CN105935356B - 一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法，包括以下步骤：(1)将重酒石酸卡巴拉汀、崩解剂和第一粘合剂通过干混、挤压、滚圆形成丸芯Ⅰ；(2)丸芯Ⅰ经流化床并喷雾第二粘合剂和填充剂，制备丸芯Ⅱ，过筛得到第一筛上物和第一筛下物；(3)将第一筛下物再经过流化床，喷洒所述第二粘合剂和填充剂，得丸芯Ⅲ，过筛，得第二筛上物和第二筛下物，第二筛上物即为最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；(4)将第一筛上物和第二筛下物粉碎得到细粉，加入步骤(1)干混粉体；将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环。该方法制备的固体制剂既可遮盖苦味，又保证其均一释放、分散。

Description

一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法。
背景技术
胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物，卡巴拉汀是氨基酸甲酸类脑选择性胆碱酯酶抑制剂，属于该类药的第二代产品。由瑞士诺华制药英国公司开发，商品名“艾斯能”，1997年12月首先在瑞士上市，2000年4月21日获得FDA批准。
研究显示：本品虽然半衰期相比较短，但对胆碱酯酶抑制作用可达10小时，对轻、中度早老性痴呆症耐受性较好，同时具有抑制脑内的丁酰胆碱酯酶作用，在欧美等45个国家进行的一项前瞻性、随机多中心双盲研究中获得较高的评价。接受卡巴拉汀治疗的患者能够保持他们的日常活动能力满6个月，卡巴拉汀可延缓痴呆患者日常生活能力的减退，增加患者的自主性与活动能力。
阿尔茨海默病(AD)已成为严重影响人民，特别是老年人，生命健康的疾病。据报道，每年美国因阿尔茨海默病造成的经济损失约为1,000亿美元。据推算，若将阿尔茨海默病发病时间推迟5年，可使美国卫生系统节省500亿美元。
目前，我国60岁以上老年人口约为1.3亿，占总人口约10％。据近年来我国进行的阿尔茨海默病流行病学调查初步结果，中国该病的患病率与西方国家接近，我国北方地区65岁及以上居民阿尔茨海默病发病率为4.2％。阿尔茨海默病已成为我国的一个重要的健康问题，将给21世纪的中国家庭和社会带来巨大的经济负担。
目前的治疗方法还不能治愈乃至预防阿尔茨海默病的发生，临床中可减缓此病发展的药物有抗氧化剂，单胺氧化酶抑制剂、抗炎药和胆碱酶抑制剂以及尚在试验阶段的生物工程药物如脑神经修复剂。其中可纠正或减缓中枢神经系统中胆碱功能减退的药物疗效己得到公认。
胆碱酯酶抑制剂是目前国际普遍认可、评价最高的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物，目前国内临床应用的此类药物有3个品种：第一个用于治疗阿尔茨海默型痴呆的胆碱酯酶抑制剂是他克林，但该药可导致肝脏酶浓度的增高。在一些国家如英国已经禁止注册该药。多奈哌齐和卡巴拉汀是近几年研发成功的新一代胆碱酯酶抑制剂，也是目前国内外临床处方量最大，应用最普遍的阿尔茨海默型痴呆症状改善类药物。抗老年痴呆药物在我国医院用药市场销售规模自2002年以来一直稳步增长，2005年抗老年痴呆药物医院市场增长了11.06％，销售额达45.17亿元。2005年多奈哌齐的全球销售额已超过6亿美元，2000年诺华公司进口的卡巴拉汀胶囊(商品名"艾斯能")开始在我国临床应用，2005年全球销售额为4.67亿美元。经过5年多的临床推广，该药在国内的临床用量不断上升，但在我国整个抗老年痴呆药物市场中仅占0.27％的市场份额，目前该药全球年销售额在5亿元以上。
但是，在制备含有重酒石酸卡巴拉汀的小规格药品时，制备工艺一般存在三个难点，第一、药品中重酒石酸卡巴拉汀的右旋物有苦味；第二药品含量不均匀；第二药品释放不稳定、均一，很难同时解决。
发明内容
为了解决上述技术问题，本发明提供了一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法，该方法制备的固体制剂既遮盖了该右旋物自身苦味，又保证其均一释放、分散，从而表达确切治疗作用。
本发明提供了一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备丸芯Ⅰ
将重酒石酸卡巴拉汀与崩解剂干混，加入含有第一粘合剂的第一溶液，制备软材，以挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯Ⅰ，丸芯Ⅰ的直径为0.1-0.8mm；
(2)一次流化和一次筛分
将含有第二粘合剂和填充剂的第二溶液作为喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将喷雾溶液喷洒至所述丸芯上，使丸芯Ⅰ的直径平均增加0.05-0.5mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过18～40目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置于流化床中，继续喷洒含有第二粘合剂和填充剂的喷雾溶液，使第一筛下物的直径平均增加0.02-0.3mm，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40～60目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，第二筛上物即为最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎得到细粉，加入步骤(1)干混粉体中，再次加入含有第一粘合剂的第一溶液并制备丸芯Ⅰ，粉碎的细粉与(1)中干混后粉体的重量比为1:(5～10)，等量递增混合均匀；
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产。
第一筛上物、第二筛下物与重酒石酸卡巴拉汀重量比例为1：(10～20)：(15～30)。
重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、第一粘合剂、第二粘合剂和崩解剂的重量比例为1：(40～80)：(0.5～2.5)：(0.5～3.0)：(0.2～2.0)。
喷雾溶液还含有重酒石酸卡巴拉汀，含量为0.01wt％～1.5wt％。
步骤(1)中的崩解剂与步骤(2)中的填充剂为相同物质，步骤(1)中的第一粘合剂与步骤(2)中的第二粘合剂相同。
第一粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、玉米淀粉中的一种或几种的水溶液。
第二粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、玉米淀粉中的一种或几种的水溶液。
崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素和羧甲淀粉钠中的一种或几种。
填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙、乳糖中的一种或几种。
制备方法还包括：在固体制剂中加入硬脂酸镁，然后压制成片或填充至胶囊壳中的步骤。
在步骤(2)中，一次流化的流化床的温度为40～60℃，送风量为0.5～5.0立方米/分钟，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟；在步骤(3)中，二次流化的流化床的温度为40～60℃，送风量为0.5～5.0立方米/分钟，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟。
与现有技术相比，本发明的具有有益效果：
(1)本发明的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂制备方法，采取新工艺，通过采用干混、挤压、滚圆，两次流化和两次筛分，并且辅助相应工艺加入崩解剂、第一粘合剂、第二粘合剂和填充剂，尤其是崩解剂与填充剂为相同物质，第一粘合剂与第二粘合剂相同，这样通过原料与新工艺配合作用，不但保证小规格药品中的丸芯大小、含量的均匀，最大限度上保证载药丸芯被包裹的均一，能达到释放的稳定，而且能避免了原辅料间的余外作用，降低原辅相容等影响因素。
(2)本发明的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂，既遮盖了药物自身苦味，又保证其均一释放、分散，从而表达确切治疗作用。
(3)本发明的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂可作为抗轻、中度阿尔茨海默型痴呆的神经系统药物。
(4)本发明的重酒石酸卡巴拉汀的丸芯经加入适宜润滑剂，可压制成片或装入胶囊壳中。
具体实施例
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。需要说明的是，在不冲突的情况下，本申请中的实施例及实施例中的特征可以相互任意组合。
为能够更进一步清楚地说明本发明的技术方案，下面将通过具体实施例的形式对本发明的含重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法进行具体、详细的描述。
实施例1
表1处理量
丸芯的规格 1.5mg
重酒石酸卡巴拉汀(mg) 2.4
微晶纤维素(mg) 151.7
羟丙甲纤维素(mg) 4.3
硬脂酸镁(mg) 1.6
纯化水(mg) 85.7
(1)制备丸芯Ⅰ：
将微晶纤维素(过80目筛)，重酒石酸卡巴拉汀(过100目筛)。按表1处方量将微晶纤维素与主药混合，采用等量递增法进行干混，混合均匀，得到混粉Ⅰ。
取3.0kg羟丙甲基纤维素配制5％羟丙甲基纤维素水溶液作为第一粘合剂，取混粉Ⅰ的70％，将第一粘合剂加入其中，混合均匀制得软材。用挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯，丸芯的直径为约0.3mm。
(2)一次流化和一次筛分
取0.5kg羟丙甲基纤维素配制3％羟丙甲基纤维素水溶液，然后再加入混粉Ⅰ的10％，混合均匀得到喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将喷雾溶液均匀、快速地喷洒至所述丸芯上，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为50℃，使丸芯Ⅰ的直径平均增加0.2mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过20目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置流化床中，维持室温，调整送风量为2.0立方米/分钟，使颗粒悬浮，继续喷洒所述第二粘合剂，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟；在步骤(3)中，二次流化的流化床的温度为50℃，送风量为0.5～5.0立方米/分钟，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟。使丸芯Ⅱ的直径平均增加0.02-0.3mm，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，将第二筛上物加入1.2kg的硬脂酸镁，混匀，即得最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎，加入(1)中再次制备丸芯Ⅰ，粉碎的细粉与剩余5％的混粉Ⅰ，按重量比约1:8，等量递增混合均匀。
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环(其中混粉Ⅰ及第一、二粘合剂，在上述步骤中逐渐加入至表1处方量)，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产。
实施例2
表2处理量
丸芯的规格 3.0mg
重酒石酸卡巴拉汀(mg) 4.8
微晶纤维素(mg) 149.3
羟丙甲纤维素(mg) 4.3
硬脂酸镁(mg) 1.6
纯化水(mg) 85.7
(1)制备丸芯Ⅰ：
将微晶纤维素(过80目筛)，取处方量149.3kg*80％的微晶纤维素与4.8kg重酒石酸卡巴拉汀(过100目筛)，采用等量递增法进行干混，混合均匀。
取3.0kg羟丙甲基纤维素配制5％羟丙甲基纤维素水溶液，然后加入干混后的物料中，混合均匀制得软材。用挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯Ⅰ，丸芯Ⅰ的直径为约0.3mm
(2)一次流化和一次筛分
取0.5kg羟丙甲基纤维素配制3.5％羟丙甲基纤维素水溶液，然后再加入量149.3kg*10％的微晶纤维素，混合均匀得到喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将喷雾溶液均匀、快速地喷洒至所述丸芯上，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为45℃，使丸芯Ⅰ的直径平均增加0.2mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过20目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置流化床中，维持室温，调整送风量为2.0立方米/分钟，使颗粒悬浮，继续喷洒所述喷雾溶液，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为45℃，使丸芯Ⅱ的直径平均增加0.02-0.3mm，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，将第二筛上物加入1.2kg的硬脂酸镁，混匀，即得最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎，加入(1)中再次制备丸芯Ⅰ.将粉碎的细粉与剩余10％的微晶纤维素，按重量比约1:8，等量递增混合均匀。
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环(其中微晶纤维素及第一、二粘合剂，在上述步骤中逐渐加入至表2处方量)，依次循环，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产。
实施例3
表3处方量
(1)制备丸芯Ⅰ：
将玉米淀粉(过80目筛)，重酒石酸卡巴拉汀(过100目筛)。按表3处方量将玉米淀粉与重酒石酸卡巴拉汀混合，采用等量递增法进行干混，混合均匀，得到混粉Ⅰ。
取4.0kg聚维酮K30配制5％水溶液作为第一粘合剂，取混粉Ⅰ的70％，将第一粘合剂加入其中，混合均匀制得软材。用挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯，丸芯的直径为约0.3mm
(2)一次流化和一次筛分
取3.0kg低取代羟丙纤维素配制5％水溶液，然后再加入量10％的混粉Ⅰ，混合均匀得到第二粘合剂，将第二粘合剂作为喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将喷雾溶液均匀、快速地喷洒至所述丸芯上，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为55℃，使丸芯Ⅰ的直径平均增加约0.2mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过20目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置流化床中，维持室温，调整送风量为2.0立方米/分钟，使颗粒悬浮，继续喷洒第二粘合剂，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，使丸芯Ⅱ的直径平均增加0.02-0.3mm，流化床的温度为60℃，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，第二筛上物即为最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎，加入(1)中再次制备丸芯Ⅰ，粉碎的细粉与剩余5％的混粉Ⅰ，按重量比约1:8，等量递增混合均匀。
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环(其中混粉Ⅰ及第一、二粘合剂，在上述步骤中逐渐加入至表3处方量)，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产。
实施例4
表4处方量
(1)制备丸芯Ⅰ：
将微晶纤维素(过80目筛)，取处方量130kg*80％的乳糖与4.8kg重酒石酸卡巴拉汀(过100目筛)，采用等量递增法进行干混，混合均匀。
取3.0kg乙基纤维素配制5％水溶液作为第一粘合剂，然后加入干混后的物料中，混合均匀制得软材。用挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯，丸芯的直径为约0.3mm
(2)一次流化和一次筛分
取5.0kg羟丙纤维素配制3.5％水溶液，然后再加入量130kg*10％的微晶纤维素，混合均匀得到第二粘合剂，将第二粘合剂作为喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将第二粘合剂均匀、快速地喷洒至所述丸芯上，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为55℃，使丸芯Ⅰ的直径平均增加0.2mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过20目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置流化床中，维持室温，调整送风量为2.0立方米/分钟，使颗粒悬浮，继续喷洒所述第二粘合剂，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟，流化床的温度为55℃，使丸芯Ⅱ的直径平均增加0.02-0.3mm，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，将第二筛上物加入1.2kg的硬脂酸镁，混匀，即得最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎，加入(1)中再次制备丸芯Ⅰ.将粉碎的细粉与剩余10％的微晶纤维素，按重量比约1:8，等量递增混合均匀。
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环(其中微晶纤维素及第一、二粘合剂，在上述步骤中逐渐加入至表4处方量)，依次循环，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产。
表5固体制剂的测试结果
本发明的小规格药品中的丸芯大小、含量的均匀，最大限度上保证载药丸芯被包裹的均一，能达到释放的稳定。
上面描述的内容可以单独地或者以各种方式组合起来实施，而这些变型方式都在本发明的保护范围之内。
需要说明的是，在本文中，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种物品或者设备所固有的要素。在没有更多限制的情况下，由语句“包括……”限定的要素，并不排除在包括所述要素的物品或者设备中还存在另外的相同要素。
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，仅仅参照较佳实施例对本发明进行了详细说明。本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的精神和范围，均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。

Claims (8)

1.一种重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
(1)制备丸芯Ⅰ
将重酒石酸卡巴拉汀与崩解剂干混，加入含有第一粘合剂的第一溶液，制备软材，以挤压机将软材变为长条状，用滚圆机将长条状软材切断滚圆，形成丸芯Ⅰ，丸芯Ⅰ的直径为0.1-0.8mm；
(2)一次流化和一次筛分
将含有第二粘合剂和填充剂的第二溶液作为喷雾溶液，将丸芯Ⅰ作为待喷物料，经流化床将喷雾溶液喷洒至所述丸芯上，使丸芯Ⅰ的直径平均增加0.05-0.5mm，形成丸芯Ⅱ；将丸芯Ⅱ从流化床取出，然后过18～40目筛整粒后，得到第一筛上物和第一筛下物；
(3)二次流化和二次筛分
将第一筛下物置于流化床中，继续喷洒含有第二粘合剂和填充剂的喷雾溶液，使第一筛下物的直径平均增加0.02-0.3mm，形成丸芯Ⅲ；将丸芯Ⅲ从流化床取出，然后过40～60目筛整粒，取得第二筛上物和第二筛下物，第二筛上物即为最终的重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂；
(4)循环使用
将第一筛上物和第二筛下物粉碎得到细粉，加入步骤(1)干混粉体中，再次加入含有第一粘合剂的第一溶液并制备丸芯Ⅰ，粉碎的细粉与(1)中干混后粉体的重量比为1:(5～10)，混合均匀；
将再次制备的丸芯Ⅰ作为原料进行步骤(2)、步骤(3)和步骤(4)，依次循环，从而实现第一筛上物和第二筛下物的连续循环使用，以及重酒石酸卡巴拉汀的固体制剂的连续生产；
其中，所述第一粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、玉米淀粉中的一种或几种的水溶液；
所述第二粘合剂为羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、聚维酮、玉米淀粉中的一种或几种的水溶液；
所述填充剂为微晶纤维素、玉米淀粉、磷酸钙、乳糖中的一种或几种。
2.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，第一筛上物、第二筛下物与重酒石酸卡巴拉汀重量比例为1：(10～20)：(15～30)。
3.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，重酒石酸卡巴拉汀、填充剂、第一粘合剂、第二粘合剂和崩解剂的重量比例为1：(40～80)：(0.5～2.5)：(0.5～3.0)：(0.2～2.0)。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，喷雾溶液还含有重酒石酸卡巴拉汀，含量为0.01wt％～1.5wt％。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中的崩解剂与步骤(2)中的填充剂为相同物质，步骤(1)中的第一粘合剂与步骤(2)中的第二粘合剂相同。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，崩解剂为交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基纤维素钙、微晶纤维素和羧甲淀粉钠中的一种或几种。
7.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，制备方法还包括：在固体制剂中加入硬脂酸镁，然后压制成片或填充至胶囊壳中的步骤。
8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，在步骤(2)中，一次流化的流化床的温度为40～60℃，送风量为0.5～5.0立方米/分钟，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟；在步骤(3)中，二次流化的流化床的温度为40～60℃，送风量为0.5～5.0立方米/分钟，喷雾速度为0.5～5毫升/分钟。
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