KR20220134617A - 개선된 전달 및 혈장 반감기를 갖는 국소 로플루밀라스트 제형 - Google Patents

개선된 전달 및 혈장 반감기를 갖는 국소 로플루밀라스트 제형 Download PDF

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데이비드 더블유. 오스본
바스카 차우두리
아치 더블유. 서스턴
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아큐티스 바이오테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 발명은 로플루밀라스트로 치료의 치료 결과를 개선하는 방법에 관한 것이다. 치료 결과는 국소 투여된 로플루밀라스트 조성물의 일관된 전달 및/또는 더 긴 혈장 반감기에 의해 개선된다. 로플루밀라스트 조성물은 바람직하게는 디세틸 포스페이트, 세테스-10 포스페이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 및/또는 헥실렌 글리콜을 포함한다.

Description

개선된 전달 및 혈장 반감기를 갖는 국소 로플루밀라스트 제형
본 출원은 2018년 9월 20일에 출원된 미국 일련 번호 제 16/136,804호의 일부 계속(continuation-in-part)이며, 이는 2017년 12월 20일에 출원된 미국 일련 번호 제 15/848,505호의 계속(continuation)이고, 현재 2018년 10월 23일에 발행된 미국 특허 제 10,105,354호이며, 이는 2017년 8월 14일에 출원된 미국 일련 번호 제 15/676,356호의 계속이고, 2018년 2월 6일에 발행된 미국 특허 제 9,884,050호이며, 이는 2017년 6월 7일에 출원된 미국 일련 번호 제 15/616,409호의 분할이며, 2018년 2월 20일에 발행된 미국 특허 제 9,895,359호이고, 이들 발명은 전체 참조로 본 명세서에 포함된다.
본 발명은 국소 투여된 로플루밀라스트에 대한 제거 동역학의 개선 방법에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 국소 투여 후 개선된 전달 및 더 긴 반감기를 갖도록 제형화된 약학적으로 허용가능한 에멀젼, 현탁액, 겔, 발포체 또는 용액에 관한 것이다.
적당하게 처방된 약물 치료에 대한 증가된 순응도(adherence)는 더 나은 치료 결과와 관련이 있다. 이 약학 공리(axiom)는 HIV의 치료를 위한 항레트로바이러스 (ART) 요법의 도입 후 집중적인 연구와 정량화의 주제였다. ART 요법 (Schaecher 2013)에 대한 순응도에 부정적인 영향을 미치는 요인을 결정하는 것은 환자 치료 (이환율(morbidity) 및 사망률(mortality)의 감소)와 HIV 전염 위험을 줄이는 열쇠인 바이러스 억제 유지 둘 다에 중요하였다. ARC 치료 순응도에 강하게 영향을 미친 2 가지 요인은 1) 처방된 치료를 따르는데 어려움 및 2) 치료 관련 부작용, 특히 위장 부작용의 발생이었다. 공중 보건 문제는 덜하지만, 건선과 같은 만성 피부 질환을 앓고 있는 환자에 의한 치료 순응도도 연구되었다 (Kircik, 2008). ART 요법과 매우 유사하게, 건선 치료 순응도는 일상 생활을 방해하거나 또는 1일 1회보다 더 자주 투여해야 하기 때문에, 처방된 치료를 따르기 어려운 경우 부정적인 영향을 미친다. 건선의 국소 치료의 경우, 1일 1회 요법의 순응률은 82%인 반면, 1일 2회 투여의 순응률은 44%에 불과하였다 (Zaghloul, 2004). 만성 피부병의 경우, 치료 기간이 길면 치료 순응도가 떨어진다 (Rosenstock, 1985). 이는 국소 적용의 첫 주 이내에 건선 플라크의 현저한 개선 (비늘(scale), 두께 또는 염증의 감소로 정의됨)이 질환의 현저한 제거 전에 3 또는 4주가 필요한 요법에 비해 치료 순응도를 개선시킨다는 것을 의미한다.
치료 시행과 관련된 순응도는 국소 요법의 시작과 중단 사이에 환자의 실제 투여 요법과 처방된 투여 요법에 대한 동의 수준이다. 건선 환자의 경우, 플라크가 완전히 깨끗하거나 또는 거의 깨끗할 때 또는 부작용 또는 효능의 결여로 인해 치료가 중단될 때 요법의 중단이 발생한다. 처방된 치료를 준수하지 않는 것을 순응도 불완전(adherence imperfection)이라고 한다. 순응도 불완전은 비연속 누락된 용량 또는 우연히 2회 연속 누락된 용량으로 나타낼 수 있는 가장 자주 무작위 누락된 용량이다. 3회 이상 연속 누락된 용량은 이 가장 심각한 순응도 불완전을 나타내는 휴약기(drug holiday)로 정의될 수 있다. 환자가 "내가 용량을 누락하면 어떻게 됩니까?"라고 질문할 때, 질문을 순응도 불완전에 대한 환자의 우려라고 한다. 1일 2회 또는 4회 투여에 비해, 1일 1회 치료 요법을 받는 사람들의 더 일반적인 문제 중 하나는 순응도의 불완전이다.
불완전한 순응도 하에 치료적 성공이 얼마나 민감한지에 대한 상황은 관용성 (forgiveness)으로 알려진 속성에 의해 좌우된다 (Urquhart, 1997). 관용 약물은 불완전한 순응도의 일반적인 패턴에 대해 치료 결과가 확고한 약물일 것이다. 관용성은 특정 제형으로부터 투여된 원료의약품(drug substance)의 작용 지속기간과 완제의약품(drug product)의 투여 간격의 함수이다. 작용 지속기간이 투여 간격을 크게 초과하면 약물은 관용이 있는 것으로 간주된다. 관용성 지수는 약물 효과의 최소 손실로 발생할 수 있는 순차적으로 누락된 용량의 수이다. 약물 효과의 지속기간은 원료의약품의 약동학적(pharmacokinetic, PK) 및 약력학적(pharmacodynamic, PD) 특성 및 약물 전달 시스템의 외부 PK 특성과 관련이 있다.
약물 효과의 지속기간을 담당하는 한 가지 요인은 혈장 반감기이다. 약물의 혈장 농도는 한번의 반감기 후에 절반으로 감소한다. 각각의 이어지는 반감기에서, 혈장 농도가 감소하여 더 적은 약물이 제거된다. 따라서, 한번의 반감기 후, 흡수된 약물의 50%가 체내에 남아 있으며; 2번의 반감기 후, 약물의 25%가 체내에 남아 있고, 4번의 반감기 후, 약물의 6.25%가 체내에 남아 있으며, 이는 상당한 치료 효과가 있을 것 같지 않다. 약물의 반감기는 적당한 투여 간격을 결정하는데 중요하다. 짧은 반감기 약물에 대한 반감기의 작은 개선은 투여 용량을 상당히 낮출 수 있다. 짧은 반감기는 높은 최고점 대 최저점 비를 야기하며, 더 자주 투여해야 한다. 더 빈번한 투여는 환자 순응도의 감소 (불완전한 순응도)로 인해 나쁜 환자 결과를 야기할 수 있다.
로플루밀라스트는 기관지 치료제 및 염증성 장애의 치료에 적합한 것으로 알려져 있다. 로플루밀라스트를 함유하는 조성물은 인간 의학 및 수의학에서 사용되며, 염증성 및 알레르겐-유도 기도 장애 (예를 들어, 기관지염, 천식, COPD); 피부병 (예를 들어, 증식성, 염증성 및 알레르겐 유도 피부 질환), 및 위장 부위의 전신 염증 (크론병 및 궤양성 대장염)을 포함하나 이에 한정되지 않는 질환의 치료 및 예방을 위해 제안되었다.
로플루밀라스트 및 이의 합성은 참조로 본 명세서에 포함된 US 5,712,298 ("'298 특허")에 기재되었다.* (* 별도의 표시가 없으면, 참조로 본 명세서에 포함된 참고 문헌은 모든 목적을 위해 전부 포함된다.). 포스포디에스터라제 (PDE)-저해 특성을 갖는 약학 화합물, 예를 들어 로플루밀라스트는 건선 및 아토피성 피부염 ('298 특허, 컬럼 11, 52-61 줄) 및 기타 만성 염증성 및 알레르겐-유도 피부병의 치료에 유용하다는 것이 오래 전부터 인식되어 왔다. 이러한 피부병의 치료를 위해, 국소 적용용 로플루밀라스트 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 용액이 기재되었다 ('298 특허, 컬럼 12, 37-64 줄). 로플루밀라스트의 경구 정제가 상용화되었지만, WO95/01338 (전체 참조로 본 명세서에 포함된 '298 특허에 상응)에서 화합물의 낮은 수성 용해도가 21℃에서 단지 0.53 mg/l 인 것으로 보고되었다. 이러한 낮은 수성 용해도는 비경구 제제 및 국소 에멀젼, 현탁액, 겔 또는 물을 함유한 용액의 개발에 문제가 되었다. US 9,205,044 (참조로 본 명세서에 포함됨)에서, 로플루밀라스트의 나쁜 수용해도는 비경구 투여용 공-용매로서 알콕실화 지방, 구체적으로 폴리옥시에틸화 12-히드록시스테아르산을 이용하여 극복되었다. EP 1511516B1 (참조로 본 명세서에 포함된 공개된 미국 출원 번호 제 14/075,035호에 상응)에서, 로플루밀라스트의 낮은 수용해도는 수(water) 중량 백분율을 10% 미만으로 유지하면서 62% (w/w) 이상의 농도로 폴리에틸렌 글리콜 400 (PEG 400)과 함께 제형화함으로써 국소 에멀젼 (크림) 제형에서 극복되었다.
피부 질환 치료용 로플루밀라스트와 같은 강력한 약리학적 제제의 국소 적용은 환자에게 우수한 전달, 더 낮은 전신 노출 및 더 큰 사용 용이성을 제공하는 것으로 밝혀졌다. 화합물의 분자 구조는 궁극적으로 제품이 적용되는 조직의 상피를 가로지르는 약물의 능력을 나타낸다. 피부에 국소 적용을 위해, 제형의 성분의 선택은 조제자(formulator)가 달성할 수 있는 최대 피부 투과를 나타낸다. 크림, 로션, 겔, 연고 및 발포체는 피부에 적용하기 위한 활성 약학 성분 (API)을 함유하는 더 친숙한 형태의 국소 제품 중 일부에 불과하다. 피부 안팎으로 API의 일관된 전달을 확인하기 위해, 1) 국소 제품의 유통기한 동안 용해되거나, 또는 2) 국소 제품의 유통기한 동안 변하지 않은 결정 습성(crystal habit) 및 변하지 않은 입자 크기 분포를 갖는 입자로 현탁되어 있어야 한다.
용해된 활성 성분의 피부 장벽을 투과하는 능력은 이의 분자 구조에 의해 결정된다. 분자 구조와 피부 침투 사이의 잘-알려진 관계는 분자량을 증가시키면 활성 성분이 피부를 가로지르는 속도를 감소시킨다는 것이다 (JD Bos, MM Meinardi, Exp Dermatol. 2000 Jun;9(3):165-9). 또 다른 잘-알려진 관계는 친수성 활성 성분의 옥탄올-물 분배 계수를 증가시키면 초기에 활성 성분이 피부에 투과하는 속도를 증가시키지만, 일단 활성 성분이 각질층으로부터 표피의 하부 층으로 분배되기에 너무 친유성이 되면, 피부 투과를 감소시킨다는 것이다 (D.W. Osborne and W.J. Lambert, Prodrugs for Dermal Delivery, K.B. Sloane ed., Marcel Dekker, New York 163-178 (1992)). 최적의 옥탄올-물 분배 계수는 일반적으로 2-3의 log P 값이다. 활성 성분이 생존가능한 표피로 가로지르는 속도는 국소 제품의 조성물에 기초하여 더 변형될 수 있다. 용해된 이온화된 활성 성분은 일반적으로 전하를 갖지 않는 활성 성분만큼 효과적으로 피부에 투과하지 않기 때문에, 제형의 최종 pH가 중요할 수 있다 (N. Li, X. Wu, W. Jia, M.C. Zhang, F. Tan, and J Zhang. Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994). 피부 침투 증강제와 같은 기능성 성분 (D.W. Osborne and J.J. Henke, Pharmaceutical Technology 21(11)58-66(1997))을 국소 제품에 첨가하여 피부 투과를 증가시킬 수 있다. 국소 제품에 용해된 활성 성분의 경우, 약물 농도가 완제의약품을 포화시키는데 필요한 활성 성분의 양에 가까울수록, 피부를 가로지르는 활성 성분의 열역학적 구동력이 더 커진다, 즉, 활성 성분의 피부 유동(skin flux)이 더 커진다. 과학 문헌은 조제자에게 극성 경로, 비극성 경로, 및 세포간 지질 경로 또는 경혈 침투(transfollicular penetration)를 통한 침투를 증가시키는 방법에 대해 안내한다. 이러한 이론 및 메커니즘은 때때로 상충되지만, 국소 제품으로부터 약물의 가장 일관된 피부 투과는 활성 성분이 제형에 용해될 때 발생하는 것이 일반적으로 인정된다. 이러한 이유로, 조제자는 일반적으로 표지된 저장 지침에 따라 저장 동안 활성 성분 침전물의 입자 또는 결정을 가질 국소 제품의 개발을 피한다. 활성 성분의 침전은 다양한 이유로 발생할 수 있다. 특정 약학 부형제와 함께 제형화될 때, 특정 활성 성분은 과포화 용액을 형성하는 경향이 있을 것이다. 제조시, 모든 활성 성분은 용액에 있을 것이다. 며칠, 몇주 또는 몇달 후, 이 준안정(metastable) 국소 제품은 평형을 유지할 것이며, 활성 성분 입자가 형성할 것이다. 국소 제품이 에탄올과 같은 휘발성 용매를 함유하는 경우, 저장 시 용매의 증발은 활성 성분의 침전을 야기할 수 있다. 덜 가용성 다형체(polymorph) (Pudipeddi and Serajuddin, J. Pharm. Sci., 94(5) 929-939 (2005))는 국소 제품에서 응집되어 재-용해되지 않을 활성 성분 입자를 형성할 수 있다. 다른 제품은 활성 성분의 포화 한계에 너무 가깝게 제형화 될 수 있으며, 그 결과 저장 온도의 작은 변화는 침전을 야기할 것이다. 운송 동안 발생할 수 있는 급격한 온도 변화는 활성 성분의 가역적 침전을 야기할 것으로 예상된다는 점에 유의해야 한다. 이유에 상관없이, 용해된 활성 성분만이 피부 상피의 최외층인 온전한 각질층에 침투할 수 있기 때문에, 국소 제품의 저장 동안 활성 성분의 비가역적 침전은 국소 제품의 생체이용률 및 효능에 중대한 영향을 미칠 수 있다.
현탁된 활성 성분의 경우, 분자 구조 이외의 특성은 피부 투과에 영향을 미친다. 용해된 활성 성분 대 현탁된 활성 성분의 비는 국소 적용 후 전달되는 활성 성분의 양에 상당한 영향을 미칠 수 있다. 표피의 각질층을 쉽게 가로지르지 않는 미세미립자 상태의 활성 성분과 함께, 표피의 각질층을 투과하고 전신적으로 이용가능한 능력을 갖는 용해된 활성 성분을 포함하는 국소 조성물을 이용하여 특정 약물 및 특정 질환에 대해 최적의 약물 전달을 달성할 수 있음이 밝혀졌다 (참조로 본 명세서에 포함된 US 5,863,560). 전달에 영향을 미치는 현탁된 활성 성분의 또 다른 특성은 현탁된 입자 크기의 분포이다. 6 미크론 입자가 모낭(hair follicle)을 표적화하고 말단모(terminal hair)에서 500 마이크로미터의 깊이까지 침투하는 것으로 나타났다. 0.75 미크론 내지 1.5 미크론 크기의 현탁된 입자의 경우, 입자는 800 마이크로미터의 깊이로 말단모간부(terminal hair shaft)를 침투한다 (A Patzelt, F Knorr, U Blume-Peytavi, W Sterry, J Lademann, Drug Discovery Today: Disease Mechanisms, 5(2)2008 pages e173-e181). 따라서, 현탁된 활성 성분의 경우, 피부 투과성은 하기의 특성에 의존한다: 1) 용해된 활성 성분의 분자 구조, 2) 현탁된 활성 성분의 미립자/결정질 구조, 3) 현탁된 활성 성분의 입자 크기, 및 4) 현탁된 활성 성분의 입자 크기 분포. 국소 제품 조성물의 피부 투과를 변형시키는 능력은 현탁된 활성 성분 및 용해된 활성 성분에 대해 유사하다. 피부 투과성은 현탁된 활성 성분의 추가 특성에 의존하기 때문에, 현탁된 활성 성분을 함유하는 국소 제품으로부터 일관된 전달은 용해된 활성 성분만을 함유하는 국소 제품보다 유지하기가 더 어렵다.
국소 제품으로부터 현탁된 활성 성분의 일관된 전달은 현탁된 입자가 제품의 유통기한 동안 크기 또는 양이 크게 변하지 않는 제품으로의 제형화에 의해 보장된다. 용해된 활성 성분 대 미립자 활성 성분의 비의 시간에 따른 변화는 활성 성분의 피부 투과를 급격하게 변화시킬 수 있다. 용해된 활성 성분의 침전을 야기할 수 있는 상기 기재된 동일한 메커니즘 (과포화, 온도 변화, 증발, 다형성 변환 (polymorphic transformation))은 현탁된 활성 성분에 대한 용해된-대-미립자 비를 변경할 수 있다. 분산된 활성 성분의 입자 크기 또는 입자 크기 분포의 시간에 따른 변화도 활성 성분의 피부 투과를 급격하게 변화시킬 수 있다. 때때로 입자 크기 또는 입자 크기 분포의 이러한 변화는 입자의 오스트발트 숙성(Ostwald ripening)에 의해 설명될 수 있다. 오스트발트 숙성은 국소 제품의 작은 입자가 국소 제품의 동일한 용기에서 현탁된 큰 입자에 용해되고 재증착될 때 발생한다. 시간이 지남에 따라 이 현상은 더 작은 입자를 희생시키면서 더 큰 입자 쪽으로 입자 크기 분포를 이동시킨다. 덜 가용성 다형체의 오스트발트 숙성 및 침전은 현탁된 활성 성분을 함유하는 국소 제품을 개발하는데 있어서 2가지 주요 문제이다.
국소 제품으로부터 현탁된 활성 성분의 일관된 전달 이외에, 성공적인 치료도 활성 성분의 제거 동역학에 달려 있다. 약물이 환자의 체내에 흡수된 후, 제거가 시작되어 시간이 지남에 따라 농도가 감소한다. 반감기는 약물이 효과적일 시간의 길이를 결정한다. 0.375 mg 용량의 속방성(immediate release) 경구 로플루밀라스트를 여러 번 투여할 때 (Huang, 2018), 약물의 평균 혈장 반감기는 약 1일인 것으로 밝혀졌다 (12명의 피험자의 평균값은 25.6시간이었으며, 표준 편차는 8.5시간이었다). 최대 혈장 농도 (mL 혈장 당 11.4 ng 로플루밀라스트)가 경구 투여 후 약 1시간에 로플루밀라스트에 대해 발생하기 때문에, 최초 누락된 용량 시점 (가장 최근 투여 후 1일)의 평균 혈장 농도는 약 5.7 ng/mL (11.4 ng/mL 최대 혈장 농도의 절반)일 것이다. 2회 연속 투여가 누락된 경우, 로플루밀라스트 혈장 농도는 가장 최근 투여 후 2일에 약 2.8 ng/mL 및 치료 순응도로 복귀 직전 약 1.4 ng/mL일 것이다. 즉, 환자는 3회 연속 투여를 누락시키지 않으며, 로플루밀라스트의 가장 최근 경구 투여 후 72시간에 정제를 복용한다. 로플루밀라스트의 반감기가 증가하여 로플루밀라스트의 전신 혈장 수준이 용량을 누락한 날마다 반으로 감소하지 않도록 할 수 있다면, 약물 전달 시스템에 대한 관용성 지수가 증가할 것이다. 경구용 로플루밀라스트의 경우, Huang에 의해 연구된 속방성 정제 대신 서방성 경구 약물 전달 시스템의 사용은 1회 이상의 용량의 로플루밀라스트를 누락한 환자에게 도움이 될 제품의 순응도 불완전 관용성을 증가시키기 위한 외인성 PK 특성 변형의 예일 것이다.
건선과 같은 만성 피부병을 국소적으로 치료할 때, 1일 1회 투여하는 제품의 개발의 치료 순응도 이점은 1일 1회 국소 제제를 적용하는 환자의 순응도 불완전에 대한 우려 증가를 상쇄한다. 내재적 PK/PD 특성으로 인해 1일 경구 반감기를 갖는 약학적 활성제인 로플루밀라스트도 효과의 지속기간을 상당히 증가시키는, 즉, 국소 로플루밀라스트의 혈장 반감기를 증가시키는 국소 서방성 제형의 이점을 얻을 것이다.
더 긴 반감기 및 일관된 전달을 갖는 국소 로플루밀라스트 제형이 유리할 것이다. 다중 국소 적용 후 1일, 2일 또는 그 이상의 연속 일의 누락된 투여와 같은 순응도 불완전에도 불구하고 일관된 전달 및 치료적 유효 용량 수준을 유지할 수 있는 로플루밀라스트를 함유하는 약학 제형을 개발하고 제공하는 것이 유리할 것이다.
본 발명에 따르면, 헥실렌 글리콜은 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 제형에서 현탁된 또는 침전된 로플루밀라스트 입자의 결정질 성장을 저해하므로, 더 나은 피부 투과성으로 인해 국소 적용 제형으로 일관된 전달을 야기한다는 것이 발견되었다. 또한, 로플루밀라스트를 함유하는 국소 제형에 용매 및 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물의 포함은 혈장 반감기 및 효과의 지속기간을 증가시킨다. 증가된 반감기 및 효과의 지속기간은 순응도 불완전이 치료적 성공을 감소시키고 국소 적용된 로플루밀라스트의 순응도 불완전 관용성을 증가시킬 것이라는 우려를 제거한다.
로플루밀라스트는 화학식 (I)의 화합물이다:
[화학식 I]
Figure pct00001
여기서, R1은 디플루오로메톡시이며, R2는 시클로프로필메톡시이고, R3는 3,5-디클로로피리드-4-일이다.
이 화합물은 화학명 N-(3,5-디클로로피리드-4-일)-3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시벤즈아미드 (INN: 로플루밀라스트)를 가진다.
헥실렌 글리콜 (PharmaGrade. USP/NF)은 화학식 (II)의 2-메틸-2,4-펜탄디올이다.
[화학식 II]
Figure pct00002
세테아릴 알콜 (CAS 67762 30 0), 디세틸 포스페이트 (CAS 2197 63 9) 및 세테스-10 포스페이트 (CAS 50643-20-4)의 유화제 혼합물은 CRODAFOSTM CES라는 상표명으로 크로다(Croda)에 의해 제조된다. 이 시판용 유화제 혼합물은 10-20% 디세틸 포스페이트 및 10-20% 세테스-10 포스페이트와 결합된 주로 왁스 물질 세테아릴 알콜 (세틸 알콜 (C16H34O) 및 스테아릴 알콜 (C18H38O)의 혼합물임)인 자가-유화 왁스이다. 자가-유화 왁스는 물과 혼합될 때 에멀젼을 형성한다. CRODAFOSTM CES를 물에 첨가하면 자발적으로 약 3의 pH를 갖는 에멀젼을 형성한다. 수산화나트륨 용액을 첨가하여 pH를 원하는 값으로 증가시킨다.
Figure pct00003
Figure pct00004
Figure pct00005
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본 발명은 조성물에서 로플루밀라스트 결정의 성장을 저해하기 위해 및/또는 투여 후 환자의 체내에서 로플루밀라스트의 반감기를 연장하기 위해, 물을 포함하는 약학적으로 허용가능한 용매를 함유하는 로플루밀라스트-함유 약학 조성물에 헥실렌 글리콜, 용매 및/또는 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물의 첨가에 관한 것이다.
현탁된 로플루밀라스트 입자 또는 결정을 함유하도록 설계된 국소 제품의 경우, 로플루밀라스트를 함유하는 조성물에 헥실렌 글리콜의 첨가는 제품의 유통기한에 따른 입자 크기 분포의 변화를 저해 (즉, 헥실렌 글리콜을 함유하지 않는 조성물과 비교하여 방지 또는 실질적으로 감소)할 것이며, 일관된 생체이용률을 보장할 것이다. 로플루밀라스트가 완전히 용해되도록 설계된 국소 제품의 경우, 헥실렌 글리콜은 침전된 로플루밀라스트 입자의 성장을 저해한다.
제품의 유통기한에 따른 표지된 저장 조건에 대해 원료의약품을 완전히 용해시킨 완제의약품은, 제품이 상당한 열역학적 구동력을 유지하도록 제형화되면, 활성 침전물을 가질 것이다. 국소 약학 크림의 일반적인 저장 조건은 하기와 같다: 실온에서 저장: 60°F/15℃-80°F/26℃. 냉동시키지 마십시오. 제품 개발 과학자 및 규제 기관 검토자는 국소 제품이 항상 이 온도 범위에서 저장되지 않는다는 것을 이해한다. 따라서, FDA는 모든 국소 제품이 냉동-해동 주기 및 온도 이탈 (temperature excursion) 연구를 받도록 요구한다. 제품이 표지된 저장 조건의 15℃ (60°F)보다 급격하게 낮은 -20℃의 온도에 노출될 때, 활성 성분은 용액에 남아 있을 필요도 없으며 예상되지도 않는다. 완전히 용해된 약물을 함유하는 국소 제품은 일반적으로 포화 근처, 즉 최대 열역학적 구동력 근처에서 제형화되기 때문에, 대부분의 국소 제품은 냉동-해동 주기 또는 온도 이탈 연구 동안 활성 성분의 침전을 경험한다. 헥실렌 글리콜의 첨가는 표지된 저장 조건 미만의 온도 이탈로 인해 침전이 발생할 때 로플루밀라스트의 결정 성장을 방지한다. 결정 성장의 저해는, 일단 제품이 조절된 실온으로 돌아오면 임의의 침전된 활성 성분이 완전히 용해된 상태로 빠르게 되돌아가는 것을 보장한다. 침전된 로플루밀라스트의 완전히 용해된 상태로의 신속한 복귀는, 국소 적용 제품의 일관되고 재현가능한 생체이용률, 효능 및 안전성을 보장한다. 헥실렌 글리콜은 중량/중량 기준으로 0.1% 내지 20%, 바람직하게는 중량/중량 기준으로 0.25% 내지 8%, 가장 바람직하게는 중량/중량 기준으로 0.5% 내지 2%로 첨가될 수 있다.
투여 후 환자의 체내에서 로플루밀라스트의 반감기를 연장하기 위하여, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물 및 용매는 제형에 포함된다. 인간에게 정맥 투여 후 로플루밀라스트의 혈장 반감기는 약 15시간이며; 경구 투여 후 혈장 반감기는 약 17-30시간이다 (참조, Bethke et al., High Absolute Bioavailability of the New Oral Phosphodiesterase-4 Inhibitor Roflumilast, International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, vol. 49, No.1, 2011, pp.51-57). 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물 및 용매를 포함하는 제형의 국소 투여 후 로플루밀라스트의 혈장 반감기는 3.4-3.7일 (약 81-89시간)이다.
헥실렌 글리콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물 및/또는 용매의 첨가로부터 혜택을 받는 국소 로플루밀라스트 제품 제형은 에어로졸, 발포체, 스프레이, 에멀젼 (크림, 로션 또는 연고라고도 함), 겔 (2상 또는 단일상), 액체, 연고, 페이스트, 샴푸, 현탁액, 및 시스템을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 이들은 약학 활성 성분을 함유하는 제형에 대한 개요 분류법 (compendia taxonomy) 내 2 단계(tier two) 용어이다 (US 약전 <1151>).
로플루밀라스트 제형은 당해 기술분야에서 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다 (예를 들어, '298 특허 및 미국 출원 번호 제 14/075,035호 참조).
바람직하게는, 헥실렌 글리콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물, 및/또는 용매는 하기의 형태 중 하나일 수 있는 0.005 - 2.0%의 로플루밀라스트를 함유하는 조성물에 첨가된다:
수중유 에멀젼(oil-in-water emulsion): 제품은 헥실렌 글리콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물, 및/또는 용매가 소수성 성분의 이산상(discrete phase) 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 부형제 및 용매, 공-용매, 염, 계면활성제, 유화제 및 기타 성분을 포함하는 연속 수성상을 포함하는 에멀젼에 첨가되는 제형일 수 있다. 이러한 에멀젼은 에멀젼의 안정화를 돕는 수용성 또는 수팽윤성 고분자를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물이다.
증점된 수성겔(Thickened Aqueous gels): 이러한 시스템은 하기에 기재된 바와 같은 적당한 천연, 변형된 천연, 또는 합성 증점제에 의해 증점된 수성상을 포함한다. 대안적으로, 증점된 수성겔은 적당한 폴리에톡실레이트 알킬 사슬 계면활성제 또는 기타 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 시스템을 이용하여 증점될 수 있다.
증점된 히드로알콜성 겔(Thickened Hydroalcoholic gels): 이러한 시스템은 하기에 기재된 바와 같은 적당한 천연, 변형된 천연, 또는 합성 고분자에 의해 증점된 극성상으로서 물 및 알콜의 혼합물을 포함한다. 대안적으로, 증점된 히드로알콜성 겔은 적당한 폴리에톡실레이트 알킬 사슬 계면활성제 또는 기타 비이온성, 양이온성 또는 음이온성 시스템을 이용하여 증점될 수 있다. 알콜은 에탄올, 이소프로필 알콜 또는 다른 약학적으로 허용가능한 알콜일 수 있다.
친수성 겔(Hydrophilic gels): 이들은 연속상이 물 이외에 적어도 하나의 수용성 또는 수분산성 친수성 성분을 포함하는 시스템이다. 제형은 임의로 최대 60 중량%의 물을 함유할 수도 있다. 일부 조성물에서는 더 높은 수준이 적합할 수 있다. 적당한 친수성 성분은 글리세린, 프로필렌 글리콜, 부틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 글리콜 (PEG)과 같은 폴리올과 같은 하나 이상의 글리콜; 에틸렌 옥사이드, 프로필렌 옥사이드 및/또는 부틸렌 옥사이드의 랜덤 또는 블록 공중합체; 분자 당 하나 이상의 소수성 부분을 갖는 폴리알콕실화 계면활성제; 실리콘 코폴리올; 세테아레스-6(ceteareth-6) 및 스테아릴 알콜의 혼합물; 및 이들의 조합 등을 포함한다.
유중수 에멀젼(water-in-oil emulsion): 조성물은 로플루밀라스트가 소수성 성분의 연속상 및 물 및 임의로 하나 이상의 극성 친수성 담체(들) 및 염 또는 기타 성분을 포함하는 수성상을 포함하는 에멀젼에 포함되는 제형일 수 있다. 이러한 에멀젼은 유용성(oil-soluble) 또는 유팽윤성(oil-swellable) 고분자 및 에멀젼의 안정화를 돕는 하나 이상의 유화제(들)를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 유화제는 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물이다.
친수성 또는 소수성 연고(hydrophilic or hydrophobic ointment): 조성물은 소수성 기제 (예를 들어, 바셀린(petrolatum), 증점된 또는 겔화된 수불용성유 등)와 함께 제형화되고, 임의로 소량의 수용성 상을 가진다. 친수성 연고는 일반적으로 하나 이상의 계면활성제 또는 습윤제를 함유한다.
용매
본 발명에 따른 조성물은 국소 제품에서 원하는 수준의 활성 성분 용해도를 얻기 위해 하나 이상의 용매 또는 공-용매를 포함할 수 있다. 또한, 용매는 제형에 함유된 기타 부형제의 피부 침투 또는 활성을 변형시킬 수 있다. 용매는 아세톤, 에탄올, 벤질 알콜, 부틸 알콜, 디에틸 세바케이트, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디이소프로필 아디페이트, 디메틸설폭사이드, 에틸 아세테이트, 이소프로필 알콜, 이소프로필 이소스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, N-메틸 피롤리디논, 폴리에틸렌 글리콜, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 SD 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
보습제(Moisturizers)
본 발명에 따른 조성물은 수화 수준을 증가시키기 위해 보습제를 포함할 수 있다. 보습제는 습윤제(humectants)를 포함하는 친수성 물질일 수 있거나 또는 연화제(emollients)를 포함하는 소수성 물질일 수 있다. 적당한 보습제는 1,2,6-헥산트리올, 2-에틸-1,6-헥산디올, 부틸렌 글리콜, 글리세린, 폴리에틸렌 글리콜 200-8000, 부틸 스테아레이트, 세토스테아릴 알콜, 세틸 알콜, 세틸 에스터 왁스, 세틸 팔미테이트, 코코아 버터, 코코넛유, 시클로메티콘, 디메티콘, 도코사놀, 에틸헥실 히드록시스테아레이트, 지방산, 글리세릴 이소스테아레이트, 글리세릴 라우레이트, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 올레에이트, 글리세릴 팔미테이트, 글리콜 디스테아레이트, 글리콜 스테아레이트, 이소스테아르산, 이소스테아릴 알콜, 라놀린, 광유(mineral oil), 리모넨(limonene), 중간-사슬 트리글리세리드, 멘톨, 미리스틸 알콜, 옥틸도데칸올, 올레산, 올레일 알콜, 올레일 올레에이트, 올리브유, 파라핀, 낙화생유(peanut oil), 바셀린, 플라스티베이스(Plastibase)-50W 및 스테아릴 알콜을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
계면활성제 및 유화제
본 발명에 따른 조성물은 임의로 조성물을 유화시키고 활성 성분 또는 부형제의 표면을 적시는 것을 돕기 위해 하나 이상의 계면활성제를 포함할 수 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "계면활성제"는 물의 표면 장력 및/또는 물과 비혼화성 액체 사이의 계면 장력을 감소시킬 수 있는 양친매성 물질(amphiphile) (공유 결합된 극성 및 비극성 영역을 둘 다 갖는 분자)을 의미한다. 계면활성제는 알킬 아릴 나트륨 설포네이트(alkyl aryl sodium sulfonate), 아머콜(Amerchol)-CAB, 암모늄 라우릴 설페이트, 살구씨유(apricot kernel oil) PEG-6 에스터, 알라셀(Arlacel), 염화 벤잘코늄(benzalkonium chloride), 세테아레스-6, 세테아레스-12, 세테아레스-15, 세테아레스-30, 세테아릴 알콜/세테아레스-20, 세테아릴 에틸헥사노에이트, 세테스-10, 세테스-2, 세테스-20, 세테스-23, 콜레스(choleth)-24, 코카미드 에테르 설페이트(cocamide ether sulfate), 코카민 옥사이드(cocamine oxide), 코코 베타인(coco betaine), 코코 디에탄올아미드(coco diethanolamide), 코코 모노에탄올아미드(coco monoethanolamide), 코코-카프릴레이트/카프레이트 (coco-caprylate/caprate), 이나트륨 코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate), 이나트륨 라우레스 설포석시네이트(disodium laureth sulfosuccinate), 이나트륨 라우릴 설포아세테이트(disodium lauryl sulfoacetate), 이나트륨 라우릴 설포석시네이트(disodium lauryl sulfosuccinate), 이나트륨 올레아미도 모노에탄올아민 설포석시네이트(disodium oleamido monoethanolamine sulfosuccinate), 도쿠세이트 나트륨(docusate sodium), 라우레스-2, 라우레스-23, 라우레스-4, 라우릭 디에탄올아미드(lauric diethanolamide), 레시틴(lecithin), 메톡시 PEG-16, 메틸 글루세스(methyl gluceth)-10, 메틸 글루세스-20, 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트(methyl glucose sesquistearate), 올레스(oleth)-2, 올레스-20, PEG 6-32 스테아레이트, PEG-100 스테아레이트, PEG-12 글리세릴 라우레이트, PEG-120 메틸 글루코오스 디올레에이트, PEG-15 코카민, PEG-150 디스테아레이트, PEG-2 스테아레이트, PEG-20 메틸 글루코오스 세스퀴스테아레이트, PEG-22 메틸 에테르, PEG-25 프로필렌 글리콜 스테아레이트, PEG-4 디라우레이트, PEG-4 라우레이트, PEG-45/도데실 글리콜 공중합체, PEG-5 올레에이트, PEG-50 스테아레이트, PEG-54 수소화 피마자유 (hydrogenated castor oil), PEG-6 이소스테아레이트, PEG-60 수소화 피마자유, PEG-7 메틸 에테르, PEG-75 라놀린, PEG-8 라우레이트, PEG-8 스테아레이트, 페고솔(Pegoxol) 7 스테아레이트, 펜타에리트리톨 코코에이트(pentaerythritol cocoate), 폴록사머 124, 폴록사머 181, 폴록사머 182, 폴록사머 188, 폴록사머 237, 폴록사머 407, 폴리글리세릴-3 올레에이트, 폴리옥시에틸렌 알콜, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스터, 폴리옥실 20 세토스테아릴 에테르, 폴리옥실 40 수소화 피마자유, 폴리옥실 40 스테아레이트, 폴리옥실 6 및 폴리옥실 32, 폴리옥실 글리세릴 스테아레이트, 폴리옥실 스테아레이트, 폴리소르베이트 20, 폴리소르베이트 40, 폴리소르베이트 60, 폴리소르베이트 65, 폴리소르베이트 80, PPG-26 올레에이트, PROMULGENTM 12, 프로필렌 글리콜 디아세테이트, 프로필렌 글리콜 디카프릴레이트, 프로필렌 글리콜 모노스테아레이트, 나트륨 자일렌 설포네이트, 소르비탄 모노올레에이트, 소르비탄 모노팔미테이트, 소르비탄 모노스테아레이트, 스테아레스 (steareth)-2, 스테아레스-20, 스테아레스-21, 스테아레스-40, 탈로우 글리세리드 (tallow glycerides), 및 유화 왁스(emulsifying wax)를 포함하나, 이에 한정되지 않는다. 바람직하게는, 유화제는 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물이다.
고분자 및 증점제
특정 적용의 경우, 가용성, 팽윤성, 또는 불용성 유기 고분자 증점제, 예를 들어 천연 및 합성 고분자, 또는 무기 증점제, 예를 들어 아크릴레이트 공중합체, 카보머 1382, 카보머 공중합체 유형 B, 카보머 동종중합체(homopolymer) 유형 A, 카보머 동종중합체 유형 B, 카보머 동종중합체 유형 C, 카복시 비닐 공중합체, 카복시메틸셀룰로오스, 카복시폴리메틸렌, 카라기난, 구아검, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정질 왁스, 및 메틸셀룰로오스로 증점된 제품을 제형화하는 것이 바람직할 수 있다.
추가 성분
본 발명에 따른 조성물은 화장품 및 의약품 국소 제품에서 통상적으로 확인되는 충전제, 담체 및 부형제와 같은 추가 성분과 함께 제형화될 수 있다. 안정성 또는 심미성을 개선시키기 위해, 소포제(antifoaming agents), 보존제 (예를 들어, p-히드록시벤조산 에스터, 벤질 알콜, 페닐수은염(phenylmercury salts), 클로로크레졸(chlorocresol)), 항산화제, 격리제(sequestering agents), 안정화제, 완충제, pH 조절 용액, 피부 침투 증강제, 필름 형성제, 염료, 안료, 희석제, 증량제 (bulking agents), 방향제 및 기타 부형제를 포함하나 이에 한정되지 않는 추가 성분이 조성물에 첨가될 수 있다.
본 발명에 따른 조성물은 치료받는 질병에 따라 추가 활성제와 함께 제형화될 수 있다. 추가 활성제는 NSAIDs (예를 들어, 아스피린, 이부프로펜, 케토프로펜, 나프록센), 아프레밀라스트(Apremilast), JAK 저해제 (예를 들어, 토파시티닙 (Tofacitinib), 룩소리티닙(Ruxolitinib), 오클라시트(Oclacit)), 류코트리엔 저해제 (예를 들어, 질류톤(Zileuton), 자피를루카스트(Zafirlukast), 몬테루카스트 (Montelukast)), 비만 세포 안정화제(mast cell stabilizers) (예를 들어, 네도크로밀(Nedocromil), 크로몰린 나트륨(Cromolyn sodium), 케토티펜(Ketotifen), 페미로라스트(Pemirolast)), 안트랄린(Anthralin) (디트라놀(dithranol)), 아자티오프린(Azathioprine), 타크로리무스(Tacrolimus), 콜타르(Coal tar), 메토트렉세이트 (Methotrexate), 메톡살렌(Methoxsalen), 살리실산(Salicylic acid), 암모늄 락테이트(Ammonium lactate), 우레아(Urea), 히드록시우레아(Hydroxyurea), 5-플루오로우라실(5-fluorouracil), 프로필티오우라실, 6-티오구아닌, 설파살라진 (Sulfasalazine), 미코페놀레이트 모페틸(Mycophenolate mofetil), 푸마르산 에스터(Fumaric acid esters), 코르티코스테로이드(Corticosteroids) (예를 들어, 알클로메타손(Alclometasone), 암시노니드(Amcinonide), 베타메타손(Betamethasone), 클로베타솔(Clobetasol), 클로코르톨론(Clocortolone), 모메타손(Mometasone), 트리암시놀론(Triamcinolone), 플루오시놀론(Fluocinolone), 플루오시노니드 (Fluocinonide), 플루란드레놀리드(Flurandrenolide), 디플로라손(Diflorasone), 데소니드(Desonide), 데스옥시메타손(Desoximetasone), 덱사메타손 (Dexamethasone), 할시노니드(Halcinonide), 할로베타솔(Halobetasol), 히드로코르티손(Hydrocortisone), 메틸프레드니솔론(Methylprednisolone), 프레드니카르베이트(Prednicarbate), 프레드니손(Prednisone)), 코르티코트로핀(Corticotropin), 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시포트리엔(calcipotriene), 칼시트리올 (calcitriol)), 아시트레틴(Acitretin), 타자로텐(Tazarotene), 시클로스포린 (Cyclosporine), 레조시놀(Resorcinol), 콜히친(Colchicine), 기관지확장제 (bronchodilators) (예를 들어, 베타-작용제(beta-agonists), 항콜린제 (anticholinergics), 테오필린(theophylline)), 및 항생제 (예를 들어, 에리트로마이신(erythromycin), 시프로플록사신(ciprofloxacin), 메트로니다졸 (metronidazole))을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
투여 및 제형
본 발명에 따른 조성물은 경구, 직장, 비경구 (예를 들어, 피내 (intradermal), 피하, 근육내, 정맥내, 골수내(intramedullary), 동맥내, 경막내 (intrathecal), 경막외(epidural)), 안구, 흡입, 분무(nebulization), 피부 (국소), 경피, 및 점막 (예를 들어, 설하, 협측(buccal), 비강)을 포함하나 이에 한정되지 않는 임의의 적당한 투여 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직한 실시예에서, 조성물은 국소적으로 투여된다.
적당한 약학 제형은 에멀젼, 현탁액, 스프레이, 오일, 연고, 지방 연고, 크림, 페이스트, 겔, 발포체, 경피 패치 및 용액 (예를 들어, 주사용, 경구용)을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
조성물은 단위 제형 당 바람직하게는 0.005 - 2% w/w, 더 바람직하게는 0.05 - 1% w/w, 가장 바람직하게는 0.1 - 0.5% w/w의 양으로 로플루밀라스트, 로플루밀라스트의 염, 로플루밀라스트의 N-옥사이드 또는 이의 염을 함유한다.
조성물은 바람직하게는 0.1% 내지 20% w/w, 더 바람직하게는 0.25% 내지 8% w/w, 가장 바람직하게는 0.5% 내지 2% w/w의 양으로 헥실렌 글리콜을 함유한다.
조성물은 바람직하게는 균일한 소구체 크기(globule size)를 갖는 안정된 에멀젼을 생성하기에 충분한 양으로 제형에 포스페이트 에스터 계면활성제를 함유한다. 포스페이트 에스터 계면활성제의 농도는 일반적으로 1.0% 내지 25% w/w의 임의의 농도일 수 있다. 바람직한 농도는 상이한 투여 형태에 대해 상이할 수 있다. 바람직한 실시예에서, 제형이 크림 또는 연고일 때, 포스페이트 에스터 계면활성제의 농도는 2.5% 내지 20%이며, 더 바람직한 농도 범위는 5% 내지 15%이고, 가장 바람직한 농도는 약 10% w/w이다. 제형이 발포체 형태일 때, 농도는 바람직하게는 1.0%-10%, 더 바람직하게는 1.0% - 10%, 가장 바람직하게는 2%이다. 바람직하게는, 포스페이트 에스터 계면활성제는 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물로 제공된다.
조성물은 바람직하게는 제형에서 원하는 수준의 활성 성분 용해도를 얻기에 충분한 양으로 용매를 함유한다. 용매는 바람직하게는 10-30% (w/w)의 양이다. 용매 대 물의 비는 바람직하게는 1:10 내지 20:1이다. 바람직하게는, 용매는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE)이다.
로플루밀라스트를 함유하는 국소 제형은 일반적으로 의학적 장애의 징후 및/또는 증상을 개선하기 위한 원하는 약리학적 효과를 얻기에 충분한 양으로 피부에 적용된다. 적용되는 제형의 양은 제형 내에 함유된 로플루밀라스트의 양, 제형 내 로플루밀라스트의 농도, 및 제형이 적용되는 빈도에 따라 달라질 수 있다. 일반적으로, 제형은 주 1회 내지 1일 수회, 바람직하게는 격일(every other day) 내지 1일 3회, 가장 바람직하게는 1일 1회 또는 2회의 빈도로 적용된다.
조성물은 수의학 및 인간 의학에서, 기관지염, 알러지성 기관지염, 천식 및 COPD와 같은 급성 및 만성 기도 장애; 건선, 두피 건선 또는 역 건선, 자극성 및 알러지성 접촉 습진, 손 습진, 아토피성 피부염, 지루성 피부염, 단순 태선(Lichen simplex), 일광화상(sunburn), 아프타 궤양(aphthous ulcers), 편평 태선(lichen planus), 백반증(vitiligo), 생식기 또는 항문 부위의 소양증(pruritus in the genital or anal regions), 원형 탈모증(alopecia areata), 비후성 반흔 (hypertrophic scars), 원판상 홍반성 낭창(discoid lupus erythematosus), 여포 및 광범위한 농피증(follicular and extensive pyodermas), 내인성 및 외인성 여드름, 주사성 여드름(acne rosacea), TNF 및 류코트리엔의 과도한 방출을 기반으로 하는 장애, PDE 저해제에 의해 치료될 수 있는 심장의 장애, 위장계 또는 중추신경계의 염증, 눈의 장애, PDE 저해제의 조직-이완 작용에 의해 치료될 수 있는 장애 및 기타 증식성, 염증성 및 알러지성 피부 질환과 같은 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병; 및 류마티스 관절염, 류마티스 척추염, 골관절염 및 건선 관절염을 포함한 관절염과 같은 면역 매개 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는, 로플루밀라스트를 이용하여 치료가능한 또는 예방가능한 것으로 간주되는 모든 질환의 치료 및 예방에 사용될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 건선 (심상성(vulgaris)), 습진, 여드름, 단순 태선, 일광화상, 소양증, 원형 탈모증, 비후성 반흔, 원판상 홍반성 낭창 및 농피증과 같은 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병을 치료하는데 사용된다.
조성물은 환자의 질병을 치료하기에 적합한 추가 활성제를 포함할 수 있다. 예를 들어, 증식성, 염증성 및 알러지성 피부병이 치료될 때, 조성물은 안트랄린 (디트라놀), 아자티오프린, 타크로리무스, 콜타르, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 살리실산, 암모늄 락테이트, 우레아, 히드록시우레아, 5-플루오로우라실, 프로필티오우라실, 6-티오구아닌, 설파살라진, 미코페놀레이트 모페틸, 푸마르산 에스터, 코르티코스테로이드 (예를 들어, 알클로메타손, 암시노니드, 베타메타손, 클로베타솔, 클로코르톨론, 모메타손, 트리암시놀론, 플루오시놀론, 플루오시노니드, 플루란드레놀리드, 디플로라손, 데소니드, 데스옥시메타손, 덱사메타손, 할시노니드, 할로베타솔, 히드로코르티손, 메틸프레드니솔론, 프레드니카르베이트, 프레드니손), 코르티코트로핀, 비타민 D 유사체 (예를 들어, 칼시포트리엔, 칼시트리올), 아시트레틴, 타자로텐, 시클로스포린, 레조시놀, 콜히친, 아달리무맙, 우스테키누맙, 인플릭시맙, 및/또는 항생제를 추가적으로 포함할 수 있다.
로플루밀라스트를 함유하는 국소 적용용 제형은, 국소 적용용 약학 제형의 제조 분야에서 일반적으로 사용되는 공정에 의해 제조될 수 있다. 액체와 같은 단일상 제형을 제조하기 위하여, 제형의 구성성분은 활성 성분의 균질한 용액 또는 현탁액이 얻어질 때까지 조합되고 혼합될 수 있다. 예를 들어, 에멀젼과 같은 다상 제형을 제조하기 위하여, 수성상 및 유상의 성분은 균질한 용액이 얻어질 때까지 별도로 조합되고 혼합될 수 있으며, 이어서 수용액 및 오일 용액은 예를 들어 전단 혼합에 의해 조합 및 혼합되어 제형을 형성할 수 있다. 하나 이상의 약물 활성 성분은 용해되거나 (분자적으로 분산되거나), 착화되거나, 또는 부형제 또는 기타 활성 성분과 결합될 수 있거나, 또는 미립자 (비정질(amorphous) 또는 결정질)일 수 있다. 유상은 수상에 첨가될 수 있거나, 또는 수상은 유상에 첨가될 수 있다. 상들은 예를 들어 50-90℃의 승온 또는 20-30℃인 실온, 또는 실온과 승온 사이의 온도에서 조합 및 혼합될 수 있다.
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도 1은 본 명세서의 모든 실시예에서 사용된 원료의약품인 페레-인터큄 (ferrer-Interquim) S.A. 배치 A14367P의 시료 19-2 "건조" 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.01mm - 0.02 mm이다.
도 2는 10X 전력 하에 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰(equimolar)의 헥실렌 글리콜:수용액에 현탁된 시료 20-3 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.01mm - 0.02 mm이다.
도 3은 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르:수용액에 현탁된 시료 20-2 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.04mm - 0.20 mm이고, 폭은 0.01mm - 0.02 mm이다.
도 4는 4X 전력 하에 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 헥실렌 글리콜:수용액에 현탁된 시료 20-3 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.01mm - 0.02 mm이다.
도 5는 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 에탄올:수용액에 현탁된 시료 21-2 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.05mm - 0.25 mm이고, 폭은 0.02 mm이다.
도 6은 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 PEG 400:수용액에 현탁된 시료 21-3 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.05mm - 0.07 mm이고, 폭은 0.02 mm이다.
도 7은 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 DMSO:수용액에 현탁된 시료 21-4 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.10mm - 0.67 mm이고, 폭은 0.02mm - 0.10 mm이다.
도 8은 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 프로필렌 글리콜:수용액에 현탁된 시료 21-5 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.20mm - 1.60 mm이고, 폭은 0.02 mm이다.
도 9는 실온에서 6주 동안 저장 후 등몰의 NMP:수용액에 현탁된 시료 20-1 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.10mm - 1.55 mm이고, 폭은 0.02mm - 0.13 mm이다.
도 10은 실온에서 6주 동안 저장 후 HG:NMP:수용액 (물 몰분율 = 1.2)에 현탁된 시료 21-1 로플루밀라스트 결정을 나타낸다. 로플루밀라스트 결정의 길이는 0.02 mm - 0.04 mm이고, 폭은 0.02 mm이다.
도 11a 및 11b는 1회의 냉동 해동 주기 후 크림 조성물에서 침전된 로플루밀라스트 입자를 나타낸다. 도 11a는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE)가 있고 헥실렌 글리콜이 없는 크림 조성물에서 침전된 시료 36-1 로플루밀라스트 입자를 나타낸다. 3개의 가장 큰 로플루밀라스트 입자를 측정하였으며 (0.07 mm X 0.09 mm; 0.06 mm X 0.06 mm; 및 0.10 mm X 0.05 mm), 5,000 제곱 미크론의 평균 표면적을 갖는 것으로 밝혀졌다. 도 11b는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (DEGEE) 및 헥실렌 글리콜이 둘 다 있는 크림 조성물에서 침전된 시료 36-2 로플루밀라스트 입자를 나타낸다. 3개의 가장 큰 로플루밀라스트 입자를 측정하였으며 (0.05 mm X 0.03 mm; 0.05 mm X 0.03 mm and 0.05 mm X 0.03 mm), 1,500 제곱 미크론의 평균 표면적을 갖는 것으로 밝혀졌다.
하기의 실시예는 통상의 기술자가 본 발명의 방법 및 조성물을 제조하고 이용할 수 있도록 제공된다. 이러한 실시예는 발명자가 발명으로 간주하는 범위를 제한하려는 것이 아니다. 추가적인 이점 및 변형은 통상의 기술자에게 용이하게 명백할 것이다.
실시예 1
수 mg의 로플루밀라스트 API (Interquim S.A.의 Batch A14367P) 건조 분말을 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 커버슬립을 제자리로 옮기고, 10X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 API의 결정 습성 및 입자 크기를 관찰하였다 (도 1, 현미경 시료 19-2).
0.0092 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. 헥실렌 글리콜 (lot 1AC0818, Spectrum) 및 증류수의 등몰 혼합물을 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하여 용해도 한계를 초과하는 로플루밀라스트의 현탁액을 제조하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율 기준으로 86.7% 헥실렌 글리콜 및 13.3% 물이다. 헥실렌 글리콜:물 혼합물의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 0.0092 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키고, 등몰의 헥실렌 글리콜:물 (wt/wt %) 용액에서 1.14% 로플루밀라스트를 제공하기 위해서는, 0.7962 그램의 등몰의 헥실렌 글리콜:물 혼합물이 필요하였다. 0.0064 그램의 로플루밀라스트를 이 시료 (12-3으로 표지됨)에 첨가하여 25℃에서 미세하게 분산된 현탁액을 형성한 다음, 바이알을 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 10X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 2, 현미경 시료 20-3).
0.0111 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. 디에틸렌 글리콜 (DEGEE) (Transcutol P, lot 146063, Gattefosse) 및 증류수의 등몰 혼합물을 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하여 용해도 한계를 초과하는 로플루밀라스트의 현탁액을 제조하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율 기준으로 88.3% DEGEE 및 11.7% 물이다. DEGEE:물 혼합물의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 0.0111 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키고, 등몰의 DEGEE:물 (wt/wt %) 용액에서 4.29% 로플루밀라스트를 제공하기 위해서는, 0.2477 그램의 등몰의 DEGEE:물 혼합물이 필요하였다. 이 시료 (13-1로 표지됨)는 25℃에서 로플루밀라스트 용액이었고, 바이알을 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 냉장고 저장 온도로 인해 로플루밀라스트 결정이 침전되었다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 10X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 3, 현미경 시료 20-2).
실시예 2
0.0092 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. 헥실렌 글리콜 (lot 1AC0818, Spectrum) 및 증류수의 등몰 혼합물을 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하여 용해도 한계를 초과하는 로플루밀라스트의 현탁액을 제조하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율 기준으로 86.7% 헥실렌 글리콜 및 13.3% 물이다. 헥실렌 글리콜:물 혼합물의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 0.0092 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키고, 등몰의 헥실렌 글리콜:물 (wt/wt %) 용액에서 1.14% 로플루밀라스트를 제공하기 위해서는, 0.7962 그램의 등몰의 헥실렌 글리콜:물 혼합물이 필요하였다. 0.0064 그램의 로플루밀라스트를 이 시료 (12-3으로 표지됨)에 첨가하여 25℃에서 미세하게 분산된 현탁액을 형성한 다음, 바이알을 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 4, 현미경 시료 20-3).
0.0260 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. 1.0705 그램의 에탄올:물 혼합물 (중량/중량 백분율 기준으로 74.98% 에탄올 및 25.02% 물 또는 부피 기준 95% 알콜인 에버클리어 (Everclear))을 첨가하여 용해도 한계를 초과하는 에탄올:물 혼합물 내 로플루밀라스트의 분산액을 제조하였다. 이 시료 (페이지 2에서 "Alc"로 표지됨)를 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장한 다음, 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 5, 현미경 시료 21-2).
0.0180 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400 (lot 1DE0880, Spectrum)을 로플루밀라스트를 함유한 바이알에 혼합하면서 한방울씩 첨가하여 용해도 한계를 초과하는 로플루밀라스트의 현탁액을 제조하였다. 폴리에틸렌 글리콜 400의 각 부가물을 혼합한 후, 단단히 밀봉된 바이알을 25℃로 설정된 수조로 되돌렸다. 0.0180 그램의 로플루밀라스트를 완전히 용해시키고, 폴리에틸렌 글리콜 400 용액에서 3.18% 로플루밀라스트를 제공하기 위해서는, 0.5486 그램의 폴리에틸렌 글리콜 400이 필요하였다. 이 시료 (페이지 1에서 "PEG 400"으로 표지됨)는 25℃에서 용액이었고, 그 다음, 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 냉장고 저장 온도로 인해 로플루밀라스트 결정이 침전되었다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 6, 현미경 시료 21-3).
0.0103 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 액체 섬광 바이알에 칭량하고, 0.2501 그램의 디메틸설폭사이드 (lot US150, Gaylord Chemical)와 혼합하여, 25℃에서 28.5%의 로플루밀라스트 용액을 얻었다. 그 다음, 이 시료 (페이지 2에서 "DMSO"로 표지됨)를 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여, 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 침전된 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 7, 현미경 시료 21-4).
0.0061 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P), 1.9332 그램의 프로필렌 글리콜 (lot 1EC0004, Spectrum) 및 0.2335 그램의 증류수를 혼합하여 25℃에서 초기에 투명한 용액을 형성하였다. 시료의 조성은 중량/중량 % 기준으로 0.28% 로플루밀라스트, 88.97% 프로필렌 글리콜 및 10.75% 물이었다. 25℃에서 105분 동안 저장한 후, "소량(dusting)"의 미세한 로플루밀라스트 결정을 바이알의 바닥에서 관찰하였다. 6일 후, 추가 결정이 바이알의 바닥에서 침전되었다. 그 다음, 이 시료 (7-2로 표지됨)를 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여, 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 침전된 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 8, 현미경 시료 21-5).
실시예 3
급격하게 큰 로플루밀라스트 결정질 성장은, 12:4:3 (wt/wt/wt)의 용해도 한계를 초과하여 첨가된 로플루밀라스트를 갖는 헥실렌 글리콜:N-메틸피롤리돈:물의 혼합물 (1.2 몰분율의 물) 용액에 비해, 약물 포화를 초과하는 로플루밀라스트를 함유하는 등몰의 N-메틸피롤리돈:물 용액에서 관찰되었다.
액체 섬광 바이알에서 0.0202 그램의 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P)를 0.0682 그램의 등몰의 N-메틸-2-피롤리돈:물 혼합물과 혼합하였다. 등몰 혼합물은 중량/중량 백분율을 기준으로 84.5% N-메틸-2-피롤리돈 (lot SYYN-HJ, TCI) 및 15.5% 물이다. 등몰의 N-메틸-2-피롤리돈:물에 22.85% 로플루밀라스트를 25℃에서 완전히 용해시켰다. 그 다음, 이 시료 (13-2로 표지됨)를 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여, 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 냉장고 저장 온도로 인해 로플루밀라스트 결정이 침전되었다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 10, 현미경 시료 20-1).
0.8152 그램의 3.6% 로플루밀라스트 (Interquim S.A.의 Batch A14367P), 60.8% 헥실렌 글리콜 (lot 1AC0818, Spectrum), 20.0% N-메틸-2-피롤리돈 (lot SYYN-HJ, TCI) 및 15.6% 증류수를 중량/중량 백분율을 기준으로 혼합하였다. 이 시료 (13-4로 표지됨)는 25℃에서 미세하게 분산된 로플루밀라스트 현탁액이었다. 그 다음, 이 시료를 약 15-18℃에서 방해받지 않고 저장하여, 6주 동안 빛으로부터 보호하였다. 로플루밀라스트 결정의 시료를 바이알로부터 제거하고, (커버슬립이 있는) 현미경 슬라이드 상에 놓은 다음, 4X 대물렌즈를 이용한 편광 현미경을 이용하여 관찰하였다 (도 11, 현미경 시료 21-1).
실시예 4
하기 제형에 따라 로플루밀라스트 크림을 제조하였다.
제형 1 (비교)
로플루밀라스트 0.5% w/w
백색 바셀린 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
크로다포스(Crodafos) CES 10.0% w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P) 25.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
프로필파라벤 0.05% w/w
정제수 100까지 적당량(q.s. ad 100) (49.25%)
제형 2
로플루밀라스트 0.5% w/w
백색 바셀린 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
크로다포스(Crodafos) CES 10.0% w/w
헥실렌 글리콜 2.0% w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P) 25.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
프로필파라벤 0.05% w/w
정제수 100까지 적당량(q.s. ad 100) (47.25%)
제조 후, 0.4222 그램의 제형 1을 1.0 mL CryoTubeTM 바이알에 밀봉하고 36-1로 표지하였다. 또한, 0.3961 그램의 제형 2를 1.0 mL CryoTubeTM 바이알에 밀봉하고 36-2로 표지하였다. 2개의 CryoTubeTM 바이알을 끝과 끝이 맞닿은(end-to-end) 봉투에 고정시키고, 17.5시간 동안 냉동실에 두었다. 냉동실에서 꺼내자마자, 각 시료의 현미경 슬라이드를 준비하고, 시료를 실온 (18℃)으로 "해동"한 후 현미경 사진 영상을 포착하여 침전된 로플루밀라스트 결정의 차이를 특징지었다. 참조, 도 11a 및 11b.
실시예 5
본 발명의 제형 (이하 제형 3이라고 함)은, 0.3% w/w 농도의 로플루밀라스트를 Crodafos CES (세토스테아릴 알콜과 결합된 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물)와 결합하고, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 및 기타 성분을 첨가하여 완전한 판매가능한(marketable) 제형을 생성함으로써 제조되었다. 이 제형을 NaOH로 완충하여 pH 5.5 및 물을 얻었다. 제형 3은, 제형 3이 0.3% 로플루밀라스트를 함유하며 제형 2가 0.5% 로플루밀라스트를 함유하는 것을 제외하고, 제형 2와 동일하다.
본 발명에 속하지 않는 제형 (이하 비교 제형 4라고 함)은, 0.3% w/w 농도의 로플루밀라스트를 Crodafos CES (세토스테아릴 알콜과 결합된 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물) 및 물과 결합하여 제조되었다. 제형을 NaOH로 완충하여 pH 5.5를 얻었다. 비교 제형 4는 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 또는 헥실렌 글리콜을 함유하지 않는다.
본 발명에 속하지 않는 제형 (이하 비교 제형 5라고 함)은 0.2% 농도의 로플루밀라스트를 결합하여 제조되었다. 이 제형은 본 발명자들에게 알려진 가장 가까운 선행 기술의 제형이며, Bolle et al, 미국 특허 출원 번호 US 2006/0084684의 실시예 3에 개시되어 있다.
본 발명에 속하지 않는 제형 (이하 비교 제형 6이라고 함)은 0.3% 농도의 로플루밀라스트를 결합하여 제조되었다. 이 제형은 유화제로 포스페이트 에스터 칼륨 세틸 포스페이트 (Crodafos MCK)를 함유하나, 자가-유화 왁스 Crodafos CES에 함유된 포스페이트 에스터 유화제인 디세틸 포스페이트 또는 세테스-10 포스페이트를 함유하지 않는다.
이들 제형의 조성을 하기 표 1에 나타내었다.
제형 3 비교 제형 4 비교 제형 5 비교 제형 6
로플루밀라스트 0.3% w/w 0.3% w/w 0.2% w/w 0.3% w/w
바셀린 10.0% w/w -- -- 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w -- -- 5.0% w/w
중간-사슬 트리글리세리드 -- -- 25.0% w/w --
디세틸 포스페이트/세테스-10 포스페이트 2 - 4% w/w* 2 - 4% w/w* -- --
세토스테아릴 알콜 6 - 8% w/w* 6 - 8% w/w* 5.0% w/w 6.0% w/w
칼륨 세틸 포스페이트 -- -- -- 2.0% w/w
글리세릴 스테아레이트/PEG-100 스테아레이트 -- -- 5.0% w/w --
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 25.0% w/w -- -- 25.0% w/w
헥실렌 글리콜 2.0% w/w -- -- 2.0% w/w
메틸파라벤 0.20% w/w -- -- 0.20% w/w
프로필파라벤 0.050% w/w -- -- 0.050% w/w
1 N NaOH q.s. ad pH 5.5 q.s. ad pH 5.5 -- q.s. ad pH 5.5
정제수 q.s. ad 100% q.s. ad 100% q.s. ad 100% q.s. ad 100%
* Crodafos CES에서 세토스테아릴 알콜 대 디세틸 포스페이트 대 세테스-10 포스페이트의 정확한 비는 제품의 배치 간에 일치하지만, 제조업체 (Croda)에 의해 공개적으로 개시되지 않는다. Crodafos CES의 안전 자료 시트(safety data sheet)는 이 유화제가 60-80% 세토스테아릴 알콜, 10-20% 디세틸 포스페이트 및 10-20% 세테스-10 포스페이트로 구성되어 있다고 명시되어 있다. 제형 5 (포스페이트-에스터 계면활성제 혼합물) 및 제형 6 (비이온성 계면활성제 혼합물) 간의 조성의 유사성을 강조하기 위해, 표 2에 Crodafos CES의 세토스테아릴 알콜 부분이 Crodafos CES의 계면활성제 부분과 별도로 열거되어 있다.
글리세릴 스테아레이트/PEG-100 스테아레이트는 상표명 Arlacel® 165 및 Tego Care® 165를 이용하여 판매되는 비이온성 유화제 혼합물을 기재하기 위해 미국 식품의약국에 의해 사용되는 명명법이다.
중간-사슬 트리글리세리드는 Miglyol® 812 및 Crodamol® GTCC를 포함한 상표명을 이용하여 판매되는 화장품 성분인 카프릴릭/카프릭 트리글리세리드 (Caprylic/Capric Triglyceride)를 기재하기 위해 미국 식품의약국에서 사용하는 명명법이다.
실시예 6 - 실시예 5의 제형의 투여 14일 후 제거 동역학
수컷 및 암컷 돼지 (Gottingen Minipig® 품종(breed))는 도착 시 8 내지 12 kg의 무게로 주문한다. 실시예 5의 국소 크림 반고체 제형 중 하나를 투여하기 전날, 각 동물의 등에서 털을 자른다. 면도 절차를 위해 돼지에게 진정제를 준다. 피부가 마모되지 않도록 주의한다.
돼지 체중 kg 당 실시예 5의 크림 제형 중 하나의 2 그램을 유리 교반 막대 또는 스테인리스-강 주걱으로 부드럽게 문질러 발러(inunction) 잘린 피부 부위에 분배한다. 크림 제형은 견갑골(scapular) 부위에서 시작하여 검사 부위를 따라 꼬리쪽으로 이동하여 얇고 균일한 필름으로 고르게 적용된다. 검사 부위 영역의 폭은 척추에 의해 양쪽으로 나뉜다. 6마리의 돼지 (3마리 수컷 및 3마리 암컷)에게 제형 3, 비교 제형 4, 비교 제형 5 또는 비교 제형 6을 14일 동안 1일 1회 투여한다. 4개의 크림 제형으로부터 로플루밀라스트의 제거 반감기를 결정하기 위해 마지막 용량 투여 후 17일, 18일, 19일 및 20일에 흉부 입구(thoracic inlet) 또는 기타 적당한 정맥을 통해 전대정맥(anterior vena cava)에서 혈액을 채취한다.
표 2에 나타난 바와 같이, 포스페이트 에스터 계면활성제 Crodafos CES, 헥실렌 글리콜 및 용매 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르를 함유하는 제형은 국소 적용 후 로플루밀라스트의 혈장 반감기 및 효과의 지속기간에서 유의한 증가를 나타내었다. 가장 근접한 선행 기술 제형 (비교 제형 5) 및 Crodafos CES (세토스테아릴 알콜과 결합된 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물)를 Crodafos MCK (세토스테아릴 알콜과 결합된 포스페이트 에스터 계면활성제 칼륨 세틸 포스페이트)로 대체한 크림 제형인 비교 제형 6은, Crodafos CES를 함유한 제형 3에 비해 혈장 반감기를 감소시켰다. 헥실렌 글리콜 및 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르와 세토스테아릴 알콜과 결합된 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 포스페이트 에스터 계면활성제 혼합물 (Crodafos CES)을 결합하지 않은 비교 제형 4는, 돼지에 국소 적용 후 로플루밀라스트 효과의 증가된 반감기 및 지속기간을 가지지 않았다.
제형 3 비교 제형 4 비교 제형 5 비교 제형 6
t 1/2 4.5 일 2.5 일 2.8 일 2.4 일
실시예 7 - 건선 환자에서 제형 3의 투여 84일 후 제거 동역학
하기 제형에 따라 로플루밀라스트 크림을 제조하였다.
제형 7
로플루밀라스트 0.15% w/w
백색 바셀린 10.0% w/w
이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
크로다포스(Crodafos) CES 10.0% w/w
헥실렌 글리콜 2.0% w/w
디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P) 25.0% w/w
메틸파라벤 0.2% w/w
프로필파라벤 0.05% w/w
정제수 100까지 적당량(q.s. ad 100) (47.6%)
ARQ-151 크림 0.3% (실시예 5의 제형 3) 또는 ARQ-151 크림 0.15% (제형 7) 또는 비히클 크림이 2 내지 20%의 체표면적(body surface area, BSA)을 포함하는 만성 판상 건선(chronic plaque psoriasis)이 있는 피험자에게 84일 동안 QD를 적용하는, 병렬군, 이중 맹검, 비히클-대조 연구를 수행하였다.
총 약 300명의 피험자를 미국과 캐나다의 약 30개의 연구 사이트에 등록하였다. 피험자는 만성 판상 건선이 있는 성인 (≥18 y/o) 남성 또는 여성이었다. 피험자는 기준선에서 적어도 경증 ('2')의 질환 중증도에 대한 연구자의 전반적 평가 (Investigator's Global Assessment, IGA)를 받았다. '경증' (2)의 IGA를 갖는 피험자는 총 등록의 20%로 제한되었다. '중증' (4)의 IGA를 갖는 피험자는 총 등록의 15%로 제한되었다. 피험자는 적어도 2% 및 20% 이하의 체표면적 (BSA)의 만성 판상 건선을 가졌다. 얼굴, 몸통(trunk), 생식기/피부 주름, 또는 팔다리 (두피 제외)를 포함하여 피험자의 모든 건선 병변을 치료하였다. 손바닥과 발바닥은 처리되었으나, 효능의 측정에 포함되지 않았다 (IGA, BSA, mPASI). 간찰진 영역 침범 (intertriginous area involvement)이 있고 기준선에서 적어도 '경증' (IGA≥2)의 간찰진 영역 병변의 중증도가 있는 피험자의 경우, 'I-IGA' 점수를 4주, 6주, 8주 및 12주에 기록하였다. 1차 평가변수 (전신(whole body))에 사용된 것과 동일한 IGA가 '간찰진 영역 병변 IGA 점수' (I-IGA)에도 사용되었으나, I-IGA에 대해 간찰진 영역만 평가되었으며, 신체의 나머지 부분은 평가되지 않았다.
1일 (기준선) 및 4주 (29일) 및 12주 (85일)에 투여 전 모든 부위에서 모든 피험자로부터 혈액 시료를 채취하였다. ICH-GCP를 완전히 준수하는 CFR 21 Part 11 준수 소프트웨어 패키지 (Phoenix WinNonlin version 8.1)를 이용하여 수집된 PK 자료의 분석을 수행하였다. PK 모집단 내의 모든 피험자로부터의 시료를 평가하였다. PK 분석에서 제외된 모든 피험자 또는 자료는 이 PK 보고서에서 제외된 이유와 함께 확인되었다. BSA는 기준선, 2주, 4주, 6주 및 8주에 측정된 BSA 값, 스크리닝 값, 12주 및 16주 값을 기준으로 평균을 내었으며, 기타 예정되지 않은 (unscheduled) 방문 값은 제외되었다. 4명의 피험자는 연구 완료 시 임의의 단계에 참여하여 치료 종료 시 로플루밀라스트 및 N-옥사이드의 제거를 평가하였지만, 3명만이 로플루밀라스트 및 N-옥사이드의 정량가능한 농도를 가졌다. 3명의 피험자로부터, 최종 속도 상수(terminal rate constant) (람다 z, λz)는 자연 로그 변환 농도 대 시간 자료의 회귀선의 기울기에 의해 결정되었다. 최종 반감기 (t1/2)는 ln(2) / λz로 계산되었다.
BLQ (로플루밀라스트 및 N-옥사이드의 경우 <0.100)로 보고된 농도 값은 농도 자료 목록에서 정량 한계 이하 (below limit of quantification, BLQ)로 보고되었으며, 비-수치(non-numerical)로 간주되었다. 명목 시간 요약 통계(nominal time summary statistics)에 의해 농도에서 비수치 값은 무시되었다. 요약 통계 (즉, N, 산술 평균(arithmetic mean), SD, CV%, 최소값, 중앙값, 최대값, 기하 평균, 기하 SD, 산술 평균 및 기하 평균 둘 다에 대한 95% 신뢰 구간)는 각 분석물의 혈장 농도, 명목일(nominal day) 및 용량 강도에 대해 계산되었다. 모든 농도 및 기술 통계 값(descriptive statistic values)은 3개의 유효 숫자(significant figures)로 보고되었다.
2 내지 20% BSA를 포함하는 판상 건선 영역에 ARQ-151의 여러 번 국소 투여 후, 로플루밀라스트 및 N-옥사이드에 대한 전신 혈장 노출의 증거가 관찰되었다 (표 3). 처리된 평균 BSA는 두 처리군에 대해 약 5% 이었다 (표 3). 평균 로플루밀라스트 투여 전 농도는 29일 및 85일에 각각 ARQ-151 0.3%의 국소 투여 후 1.82 및 1.50 ng/mL 이었다 (표 3). 처리된 BSA를 정규화하면, 평균 농도 값은 각각 0.424 및 0.344 ng/mL 이었다. 평균 로플루밀라스트 투여 전 농도는 29일 및 85일에 각각 ARQ-151 0.15%의 국소 투여 후 1.12 및 0.878 ng/mL 이었다. 처리된 BSA를 정규화하면, 평균 농도 값은 각각 0.293 및 0.250 ng/mL 이었다.
평균 N-옥사이드 투여 전 농도는 29일 및 85일에 각각 ARQ-151 0.3%의 국소 투여 후 11.2 및 9.18 ng/mL 이었다. 처리된 BSA를 정규화하면, 평균 농도 값은 각각 2.66 및 2.10 ng/mL 이었다. 평균 N-옥사이드 투여 전 농도는 29일 및 85일에 각각 ARQ-151 0.15%의 국소 투여 후 6.53 및 4.63 ng/mL 이었다. 처리된 BSA를 정규화하면, 평균 농도 값은 각각 1.68 및 1.28 ng/mL 이었다. 종합적으로, 평균 로플루밀라스트 및 N-옥사이드 투여 전 혈장 농도 값은 29일 및 85일에 서로 2배 이내였다.
6.5% (n=6)의 평균 BSA 처리된 영역을 갖는 아토피성 피부염 환자에서 ARQ-151 0.15%의 국소 투여 후 15일 투여 전 농도의 산술 평균 (AM)은 0.306 ng/mL의 정규화된 용량인 1.99 ng/mL (연구 ARQ-151-102) 이었다. 기하 평균 (GM) 값은 0.874 ng/mL 이었으며, 정규화 값은 0.134 ng/mL 이었다. 5% BSA (0.293 ng/mL의 AM 값 및 0.187 ng/mL의 GM 값)를 치료하는 판상 건선이 있는 피험자에서 0.15% 투여 후 이 연구에서 29일 용량 정규화된 투여 전 농도 값과의 비교는 서로 10% 이내였으며, 이는 2가지 질환 상태 사이의 전신 노출의 최소 차이를 시사한다. 정상 상태(steady state)에서 혈장 농도의 균일한 특성 때문에, AUC 값은 투여 전 농도에 24를 곱하여 외삽될 수 있다. ARQ-151-102 연구에서, AM AUClast 값은 53.9 이었으며, GM 값은 21.9 h*ng/mL 이었다. AM 및 GM 투여 전 값을 이용하여, ARQ-151-102 연구에 대한 외삽된 AUC 값은 47.8 또는 21.0 h*ng/mL 일 것이며, 이는 측정된 값과 잘 일치한다. 이 연구에서 29일 투여 전 농도를 이용하여, 외삽된 AM 및 GM AUC 값은 26.9 및 18.6 h*ng/mL 일 것이다.
로플루밀라스트 혈장 투여 전 농도 값은 투여 강도의 2배 증가 사이에서 29일 및 85일에 각각 약 1.6배 및 1.7배 증가한다. 유사하게, 로플루밀라스트 N-옥사이드 (N-옥사이드) 혈장 투여 전 농도 값은 투여 강도의 2배 증가 사이에서 29일 및 85일에 각각 약 1.7배 및 2.0배 증가한다.
일반적으로, 평균 N-옥사이드 투여 전 혈장 농도는 부모 투여 전 혈장 농도보다 5.3 내지 6.2배 높았으며, 이는 이전 연구와 일치한다.
3명의 피험자는 연구 완료 시 임의의 단계에 참여하여 치료 종료 시 로플루밀라스트 및 N-옥사이드의 제거를 평가하였다. 반감기 값은 로플루밀라스트 및 N-옥사이드 둘 다에 대해 약 3.6일이었다 (표 4 참조).
[표 3]
요약: ARQ-151의 국소 투여 후 로플루밀라스트 및 N-옥사이드 혈장 투여 전 농도
Figure pct00007
Figure pct00008
[표 4]
ARQ-151의 국소 투여 후 임의의 제거 단계 평가에 참여한 피험자의 혈장 농도 자료
Figure pct00009
* 반감기를 평가하기 위해, 첫 번째 BLQ 값을 0.05 ng/mL로 설정하였다.
상기 언급된 바와 같이, 로플루밀라스트의 정맥내 투여 후 혈장 반감기는 약 15시간이며; 경구 투여 후 혈장 반감기는 약 17-30시간이다. 헥실렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르 (Transcutol P), 및 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트의 자가-유화 왁스 혼합물을 포함하는 제형의 국소 투여 후 로플루밀라스트의 혈장 반감기는 3.4-3.7일 (약 81-89시간) 이다. 증가된 반감기 및 효과의 지속기간은 순응도 불완전이 치료적 성공을 감소시키고 국소 적용된 로플루밀라스트의 순응도 불완전 관용성을 증가시킬 것이라는 우려를 제거한다.

Claims (13)

  1. 로플루밀라스트를 포함하는 조성물에, 헥실렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트를 첨가하는 단계를 포함하는, 로플루밀라스트 조성물의 전달을 개선하고 혈장 반감기를 연장하는 방법.
  2. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 현탁된 로플루밀라스트 입자를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  3. 제 1항에 있어서, 상기 헥실렌 글리콜은 0.1-20% w/w의 양으로 첨가되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  4. 제 1항에 있어서, 상기 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트는 계면활성제 혼합물의 일부로서 첨가되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  5. 제 4항에 있어서, 상기 계면활성제 혼합물은 디세틸 포스페이트, 세테스-10 포스페이트 및 세테아릴 알콜을 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  6. 제 5항에 있어서, 상기 계면활성제 혼합물은 10% w/w의 양인 것을 특징으로 하는, 방법.
  7. 제 1항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 조성물은 수중유 에멀젼, 증점된 수성 겔, 증점된 히드로알콜성 겔, 친수성 겔, 및 친수성 또는 소수성 연고로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는, 방법.
  8. 제 1항에 있어서, 상기 로플루밀라스트 조성물은 안트랄린, 아자티오프린, 타크로리무스, 콜타르, 메토트렉세이트, 메톡살렌, 살리실산, 암모늄 락테이트, 우레아, 히드록시우레아, 5-플루오로우라실, 프로필티오우라실, 6-티오구아닌, 설파살라진, 미코페놀레이트 모페틸, 푸마르산 에스터, 코르티코스테로이드, 코르티코트로핀, 비타민 D 유사체, 아시트레틴, 타자로텐, 시클로스포린, 레조시놀, 콜히친, 아달리무맙, 우스테키누맙, 인플릭시맙, 기관지확장제, 및 항생제로 이루어진 군으로부터 선택되는 추가 활성제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  9. 제 1항에 있어서, 상기 조성물은 국소 투여에 적합한 담체를 포함하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  10. 헥실렌 글리콜, 디에틸렌 글리콜 모노에틸 에테르, 디세틸 포스페이트, 세테스-10 포스페이트 및 로플루밀라스트를 포함하는 조성물을 이러한 치료를 필요로 하는 환자에게 1일 1회 이상 국소 투여하는 단계를 포함하는, 로플루밀라스트로 치료의 치료 결과를 개선하는 방법으로서,
    상기 환자가 2회 연속 용량을 누락한 경우, 로플루밀라스트의 혈장 농도는 50% 미만으로 감소하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  11. 제 10항에 있어서, 상기 환자는 아토피성 피부염을 앓고 있는 것을 특징으로 하는, 방법.
  12. 제 10항에 있어서, 3일의 누락된 투여 후, 로플루밀라스트의 혈장 농도는 50% 미만으로 감소하는 것을 특징으로 하는, 방법.
  13. 제 10항에 있어서, 조성물은 하기의 성분을 포함하며:
    로플루밀라스트 0.3% w/w
    백색 바셀린 10.0% w/w
    이소프로필 팔미테이트 5.0% w/w
    세테아릴 알콜, 디세틸 포스페이트 및 세테스-10 포스페이트 10.0% w/w
    헥실렌글리콜 2.0% w/w
    디에틸렌글리콜 모노에틸 에테르 25.0% w/w
    메틸파라벤 0.2% w/w
    프로필파라벤 0.05% w/w, 및
    정제수 100까지 적당량(q.s. ad 100) (47.25%),
    pH는 5.5로 조정되는 것을 특징으로 하는, 방법.
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