CN110478327A - 一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法 - Google Patents

一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法 Download PDF

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Abstract

一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，由如下方法制备：首先将原料先与崩解剂在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入填充剂，润滑剂，混合压片，即得。本发明制备的琥珀酸曲格列汀口服固体制剂，崩解速度明显提高，克服了琥珀酸曲格列汀原料易于聚集大颗粒导致原辅料不均匀，流动性差的问题，制得的琥珀酸曲格列汀口服固体制剂，工艺简单可行，片重稳定，且崩解剂用量低于现有技术，崩解迅速，质量稳定，片重小，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性。

Description

一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂领域，具体涉及一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法。
背景技术
曲格列汀是日本武田制药于2015年3月在日本上市的一种治疗2型糖尿病的二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂药物，属于每周服药一次的小分子降糖药，其通过持续性、选择性地抑制DPP-4而起到控制血糖的作用，副作用较小。
日本武田药品工业株式会社于2014年3月7日向日本卫生劳动福利部(MHLW)提交了曲格列汀片剂的新药申请，并于2015年3月26日获批上市，用于2型糖尿病的治疗，商品名为Zafatek，规格为100mg和50mg。本品半衰期较长，可每周给药一次。
现有的曲格列汀固体制剂的制备方法主要采用干法直接压片、干法制粒和湿法制粒工艺，由于原料药呈针状结晶，密度较为疏松，流动性差，且容易自发聚集大颗粒或大团块，若采用直接压片工艺，容易出现原辅料混合不均匀问题，导致片重不稳定。若采用干法制粒，原辅料的碾压成型性较差，导致干法制粒不稳定，批间差异大，生产工艺操作繁琐。且崩解剂的用量过少易导致溶出慢，用量大易导致有关物质增加明显。
原研专利采用干法制粒工艺，但辅料用量较少，直接压片易导致片重不稳定。专利CN110063942A采用湿法制粒工艺制备琥珀酸曲格列汀固体制剂，但易导致原料不稳定，从而影响药物吸收与释放。
为解决现有曲格列汀固体制剂制备过程中的问题，本发明人创造性的考虑到，如果在研磨机中干法研磨，相当于在密闭空间中干法制粒。既可以保证药物与崩解剂混合均匀，解决干法制粒的混合均匀性问题，又利于促进崩解与溶出，在满足崩解与溶出的前提下，崩解剂用量少，片剂放置过程中引湿性自然就差，稳定性则可以提高。具体的，实验采用如下方法制备：首先将原料与崩解剂在研磨机干法研磨，研磨至饼状，然后将研磨的饼状物粉碎过筛后，得到流动性好的预处理物，然后加入颗粒状的填充剂，润滑剂，混合压片。
本发明制备的琥珀酸曲格列汀口服固体制剂，工艺简单可行，片重稳定，崩解剂用量低于现有技术，且崩解迅速，质量稳定，片重小，保证了产品质量，增强了药物稳定性。
发明内容
本发明提供一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，工艺简单可行，片重稳定，提高了琥珀酸曲格列汀的产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性。
本发明的目的是通过以下步骤实现的：
制备方法如下：首先将原料与崩解剂在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入填充剂，润滑剂，混合压片。
所述的琥珀酸曲格列汀与崩解剂的重量比为100:2-6。优选的，重量比为100:4。
所述的崩解剂为羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉等中的一种。
所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预凝胶淀粉、多孔淀粉中的一种或几种。
所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇6000、轻质无水硅酸中的一种。
本发明的优点在于，原料与崩解剂的充分混合可明显提高崩解速度，克服了琥珀酸曲格列汀原料易于聚集大颗粒导致原辅料不均匀，流动性差的问题。同时采用研磨机研磨成块状物，再粉碎处理，得到流动性好的粉末。通过本发明所述工艺步骤制得的曲格列汀口服固体制剂，工艺简单可行，片重稳定，且崩解剂用量低于现有技术，无需添加粘合剂，崩解迅速，质量稳定，片重小，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性。
具体实施方式
下列实施例目的在于举例说明本发明，但不用来限制本发明的范围。
实施例1
本实施例提供一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，所述琥珀酸曲格列汀的口服制剂由以下制备步骤得到：
名称 重量/片(mg)
琥珀酸曲格列汀 133
交联羧甲基纤维素钠 2.66
微晶纤维素 9
甘露醇 6
硬脂富马酸钠 2
按照处方量称取原料药、交联羧甲基纤维素钠在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入颗粒状的微晶纤维素、甘露醇，硬脂酸富马酸钠，混合压片即得。
实施例2
本实施例提供一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，所述琥珀酸曲格列汀的口服制剂由以下制备步骤得到：
名称 重量/片(mg)
琥珀酸曲格列汀 133
交联羧甲基纤维素钠 7.98
微晶纤维素 20
滑石粉 2
按照处方量称取原料药、交联羧甲基纤维素钠在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入微晶纤维素，滑石粉，混合压片即得。
实施例3
本实施例提供一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，所述琥珀酸曲格列汀的口服制剂由以下制备步骤得到：
名称 重量/片(mg)
琥珀酸曲格列汀 133
交联聚维酮 5.32
微晶纤维素 9
硬脂酸钙 1
按照处方量称取原料药、交联聚维酮在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入微晶纤维素，硬脂酸钙，混合压片即得。
对比实施例1
根据原研药厂家(日本武田药业)的专利CN104519874A中提到的处方和工艺制备对比。
名称 重量/片(mg)
琥珀酸曲格列汀 133
甘露醇 11
微晶纤维素 9
羟丙基纤维素 5.4
交联羧甲基纤维素钠 18
硬脂基富马酸钠 3.6
制备工艺：
按照处方量称取原料药、甘露醇、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素钠，混合均匀；配制处方量的羟丙基纤维素，加入适量水配制成粘合剂溶液；对制备好的混粉加入羟丙基纤维素溶液，制粒并干燥；称取处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂基富马酸钠，加入到上述干燥后的含药颗粒中混合均匀，压片即得。
对比实施例2(根据CN110063942A制得)
名称 100mg规格
琥珀酸曲格列汀 133
微晶纤维素 20
羟丙基纤维素 5.4
交联羧甲基纤维素钠 18
硬脂基富马酸钠 3.6
制备工艺：
取原料药进行过筛预处理，机械粉碎。称取处方量的原料、微晶纤维素、羟丙基纤维素混合均匀，即得预混粉末。取适量纯化水，加入预混粉末中用湿法制粒机制备软材，整粒得含药颗粒，并干燥，加入交联羧甲基纤维素钠、硬脂基富马酸钠混匀，压片后，对片芯进行包衣即得。
验证实施例
片重差异。应用本发明实施例1-3得到的片剂与对比实施例1-2进行了重量差异，对比结果如下：
实施例 是否粘冲 片面光洁度 片重差异
实施例1 否 光洁 2.6％
实施例2 否 光洁 2.9％
实施例3 否 光洁 2.9％
对比实施例1 是 有花斑 10.5％
对比实施例2 否 光洁 5.5％
稳定性考察。应用本发明实施例1-3得到的片剂与对比实施例1-2进行了质量对比，并进行了加速和长期稳定性试验考察，对比结果如下：
表1 稳定性数据对比-0天
注：—代表未检出
表2-稳定性数据对比(30℃，65％RH长期6个月)
注：—代表未检出
表3-稳定性数据对比(40℃，75％RH加速6个月)
从结果看出，本发明实施例1-3，片面光洁，片重差异小且崩解迅速，溶出速率在稳定性考察阶段变化不明显，且有关物质明显优于对比实施例1及其他。对比实施例2，采用湿法制粒，导致原料不稳定，有关物质偏大，且药物溶出较慢，稳定性不如本发明。
从上述数据得知，本发明制备的琥珀酸曲格列汀口服固体制剂，崩解速度明显提高，本发明的制备工艺克服了琥珀酸曲格列汀原料易于聚集大颗粒导致原辅料不均匀，流动性差的问题，制得的琥珀酸曲格列汀口服固体制剂，工艺简单可行，片重稳定，且崩解剂用量远低于现有技术，崩解迅速，质量稳定，片重小，提高了产品质量，保证了产品在长期储存过程中的稳定性。。

Claims (6)

1.一种含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于制备方法如下：首先将原料与崩解剂在研磨机干法研磨，然后将研磨的饼状物粉碎过筛，得到流动性好的预处理物，然后加入填充剂，润滑剂，混合压片。
2.根据权利要求1所述的含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于琥珀酸曲格列汀与崩解剂的重量比为100:2-6。
3.根据权利要求1所述的含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于琥珀酸曲格列汀与崩解剂的重量比为100:4。
4.根据权利要求1所述的含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于，其所述的崩解剂为羧甲纤维素、羧甲纤维素钙、羧甲基淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、羟丙基淀粉等中的一种。
5.根据权利要求1所述的含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于，其所述的填充剂为甘露醇、微晶纤维素、玉米淀粉、预凝胶淀粉、多孔淀粉中的一种或几种。
6.根据权利要求1所述的含有琥珀酸曲格列汀的口服制剂及其制备方法，其特征在于，其所述的润滑剂选自滑石粉、硬脂酸镁、硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、聚乙二醇6000、轻质无水硅酸中的一种。
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