CN111732606A - 一种s-(n-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法 - Google Patents
一种s-(n-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法 Download PDFInfo
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Abstract
本发明涉及一种S‑(N‑取代‑4‑吗啉基‑2，5‑二氧代‑2，5‑二氢‑1‑吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法，在有机溶剂中，氧气条件下，以二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N‑取代马来酰亚胺化合物为反应原料，在过渡金属铜催化剂作用下，通过多组分串联反应得到S‑(N‑取代‑4‑吗啉基‑2，5‑二氧代‑2，5‑二氢‑1‑吡咯)二硫代磷酸二乙酯。所述方法反应条件简单、实验操作简便、产物的产率和纯度高，为S‑(N‑取代‑4‑吗啉基‑2，5‑二氧代‑2，5‑二氢‑1‑吡咯)二硫代磷酸二乙酯的制备开拓了合成路线和方法，具有良好的应用潜力和研究价值。
Description
技术领域
本发明属于有机化合物合成技术领域，尤其是涉及一种S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法。
背景技术
马来酰亚胺作为一类重要的酰胺类化合物，广泛存在于天然产物、生物活性分子以及临床药物分子中(如下面结构式所示)，并且母体结构还可以通过各种转换反应制备琥珀酰亚胺、吡咯烷、内酰亚胺等衍生物，因此，基于马来酰亚胺化合物不同领域的应用，如何高效绿色地合成具有马来酰亚胺骨架的衍生物一直是有机化学家追求的目标。
含有马来酰亚胺结构的活性分子
正是由于含有马来酰亚胺结构的化合物如此重要，人们对其母体结构的修饰合成开展了大量研究，实现了马来酰亚胺的胺硫化反应(Copper-Catalyzed IntermolecularThioamination of Maleimides with Thiols and Formamides：A One-StepConstruction of 3-Amino-4-thiomaleimides Using Formamides as NitrogenSources，Synthesis 2018，50，4627-4636；Copper-Catalyzed Oxidative Thioaminationof Maleimides with Amines and Bunte Salts，Org.Lett.2020，22，1863-1867；Three-Component Coupling Reactions of Maleimides，Thiols，and Amines：One-StepConstruction of 3，4-Heteroatom-functionalized Maleimides by Copper-CatalyzedC(sp2)-H Thioamination，Adv.Synth.Catal.2018，360，173-179)。
另一方面，由于二硫代磷酸酯是众多农药分子的常见官能团，例如：氯亚胺硫磷、氯亚胺硫磷、特丁磷亚砜、特丁磷、保泰松、发果、乙基杀扑磷、芬硫磷、砜拌磷、氯甲磷、哌草磷、砜拌磷、乙拌磷砜等，然而在马来酰亚胺母核结构上引入二硫代磷酸酯官能团至今未见报道，因此，利用廉价易得的原料，通过简单的合成反应条件，实现在马来酰亚胺上同时引入胺基和二硫代磷酸酯官能团，为创新农药分子的发现提供了很好的物质基础，这也是本发明得以完成的基础和动力所在。
发明内容
本发明所要解决的技术问题是利用二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺化合物为反应原料，通过多组分串联反应得到S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物。
为解决以上技术问题，本发明提供下述技术方案：在有机溶剂中，氧气条件下，以二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺化合物为反应原料，在过渡金属铜催化剂作用下，通过多组分串联反应得到S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯。
上述的反应过程，可用下述的反应式表示：
所述N-取代马来酰亚胺化合物与二硫代磷酸二乙酯和吗啡啉用量的摩尔比：1∶3∶3。
(1)过渡金属铜催化剂
本发明中的过渡金属铜催化剂是醋酸铜、氯化亚铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选为氯化亚铜，以摩尔量计，所述氯化亚铜的用量与所述N-取代马来酰亚胺化合物用量的10％。
(2)有机溶剂
本发明中的反应溶剂为有机溶剂，所述有机溶剂为二甲基亚砜、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、1，4-二氧六烷、1，2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃中的至少一种，优选甲苯。
(3)反应温度
本发明的制备方法中，反应温度为120-140℃，非限定性地例如可为120℃、130℃或140℃。
(4)反应时间
在本发明的制备方法中，反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱仪检测目标产物或原料的残留百分比而确定合适的反应时间，其通常为20-24小时，非限定性例如为20小时、21小时、22小时、23小时或24小时。
(5)分离纯化
在一种优选的实施方式中，反应结束后的后处理步骤可为如下方法：反应结束后，将反应液冷却后加入乙酸乙酯稀释，然后过滤到鸡心瓶里，旋掉溶剂，将浓缩物通过柱色谱分离，以石油醚和乙酸乙酯混合液为洗脱剂，收集洗脱液，浓缩后得到目标产物。
本发明提供的一种S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法的合成方法具有如下有益效果：
a)反应高效率、高收率、后处理简便；
b)利用二硫代磷酸二乙酯作为硫化试剂；
c)利用廉价易的铜盐作为催化剂；
d)得到的分子结构多样性的目标化合物；
本发明以二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺化合物为反应原料，在过渡金属铜催化剂作用下，通过多组分串联反应得到S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯。本发明反应产物的产率和纯度高，为S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的制备开拓了合成路线和方法，为含二硫代磷酸酯创新农药的分子设计与合成提供新思路，具有重要的社会意义和经济意义。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明进行详细说明，但这些例举性实施方式的用途和目的仅用来例举本发明，并非对本发明的实际保护范围构成任何形式的任何限定，更非将本发明的保护范围局限于此。
以下实施例所给出的新化合物的数据和纯度均通过核磁共振鉴定。
实施1：
S-(N-环己基-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物的合成
在室温下，将N-环己基马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、氯化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，然后用注射器注入二硫代磷酸二乙酯(0.6mmol，3.0equiv)，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色液体，收率70％，产物重量为63mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ4.23(d，J＝13.95Hz，8H)，3.94(t，J＝11.25Hz，1H)，3.83(s，4H)，2.04(dd，J＝23.91，11.80Hz，2H)，1.81(d，J＝11.80Hz，2H)，1.65(d，J＝11.10Hz，3H)，1.35-1.18(m，9H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.3，165.9，149.9，85.4，66.9，64.8，64.8，51.4，48.8，29.8，26.0，25.1，15.9，15.8；
所得产物的核磁共振膦谱的数据如下：
31P NMR(CDCl3，202MHz)：δ89.45；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C18H29N2O5PS2[M+H]+ 449.1334，found 449.1340.
实施2：
S-(1-(4-甲基苄基)-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物的合成
在室温下，将N-(4-甲基苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、氯化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，然后用注射器注入二硫代磷酸二乙酯(0.6mmol，3.0equiv)，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色液体，收率78％，产物重量为73mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.23(d，J＝8.05Hz，2H)，7.10(d，J＝8.05Hz，2H)，4.62(s，2H)，4.25-4.19(m，8H)，3.80(t，J＝4.50Hz，4H)，2.31(s，3H)，1.32(t，J＝7.00Hz，6H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ169.1，165.6，150.3，150.2，137.4，133.3，129.2，128.4，85.2，85.1，66.8，64.9，64.8，48.8，41.7，21.1，15.9，15.8；
所得产物的核磁共振膦谱的数据如下：
31P NMR(CDCl3，202MHz)：δ89.07；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C20H27N2O5PS2[M+H]+ 471.1178，found 471.1195.
实施3：
S-(1-(4-甲氧基苄基)-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物的合成
在室温下，将N-(4-甲氧基苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、氯化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，然后用注射器注入二硫代磷酸二乙酯(0.6mmol，3.0equiv)，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色液体，收率85％，产物重量为82mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500MHz，CDCl3)：δ7.29(d，J＝8.15Hz，2H)，6.82(d，J＝8.10Hz，2H)，4.61(s，2H)，4.24(t，J＝1.90Hz，8H)，3.81-3.77(m，7H)，1.32(t，J＝7.00Hz，6H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ165.6，159.2，150.3，150.2，130.1，129.9，128.6，113.9，85.1，66.8，64.9，64.8，55.2，48.8，41.4，15.9，15.8；
所得产物的核磁共振膦谱的数据如下：
31P NMR(CDCl3，202MHz)：δ89.11；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C20H27N2O6PS2[M+H]+ 487.1127，found 487.1133.
实施4：
S-(1-(4-氯苄基)-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物的合成
在室温下，将N-(4-氯苄基)马来酰亚胺(0.2mmol，1.0equiv)、吗啉(0.6mmol，3.0equiv)、氯化亚铜(0.02mmol，0.1equiv)和2mL甲苯加入到反应管中，然后抽气-充入氧气，并且置换三次，然后用注射器注入二硫代磷酸二乙酯(0.6mmol，3.0equiv)，在120℃反应温度下搅24h。将反应混合物冷却，然后加入乙酸乙酯进行稀释，过滤至鸡心瓶，然后旋掉溶剂，经柱层析分离得到产物(洗脱剂：石油醚∶乙酸乙酯为8∶2)，产物为黄色液体，收率69％，产物重量为67mg。
所得产物的核磁共振氢谱的数据如下：
1H NMR(500.1MHz，CDCl3)δ7.27-7.26(m，4H)，4.63(m，2H)，4.23(t，J＝1.90Hz，8H)，3.82(m，4H)，1.32(t，J＝7.00Hz，6H)；
所得产物的核磁共振碳谱的数据如下：
13C NMR(125MHz，CDCl3)：δ168.9，165.6，150.2，134.7，133.7，129.8，128.8，85.4，66.8，64.9，64.8，48.9，41.3，15.9，15.8；
所得产物的核磁共振膦谱的数据如下：
31P NMR(CDCl3，202MHz)：δ89.36；
所得产物的高分辨质谱数据如下：
HRMS(ESI)：calcd for C19H24ClN2O5PS2[M+H]+ 491.0632，found 491.0635.
由上述1-4实施例可看出，当采用本发明的所述方法时，能够以高产率、高纯度得到一种S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法。
实施例5-7
除将其中的过渡金属催化剂氯化亚铜分别替换为如下的铜盐外，与实施例1相同的方式而分别实施了实施例5-7，所使用铜盐化合物和相应产物的收率如下表1所示。
表1
| 编号 | 过渡金属铜催化剂 | 反应产率(％) |
| 实施例5 | 醋酸铜 | 不反应 |
| 实施例6 | 溴化亚铜 | 不反应 |
| 实施例7 | 碘化亚铜 | 14 |
由上表1可看出，当使用其它铜盐时，除了碘化亚铜能够发生马来酰亚胺的硫胺化反应，但是产率非常的低，由此证明了氯化亚铜是该反应成功的关键因素，且对该反应体系最为有效。
实施例8-14
除将其中的有机溶剂甲苯分别替换为如下的有机溶剂外，以与实施例1相同的方式而分别实施了实施8-14，所使用有机溶剂和相应产物的收率如下表2所示。
表2
| 编号 | 溶剂 | 反应产率(％) |
| 实施例8 | 二甲基亚砜 | 不反应 |
| 实施例9 | N，N-二甲基甲酰胺 | 不反应 |
| 实施例10 | N，N-二甲基乙酰胺 | 不反应 |
| 实施例11 | 1，4-二氧六烷 | 不反应 |
| 实施例12 | 1，2-二氯乙烷 | 不反应 |
| 实施例13 | 乙腈 | 不反应 |
| 实施例14 | 四氢呋喃 | 不反应 |
由上表2可看出，使用其他强极性溶剂如N-甲基吡咯烷酮和N，N-二甲基乙酰胺，以及弱配位溶剂乙腈和四氢呋喃均没有任何产物，证明了有机溶剂的合适选择对反应能否进行有着显著的，甚至是决定性的影响。
综上所述，由上述所有实施例可明确看出，当采用本发明的方法使用过渡金属催化剂(尤其是氯化亚铜)和合适的有机溶剂(尤其是甲苯)所组成的催化反应体系时，在氧气条件下，能够使二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺化合物，通过铜催化马来酰亚胺的硫胺化反应以高产率和高纯度合成得到S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯化合物，为该类化合物的高效快捷合成提供了全新的合成路线。
最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然科研对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。
Claims (5)
1.一种S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯的合成方法，其特征在于，在有机溶剂中，氧气条件下，以二硫代磷酸二乙酯、吗啡啉和N-取代马来酰亚胺化合物为反应原料，在过渡金属铜催化剂作用下，通过多组分串联反应得到S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯；
所述二硫代磷酸二乙酯为：
所述吗啡啉为：
所述N-取代马来酰亚胺化合物为：
所述S-(N-取代-4-吗啉基-2，5-二氧代-2，5-二氢-1-吡咯)二硫代磷酸二乙酯为：
所述过渡金属铜催化剂为氯化亚铜；
所述有机溶剂为甲苯。
2.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，所述N-取代马来酰亚胺化合物与二硫代磷酸二乙酯和吗啡啉用量的摩尔比1∶3∶3。
3.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，以摩尔量计，所述铜催化剂用量为所述N-取代马来酰亚胺化合物用量的10％。
4.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应温度为120-140℃。
5.根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于，反应时间为20-24h。
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