KR20170047224A

KR20170047224A - 프로드러그

Info

Publication number: KR20170047224A
Application number: KR1020177003343A
Authority: KR
Inventors: 아츠시 소노베; 다카시 야스코치; 야스노리 다카다; 겐지 아타라시; 모토히로 스즈키; 신이치 요코타
Original assignee: 히사미쓰 세이야꾸 가부시키가이샤
Priority date: 2014-10-24
Filing date: 2015-10-21
Publication date: 2017-05-04
Also published as: ES2777550T3; WO2016063906A1; US9969688B2; EP3210974B1; JPWO2016063906A1; JP5938537B1; CN106573889B; US20170233343A1; TW201617318A; EP3210974A1; EP3210974A4; CN106573889A; KR101878621B1; TWI648264B

Abstract

본 발명은 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 제공한다.

[식 중, R 은 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 시아노기이다]

Description

프로드러그 {PRODRUG}

본 발명은 프로드러그에 관한 것이다.

포스포디에스테라아제 (PDE) 저해제는 염증성 질환을 치료하는 데에 유효한 것이 알려져 있다. 특히, PDE4 저해제는 천식 또는 기도 폐색 (예를 들어, COPD ＝ 만성 폐색성 폐질환) 등의 기도의 염증성 질환의 치료에 유효하다 (특허문헌 1). 그 중에서도, PDE4 저해제인 N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 (로플루밀라스트 : roflumilast 라고도 불린다) 는, 경구제 (상품명 : 닥사스, Daxas (등록 상표)) 로서 구미에서 시판되고 있으며 (특허문헌 2), 최근에는 수성 의약 제제나 경피 흡수 제제에 대한 적용도 검토되고 있다 (특허문헌 3 ∼ 5).

미국 특허 제5712298호 명세서 미국 특허 출원 공개 제2013/0131123호 명세서 일본 공표특허공보 2008-513416호 일본 공표특허공보 2005-529930호 일본 공개특허공보 2011-219364호

로플루밀라스트는 물에 매우 잘 녹지 않는 화합물이기 때문에, 제제 중에 로플루밀라스트를 고농도로 함유시키기 위해서는 특별한 연구가 필요하다. 또한, 로플루밀라스트는 피부 투과성도 낮은 화합물이기 때문에, 경피 흡수 제제로 하는 것이 매우 곤란한 화합물이다.

그래서, 본 발명은 수용성 및 피부 투과성이 우수하고, 체내에서 신속하게 대사되어 로플루밀라스트를 발생시키는 화합물 또는 그 염을 제공하는 것을 목적으로 한다.

본 발명자들은 예의 검토한 결과, 로플루밀라스트의 벤즈아미드를 구성하는 질소 원자에 치환기를 도입하면, 화합물의 물성이 현저하게 변화되어, 수용성 및 피부 투과성이 향상되는 것을 알아내어 본 발명을 완성시켰다.

즉, 본 발명은 이하의 (1) ∼ (15) 를 제공한다.

(1) 식 (Ⅰ)

[화학식 1]

[식 중, R 은 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 시아노기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(2) R 이 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기 또는 시아노기인, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(3) R 이 수소 원자, 하이드록시메틸기, 메톡시기 또는 시아노기인, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(4) R 이 수소 원자, 하이드록시메틸기 또는 시아노기인, (1) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(5) (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.

(6) PDE4 저해제인, (5) 에 기재된 의약 조성물.

(7) PDE4 를 저해하는 것이 유효한 질환 또는 증상의 치료제인, (5) 에 기재된 의약 조성물.

(8) 상기 질환 또는 증상이 만성 폐색성 폐질환인, (7) 에 기재된 의약 조성물.

(9) (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을, 그것을 필요로 하는 대상으로 투여하는 것을 포함하는, PDE4 를 저해하는 것이 유효한 질환 또는 증상의 치료 방법.

(10) 상기 질환 또는 증상이 만성 폐색성 폐질환인, (9) 에 기재된 치료 방법.

(11) PDE4 를 저해하는 것이 유효한 질환 또는 증상의 치료를 위한 의약 조성물을 제조하기 위한, (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염의 사용.

(12) 상기 질환 또는 증상이 만성 폐색성 폐질환인, (11) 에 기재된 사용.

(13) 의약 조성물의 유효 성분으로서 사용하기 위한, (1) ∼ (4) 중 어느 하나에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(14) 상기 의약 조성물이 PDE4 저해제인, (13) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(15) 상기 의약 조성물이 PDE4 를 저해하는 것이 유효한 질환 또는 증상을 치료하기 위한 의약 조성물인, (13) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

(16) 상기 질환 또는 증상이 만성 폐색성 폐질환인, (15) 에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.

본 발명에 관련된 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염에 의하면, 수용성 및 피부 투과성이 우수하고, 체내에서 신속하게 대사되어 로플루밀라스트를 발생시킬 수 있다. 따라서, 본 발명에 관련된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 수성 제제 등의 폭 넓은 종류의 제제에 유효 성분으로서 사용할 수 있고, 체내에 흡수된 후에 신속하게 로플루밀라스트를 발생시키기 때문에, 로플루밀라스트의 혈중 농도를 관리하기 쉽다는 이점이 있다. 즉, 본 발명에 관련된 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 로플루밀라스트의 프로드러그로서 유용하다.

또한, 본 발명에 관련된 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 로플루밀라스트로부터 단공정 또한 고수율로 제조할 수 있다.

도 1 은 실시예 1 ∼ 3 및 5, 그리고 비교예 1 의 피부 투과성을 나타내는 그래프이다.

이하에, 본 발명의 일 실시형태에 대하여 설명한다.

본 실시형태는, 식 (Ⅰ) 로 나타내는 화합물 (이하, 화합물 (Ⅰ) 이라고도 한다) 또는 그 약학적으로 허용되는 염이다.

[화학식 2]

식 중, R 은 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 시아노기이다.

C_1-6알킬기는 탄소수가 1 ∼ 6 인 알킬기를 의미하고, C_1-6알킬기로는, 예를 들어, 메틸기, 에틸기, n-프로필기, 이소프로필기, n-부틸기, 이소부틸기, tert-부틸기, n-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, n-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기를 들 수 있다.

또, C_1-6알킬기는 임의로 수산기로 치환되어 있어도 된다. 수산기로 치환된 C_1-6알킬기로는, 예를 들어, 하이드록시메틸기, 1-하이드록시에틸기, 2-하이드록시에틸기, 2,3-디하이드록시프로판-1-일기 등을 들 수 있다.

C_1-6알콕시기는 탄소수가 1 ∼ 6 인 알콕시기를 의미하고, C_1-6알콕시기로는, 예를 들어, 메톡시기, 에톡시기, n-프로필옥시기, 이소프로필옥시기, n-부틸옥시기, 이소부틸옥시기, tert-부틸옥시기, n-펜틸옥시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, n-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기를 들 수 있다.

약학적으로 허용되는 염으로는, 무기산 또는 유기산의 염으로서, 의약품 분야에서 사용 가능한 산이면 특별히 제한은 없다. 무기산으로는, 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산, 질산 등을 들 수 있다. 또, 유기산으로는, 예를 들어, 아세트산, 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 벤조산, 파모산 등의 카르복실산, 메탄술폰산, 벤젠술폰산, 톨루엔술폰산 등의 술폰산, 글루타민산, 아스파르트산 등의 산성 아미노산, 탄산, 중탄산 등을 들 수 있다.

화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R 은 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 시아노기이고, 바람직하게는 수소 원자, 수산기로 치환된 C_1-3알킬기, C_1-3알콕시기 또는 시아노기이고, 보다 바람직하게는 수소 원자, 하이드록시메틸기, 2,3-디하이드록시프로판-1-일기, 3-하이드록시프로판-1-일기, 메톡시기 또는 시아노기이고, 특히 바람직하게는 수소 원자, 하이드록시메틸기, 메톡시기 또는 시아노기이다.

특히 바람직한 화합물 (Ⅰ) 로는,

N-시아노메틸-N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드,

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드, N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-메틸-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드,

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(2,3-디하이드록시프로판-1-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드,

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(3-하이드록시프로판-1-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드, 및

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-메톡시메틸-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드를 들 수 있다.

다음으로, 본 발명의 화합물 (Ⅰ) 의 제조 방법에 대하여 설명한다.

화합물 (Ⅰ) 은, 로플루밀라스트에 대해, 염기의 존재하, 화합물 (Ⅱ) 를 반응시킴으로써 제조할 수 있다.

[화학식 3]

상기 반응에 사용하는 염기로는, 벤즈아미드의 질소 원자 상의 프로톤을, 탈 프로톤화할 수 있으면 특별히 제한은 없다. 염기로는, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 금속 수산화물 ; 나트륨메톡사이드, 칼륨 tert-부톡사이드 등의 금속 알콕시드 ; 수소화나트륨, 수소화칼륨 등의 금속 수소화물 ; 나트륨헥사메틸디실라지드, 리튬헥사메틸디실라지드 등의 금속 아미드 ; 부틸리튬, 이소프로필마그네슘브로마이드 등의 알킬 금속 화합물을 들 수 있다. 바람직한 염기로는 수소화나트륨이다.

화합물 (Ⅱ) 에 있어서, R 은 화합물 (Ⅰ) 에서 정의한 것과 동의이며, X 는 탈리기이다. X 로는 탈리기로서 작용하는 것이면 특별히 제한은 없고, 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자 등의 할로겐 원자 ; 메탄술포닐옥시기 등의 알킬술포닐옥시기 ; 트리플루오로메탄술포닐옥시기, 노나플루오로부탄술포닐옥시기 등의 플루오로알킬술포닐옥시기 ; 톨루엔술포닐옥시기 등의 아릴술포닐옥시기를 들 수 있다.

또, 화합물 (Ⅰ) 에 있어서, R 이 수산기로 치환된 C_1-6알킬기인 경우에는, 화합물 (Ⅱ) 로서, R 이 수산기로 변환될수 있는 기로 치환된 C_1-6알킬기인 화합물을 사용하여 반응을 실시해도 된다. 수산기로 변환될 수 있는 기로는, 예를 들어, 수산기가 보호된 유도체 또는 에스테르를 들 수 있다. 이 경우, 상기 반응 후에, 당업자에게 주지인 방법에 의해 적절히 탈보호 또는 환원을 실시함으로써 수산기로 변환될 수 있다.

또, 상기 반응은 용매 중에서 실시해도 되고, 무용매로 실시해도 된다.

상기 반응에 사용하는 용매는, 반응에 영향을 주지 않는 것이면 특별히 제한은 없다. 용매로는, 예를 들어, 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라하이드로푸란 (THF) 등의 에테르계 용매, 벤젠, 톨루엔, 자일렌 등의 탄화수소계 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 함유 탄화수소계 용매, N,N-디메틸포름아미드 (DMF), 디메틸술폭시드 (DMSO) 등의 비프로톤성 극성 유기 용매를 들 수 있다.

상기 반응은 반응 혼합물에 물을 첨가함으로써 정지시킬 수 있다. 첨가하는 물 대신에, 염화암모늄 수용액 등을 사용해도 된다.

상기 반응에 의해 얻어진 화합물 (Ⅰ) 은, 당업자에게 주지인 방법에 의해 정제할 수 있다. 정제 방법으로는, 예를 들어, 칼럼 크로마토그래피, 겔 여과 크로마토그래피, 정석 등을 들 수 있다.

본 발명의 다른 실시형태는, 화합물 (Ⅰ) 을 함유하는 의약 조성물이다.

의약 조성물은, 화합물 (Ⅰ) 외에, 목적으로 하는 제형에 맞춰 의약품으로서 첨가 가능한 첨가제를 함유시킬 수 있다. 첨가제로는, 부형제, 등장화제, 안정화제, 용해 보조제, 완충제, pH 조정제, 충전제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 착색제, 향료를 들 수 있다.

본 실시형태의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 우수한 수용성을 갖기 때문에, 그 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 정제, 캡슐제, 과립제, 산제, 액제 등의 경구제, 주사제 (정맥 내, 근육 내, 피하, 복강 내에 투여하는 것이어도 된다) 로서 제제화한 경우에, 로플루밀라스트를 함유하는 제제보다 제제화가 용이하고, 약리 작용의 신뢰성도 높다. 또, 본 실시형태의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염은, 우수한 피부 투과성을 갖기 때문에, 그 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 첩부제, 파프제, 테이프제, 연고제, 겔제, 로션제, 크림제, 에어졸제 등의 경피 흡수 제제로서 제제화한 경우에, 로플루밀라스트를 함유하는 제제보다 제제화가 용이하고, 약리 작용의 신뢰성도 높다. 또한 본 실시형태의 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물은, 흡입제, 점비제, 점안제, 좌제 등으로 해도 된다.

실시예

이하, 본 발명을 실시예, 제조예 및 시험예에 의해 상세히 설명한다. 또한, 실시예에서 사용되는 약어는 당업자에게 주지의 관용적인 약어이다.

DMF : N,N-디메틸포름아미드

DMI : N,N-디메틸이미다졸리디논

DMSO : 디메틸술폭사이드

n : 노르말

ODS : 옥타데실실리카겔

TBS : tert-부틸디메틸실릴

tert : 터셔리

THF : 테트라하이드로푸란

프로톤 핵자기 공명 스펙트럼 (¹H-NMR) 의 화학 시프트는, 테트라메틸실란 (내부 표준) 에 대한 δ 단위 (ppm) 로 기재되고, 커플링 정수 (定數) 는 헤르츠 (㎐) 로 기재되어 있다. 분열 패턴은 s : 싱글렛, d : 더블렛, t : 트리플렛, q : 쿼터렛, m : 멀티플렛, br : 브로드를 의미한다.

실시예 1

N-시아노메틸-N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 4]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.5 g (1.24 m㏖) 의 건조 DMF 용액 (5 ㎖) 에, 수소화나트륨 56.4 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 1.41 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 약 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로아세토니트릴 0.172 ㎖ (2.73 m㏖) 및 요오드화나트륨 0.4 g (0.269 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 2 시간 읍지 (揖持) 하였다. 반응 종료 후, 혼합물에 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름 5 ㎖ 로 3 회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하고, 얻어진 미정제 생성물을 다시 겔 여과 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 213 ㎎ (0.481 m㏖, 수율 48 ％) 을 담황색 유상물로서 얻었다.

융점 : 196 ℃

제조예 1

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-메톡시카르보닐메틸-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 5]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.5 g (1.24 m㏖) 의 건조 DMF 용액 (5 ㎖) 에 수소화나트륨 56.5 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 1.41 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 약 15 분간 교반한 후, 브로모아세트산메틸 0.25 ㎖ (2.73 m㏖) 를 첨가하고, 추가로 실온에서 2.5 시간 교반한 후, 60 ℃ 에서 4.5 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 실온까지 방랭시켜, 물 3 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름 9 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 표제 화합물 649 ㎎ (1.37 m㏖) 을 등색 유상물로서 얻었다.

실시예 2

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(2-하이드록시에틸)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 6]

제조예 1 에서 얻어진 화합물 0.257 g (0.541 m㏖), 수소화붕소나트륨 0.111 g (2.93 m㏖) 을, 질소 기류하, 메탄올 5 ㎖, THF 1.5 ㎖ 에 용해시켜, 실온에서 24 시간 교반하였다. 반응 종료 후, 용매를 감압에 의해 증류 제거하고, 잔류물에 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름 5 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 유기층은 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름) 로 정제하고, 얻어진 미정제 생성물을 추가로 겔 여과 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 50.3 ㎎ (0.481 m㏖, 수율 21 ％) 을 유상물로서 얻었다.

융점 : 97 ℃

실시예 3

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-메틸-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 7]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.25 g (0.60 m㏖) 의 건조 DMF 용액 (5 ㎖) 에, 0 ℃ 에서 수소화나트륨 72 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 3.0 m㏖) 과 요오드화메틸 0.19 ㎖ (3.0 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 3 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 ODS 칼럼 (아세토니트릴/물/THF) 으로 정제하고, 추가로 탈염 처리 (NH 카트리지, 디클로로메탄/메탄올) 하여 용매를 증류 제거하고, 표제 화합물 0.16 g (0.38 m㏖) 을 다갈색의 유상물로서 얻었다.

융점 : 68 ℃

제조예 2-1

2,2-디메틸-4-요오드메틸-1,3-디옥소란

[화학식 8]

2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-메탄올 0.935 ㎖ (7.57 m㏖), 트리페닐포스핀 2.39 g (9.11 m㏖), 이미다졸 1.54 g (22.7 m㏖), 요오드 2.30 g (18.1 m㏖) 을 건조 톨루엔 20 ㎖ 에 용해시켜, 90 ℃ 에서 2 시간 교반하였다. 반응액을 실온까지 냉각시키고, 포화 티오황산나트륨 수용액을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 디클로로메탄으로 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정하고, 무수 황산나트륨으로 건조시킨 후, 용매를 감압하 증류 제거하여 백색 고체 5.54 g 을 얻었다. 얻어진 고체를 디에틸에테르, 헥산으로 순차, 분산 세정한 후, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 1.04 g (4.28 m㏖) 을 무색 유상물로서 얻었다.

제조예 2-2

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(2,2-디메틸-1,3-디옥소란-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 9]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.32 g (0.8 m㏖), 제조예 2-1 에서 얻어진 화합물 0.29 g (1.21 m㏖), 수산화칼륨 92 ㎎ (1.64 m㏖) 의 건조 DMSO 용액 (5 ㎖) 을 100 ℃ 에서 1 일간 교반하였다. 방랭 후, 반응 혼합물에 클로로포름을 첨가하여, 추가로 교반하고, 석출된 고체를 여과 제거하였다. 여과액을 감압하 증류 제거하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산에틸/n-헥산) 로 정제하여, 표제 화합물 56.5 ㎎ (0.11 m㏖, 수율 14 ％) 을 유상물로서 얻었다.

실시예 4

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(2,3-디하이드록시프로판-1-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 10]

제조예 2-2 에서 얻어진 화합물 47 ㎎ (0.092 m㏖) 의 THF 용액 (1.0 ㎖) 에 1 M 염산 2 ㎖ 를 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 포화 탄산수소나트륨 수용액을 첨가하여 pH 7 ∼ 8 로 한 후, 클로로포름으로 3 회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 28.2 ㎎ (0.059 m㏖, 수율 64 ％) 을 얻었다.

제조예 3-1

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로판-1-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 11]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.5 g (1.2 m㏖) 의 DMI 용액 (5 ㎖) 에, 실온에서 수소화나트륨 139 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 3.5 m㏖) 과 3-tert-부틸디메틸실릴옥시프로필브로마이드 0.25 ㎖ (2.9 m㏖) 를 첨가하고, 70 ℃ 로 가열하여, 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 3 ㎖ 를 첨가하고, 아세트산에틸로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 포화 염화나트륨 수용액으로 세정한 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/아세트산에틸) 로 정제하여, 표제 화합물 212 ㎎ (0.368 m㏖, 수율 31 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 5

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-(3-하이드록시프로판-1-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 12]

제조예 3-1 에서 얻어진 화합물 180 ㎎ (0.31 m㏖) 을, 메탄올과 농염산 (체적비 97 : 3) 의 혼합액 3 ㎖ 에 용해시켜, 실온에서 1 시간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시키고, 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헵탄/아세트산에틸) 를 사용하여 정제하였다. 얻어진 잔류물을 아세트산에틸에 용해시키고, 포화 탄산수소나트륨 수용액으로 세정하여, 표제 화합물 86 ㎎ (0.186 m㏖, 수율 60 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

실시예 6

N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-N-메톡시메틸-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 13]

질소 기류하, 로플루밀라스트 505 ㎎ (1.25 m㏖) 의 건조 DMF 용액 (5 ㎖) 에, 수소화나트륨 69 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 1.73 m㏖) 을 첨가한 후, 브로모메틸메틸에테르 0.3 ㎖ (3.67 m㏖) 를 첨가하고, 실온에서 2 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름으로 3 회 추출하여 유기층을 얻었다. 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조 후, 용매를 감압하 증류 제거하여, 유상의 미정제 생성물을 얻었다. 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (n-헥산/디클로로메탄) 로 정제하고, 얻어진 담황색 고체를 디클로로메탄/n-헥산으로부터 재결정하여, 표제 화합물 188 ㎎ (0.42 m㏖, 수율 34 ％) 을 백색 고체로서 얻었다.

참고예 1

N-카르바모일메틸-N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 14]

질소 기류하, 로플루밀라스트 0.5 g (1.24 m㏖) 의 건조 DMF 용액 (5 ㎖) 에 수소화나트륨 55.3 ㎎ (60 ％ 유중 분산, 1.38 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 약 15 분간 교반하였다. 반응 혼합물에 클로로아세트아미드 0.25 g (1.63 m㏖) 및 요오드화나트륨 0.41 g (2.74 m㏖) 을 첨가하고, 실온에서 12 시간 교반하였다. 반응 혼합물에 물 5 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름 5 ㎖ 로 3 회 추출하여, 유기층을 포화 식염수로 세정 후, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (메탄올/디클로로메탄) 로 정제하고, 추가로 겔 여과 크로마토그래피로 정제하여, 표제 화합물 94 ㎎ (0.204 m㏖, 수율 16 ％) 을 담황색 고체로서 얻었다.

융점 : 90.99 ℃

참고예 2

N-카르복시메틸-N-(3,5-디클로로피리도-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드

[화학식 15]

제조예 1 에서 얻어진 화합물 0.65 g (1.37 m㏖) 을 메탄올 14 ㎖ 에 용해시키고, 실온에서 1 N 수산화나트륨 수용액 14 ㎖ 를 첨가하고, 5 분간 교반하였다. 반응 혼합물을 감압하 농축시켜, 수층의 pH 가 1 이 될 때까지 1 N 염산을 첨가하고, 클로로포름 10 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 합하여, 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하여, 담황색의 잔류물을 얻었다. 얻어진 잔류물에 1 N 수산화나트륨 5 ㎖ 를 첨가하고, 클로로포름 5 ㎖ 로 2 회 세정한 후, 수층의 pH 가 1 이 될 때까지 1 N 염산을 첨가하고, 클로로포름 5 ㎖ 로 3 회 추출하였다. 얻어진 유기층을 무수 황산나트륨으로 건조시키고, 용매를 감압하 증류 제거하였다. 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올) 로 정제하여, 표제 화합물 0.342 ㎎ (0.740 m㏖, 수율 54 ％) 을 담황색 아모르퍼스로서 얻었다.

융점 : 182 ℃

시험예 1 : 인 비트로 (In vitro) 대사 시험

조효소 (NADPH 생성계) 를 함유하는 100 m㏖/ℓ Tris-HCl 완충액에, 인간 간장 효소 획분을 0.5 ㎎ 단백/㎖ 의 농도가 되도록 첨가하고, 37 ℃ 에서 5 분간 프리 인큐베이션하였다. 이 용액에 각 화합물을 0.1 μ㏖/ℓ 의 농도가 되도록 첨가하고, 37 ℃ 에서 1 시간 인큐베이션한 후, 수랭된 아세토니트릴을 첨가하여 반응을 정지시켰다. 얻어진 용액을 여과한 후, LC-MS/MS 로 정량을 실시하여 로플루밀라스트에 대한 대사율 (％) 을 산출하였다. 또한, 표 1 중, 「가열 처리 있음」이란, 인간 간장 효소 획분을 첨가하기 전에 미리 가열 처리함으로써, 대사 효소를 불활화시킨 것을 의미한다.

결과를 표 1 에 나타낸다. 표 1 중의 수치는 로플루밀라스트에 대한 대사율 (％) 을 의미한다. 실시예 1 ∼ 6 의 화합물은, 인간 간장 유래의 효소에 의해 대사되어 로플루밀라스트를 생성시켰다. 또, 인간 간장 효소 획분을 사용 전에 가열 처리함으로써 대사 효소를 실활시킨 경우에는 로플루밀라스트는 생성되지 않았다. 한편, 참고예 1 및 2 의 화합물은, 인간 간장 효소 획분으로 처리해도 로플루밀라스트를 생성시키지 않았다.

시험예 2 : 수용성 평가 시험

인산 완충액 (pH 7) 10 ㎖ 에 각 화합물을 과잉량 첨가하고, 30 분간 초음파 처리를 실시하였다. 얻어진 현탁액을 여과하고, 여과액 0.5 ㎖ 에 아세토니트릴 0.5 ㎖ 첨가하여 시험 용액으로 하고, 시험 용액 중의 각 화합물의 농도를 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 측정하여, 포화 용해도로서 산출하였다. 또한, 비교예 1 로서 로플루밀라스트를 사용하였다.

결과를 표 2 에 나타낸다. 실시예 1 ∼ 3 및 참고예 1, 2 의 화합물은, 로플루밀라스트와 비교하여, 4 배 이상의 높은 수용성을 갖는 것이 명백해졌다.

시험예 3 : 피부 투과성 평가 시험

헤어레스 마우스의 배부 (背部) 피부를 적출하여, 당해 피부편의 표피측 (적용 면적 : 1 ㎠) 이 피험 화합물 (실시예, 비교예 또는 참고예의 화합물) 의 용액에 접하도록 플란츠형 확산 셀 (유리 셀) 에 세트하였다. 또, 플로액으로서 PBS (인산 완충 생리 식염수) 를 사용하고, 유량을 5 ㎖/시간으로 하고, 항온조 온도는 32 ℃ 로 설정하였다. 다음으로, 각 피험 화합물의 농도가 1 w/w％ 가 되도록 디메틸술폭사이드를 첨가한 후, 잘 교반하여 피험 화합물의 용액을 조제하였다. 얻어진 피험 화합물의 용액 100 ㎕ 를, 상기 플란츠형 확산 셀의 도너 챔버에 도입하였다. 피험 화합물의 용액을 도입하고 나서, 2 시간마다 24 시간 후까지 플로액을 샘플링하였다. 2 시간마다 샘플링된 플로액에 아세토니트릴을 첨가하여 2 배로 희석하고, 원심 분리 후, 그 상청을 HPLC 분석용 시료로서 얻었다. 얻어진 분석용 시료를 각각 고속 액체 크로마토 그래프법에 의해 분석하여, Jmax (최대 피부 투과 속도) 및 24 시간의 누적 투과량을 산출하였다. 또한, 비교예 1 로서 로플루밀라스트를 사용하였다.

결과를 표 3 에 나타낸다. 비교예 1 의 화합물 (로플루밀라스트) 은 24 시간 후에도, 피부 투과를 나타내지 않은 데에 반해, 실시예 및 참고예의 화합물은 충분한 피부 투과성을 나타내었다. 또, 피험 화합물의 누적 투과량 (㎍/㎠) 의 시간 경과적 변화를 도 1 에 나타낸다. 실시예 1 ∼ 3, 5 및 6 의 화합물은, 비교예 1 의 화합물 (로플루밀라스트) 에 비해 높은 피부 투과성을 나타내었다.

Claims

식 (Ⅰ) :
[화학식 1]

[식 중, R 은 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6알킬기, C_1-6알콕시기 또는 시아노기이다] 로 나타내는 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
R 이 수소 원자, 수산기로 치환되어 있어도 되는 C_1-6 알킬기 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
R 이 수소 원자, 하이드록시메틸기, 메톡시기 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항에 있어서,
R 이 수소 원자, 하이드록시메틸기 또는 시아노기인, 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염.
제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 기재된 화합물 또는 그 약학적으로 허용되는 염을 함유하는 의약 조성물.
제 5 항에 있어서,
PDE4 저해제인 의약 조성물.
제 5 항에 있어서,
PDE4 를 저해하는 것이 유효한 질환 또는 증상의 치료제인 의약 조성물.
제 7 항에 있어서,
상기 질환 또는 증상이 만성 폐색성 폐질환인 의약 조성물.