CN106573889B - 前药 - Google Patents
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Abstract
本发明提供式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐[式(I)中，R为氢原子、可被羟基取代的C1‑6烷基、C1‑6烷氧基或氰基]。
Description
技术领域
本发明涉及前药。
背景技术
已知磷酸二酯酶(PDE)抑制剂有效用于治疗炎症性疾病。特别是，PDE4抑制剂有效治疗哮喘或呼吸道阻塞(例如，COPD＝慢性阻塞性肺疾病)等呼吸道的炎性疾病(专利文献1)。其中，作为PDE4抑制剂的N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(也称为罗氟司特(roflumilast))作为口服剂(商品名：Daxas(注册商标))在欧美市售(专利文献2)，近年来也正在研究其在水性药物制剂和经皮吸收制剂中的应用(专利文献3～5)。
现有技术文献
专利文献
专利文献1：美国专利第5712298号说明书
专利文献2：美国专利申请公开第2013/0131123号说明书
专利文献3：日本特表2008-513416号公报
专利文献4：日本特表2005-529930号公报
专利文献5：日本特开2011-219364号公报
发明内容
发明要解决的课题
罗氟司特为非常不易溶于水的化合物，因而为了使制剂中高浓度地含有罗氟司特，需要特别的工夫。此外，由于罗氟司特是透皮性也低的化合物，因而其是非常难以制成经皮吸收制剂的化合物。
因此，本发明的目的在于，提供水溶性及透皮性优异、且在体内迅速代谢而产生罗氟司特的化合物或其盐。
解决课题的手段
本发明人等进行深入研究的结果发现，在构成罗氟司特的苯甲酰胺的氮原子中引入取代基，化合物的物性显著变化，水溶性和透皮性提高，从而完成了本发明。
即，本发明提供以下的(1)～(15)。
(1)式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐：
[化1]
[式中，R为氢原子、可被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基]。
(2)如(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为氢原子、可被羟基取代的C1-6烷基或氰基。
(3)如(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为氢原子、羟甲基、甲氧基或氰基。
(4)如(1)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为氢原子、羟甲基或氰基。
(5)药物组合物，其含有如(1)～(4)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。
(6)如(5)所述的药物组合物，其为PDE4抑制剂。
(7)如(5)所述的药物组合物，其为有效抑制PDE4的疾病或症状的治疗剂。
(8)如(7)所述的药物组合物，其中，上述疾病或症状为慢性阻塞性肺疾病。
(9)有效抑制PDE4的疾病或症状的治疗方法，包括将如(1)～(4)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐给予有此需要的对象。
(10)如(9)所述的治疗方法，其中，上述疾病或症状为慢性阻塞性肺疾病。
(11)如(1)～(4)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，用于制造用于治疗对抑制PDE4有效的疾病或症状的药物组合物。
(12)如(11)所述的用途，其中，上述疾病或症状为慢性阻塞性肺疾病。
(13)如(1)～(4)任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用作药物组合物的有效成分。
(14)如(13)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述药物组合物为PDE4抑制剂。
(15)如(13)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述药物组合物为用于治疗对抑制PDE4有效的疾病或症状的药物组合物。
(16)如(15)所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，上述疾病或症状为慢性阻塞性肺疾病。
发明效果
根据本发明的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，水溶性及透皮性优异，可在体内迅速代谢而产生罗氟司特。因此，本发明的化合物或其药学上可接受的盐可在水性制剂等广泛种类的制剂中用作有效成分，且由于被吸收至体内后迅速产生罗氟司特，因而具有容易管理罗氟司特的血中浓度的优点。即，本发明的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐作为罗氟司特的前药是有用的。
进而，本发明的式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐能够由罗氟司特以短的步骤且高收率来制造。
附图说明
图1是显示实施例1～3和5、以及比较例1的透皮性的图。
具体实施方式
以下说明本发明的一实施方式。
本实施方式为式(I)表示的化合物(以下也称为化合物(I))或其药学上可接受的盐。
[化2]
式中，R为氢原子、可被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
C1-6烷基是指碳数1～6的烷基，作为C1-6烷基，例如可举出甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、正己基、2-己基、3-己基。
此外，C1-6烷基可任选被羟基取代。作为被羟基取代的C1-6烷基，例如可举出羟甲基、1-羟乙基、2-羟乙基、2,3-二羟基丙烷-1-基等。
C1-6烷氧基是指碳数1～6的烷氧基，作为C1-6烷氧基，例如可举出甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、正戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、正己氧基、2-己氧基、3-己氧基。
作为药学上可接受的盐，为无机酸或有机酸的盐，只要为药品领域中可使用的酸，就没有特别限制。作为无机酸，例如可举出盐酸、氢溴酸、磷酸、硫酸、硝酸等。此外，作为有机酸，例如可举出乙酸、柠檬酸、富马酸、马来酸、酒石酸、苯甲酸、双羟萘酸等羧酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等磺酸、谷胺酸、天冬氨酸等酸性氨基酸、碳酸、重碳酸等。
在化合物(I)中，R为氢原子、可被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基，优选为氢原子、被羟基取代的C1-3烷基、C1-3烷氧基或氰基，更优选为氢原子、羟甲基、2,3-二羟基丙烷-1-基、3-羟基丙烷-1-基、甲氧基或氰基，特别优选为氢原子、羟甲基、甲氧基或氰基。
作为特别优选的化合物(I)，可举出
N-氰基甲基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-甲基-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(2,3-二羟基丙烷-1-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3-羟基丙烷-1-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺，以及
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-甲氧基甲基-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺。
接着，说明本发明的化合物(I)的制造方法。
化合物(I)可通过在碱的存在下使化合物(II)与罗氟司特反应来制造。
[化3]
作为上述反应中所使用的碱，只要是可使苯甲酰胺的氮原子上的质子进行脱质子化，就没有特别限制。作为碱，可举出氢氧化钠、氢氧化钾等金属氢氧化物；甲醇钠、叔丁醇钾等金属醇盐；氢化钠、氢化钾等金属氢化物；六甲基二硅基胺基钠、六甲基二硅基胺基锂等氨基金属；丁基锂、异丙基溴化镁等烷基金属化合物。作为优选的碱，为氢化钠。
在化合物(II)中，R与在化合物(I)中定义的相同，X为离去基团。作为X，只要用作离去基团，就没有特别限制，可举出氟原子、氯原子、溴原子、碘原子等卤原子；甲磺酰氧基等烷基磺酰氧基；三氟甲磺酰氧基、九氟丁磺酰氧基等氟烷基磺酰氧基；甲苯磺酰氧基等芳基磺酰氧基。
此外，在化合物(I)中，R为被羟基取代的C1-6烷基时，也可使用R为被可转化成羟基的基团取代的C1-6烷基的化合物作为化合物(II)来进行反应。作为可转化成羟基的基团，例如可举出羟基被保护的衍生物或酯。此时，可通过在上述反应后，利用本领域技术人员周知的方法，适宜地进行脱保护或还原来转化成羟基。
此外，上述反应既可在溶剂中进行，也可在无溶剂下进行。
上述反应中所使用的溶剂，只要对反应没有影响，就没有特别限制。作为溶剂，例如可举出乙醚、二异丙基醚、四氢呋喃(THF)等醚系溶剂、苯、甲苯、二甲苯等烃系溶剂、二氯甲烷、氯仿等含有卤素的烃系溶剂、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基亚砜(DMSO)等非质子性极性有机溶剂。
上述反应可以通过向反应混合物中添加水而停止。也可以使用氯化铵水溶液等代替所添加的水。
上述反应中得到的化合物(I)可以通过本领域技术人员周知的方法来精制。作为精制方法，例如可举出柱色谱、凝胶渗透色谱、晶析等。
本发明的其他实施方式为含有化合物(I)的药物组合物。
药物组合物除了化合物(I)以外，还可以根据目标剂型，含有可作为药品添加的添加剂。作为添加剂，可举出赋形剂、等渗剂、稳定剂、助溶剂、缓冲剂、pH调节剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、着色剂、香料。
由于本实施方式的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的水溶性，因而在将含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物制剂化成片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、液剂等口服剂、注射剂(可以施用于静脉内、肌肉内、皮下、腹腔内)时，与含有罗氟司特的制剂相比，制剂化容易，药理作用的可靠性也高。此外，由于本实施方式的化合物或其药学上可接受的盐具有优异的透皮性，因而在将含有该化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物制剂化成贴剂、泥罨剂、带剂、软膏剂、凝胶剂、洗剂、乳剂、气雾剂等经皮吸收制剂时，与含有罗氟司特的制剂相比，制剂化容易，药理作用的可靠性也高。进而，含有本实施方式的化合物或其药学上可接受的盐的药物组合物也可作为吸入剂、滴鼻剂、滴眼剂、栓剂等。
实施例
以下，通过实施例、制造例及试验例详细说明本发明。予以说明，实施例中使用的缩写是本领域技术人员周知的惯用的缩写。
DMF：N,N-二甲基甲酰胺
DMI：N,N-二甲基咪唑啉酮
DMSO：二甲基亚砜
n：正
ODS：十八烷基硅胶
TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基
tert：叔
THF：四氢呋喃
质子核磁共振谱(1H-NMR)的化学位移以相对于四甲基硅烷(内标)的δ单位(ppm)记载，偶合常数以赫兹(Hz)记载。在分裂图案中，以下符号是指s：单峰、d：二重峰、t：三重峰、q：四重峰、m：多重峰、br：宽峰。
(实施例1)
N-氰基甲基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化4]
在氮气流下，在罗氟司特0.5g(1.24mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中加入氢化钠56.4mg(分散在60％油中，1.41mmol)，在室温下搅拌约15分钟。向反应混合物中加入氯乙腈0.172mL(2.73mmol)及碘化钠0.4g(0.269mmol)，在室温下维持2小时。反应终止后，在混合物中加入水5mL，用氯仿5mL萃取3次，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)精制，将所得粗产物进一步通过凝胶渗透色谱法精制，以淡黄色油状物的形式得到标题化合物213mg(0.481mmol，收率48％)。
熔点：196℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.35(m,2H),0.65(m,2H),1.21(m,1H),3.78(d,2H),4.65(s,2H),6.61(t,1H),6.87(dd,1H),6.96(d,1H),7.15(d,1H),8.57(s,2H).
(制造例1)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-甲氧基羰基甲基-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化5]
在氮气流下，在罗氟司特0.5g(1.24mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中加入氢化钠56.5mg(分散在60％油中，1.41mmol)，在室温下搅拌约15分钟后，加入溴乙酸甲酯0.25mL(2.73mmol)，再在室温下搅拌2.5小时后，在60℃搅拌4.5小时。将反应混合物放冷至室温，加入水3mL，用氯仿9mL萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，以橙色油状物的形式得到标题化合物649mg(1.37mmol)。
(实施例2)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(2-羟乙基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化6]
将制造例1中得到的化合物0.257g(0.541mmol)、硼氢化钠0.111g(2.93mmol)在氮气流下溶解在甲醇5mL、THF1.5mL中，在室温下搅拌24小时。反应终止后，在减压下蒸馏除去溶剂，在残渣中加入水5mL，用氯仿5mL萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(氯仿)精制，将所得粗产物进一步通过凝胶渗透色谱法精制，以油状物的形式得到标题化合物50.3mg(0.481mmol，收率21％)。
熔点：97℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(m,2H),0.64(m,2H),1.20(m,1H),2.91(brs,1H),3.76(d,2H),3.95(dd,2H),4.01(d,2H),6.59(t,1H),6.89(dd,1H),6.93(dd,1H),7.08(d,1H),8.49(s,2H).
(实施例3)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-甲基-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化7]
在氮气流下，在罗氟司特0.25g(0.60mmol)的干燥DMF溶液(5ml)中，在0℃加入氢化钠72mg(分散在60％油中，3.0mmol)及碘甲烷0.19mL(3.0mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水3mL，用乙酸乙酯萃取3次。将有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣用ODS柱(乙腈/水/THF)精制，进一步进行脱盐处理(NH滤筒，二氯甲烷/甲醇)并蒸馏除去溶剂，以茶褐色油状物的形式得到标题化合物0.16g(0.38mmol)。
熔点：68℃
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(m,2H),0.63(m,2H),1.20(m,1H),3.31(s,3H),3.76(d,2H),6.57(t,1H),6.90(dd,1H),6.94(d,1H),7.08(d,1H),8.48(s,2H).
(制造例2-1)
2,2-二甲基-4-碘甲基-1,3-二氧杂环戊烷
[化8]
使2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-甲醇0.935mL(7.57mmol)、三苯基膦2.39g(9.11mmol)、咪唑1.54g(22.7mmol)、碘2.30g(18.1mmol)溶解在干燥甲苯20mL中，在90℃搅拌2小时。将反应液冷却至室温，加入饱和硫代硫酸钠水溶液，停止反应。将所得反应混合物用二氯甲烷萃取，将有机层用饱和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到白色固体5.54g。将所得固体依次用乙醚、己烷分散洗涤后，用硅胶柱色谱法精制，以无色油状物的形式得到标题化合物1.04g(4.28mmol)。
(制造例2-2)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(2,2-二甲基-1,3-二氧杂环戊烷-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化9]
在氮气流下，将罗氟司特0.32g(0.8mmol)、制造例2-1中得到的化合物0.29g(1.21mmol)、氢氧化钾92mg(1.64mmol)的干燥DMSO溶液(5mL)在100℃搅拌1日。放冷后，向反应混合物中加入氯仿，进一步进行搅拌，滤出析出的固体。在减压下蒸馏除去滤液，将残渣通过硅胶柱色谱法(乙酸乙酯/正己烷)精制，以油状物的形式得到标题化合物56.5mg(0.11mmol，收率14％)。
(实施例4)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(2,3-二羟基丙烷-1-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化10]
在制造例2-2中得到的化合物47mg(0.092mmol)的THF溶液(1.0mL)中加入1M盐酸2mL，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入饱和碳酸氢钠水溶液，使其成为pH7～8后，用氯仿萃取3次，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法精制，得到标题化合物28.2mg(0.059mmol，收率64％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.33(m,2H),0.64(m,2H),1.20(m,1H),1.26(m,2H),2.55(brs,1H),3.47(brs,1H),3.75(d,2H),3.95(m,3H),6.59(t,1H),6.89(dd,1H),6.95(d,1H),7.06(d,1H),8.50(s,2H).
(制造例3-1)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙烷-1-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化11]
在氮气流下，在罗氟司特0.5g(1.2mmol)的DMI溶液(5mL)中，在室温下加入氢化钠139mg(分散在60％油中，3.5mmol)和3-叔丁基二甲基甲硅烷基氧基丙基溴化物0.25mL(2.9mmol)，加热至70℃，搅拌12小时。向反应混合物中加入水3mL，用乙酸乙酯萃取3次。将所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)精制，以白色固体的形式得到标题化合物212mg(0.368mmol，收率31％)。
(实施例5)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-(3-羟基丙烷-1-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化12]
使制造例3-1中得到的化合物180mg(0.31mmol)溶解在甲醇和浓盐酸(体积比97：3)的混合液3mL中，在室温下搅拌1小时。在减压下浓缩反应混合物，使用硅胶柱色谱法(庚烷/乙酸乙酯)精制。使所得残渣溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，以白色固体的形式得到标题化合物86mg(0.186mmol，收率60％)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)δ0.32(m,2H),0.63(m,2H),1.20(m,1H),1.84(m,2H),3.75(d,2H),3.78(t,2H),3.98(t,2H),6.58(t,1H),6.88(dd,1H),6.94(d,1H),7.05(d,1H),8.49(s,2H).
(实施例6)
N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-N-甲氧基甲基-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化13]
在氮气流下，在罗氟司特505mg(1.25mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中，加入氢化钠69mg(分散在60％油中，1.73mmol)后，加入溴甲基甲基醚0.3mL(3.67mmol)，在室温下搅拌2小时。向反应混合物中加入水5mL，用氯仿萃取3次，得到有机层。将有机层用无水硫酸钠干燥后，在减压下蒸馏除去溶剂，得到油状的粗产物。将粗产物用硅胶柱色谱法(正己烷/二氯甲烷)精制，将所得淡黄色固体从二氯甲烷/正己烷中重结晶，以白色固体的形式得到标题化合物188mg(0.42mmol，收率34％)。
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.32(m,2H),0.64(m,2H),1.20(m,1H),3.60(s,3H),3.75(d,2H),5.26(s,2H),6.57(t,1H),6.92(dd,1H),6.95(d,1H),7.10(d,1H),8.50(s,2H).
(参考例1)
N-氨基甲酰基甲基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化14]
在氮气流下，在罗氟司特0.5g(1.24mmol)的干燥DMF溶液(5mL)中加入氢化钠55.3mg(分散在60％油中，1.38mmol)，在室温下搅拌约15分钟。向反应混合物中加入氯乙酰胺0.25g(1.63mmol)及碘化钠0.41g(2.74mmol)，在室温下搅拌12小时。向反应混合物中加入水5mL，用氯仿5mL萃取3次，将有机层用饱和盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将残渣通过硅胶柱色谱法(甲醇/二氯甲烷)精制，进一步通过凝胶渗透色谱法精制，以淡黄色固体的形式得到标题化合物94mg(0.204mmol，收率16％)。
熔点：90.99℃
1H-NMR(500MHz,DMSO-d6)δ0.38(m,2H),0.56(m,2H),1.23(m,1H),3.91(d,2H),4.75(s,2H),7.15(t,1H),7.19(d,1H),7.48(s,1H),7.49(dd,1H),7.59(d,1H),7.78(s,1H),8.28(s,2H).
(参考例2)
N-羧甲基-N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺
[化15]
使制造例1中得到的化合物0.65g(1.37mmol)溶解在甲醇14mL中，在室温下加入1N氢氧化钠水溶液14mL，搅拌5分钟。在减压下浓缩反应混合物，加入1N盐酸直至水层的pH值为1，用氯仿10mL萃取3次。合并所得的有机层，用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂，得到淡黄色的残渣。在所得残渣中加入1N氢氧化钠5mL，用氯仿5mL洗涤2次后，加入1N盐酸直至水层的pH值为1，用氯仿5mL萃取3次。将所得有机层用无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏除去溶剂。将所得残渣用硅胶柱色谱法(氯仿/甲醇)精制，以淡黄色无定形的形式得到标题化合物0.342mg(0.740mmol，收率54％)。
熔点：182℃
1H-NMR(500MHz,CDCl3)δ0.32(m,2H),0.64(m,2H),1.20(m,1H),3.76(d,2H),4.45(s,2H),6.61(t,1H),6.92(dd,1H),6.96(d,1H),7.15(d,1H),8.50(s,2H).
(试验例1：体外代谢试验)
在包含辅酶(NADPH生成系统)的100mmol/L Tris-HCl缓冲液中，加入人肝脏酶级分至0.5mg蛋白/mL的浓度，在37℃预孵育5分钟。向该溶液中加入各化合物至0.1μmol/L的浓度，在37℃孵育1小时后，添加水冷的乙腈而停止反应。将所得溶液过滤后，用LC-MS/MS进行定量，计算出向罗氟司特的代谢率(％)。予以说明，表1中，“有加热处理”是指在添加人肝脏酶级分之前，通过预先加热处理，使代谢酶失活。
结果示于表1。表1中的数值是指向罗氟司特的代谢率(％)。实施例1～6的化合物被来源于人肝脏的酶代谢，生成罗氟司特。此外，当通过在使用前将人肝脏酶级分进行加热处理而使代谢酶失活的情况下，没有生成罗氟司特。另一方面，参考例1和2的化合物即使经人肝脏酶级分处理，也不生成罗氟司特。
[表1]
(试验例2：水溶性评价试验)
在磷酸缓冲液(pH 7)10mL中过量加入各化合物，进行30分钟超声波处理。将所得混悬液过滤，在滤液0.5mL中加入乙腈0.5mL，作为试验溶液，通过高效液相色谱法测定试验溶液中的各化合物的浓度，作为饱和溶解度来计算。予以说明，使用罗氟司特作为比较例1。
结果示于表2。可知实施例1～3及参考例1、2的化合物与罗氟司特相比，具有4倍以上的高水溶性。
[表2]
(试验例3：透皮性评价试验)
摘取裸鼠的背部皮肤，将该皮肤片的表皮侧(应用面积：1cm2)以接触受试化合物(实施例、比较例或参考例的化合物)的溶液的方式设置在Franz型扩散池(玻璃池)中。此外，使用PBS(磷酸缓冲生理盐水)作为流通液，将流量设为5mL/小时、恒温槽温度设定为32℃。接着，以各受试化合物的浓度达到1w/w％的方式加入二甲基亚砜，然后充分搅拌，调制受试化合物的溶液。将所得受试化合物的溶液100μL导入至上述Franz型扩散槽的供体室中。导入受试化合物的溶液后，每2小时对流通液进行取样，直至24小时后。在每2小时取样的流通液中加入乙腈并稀释至2倍，离心分离后，得到其上清液作为HPLC分析用试样。将所得分析用试样分别通过高效液相色谱法分析，计算出Jmax(最大透皮速度)及24小时的累积透过量。予以说明，使用罗氟司特作为比较例1。
结果示于表3。比较例1的化合物(罗氟司特)即使在24小时后，也没有显示出透过皮肤，与此相比，实施例及参考例的化合物显示出充分的透皮性。此外，将受试化合物的累积透过量(μg/cm2)的经时变化示于图1。实施例1～3、5及6的化合物与比较例1的化合物(罗氟司特)相比，显示出高的透皮性。
[表3]
Claims (8)
1.式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，R为可被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
2.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为可被羟基取代的C1-6烷基或氰基。
3.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为羟甲基、甲氧基或氰基。
4.权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中，R为羟甲基或氰基。
5.药物组合物，其含有式(I)表示的化合物或其药学上可接受的盐，
式中，R为氢原子、可被羟基取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基或氰基。
6.权利要求5所述的药物组合物，其为PDE4抑制剂。
7.权利要求5所述的药物组合物，其为对抑制PDE4有效的疾病或症状的治疗剂。
8.权利要求7所述的药物组合物，其中，上述疾病或症状为慢性阻塞性肺疾病。
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