ml Benzol, die 18,7 mg dlmeres Rhodlumchlornorbornadien IRhClNBD]2 und 56,3 mg N,N'-Bis4S-(-)-a-methylbenzyl] -N,N'-bis-(dlphenylphosphin)-äthylendiamin (PNNP) enthält. Danach wird der evakuierte Autoklav auf einen H2-Druck von 12 Atmosphären gebracht. Nach 12 Stunden bei Umgebungstemperatur sind 4 Atmosphären Wasserstoff unter Erzielung einer Umwandlung von ca. 80% verbraucht. Zu diesem Zeltpunkt wird die Reaktion abgebrochen, das Benzol und Methanol unter vermindertem Druck verdampft, und danach gewinnt man durch fraktionierte Destillation unter Vakuum 3,9 g eines Produkts, das durch NMR-Spektroskopie charakterisiert wird und das R(+)-l-Methylphenylcarbinol, [a]$ = + 7,4° (reines Produkt) darstellt. Optische Relnhek: 17%, [a]% ■■ + 44,2°.
Beispiel 13
Man bringt in einen kleinen Kolben, der 2 ml Benzol enthält, 24,2 mg IRhClNBDJ2 und 66,8 mg (PNNP) ein, wozu anschließend 2,28 ml Diphenylsilan zugegeben werden. Der Kolben wird auf 0° C abgekühlt, und zu diesem Zeitpunkt werden tropfenweise 1,21 g Acetophe-CH,
I
nonanil ((S-N=C-*) in 6 ml Benzol zugefügt. Nach 12 Stunden werden, stets bei 0° C, 4 mi 10%ige HCl und Aceton zugegeben, bis man nach dem Filtrieren der Hydrolyseprodukte eine homogene Lösung erhält. Man entfernt das Aceton unter vermindertem Druck, fügt 100 ml 5%Ige HCl zu und extrahiert 6 χ mit 25 cm3 Diäthyiäther. Die wäßrige Phase wird mit 2 n-Naironlauge alkalisch gemacht, danach wird die erhaltene neue organische Phase 4 χ mit 20 ml Diäthyläther extrahiert und Ober Na2SO4 getrocknet. Schließlich entfernt man den Äther. Man destilliert das verbliebene Produkt unter Vakuum und erhält schließlich 700 mg einer Verbindung, die als R(-)-N-Phenyl-N-methylbenzylamln •denunziert wird, [a\$ = -3,29° (c - 2,15, EtOH). Optische Reinheit: 12,2% ^
Beispiel 14
Indem man wie in Beispiel 13 beschrieben arbeitet und eine katalytische Losung, bestehend aus 19 mg IRhClNBD]2 und 55 mg (PNNP) in 2 ml Benzol, verwendet, setzt man 4,3 g Brenztraubensäureäthylester In 10 cm3 Benzol mit 5,79 g Diphenylsilan in 5 ml Benzol um. In diesem Fall wird im Gegensatz zu Beispiel 13 Silan tropfenweise zu der auf 0° C gehaltenen Lösung der anderen Reaktanten zugegeben. Nach 2 Stunden wird, nachdem stets bei 0° C gehalten worden war, mit 30 ml 10 mg p-Toluolsulfonsäure enthaltendem Methanol eine Hydrolyse durchgeführt.
Nach der Filtration und der Entfernung des Methanols Isoliert man durch fraktionierte Destillation 3,5 g D(+)-Äthylmilchsäureester, [a\jg = + 3,25°. Optische Reinheit: 22,4% (led*» = + 14,5°).
50
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Beispiel 12
Man stellt einen Katalysator her, ausgehend von 45 mg IRhClNBD]2 und 124 mg (PNNP) in 3 ml Benzol. Diese katalytische Lösung wird In einen Autoklaven eingebracht, der 5 g Cyclohexylmethylketon In 7 ml Methanol enthält. Der Autoklav wird mit Wasserstoff auf einen Druck von 12 Atmosphären gebracht. Nach 48 Stunden bei Umgebungstemperatur sind ca. 3 Atmosphären Wasserstoff absorbiert worden. Die Reaktion wird
60
65

Claims (1)

  1. Anwesenheit eines Katalysatorsystems aus
    Patentanspruch:
    Verfahren zur asymmetrischen Hydrierung eines Substrats, ausgewählt unter prochiralen Olefinen und Verbindungen mit CO- und/oder CN-Gruppen in Anwesenheit eines Übergangsmetallkatalysators, der optisch aktive Liganden enthält, dadurch gekennzeichnet, daß man das Substrat In Anwesenheit eines Katalysatorsystems aus
    a) einer Koordinationsverbindung eines Übergangsmetalls und
    b) einem der asymmetrischen Amlnophosphine N,N'-BislS(-)a-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphtn)-äthylen-diamin, N,N'-BlslR(+)-cr-methylbenzyl]-N,N'-bis-(diphenylphosphln)-äthylendiamln,
    2(S),5(S)-Dlmethyl-N,N'-bisdiphenylphosphin-
    <+)-piperazln oder l-Phenyl-2,5-bls-S(-)-£r-methylbenzyl-1 -phospha-2,5-azacyclopentan bei einem Molverhältnis zwischen dem Substrat und dem Katalysator zwischen 10 000 und 10 hydriert.
    25
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DE2161200B2 (de) * 1970-12-10 1980-03-20 Institut Francais Du Petrole, Rueil- Malmaison, Hauts-De-Seine (Frankreich) Optisch aktive, zweibindige Liganden, katalyrjsche Komposition, die diese Liganden enthält, sowie Verfahren zur asymetrischen Hydrierung von Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen unter Anwendung dieser katalytischen Komposition

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