CN104107173B - 一种罗氟司特片剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法。由罗氟司特、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、PVP‑K90、硬脂酸镁组成。将罗氟司特溶于无水乙醇，使原料药以溶液形式分散在赋形剂中，通过淀粉与预胶化淀粉的特定比例来调控片剂在四种不同pH介质中的释放速度，使罗氟司特片剂在四种介质中具有良好的释放曲线和良好的含量均匀度；本发明制备工艺简便，原料药无需微粉化处理，无需特殊设备，易于产业化，产品收率高，具有明显优势。
Description
技术领域
本发明涉及医药制剂技术领域，特别是涉及一种罗氟司特片剂及其制备方法。
背景技术
慢性阻塞性肺病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是世界范围内引起高发病率及死亡率的主要疾病之一，其发病率呈现逐年增加趋势，预计到2020 年将成为全球第三大常见死因。在中重度COPD患者中，急性加重往往与肺功能下降、生活质量下降、死亡率上升明显相关。磷酸二酯酶4抑制剂（phosphodiesterase 4 inhibitor）罗氟司特是最新研究的可作用于细胞内靶点的新型抗炎药物,主要表达于与哮喘有关的炎症细胞，包括嗜酸粒细胞、中性粒细胞和肥大细胞。该药能特异地作用于参与平滑肌收缩的某种酶，可防止cAMP 降解，从而阻断促炎症反应信号传递，具有抗炎活性，在临床上治疗哮喘和慢性阻塞性肺疾病获得了较好的疗效。罗氟司特还能明显延缓呼吸系统症状的恶化，同时极大地提高患者的生活质量，是十余年来全球首个获准用于COPD 治疗的新型选择性磷酸二酯酶4（PDE4）抑制剂。欧盟和美国分别于2010年7月6日和2011年2月24日批准其用于治疗COPD。
中文名：罗氟司特
英文名：Roflumilast；
化学名：N-( 3，5-二氯吡啶-4-基)- 3-(环丙基甲氧基) -4-(二氟甲氧基) 苯甲酰胺；
结构式：
分子式：C17H14C12F2N2O3
分子量：403.22
登记号：162401-32-3
申请号为201210492939.5的专利申请公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法和检测方法，其技术关键点是将原料药和PVP-K30溶解在由丙酮、乙醇、水混合而成的溶媒中作为粘合剂，通过流化床喷雾造粒制粒，这种处方和工艺的不足是涉及到的有机溶媒品种多，喷雾造粒过程中会造成主药的一定损失，且整个制备过程比较繁琐。申请号为201210261940.7的专利申请公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法，其技术关键点是将主药与原料药一起微粉化处理，制备过程虽然简便，但并未公开原料药微粉化处理后的粒度分布情况，难溶性药物的粒度分布直接关系到制剂的溶出行为并从而影响到制剂的生物利用度。专利申请号为201210374945.0的专利申请公开了一种罗氟司特片剂及其制备方法，其技术关键点是将羟丙甲纤维素溶于醇水的混合液再将原料药混悬在羟丙甲纤维素的醇水溶液中作粘合剂，制粒后压片。羟丙甲纤维素溶液为亲水性凝胶溶液，原料药罗氟司特在其中不能溶解只能是混悬状态，混悬溶液作为粘合剂容易使片剂含量均匀度不好。
发明内容
本发明的目的就是针对上述存在的缺陷而提供一种罗氟司特片剂及其制备方法。对罗氟司特片剂的处方、制备工艺进行了优化，使其在四种介质中的溶出行为与原研厂家产品高度一致，从而保证产品的高生物利用度和对COPD等疾病的疗效更为显著。
本发明的一种罗氟司特片剂及其制备方法技术方案为，该罗氟司特片剂包括原料药、润湿剂、赋形剂；赋形剂包括粘合剂和其他赋形剂；其中，原料药为罗氟司特，润湿剂为无水乙醇，其他赋形剂包括淀粉、预胶化淀粉、乳糖、硬脂酸镁。粘合剂为PVP-K90或PVP-K30，以干法加入。
赋形剂由按重量份的以下成分组成：淀粉15-25份，预胶化淀粉8-11份，乳糖50-84份，PVP-K90或PVP-K30 0.6-1.8份，硬脂酸镁0.5-1.5份。
以0.5mg或0.25mg罗氟司特为原料药，用无水乙醇溶解原料药作为润湿剂，淀粉55mg、预胶化淀粉25mg、乳糖176mg、PVP-K90 3mg或PVP-K30 4mg、硬脂酸镁2.6mg为赋形剂制成。
所述的一种罗氟司特片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将原料药用无水乙醇溶解，成原料药溶液；
（2）PVP-K90或PVP-K30粉碎过筛，淀粉、乳糖、预胶化淀粉过筛，将上述四种赋形剂混合均匀，加入原料药的乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒；
（3）加入硬脂酸镁混合均匀，中间体检验；
（4）根据中间体检验数据定片重，压片，片剂硬度大于12N；
（5）用水溶性包水材料包薄膜衣。
步骤（2）中PVP-K90或PVP-K30粉碎过100目筛。
步骤（2）中淀粉、乳糖、预胶化淀粉过80目筛。
步骤（5）中控制薄膜衣增重2.5-3.5%。
本发明的有益效果为：该片剂由罗氟司特、淀粉、预胶化淀粉、乳糖、PVP-K90、硬脂酸镁组成。将罗氟司特溶于乙醇，使原料药以溶液形式分散在赋形剂中，通过淀粉与预胶化淀粉的特定比例来调控片剂在四种不同pH介质中的释放速度，使罗氟司特片剂在四种介质中具有良好的释放曲线而且含量均匀度好。本发明制备工艺简便，原料药无需微粉化处理，无需特殊设备，易于产业化，产品收率高，具有明显优势。
附图说明
图1所示为实施例1罗氟司特片剂在介质1的溶出曲线；
图2所示为实施例1罗氟司特片剂在介质2的溶出曲线；
图3所示为实施例1罗氟司特片剂在介质3的溶出曲线；
图4所示为实施例1罗氟司特片剂在介质4的溶出曲线；
图5所示为实施例2罗氟司特片剂在介质1的溶出曲线；
图6所示为实施例2罗氟司特片剂在介质2的溶出曲线；
图7所示为实施例2罗氟司特片剂在介质3的溶出曲线；
图8所示为实施例2罗氟司特片剂在介质4的溶出曲线；
图9所示为实施例3罗氟司特片剂在介质1的溶出曲线；
图10所示为实施例3罗氟司特片剂在介质2的溶出曲线；
图11所示为实施例3罗氟司特片剂在介质3的溶出曲线；
图12所示为实施例3罗氟司特片剂在介质4的溶出曲线。
具体实施方式：
为了更好地理解本发明，下面用具体实例来详细说明本发明的技术方案，但是本发明并不局限于此。
实施例1
每100片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成如表1和表2所示：
表1
。
表2
。
工艺操作：
（1）将原料药用无水乙醇溶解，成原料药溶液；
（2）PVP-K90粉碎过100目筛，淀粉、乳糖、预胶化淀粉过80目筛，将上述四种赋形剂混合均匀，加入原料药的乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒；
（3）加入硬脂酸镁混合均匀，中间体检验；
（4）根据中间体检验数据定片重，压片，片剂硬度大于12N；
（5）用水溶性包水材料包薄膜衣，控制薄膜衣增重2.5-3.5%即可。
实施例2
每100片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成如表3和表4所示：
表3
。
表4
。
工艺操作：
（1）将原料药用无水乙醇溶解，成原料药溶液；
（2）PVP-K90粉碎过100目筛，淀粉、乳糖、预胶化淀粉过80目筛，将上述四种赋形剂混合均匀，加入原料药的乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒；
（3）加入硬脂酸镁混合均匀，中间体检验；
（4）根据中间体检验数据定片重，压片，片剂硬度大于12N；
（5）用水溶性包水材料包薄膜衣，控制薄膜衣增重2.5-3.5%即可。
实施例3
每100片所述的罗氟司特药物组合物，其配方组成如表5和表6所示：
表5
。
表6
。
工艺操作：
（1）将原料药用无水乙醇溶解，成原料药溶液；
（2）PVP-K90粉碎过100目筛，淀粉、乳糖、预胶化淀粉过80目筛，将上述四种赋形剂混合均匀，加入原料药的乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒；
（3）加入硬脂酸镁混合均匀，中间体检验；
（4）根据中间体检验数据定片重，压片，片剂硬度大于12N；
（5）用水溶性包水材料包薄膜衣，控制薄膜衣增重2.5-3.5%即可。
选择了四种介质考察体外溶出情况，分别是：
介质1：pH 6.8磷酸盐缓冲液+1 wt% 十二烷基硫酸钠；
介质2：pH 4.5醋酸盐缓冲液+0.1 wt% 十二烷基硫酸钠；
介质3：0.1mol/L盐酸溶液+0.1 wt% 十二烷基硫酸钠；
介质4：水+0.1 wt% 十二烷基硫酸钠；
其中介质1是参考FDA 中Dissolution Methods项下roflumilast tablet的溶出条件，桨法，50rpm，溶出介质1000mL。
具体结果如说明书附图1-12所示。
上述实施例中样品在四种介质中的溶出行为与市售罗氟司特片剂溶出行为比较F2 因子均大于50%。
Claims (5)
1.一种罗氟司特片剂，其特征在于，包括原料药、润湿剂、赋形剂；其中，原料药为罗氟司特，润湿剂为无水乙醇，赋形剂由按重量份的以下成分组成：淀粉15-25份，预胶化淀粉8-11份，乳糖50-84份，PVP-K90 0.6-1.8份，硬脂酸镁0.5-1.5份；
所述的一种罗氟司特片剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将原料药用无水乙醇溶解，配制成原料药溶液；
（2）粘合剂PVP-K90粉碎过筛，淀粉、乳糖、预胶化淀粉过筛，将上述四种赋形剂混合均匀，加入原料药的乙醇溶液制成颗粒，干燥，整粒；
（3）加入硬脂酸镁混合均匀，中间体检验；
（4）根据中间体检验数据定片重，压片，片剂硬度大于12N；
（5）用水溶性包衣材料包薄膜衣。
2. 根据权利要求1所述的一种罗氟司特片剂，其特征在于，以0.5mg或0.25mg罗氟司特为原料药，淀粉55mg、预胶化淀粉25mg、乳糖176mg、PVP-K90 3mg、硬脂酸镁2.6mg为赋形剂制成。
3.根据权利要求1所述的一种罗氟司特片剂，其特征在于，步骤（2）中PVP-K90粉碎过100目筛。
4.根据权利要求1所述的一种罗氟司特片剂，其特征在于，步骤（2）中淀粉、乳糖、预胶化淀粉过80目筛。
5.根据权利要求1所述的一种罗氟司特片剂，其特征在于，步骤（5）中控制薄膜衣增重2.5-3.5%。
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