CN115551478A

CN115551478A - 具有改善递送和血浆半衰期的罗氟司特局部制剂

Info

Publication number: CN115551478A
Application number: CN202180017566.3A
Authority: CN
Inventors: D·W·奥斯本; B·乔杜里; A·W·瑟斯顿
Original assignee: Alcutis Biotherapy Co ltd
Current assignee: Alcutis Biotherapy Co ltd
Priority date: 2020-01-31
Filing date: 2021-01-29
Publication date: 2022-12-30
Also published as: IL295172A; CA3166300A1; AU2021214399A1; JP2023513092A; MX2022009399A; EP4096630A1; BR112022015104A2; KR20220134617A; WO2021155173A1

Abstract

本发明涉及改善用罗氟司特治疗的治疗结果的方法。通过局部给药罗氟司特组合物的持续递送和/或更长的血浆半衰期来改善治疗结果。罗氟司特组合物优选包含磷酸二鲸蜡酯、鲸蜡醇聚醚‑10磷酸酯、二甘醇单乙醚，和/或己二醇。

Description

具有改善递送和血浆半衰期的罗氟司特局部制剂

本申请是2018年9月20日提交的美国序列号16/136,804的部分继续申请，该美国序列号16/136,804是2017年12月20日提交的美国序列号15/848,505(现为2018年10月23日公告的美国专利10,105,354)的继续申请，该美国序列号15/848,505是2017年8月14日提交的美国序列号15/676,356(其为2018年2月6日公告的美国专利9,884,050)的继续申请，该美国序列号15/676,356是2017年6月7日提交的美国序列号15/616,409(其为2018年2月20日公告的美国专利9,895,359)的分案，其公开内容整体援引加入本文。

发明领域

本发明涉及改善局部施用的罗氟司特的消除动力学的方法。更具体地，本发明涉及一种药学上可接受的乳剂、混悬剂、凝胶剂、泡沫剂或溶液剂，其经配制以在局部给药后具有改善的递送和更长的半衰期。

发明背景

对合适的处方药物治疗的依从性(adherence)增加与更好的治疗结果相关。在引入抗逆转录病毒(ART)治疗HIV后，这一药学公理是深入研究和量化的主题。确定对ART治疗依从性产生负面影响的因素(Schaecher 2013)对患者护理(降低发病率和死亡率)和维持病毒抑制(降低HIV传播风险的关键)都很重要。两个强烈影响ARC治疗依从性的因素为：1)难以遵循处方治疗和2)发生治疗相关副作用，尤其是胃肠道不良事件。尽管对公共健康的关注较少，但也研究了慢性皮肤疾病(如银屑病)患者的治疗依从性(Kircik，2008)。与ART治疗非常相似，如果处方治疗难以遵循，则银屑病治疗依从性会受到负面影响，因为其会干扰日常生活或需要比每日一次更频繁的给药。对于银屑病的局部治疗，每日一次给药方案的依从率为82％，而与之相比，每日两次给药方案的依从率仅为44％(Zaghloul，2004)。对于慢性皮肤疾病，如果治疗持续时间较长，则治疗依从性会降低(Rosenstock，1985)。这意味着与明显清除疾病前需要3或4周的治疗相比，在局部施用的第一周内银屑病斑块(定义为鳞屑、厚度或炎症减少)的明显改善可以提高治疗依从性。

与治疗实施相关的依从性是指在开始和停止局部治疗之间患者的实际给药方案和处方给药方案的一致性水平。对于银屑病患者，当斑块完全清除或几乎清除时，或由于不良事件或缺乏疗效而放弃治疗时，就会停止治疗。不能依从处方治疗被称为依从性不佳(adherence imperfection)。依从性不佳最常见的是随机漏服(missed dose)，可表示为非连续漏服或偶然连续两次漏服。连续3次或3次以上漏服可定义为停药期(drug holiday)，以表示这种最严重的依从性不佳。当患者询问“如果我漏服，会发生什么？”时，该询问被称为患者对依从性不佳的担忧。与每日2次或4次给药相比，采用每日1次治疗方案的患者更常见的关注之一是依从性不佳。

在依从性不佳的情况下，治疗成功的敏感性是由被称为宽容(forgiveness)的特性驱动的(Urquhart，1997)。宽容的药物是指治疗结果对依从性不佳的常见模式稳健的药物。宽容是从特定制剂给药的药物物质的作用持续时间与药物产品的给药间隔的函数。当作用持续时间大大超过给药间隔时，则认为药物是宽容的。宽容指数是在药物作用损失最小的情况下可能发生的连续漏服次数。药物作用的持续时间与药物物质固有的药代动力学(PK)和药效学(PD)特性以及药物递送系统的外在PK特性相关。

影响药物作用持续时间的一个因素是血浆半衰期。药物的血浆浓度在一个半衰期后减半。在随后的每个半衰期中，血浆浓度都会降低，从而消除的药物更少。因此，经过一个半衰期后，50％被吸收的药物仍留在体内；2个半衰期后，25％的药物仍留在体内，4个半衰期后，6.25％的药物仍留在体内，这不太可能产生明显的治疗效果。药物的半衰期对于确定适当的给药间隔至关重要。短半衰期药物的半衰期小幅改善可显著降低给药剂量。半衰期短导致峰谷比高，需要更频繁的给药。由于患者顺应性(compliance)降低(依从性不佳)，更频繁的给药可导致患者预后不良。

已知罗氟司特适于作为支气管治疗药物以及用于治疗炎性病症。含有罗氟司特的组合物已用于人类医学和兽医学，并被提议用于以下疾病的治疗和预防，包括但不限于：炎症和过敏原诱导的气道病症(例如支气管炎、哮喘、COPD)；皮肤病(例如增生性、炎症性和过敏原诱发的皮肤病症)以及胃肠道区域的全身性炎症(克罗恩病和溃疡性结肠炎)。

罗氟司特及其合成描述见US 5,712,298(“298专利”)，其援引加入本文。长期以来，人们已经认识到具有磷酸二酯酶(PDE)抑制特性的药物化合物(如罗氟司特)可用于治疗银屑病和特应性皮炎(298专利，第11列，第52-61行)以及其他慢性炎性皮肤病和过敏原诱发皮肤病。对于此类皮肤病的治疗，已经描述了用于局部施用的罗氟司特乳剂、混悬剂、凝胶剂或溶液剂(′298专利，第12列，第37-64行)。尽管罗氟司特口服片剂已经商业化，但据报道，在WO95/01338中，该化合物在21℃下的低水溶性仅为0.53mg/l(对应于′298专利，并整体援引加入本文)。这种低水溶性一直是开发肠胃外制剂和局部乳剂、混悬剂、凝胶剂或含水溶液剂的问题。在US 9,205,044(援引加入本文)中，通过使用烷氧基化脂肪特别是聚氧乙基化12-羟基硬脂酸作为肠胃外给药的共溶剂，克服了罗氟司特的水溶性差的问题。在EP1511516B1(对应于已公开的美国申请序列号14/075,035，援引加入本文)中，通过用聚乙二醇400(PEG 400)配制浓度超过62％(w/w)的局部乳剂(乳膏剂)制剂，同时保持含水量百分比低于10％，克服了罗氟司特的低水溶性。

研究发现，局部施用强效药物(如罗氟司特)治疗皮肤病可为患者提供优越的递送、较低的全身暴露和更好的易用性。化合物的分子结构最终决定了药物穿过施用了该产品的组织上皮的能力。对于向皮肤局部施用，制剂成分的选择决定了配制者可以实现的最大皮肤渗透。乳膏剂、洗剂、凝胶剂、软膏剂和泡沫剂只是局部产品中的几种较为熟悉的形式，所述局部产品含有用于施用于皮肤的活性药物成分(API)。为了确保API持续递送到皮肤或穿过皮肤，必须保持：1)在局部产品的有效期内溶解，或2)悬浮为在局部产品的有效期内具有不变的晶体习性和不变的粒径分布的颗粒。

溶解的活性成分渗透皮肤屏障的能力由其分子结构决定。分子结构与皮肤渗透之间众所周知的关系是，增加分子量会降低活性物质穿过皮肤的速率(JD Bos，MM Meinardi，Exp Dermatol.2000年6月；9(3)：165-9)。另一个广为人知的关系是，增加亲水性活性物质的辛醇-水分配系数最初会增加活性物质渗透皮肤的速度，但一旦活性物质变得过于亲脂以致于无法从角质层中分离出来并进入表皮下层，则会降低皮肤渗透性(D.W.Osborne和W.J.Lambert，Prodrugs for Dermal Delivery，K.B.Sloane编辑，Marcel Dekker，纽约，163-178(1992))。最佳辛醇-水分配系数通常为2-3的logP值。可以基于局部产品的组成进一步改变活性成分进入活表皮的速率。制剂的最终pH值可能很关键，因为溶解的离子化活性成分通常不像不带电荷的活性成分那样能有效地渗透皮肤(N.Li，X.Wu，W.Jia，M.C.Zhang，F.Tan以及JZhang.Drug Dev Indust Pharm 38(8)985-994)。可以将功能性成分如皮肤渗透促进剂(D.W.Osborne和J.J.Henke，Pharmaceutical Technology 21(11)58-66(1997))添加到局部产品中以增加皮肤渗透。对于在局部产品中溶解的活性物质，药物浓度越接近饱和药物产品所需的活性物质的量，活性物质穿过皮肤的热力学驱动力就越大，即，活性物质的皮肤通量越大。科学文献指导配制者如何通过极性途径、非极性途径以及细胞间脂质途径或跨滤泡(transfollicular)渗透来增加渗透。虽然这些理论和机制有时相互矛盾，但普遍认为当活性成分溶于制剂中时，药物从局部产品的皮肤渗透性最一致。出于这个原因，配制者通常避免开发这样的局部产品，其在根据标签上储存说明的储存期间会有活性成分沉淀的颗粒或晶体。活性成分可能因各种原因发生沉淀。当用特定的药用赋形剂配制时，特定的活性成分会倾向于形成过饱和溶液。生产时，所有活性成分均为溶液形式。数天、数周或数月后，这种亚稳态局部产品会达到平衡，并会形成活性成分颗粒。如果局部产品含有挥发性溶剂(如乙醇)，则储存时溶剂蒸发可能导致活性成分的沉淀。溶解度较低的多晶型物(Pudipeddi和Serajuddin,J.Pharm.Sci.,94(5)929-939(2005))可以在局部产品中成核，并形成不会再溶解的活性成分颗粒。其他产品的配制可能过于接近活性成分的饱和限度，因此储存温度的微小变化会引起沉淀。应当注意的是，运输过程中可能发生的剧烈温度变化预期会导致活性成分的可逆性沉淀。无论何种原因，局部产品储存期间活性成分的不可逆沉淀可能会对局部产品的生物利用度和疗效产生深远影响，因为只有溶解的活性成分才能渗透到完整的角质层，即皮肤上皮的最外层。

对于悬浮的活性成分，除分子结构外，特性还影响皮肤渗透性。溶解的与悬浮的活性成分的比率可对局部施用后的活性物质递送量产生显著影响。研究表明，对于特定药物和特定疾病，通过使用局部组合物可实现最佳药物递送，该局部组合物包含能够渗透表皮角质层并全身可用的溶解的活性成分以及不容易穿过表皮角质层的微粒状态的活性成分(US 5,863,560，援引加入本文)。悬浮的活性成分影响其递送的另一个特性是悬浮的粒径分布。研究表明，6微米的颗粒将靶向毛囊，并在终末毛发中穿透到500微米的深度。对于0.75微米至1.5微米大小的悬浮颗粒，该颗粒穿透末端毛干至800微米的深度(A Patzelt,FKnorr,U Blume-Peytavi,W Sterry,J Lademann,Drug Discovery Today:DiseaseMechanisms,5(2)2008 pages e173-e181)。因此，对于悬浮的活性成分，皮肤渗透性取决于以下特性：1)溶解的活性成分的分子结构，2)悬浮的活性成分的颗粒/晶体结构，3)悬浮的活性成分的粒径，和4)悬浮的活性成分的粒径分布。对于悬浮的活性成分和溶解的活性成分，局部产品组合物改变皮肤渗透性的能力相似。由于皮肤渗透性取决于悬浮的活性成分的其他特性，因此与仅含溶解的活性成分的局部产品相比，从含有悬浮的活性成分的局部产品的持续递送更难维持。

通过配制成在产品有效期内悬浮颗粒物大小或含量无显著变化的产品，可确保悬浮的活性成分从局部产品中的持续递送。溶解的活性成分与颗粒活性成分的比率随时间的变化可显著改变活性成分的皮肤渗透性。可引起溶解的活性成分沉淀的上述相同机制(过饱和、温度变化、蒸发、多晶型转化)可改变悬浮的活性成分的溶解-微粒比。分散活性成分的粒径或粒径分布随时间的变化也会显著改变活性成分的皮肤渗透性。有时这种粒径或粒径分布的变化可以用颗粒的奥斯瓦尔德熟化(Ostwald ripening)来解释。当局部产品中的小颗粒溶解并重新沉积到悬浮在同一局部产品容器中的较大颗粒上时，发生奥斯瓦尔德熟化。随着时间的推移，这种现象以牺牲较小颗粒为代价，使粒径分布向较大颗粒移动。奥斯瓦尔德熟化和可溶性较低的多晶型的沉淀是开发含有悬浮的活性物质的局部产品的两个主要问题。

除了从局部产品中持续递送悬浮的活性成分外，成功的治疗还取决于活性成分的消除动力学。药物被吸收进入患者体内后，开始消除，从而随着时间的推移浓度发生降低。半衰期决定了药物有效的时间长短。当多次给药0.375mg剂量的速释口服罗氟司特(Huang,2018)时，发现药物的平均血浆半衰期约为1天(12例受试者的平均值为25.6小时，标准差为8.5小时)。由于罗氟司特在口服给药后约1小时达到最大血浆浓度(11.4ng罗氟司特/mL血浆)，因此第一次漏服时(最近一次给药后1天)的平均血浆浓度约为5.7ng/mL(11.4ng/mL最大血浆浓度的一半)。如果连续漏服2次，则在最近一次给药后2天罗氟司特的血浆浓度约为2.8ng/mL，在恢复治疗依从性前约为1.4ng/mL，即患者不会连续漏服第3次，并在最近一次口服给药罗氟司特后72小时服用该片剂。如果可以增加罗氟司特的半衰期，使罗氟司特的全身血浆水平每天不降至漏服剂量的一半，则会增加药物递送系统的宽容指数。对于口服罗氟司特，使用缓释口服药物递送系统而不是Huang研究的速释片剂是外在PK特性改变以增加产品的依从性不佳的宽容的一个示例，这会使漏服一次或多次罗氟司特剂量的患者获益。

当局部治疗慢性皮肤疾病(如银屑病)时，开发每日一次给药产品的治疗依从性益处被每日一次局部药物患者依从性不佳担忧的增加所抵消。即使是罗氟司特(一种由于固有PK/PD特性而具有1天口服半衰期的药物活性物质)，也会从显著增加作用持续时间的局部缓释制剂中获益，即增加局部罗氟司特的血浆半衰期。

半衰期更长且持续递送的局部罗氟司特制剂会是有利的。开发并提供含有罗氟司特的药物制剂会是有利的，该药物制剂在多次局部施用后可以维持持续递送和治疗有效剂量水平，尽管存在依从性不佳，如连续1天、2天或更长时间的漏服。

发明概述

根据本发明，已经发现在含有药学上可接受的溶剂的制剂中，己二醇可抑制悬浮或沉淀的罗氟司特颗粒的结晶生长，从而由于更好的皮肤渗透性二导致局部施用的制剂的持续递送。此外，在含有罗氟司特的局部制剂中，加入溶剂以及磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物可增加血浆半衰期和作用持续时间。半衰期和作用持续时间的增加消除了依从性不佳会降低治疗成功率的担忧，且增加了局部施用罗氟司特依从性不佳的宽容。

附图说明

本专利或申请文件包含至少一个彩图。专利局将根据请求和必要费用的支付提供带有彩图的专利或专利申请出版物的副本。

图1显示了样品19-2的“干燥”罗氟司特晶体，其购自ferrer-Interquim公司的批次A14367P(本说明书中所有实施例中使用的药物物质)。该罗氟司特晶体的长度为0.01mm-0.02mm。

图2显示了样品20-3的罗氟司特晶体，其在室温下以10倍功率(10Xpower)储存6周后悬浮在等摩尔己二醇:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.01mm-0.02mm。

图3显示了样品20-2的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔二甘醇单乙醚:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.04mm-0.20mm，宽度为0.01mm-0.02mm。

图4显示了样品20-3的罗氟司特晶体，其在室温下以4X功率储存6周后悬浮在等摩尔己二醇:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.01mm-0.02mm。

图5显示了样品21-2的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔乙醇:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.05mm-0.25mm，宽度为0.02mm。

图6显示了样品21-3的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔PEG400:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.05mm-0.07mm，宽度为0.02mm。

图7显示了样品21-4的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔DMSO:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.10mm-0.67mm，宽度为0.02mm-0.10mm。

图8显示了样品21-5的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔丙二醇:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.20mm-1.60mm，宽度为0.02mm。

图9显示了样品20-1的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在等摩尔NMP:水溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.10mm-1.55mm，宽度为0.02mm-0.13mm。

图10显示了样品21-1的罗氟司特晶体，其在室温下储存6周后悬浮在HG:NMP:水(水摩尔分数＝1.2)溶液中。该罗氟司特晶体的长度为0.02mm-0.04mm，宽度为0.02mm。

图11A和11B显示了罗氟司特颗粒，其在一次冻融循环后沉淀在乳膏组合物中。图11a显示了样品36-1的罗氟司特颗粒，其沉淀在含有二甘醇单乙醚(DEGEE)且不含己二醇的乳膏剂组合物中。测量了三个最大的罗氟司特颗粒(0.07mm X 0.09mm；0.06mm X 0.06mm；和0.10mm X 0.05mm)，并且发现其平均表面积为5,000平方微米。图11b显示了样品36-2的罗氟司特颗粒，其沉淀在含有二甘醇单乙醚(DEGEE)和己二醇的乳膏剂组合物中。测量了三个最大的罗氟司特颗粒(0.05mm X 0.03mm；0.05mm X 0.03mm和0.05mm X 0.03mm)，并且发现其平均表面积为1,500平方微米。

发明详述

罗氟司特是式(I)的化合物

其中R1是二氟甲氧基，R2是环丙基甲氧基，并且R3是3,5-二氯吡啶-4-基。

该化合物的化学名称为N-(3,5-二氯吡啶-4-基)-3-环丙基甲氧基-4-二氟甲氧基苯甲酰胺(INN：罗氟司特)。

己二醇(医药级USP/NF)是式(II)的2-甲基-2,4-戊二醇。

鲸蜡硬脂醇(CAS 67762 30 0)、磷酸二鲸蜡酯(CAS 2197 63 9)和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯(CAS 50643-20-4)的乳化剂共混物是由Croda以CRODAFOS^TM CES商品名生产的。这种市售的乳化剂共混物是一种自乳化蜡，其主要是蜡状物质鲸蜡硬脂醇(其为鲸蜡醇(C₁₆H₃₄O)和硬脂醇(C₁₈H₃₈O)的混合物)与10-20％的磷酸二鲸蜡酯和10-20％的鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的组合。当与水共混时，自乳化蜡形成乳液。当将CRODAFOS^TM CES添加到水中后，它自发形成pH约为3的乳液。添加氢氧化钠溶液以将pH增加至所需值。

本发明涉及将己二醇、溶剂和/或磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物添加到含有药学上可接受的溶剂(包括水)的含有罗氟司特的药物组合物中，以抑制该组合物中罗氟司特晶体的生长和/或延长给药后患者体内的罗氟司特的半衰期。

对于设计为含有悬浮的罗氟司特颗粒或晶体的局部产品，将己二醇添加到含有罗氟司特的组合物中，会抑制(即，与不含己二醇的组合物相比，防止或大幅减少)产品有效期内粒径分布的变化，并确保一致的生物利用度。对于设计为罗氟司特完全溶解的局部产品，己二醇抑制沉淀的罗氟司特颗粒的生长。

如果配制药物产品以保持显著的热力学驱动力，则在产品保质期内在标示的储存条件下具有完全溶解的药物物质的药物产品将具有活性沉淀物。局部药物乳膏剂的典型储存条件为：室温下储存：60°F/15℃-80°F/26℃。请勿冷冻。产品开发科学家和监管机构审评员了解，局部产品并不会总是在该温度范围内储存。因此，FDA要求对所有局部产品进行冻融循环和温度偏移研究。当产品暴露于-20℃的温度(显著低于标示储存条件的15℃(60℉))下时，既不需要也不会预期活性物质保留在溶液中。由于含有完全溶解的药物的局部产品通常被配制接近饱和，即接近最大热力学驱动力，因此大多数局部产品在冻融循环或温度漂移研究期间会发生活性成分的沉淀。当由于温度偏移低于标示储存条件而发生沉淀时，添加己二醇防止罗氟司特的晶体生长。抑制晶体生长可确保一旦产品恢复至受控室温，任何沉淀的活性物质将迅速恢复至完全溶解状态。沉淀的罗氟司特迅速恢复至完全溶解状态，确保了局部施用产品一致的、可重现的生物利用度、功效和安全性。己二醇可以按重量计以0.1％至20％添加，优选按重量计以0.25％至8％添加，最优选按重量计以0.5％至2％添加。

为了延长给药后罗氟司特在患者体内的半衰期，制剂中包含磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物以及溶剂。在人体中静脉给药后，罗氟司特的血浆半衰期约为15小时；口服给药后，血浆半衰期约为17-30小时(参见Bethke等人,High AbsoluteBioavailability of the New oral Phosphodiesterase-4 Inhibitor Roflumilast,International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics,第49卷,No.1,2011,51-57页)。在将包含磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物和溶剂的制剂局部给药后，罗氟司特的血浆半衰期为3.4-3.7天(约81-89小时)。

由添加己二醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物和/或溶剂而获益的局部罗氟司特产品制剂包括但不限于气雾剂、泡沫剂、喷雾剂、乳剂(也可称为乳膏剂、洗剂或软膏剂)、凝胶剂(两相或单相)、液体剂、软膏剂、糊剂、洗发剂、混悬剂和系统。这些是药典分类中的二级术语，用于含有药物活性成分的剂型(美国药典USP<1151>)。

罗氟司特制剂可以通过本领域已知的方法制备(例如，参见′298专利和美国专利申请第14/075,035号)。

优选地，将己二醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物和/或溶剂添加到含有0.005-2.0％罗氟司特的组合物中，所述组合物可以是以下形式之一：

水包油乳剂：该产品可以是这样的一种制剂，其中己二醇、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物和/或溶剂被添加到乳液中，该乳液包含非连续的疏水组分相和连续的水相，该水相包含水和任选存在的一种或多种极性亲水性赋形剂以及其他溶剂、助溶剂、盐、表面活性剂、乳化剂和其他组分。这些乳剂可以包含有助于稳定乳液的水溶性或水溶胀性聚合物。优选地，该乳化剂是磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物。

增稠的水性凝胶剂：这些系统包括已被如下所述的适当的天然、改性天然或合成增稠剂增稠的水相。或者，该增稠的水性凝胶剂可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子系统来增稠。

增稠的水醇凝胶剂：这些系统包括作为极性相的水和乙醇的共混物，其已被如下所述的适当的天然、改性天然或合成增稠剂增稠。或者，该增稠的水醇凝胶剂可以使用合适的聚乙氧基化烷基链表面活性剂或其他非离子、阳离子或阴离子系统来增稠。该醇可以是乙醇、异丙醇或其他药学上可接受的醇。

亲水凝胶剂：这些是指其中连续相包含至少一种非水的水溶性或水分散性亲水成分的系统。该制剂也可任选地含有高达60重量％的水。较高水平可以适用于某些组合物。合适的亲水组分包含一种或多种二醇如多元醇(甘油、丙二醇、丁二醇、聚乙二醇(PEG))，环氧乙烷、环氧丙烷和/或环氧丁烷的无规或嵌段共聚物，每个分子有一个或多个疏水部分的聚烷氧基表面活性剂，有机硅共聚醇，鲸蜡硬脂醇聚醚-6和硬脂醇的共混物及其组合等。

油包水乳剂：该组合物可以是其中罗氟司特被加入到乳液中的制剂，该包含连续的疏水成分相和水相，所述水相包含水和任选存在的一种或多种极性亲水载体以及盐或其他组分。这些乳剂可以包含油溶性或油溶胀性聚合物以及一种或多种有助于稳定乳液的乳化剂。优选地，该乳化剂是磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物。

亲水性或疏水性软膏剂：这些组合物用疏水性基质(例如凡士林、增稠或胶凝的水不溶性油等)配制，并且任选地具有少量的水溶性相。亲水性软膏剂通常包含一种或多种表面活性剂或润湿剂(wetting agent)。

溶剂

根据本发明的组合物可以包含一种或多种溶剂或助溶剂，以获得所需水平的活性成分在局部产品中的溶解度。溶剂还可改变皮肤渗透性或制剂中的所含的其他赋形剂的活性。溶剂包括但不限于丙酮、乙醇、苯甲醇、丁醇、癸二酸二乙酯、二甘醇单乙醚、己二酸二异丙酯、二甲基亚砜、乙酸乙酯、异丙醇、异硬脂酸异丙酯、肉豆蔻酸异丙酯、N-甲基吡咯烷酮、聚乙二醇、甘油、丙二醇和SD醇。

保湿剂(moisturizer)

根据本发明的组合物可包含保湿剂以增加水合水平。保湿剂可以是包含湿润剂(humectant)的亲水性物质，或者可以是包含润肤剂(emollient)的疏水性物质。合适的保湿剂包括但不限于：1,2,6-己三醇、2-乙基-1,6-己二醇、丁二醇、甘油、聚乙二醇200-8000、硬脂酸丁酯、鲸蜡硬脂醇、鲸蜡醇、鲸蜡酯蜡、棕榈酸鲸蜡酯、可可脂、椰子油、环甲硅油、二甲硅油、二十二烷醇、羟基硬脂酸乙基己基酯、脂肪酸、异硬脂酸甘油酯、月桂酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、油酸甘油酯、棕榈酸甘油酯、二硬脂酸乙二醇酯、硬脂酸乙二醇酯、异硬脂酸、异硬脂醇、羊毛脂、矿物油、柠檬烯、中链甘油三酯、薄荷醇、肉豆蔻醇、辛基十二烷醇、油酸、油醇、油酸油酯、橄榄油、石蜡、花生油、凡士林、Plastibase-50W和硬脂醇。

表面活性剂和乳化剂

根据本发明的组合物任选地包含一种或多种表面活性剂以乳化组合物并帮助润湿活性成分或赋形剂的表面。如本文所用，术语“表面活性剂”是指能够降低水的表面张力和/或水与不混溶的液体之间的界面张力的两亲物(具有共价结合的极性和非极性区域的分子)。表面活性剂包括但不限于烷基芳基磺酸钠、Amerchol-CAB、月桂基硫酸铵、杏仁油PEG-6酯、Arlacel、苯扎氯铵、鲸蜡硬脂醇聚醚(Ceteareth)-6、鲸蜡硬脂醇聚醚-12、鲸蜡硬脂醇聚醚-15、鲸蜡硬脂醇聚醚-30、鲸蜡硬脂醇/鲸蜡硬脂醇聚醚-20、鲸蜡硬脂醇乙基己酸酯、鲸蜡醇聚醚(ceteth)-10、鲸蜡醇聚醚-2、鲸蜡醇聚醚-20、鲸蜡醇聚醚-23、胆甾醇聚醚(choleth)-24、椰油酰胺醚硫酸盐(cocamide ether sulfate)、椰油胺氧化物(cocamineoxide)、椰油基甜菜碱(coco betaine)、椰油二乙醇酰胺(coco diethanolamide)、椰油单乙醇酰胺(coco monoethanolamide)、椰油-辛酸酯/癸酸酯(coco-caprylate/caprate)、椰油两性二乙酸二钠(disodium cocoamphodiacetate)、月桂醇聚醚(laureth)磺基琥珀酸二钠、月桂基磺基乙酸二钠、月桂基磺基琥珀酸二钠、油酰氨基单乙醇胺磺基琥珀酸二钠、多库酯钠、月桂醇聚醚-2、月桂醇聚醚-23、月桂醇聚醚-4、月桂酸二乙醇酰胺、卵磷脂、甲氧基PEG-16、甲基葡糖醇聚醚(methyl gluceth)-10、甲基葡糖醇聚醚-20、甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、油醇聚醚(oleth)-2、油醇聚醚-20、PEG 6-32硬脂酸酯、PEG-100硬脂酸酯、PEG-12月桂酸甘油酯、PEG-120甲基葡萄糖二油酸酯、PEG-15椰油胺、PEG-150二硬脂酸酯、PEG-2硬脂酸酯、PEG-20甲基葡萄糖倍半硬脂酸酯、PEG-22甲醚、PEG-25丙二醇硬脂酸酯、PEG-4二月桂酸酯、PEG-4月桂酸酯、PEG-45/十二烷基二醇共聚物、PEG-5油酸酯、PEG-50硬脂酸酯、PEG-54氢化蓖麻油、PEG-6异硬脂酸酯、PEG-60氢化蓖麻油、PEG-7甲醚、PEG-75羊毛脂、PEG-8月桂酸酯、PEG-8硬脂酸酯、聚乙二醇(Pegoxol)7硬脂酸酯、季戊四醇椰油酸酯、泊洛沙姆124、泊洛沙姆181、泊洛沙姆182、泊洛沙姆188、泊洛沙姆237、泊洛沙姆407、聚甘油-3油酸酯、聚氧乙烯醇、聚氧乙烯脂肪酸酯、聚乙二醇(polyoxyl)20十六烷基十八烷基醚(cetostearylether)、聚乙二醇40氢化蓖麻油、聚乙二醇40硬脂酸酯、聚乙二醇6和聚乙二醇32、聚乙二醇甘油硬脂酸酯、聚乙二醇硬脂酸酯、聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯40、聚山梨酸酯60、聚山梨酸酯65、聚山梨酸酯80、PPG-26油酸酯、PROMULGEN^TM 12、丙二醇二乙酸酯、丙二醇二辛酸酯、丙二醇单硬脂酸酯、二甲苯磺酸钠、失水山梨糖醇单油酸酯、失水山梨糖醇单棕榈酸酯、失水山梨糖醇单硬脂酸酯、硬脂醇聚醚(steareth)-2、硬脂醇聚醚-20、硬脂醇聚醚-21、硬脂醇聚醚-40、牛脂酸甘油酯(tallow glyceride)和乳化蜡。优选地，该乳化剂是磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物。

聚合物和增稠剂

对于某些应用，可能需要配制用可溶性、可溶胀性或不溶性有机聚合物增稠剂(如天然和合成聚合物)或无机增稠剂(如丙烯酸酯共聚物、卡波姆1382、B型卡波姆共聚物、A型卡波姆均聚物、B型卡波姆均聚物、C型卡波姆均聚物、羧基乙烯基共聚物、羧甲基纤维素、羧聚乙烯(carboxypolymethylene)、卡拉胶、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、微晶蜡和甲基纤维素)增稠的产品。

其他组分

根据本发明的组合物可以与化妆品和药物局部产品中常规发现的其他组分诸如填充剂、载体和赋形剂一起配制。其他组分可以被添加至组合物中，所述其他组分包括但不限于消泡剂、防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯、苯甲醇、苯基汞盐、氯甲酚)、抗氧化剂、螯合剂、稳定剂、缓冲剂、pH调节溶液、皮肤渗透促进剂、成膜剂、染料、颜料、香料和用于提高稳定性或美观性的其他赋形剂。

本发明的组合物可以与其他活性剂一起配制，这取决于要治疗的病症。其他活性剂包括但不限于NSAID(例如阿司匹林、布洛芬、酮洛芬、萘普生)、阿普斯特、JAK抑制剂(例如托法替布、鲁索替尼、奥克拉克索)、白三烯抑制剂(例如齐留通、扎鲁司特、孟鲁司特)、肥大细胞稳定剂(例如奈多罗米、色甘酸钠、酮替芬、吡诺特)、蒽林(地蒽酚)、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油(coal tar)、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶(Propylthouracil)、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯(Mycophenolatemofetil)、富马酸酯、皮质类固醇(例如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他索、氯可托龙(Clocotolone)、莫米松、曲安西龙(Triamcinolone)、氟轻松(Fluocinolone)、醋酸氟轻松(Fluocinonide)、氟氢缩松(Flurandrenolide)、双氟拉松、地奈德、去羟米松、地塞米松、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼卡酯、泼尼松)、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物(例如卡泊三烯、骨化三醇)、阿维A(Acitretin)、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、支气管扩张剂(bronchodialator)(例如β-激动剂、抗胆碱药、茶碱)，以及抗生素(例如红霉素、环丙沙星、甲硝唑)。

给药和剂型

可以通过任何适当的给药途径给药根据本发明的组合物，所述给药途径包括但不限于口服、直肠、肠胃外(例如皮内、皮下、肌内、静脉内、髓内、动脉内、鞘内、硬膜外)、眼部、吸入、雾化、皮肤(局部)、经皮和粘膜(例如舌下、含服、鼻)。在优选的实施方案中，将所述组合物局部给药。

合适的药物剂型包括但不限于乳剂、混悬剂、喷雾剂、油剂、软膏剂、脂肪软膏剂、乳膏剂、糊剂、凝胶剂、泡沫剂、透皮贴剂和溶液剂(例如注射溶液剂、口服溶液剂)。

该组合物优选以每剂量单位0.005-2％w/w，更优选0.05-1％w/w，最优选0.1-0.5％w/w的量含有罗氟司特、罗氟司特的盐、罗氟司特的N-氧化物或其盐。

该组合物优选含有0.1％至20％w/w，更优选0.25％至8％w/w，最优选0.5％至2％w/w的量的己二醇。

该组合物优选在制剂中含有磷酸酯表面活性剂，其量足以产生具有均匀小球大小的稳定乳液。磷酸酯表面活性剂的浓度通常可以是1.0％-25％w/w的任何浓度。不同给药形式的优选浓度可以不同。在优选实施方案中，当制剂是乳膏剂或软膏剂时，磷酸酯表面活性剂的浓度为2.5％至20％，更优选的浓度范围为5％至15％，最优选的浓度约为10％w/w。当制剂为泡沫剂形式时，浓度优选为1.0％-10％，更优选为1.0％-10％，最优选为2％。优选地，磷酸酯表面活性剂以磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物的形式提供。

该组合物优选含有足以获得所需水平的活性成分在制剂中的溶解度的溶剂。溶剂的优选量是10-30％(w/w)。溶剂与水的比率优选为1:10至20:1。优选地，该溶剂是二甘醇单乙醚(DEGEE)。

含有罗氟司特的局部制剂以足以获得所需的药理作用(其通常是改善医学疾病的体征和/或症状)的量施用于皮肤。根据制剂中所含罗氟司特的量、制剂中罗氟司特的浓度和制剂预期施用的频率，施用的制剂的量可以不同。通常，该制剂的施用频率为每周一次至每日数次，优选隔日一次至每日三次，最优选是每日一次或每日两次。

该组合物可用于兽医学和人类医学中，以治疗和预防所有使用罗氟司特可治疗或可预防的疾病，包括但不限于急性和慢性气道疾病(如支气管炎、过敏性支气管炎、哮喘和COPD)；增生性、炎性和过敏性皮肤病，如银屑病，头皮银屑病或反向型银屑病，刺激性和过敏性接触性湿疹，手部湿疹，特应性皮炎，脂溢性皮炎，单纯性苔藓(Lichen simplex)，晒伤，阿弗他溃疡，扁平苔藓，白癜风，生殖器或肛门部位瘙痒，斑秃，增生性瘢痕，盘状红斑狼疮，滤泡性和广泛性脓皮病，内源性和外源性痤疮，酒渣鼻痤疮，基于TNF和白三烯过度释放的疾病，可通过PDE抑制剂治疗的心脏疾病，胃肠系统或中枢神经系统炎症，眼部疾病，可通过PDE抑制剂的组织松弛作用治疗的疾病，以及其他增生性、炎性和过敏性皮肤疾病；和免疫介导的疾病，如关节炎(包括类风湿性关节炎、类风湿性脊椎炎、骨关节炎和银屑病关节炎)。优选地，该组合物用于治疗增生性、炎性和过敏性皮肤病，如银屑病(寻常型)、湿疹、痤疮、单纯性苔藓、晒伤、瘙痒、斑秃、肥厚性瘢痕、盘状红斑狼疮和脓皮病。

该组合物可以包含适合于治疗患者病症的其他活性剂。例如，当治疗增生性、炎性和过敏性皮肤病时，该组合物可另外包括蒽林(地蒽酚)、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇(例如阿氯米松、安西奈德、倍他米松、氯倍他索、氯可托龙、莫米松、曲安西龙、氟轻松、醋酸氟轻松、氟氢缩松、双氟拉松、地奈德、去羟米松、地塞米松、哈西奈德、卤倍他索、氢化可的松、甲泼尼龙、泼尼卡酯、泼尼松)、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物(例如卡泊三烯、骨化三醇)、阿维A、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、阿达木单抗、乌司奴单抗、英夫利昔单抗和/或抗生素。

可通过通常用于制备供局部施用的药物制剂的领域的工艺制备含有罗氟司特的局部施用制剂。为了制备单相制剂(如液体剂)，可将制剂组分合并并混合，直至获得活性成分的均匀溶液或悬浮液。例如，为了制备诸如乳剂等多相制剂，可将水相和油相的组分分别合并并混合，直至获得均质溶液，然后可将水溶液和油溶液合并并混合(如通过剪切混合)，从而形成制剂。一种或多种药物活性物质可以溶解(分子分散)、络合或者与辅料或其他活性物质组合，或者可以是颗粒物(无定形或结晶)。可将油相添加到水相中，也可将水相添加到油相中。例如可在50-90℃的高温或在20-30℃的室温下，或在室温和高温之间的温度下，将各相合并并混合。

提供以下实施例使本领域普通技术人员能够制备和使用本发明的方法和组合物。这些实施例并非意图用来限制本申请的发明人所认定的发明范围。其他优点和修改对本领域的技术人员来说将是显而易见的。

实施例1

将数mg的罗氟司特API(批次A14367P，购自Interquim公司)干粉轻拍到显微镜载玻片上，盖上盖玻片，使用10X物镜的偏振光显微镜检查API的晶体习性和粒径(图1，显微镜样品19-2)。

称取0.0092g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中。将等摩尔的己二醇(批次1AC0818，Spectrum)和蒸馏水的共混物逐滴加入含有罗氟司特的小瓶(即闪烁瓶)中并混合，以产生超过溶解度限度的罗氟司特悬浮液。等摩尔共混物是按重量计86.7％的己二醇和13.3％的水。混合每次添加的己二醇:水共混物后，将盖紧的小瓶放回设定为25℃的水浴中。需要0.7962g的等摩尔乙二醇:水共混物以完全溶解0.0092g的罗氟司特，并得到1.14％罗氟司特的等摩尔乙二醇:水(wt/wt％)溶液。将0.0064g的罗氟司特添加到该样品(标记为12-3)中，在25℃下形成细分散悬浮液，然后将小瓶在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用10X物镜的偏振光显微镜进行检查(图2，显微镜样品20-3)。

称取0.0111g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中。将等摩尔的二甘醇单乙醚(DEGEE)(Transcutol P，批号146063，Gattefosse)和蒸馏水的共混物逐滴加入含有罗氟司特的小瓶中并混合，以产生超过溶解度限度的罗氟司特悬浮液。等摩尔共混物是按重量计88.3％的DEGEE和11.7％的水。混合每次添加的DEGEE:水共混物后，将盖紧的小瓶放回设定为25℃的水浴中。需要0.2477g的等摩尔DEGEE:水共混物以完全溶解0.0111g的罗氟司特，并得到4.29％罗氟司特的等摩尔DEGEE:水(wt/wt％)溶液。该样品(标记为13-1)为25℃下的罗氟司特溶液，然后将小瓶在约15-18℃下避光静置储存6周。由于储存温度较低，罗氟司特晶体发生沉淀。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用10X物镜的偏振光显微镜进行检查(图3，显微镜样品20-2)。

实施例2

称取0.0092g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中。将等摩尔的己二醇(批次1AC0818，Spectrum)和蒸馏水的共混物逐滴加入含有罗氟司特的小瓶中并混合，以产生超过溶解度限度的罗氟司特悬浮液。等摩尔共混物是按重量计86.7％的己二醇和13.3％的水。混合每次添加的己二醇:水共混物后，将盖紧的小瓶放回设定为25℃的水浴中。需要0.7962g的等摩尔己二醇:水共混物以完全溶解0.0092g的罗氟司特，并得到1.14％罗氟司特的等摩尔己二醇:水(wt/wt％)溶液。将0.0064g的罗氟司特添加到该样品(标记为12-3)中，在25℃下形成细分散悬浮液，然后将小瓶在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图4，显微镜样品20-3)。

称取0.0260g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中。添加1.0705g的乙醇:水共混物(Everclear，其为按重量计74.98％的乙醇和25.02％的水或按体积计95％乙醇)，以产生超过溶解度限度的罗氟司特在乙醇:水共混物中的分散体。然后将该样品(第2页标记为“Alc”)在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图5，显微镜样品20-3)。

称取0.0180g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中。将聚乙二醇400(批号1DE0880，Spectrum)逐滴加入含有罗氟司特的小瓶中并混合，以产生超过溶解度限度的罗氟司特悬浮液。混合每次添加的聚乙二醇400后，将紧密加盖的小瓶放回设定为25℃的水浴中。需要0.5486g的丙二醇400以完全溶解0.0180g的罗氟司特，并得到3.18％罗氟司特的聚乙二醇400溶液。该样品(第1页标记为“PEG400”)为25℃下的罗氟司特溶液，然后将小瓶在约15-18℃下避光静置储存6周。由于储存温度较低，罗氟司特晶体发生了沉淀。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图6，显微镜样品21-3)。

称取0.0103g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)，置于液体闪烁瓶中，与0.2501g的二甲亚砜(批号US150，Gaylord Chemical)混合，以得到25℃下的28.5％的罗氟司特溶液。然后将该样品(第2页标记为“DMSO”)在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图7，显微镜样品21-4)。

混合0.0061g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)、1.9332g的丙二醇(批号1EC0004，Spectrum)和0.2335g的蒸馏水，以最初在25℃下形成澄清溶液。该样品组合物是按重量计0.28％的罗氟司特、88.97％的丙二醇和10.75％的水。在25℃下储存105分钟后，在小瓶底部观察到罗氟司特细晶体的“粉尘化”。6天后，其他晶体沉降至小瓶底部。然后将该样品(标记为7-2)在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图8，显微镜样品21-5)。

实施例3

在含有超过药物饱和的罗氟司特的等摩尔N-甲基吡咯烷酮:水溶液中观察到的罗氟司特晶体生长显著高于己二醇:N-甲基吡咯烷酮:水(1.2摩尔分数的水)溶液的12:4:3(wt/wt/wt)共混物(其罗氟司特的添加量超过溶解度限度)。

在液体闪烁瓶中，将0.0202g的罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)与0.0682g的等摩尔N-甲基-2-吡咯烷酮:水共混物混合。等摩尔共混物是按重量计84.5％的N-甲基-2-吡咯烷酮(批号SYYN-HJ，TCI)和15.5％的水。22.85％的罗氟司特的等摩尔N-甲基-2吡咯烷酮:水溶液在25℃下完全溶解。然后将该样品(标记为13-2)在约15-18℃下避光静置储存6周。由于储存温度较低，罗氟司特晶体发生了沉淀。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图10，显微镜样品20-1)。

按重量计百分比，混合0.8152g的3.6％罗氟司特(批号A14367P，购自Interquim公司)、60.8％的己二醇(批号1AC0818，Spectrum)、20.0％的N-甲基-2-吡咯烷酮(批号SYYN-HJ，TCI)和15.6％的蒸馏水样品。该样品(标记为13-4)为罗氟司特在25℃下的细分散悬浮液。然后将该样品在约15-18℃下避光静置储存6周。从小瓶中取出罗氟司特晶体样品，置于显微镜载玻片(含盖玻片)上，然后使用4X物镜的偏振光显微镜进行检查(图11，显微镜样品21-1)。

实施例4

根据以下配方制备罗氟司特乳膏剂。

制剂1(比较制剂)

制剂2

制备后，将0.4222g的制剂1密封于1.0mL CryoTube^TM小瓶中，并标记为36-1。同样，将0.3961g的制剂2密封在1.0mL CryoTube^TM小瓶中，并标记为36-2。将两个CryoTube^TM小瓶首尾相连地固定在封套(envelope)中，并置于冰箱中17.5小时。从冰箱中取出后，立即制备每份样品的显微镜载玻片，并在样品“解冻”至室温(18℃)后，采集显微照片，以表征沉淀的罗氟司特晶体生长差异。见图11A和11B。

实施例5

本发明的制剂(以下简称制剂3)是通过将浓度为0.3％w/w的罗氟司特与CrodafosCES(磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物与鲸蜡硬脂醇的组合)混合并添加二甘醇单乙醚以及其他成分以制成完整的市售制剂。用NaOH缓冲该制剂，以获得5.5的pH值和水。制剂3与制剂2相同，只是制剂3含有0.3％的罗氟司特，而制剂2含有0.5％的罗氟司特。

将浓度为0.3％w/w的罗氟司特与Crodafos CES(磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物与鲸蜡硬脂醇的组合)和水混合，制成非本发明的制剂(以下称为比较制剂4)。用NaOH缓冲该制剂，以获得5.5的pH值。比较制剂4不含二甘醇单乙醚或己二醇。

通过将浓度为0.2％的罗氟司特组合制成非本发明的制剂(以下称为比较制剂5)。该制剂是本申请发明人已知的最接近的现有技术，并公开于Bolle等人的美国专利申请US2006/0084684的实施例3中。

通过将浓度为0.3％的罗氟司特组合制成非本发明的制剂(以下称为比较制剂6。该制剂含有磷酸酯鲸蜡基磷酸钾(Crodafos MCK)作为乳化剂，但不含磷酸二鲸蜡酯或鲸蜡醇聚醚-10(其为自乳化蜡Crodafos CES中所含的磷酸酯)。

这些制剂的组成见下表1。

*Crodafos CES中鲸蜡硬脂醇与磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的精确比值在产品批次之间一致，但生产商(Croda)未公开披露。Crodafos CES的安全数据表指出，该乳化剂包含60-80％的鲸蜡硬脂醇、10-20％的磷酸二鲸蜡酯和10-20％的鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯。为了强调制剂5(磷酸酯表面活性剂共混物)和制剂6(非离子型表面活性剂共混物)之间的组成相似性，在表2中将Crodafos CES的鲸蜡硬脂醇部分与Crodafos CES的表面活性剂部分分开列出。

硬脂酸甘油酯/PEG-100硬脂酸酯是美国食品药品监督管理局用于描述使用商品名

和

销售的非离子乳化剂共混物的术语。

中链甘油三酯是美国食品药品监督管理局用于描述使用包括

和

的商品名销售的化妆品成分辛酸/癸酸甘油三酯(Capryli/CapricTriglyceride)的术语。

实施例6-实施例5的制剂给药14天后的消除动力学

规定雄性和雌性猪(Gottingen

品种)在抵达时体重为8-12kg。在给药实施例5的局部乳膏剂半固体制剂的前一天，从每只动物的背部剪下毛发。使猪镇静以进行剃刮操作。小心避免擦伤皮肤。

用玻璃搅拌棒或适当的器具(例如不锈钢刮刀)轻轻擦拭，以每千克猪体重2克的量将实施例5的乳膏剂制剂分布到修剪的皮肤区域。均匀地施用乳膏剂制剂，来形成从肩胛区开始并移动到试验部位尾部的一层薄的、均匀的膜。测试部位区域的宽度沿脊椎两侧分开。6只猪(3只雄性和3只雌性)每日给药一次制剂3、比较制剂4、比较制剂5或比较制剂6，持续14天。在末次给药后第17、18、19和20天，通过胸腔入口或其他合适的静脉从前腔静脉采血，以测定这4种乳膏剂制剂中罗氟司特的消除半衰期。

如表2所示，含有磷酸酯表面活性剂Crodafos CES、己二醇和溶剂二甘醇单乙醚的制剂在局部施用后显示罗氟司特的血浆半衰期和作用持续时间显著延长。与含有CrodafosCES的制剂3相比，最接近的现有技术制剂(比较制剂5)和比较制剂6(一种乳膏剂制剂，用Crodafos MKC(磷酸酯表面活性剂鲸蜡基磷酸钾和鲸蜡硬脂醇的组合)替代Crodafos CES(磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物与鲸蜡硬脂醇的组合)的血浆半衰期缩短。在猪中局部给药后，比较制剂4(其未将己二醇和二甘醇单乙醚与磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的磷酸酯表面活性剂共混物与鲸蜡硬脂醇的组合(Cafrodos CES)混合)的罗氟司特半衰期和作用持续时间未增加。

表2

	制剂3	比较制剂4	比较制剂5	比较制剂6
					t<sub>1/2</sub>	4.5天	2.5天	2.8天	2.4天

实施例7-银屑病患者给予制剂3的84天后的消除动力学

根据以下制剂来制备罗氟司特乳膏剂。

制剂7

进行了一项平行组、双盲、赋形剂对照的研究，其中对累及2％-20％体表面积(BSA)的慢性斑块型银屑病受试者每天一次(QD)施用0.3％的ARQ-151乳膏剂(实施例5中的制剂3)或0.15％的ARQ-151乳膏剂(制剂7)或赋形剂乳膏剂，持续84天。

在美国和加拿大的大约30个研究地点，共招募了大约300名受试者。受试者是患有慢性斑块状银屑病的成年(≥18岁)男性或女性。受试者在基线时疾病严重程度的研究者总体评估(IGA)至少为轻度(‘2’)。IGA为“轻度”(2)的受试者限制为总招募人数的20％。IGA为“重度”(4)的受试者限制为总招募人数的15％。受试者在至少2％且不超过20％的体表面积(BSA)上患有慢性斑块状银屑病。治疗受试者的所有银屑病病变，包括面部、躯干、生殖器/皮肤皱襞或四肢(不包括头皮)。手掌和脚底经过治疗，但不计入任何功效测量(IGA、BSA、mPASI)。对于在基线时擦烂区(intertriginous area)受累且擦烂区病变严重程度至少为“轻度”(IGA≥2)的受试者，在第4、6、8和12周记录“I-IGA”评分。主要终点(全身)的相同IGA也用于“擦烂区病变IGA评分”(I-IGA)，但仅对擦烂区进行I-IGA评价，而不对身体其余部分进行评价。

在第1天(基线)、第4周(第29天)和第12周(第85天)给药前，对所有研究中心的所有受试者采集血样。使用完全符合ICH-GCP的CFR21第11部分的合规性软件包(PhoenixWinNonlin版本8.1)，对收集的PK数据进行分析。评价了PK人群中所有受试者的样本。确定PK分析中排除的任何受试者或数据，以及在本PK报告中排除的原因。

基于基线、第2周、第4周、第6周和第8周测量的BSA值，计算BSA平均值，排除筛选值、第12周和第16周值以及任何其他计划外的访视值。4例受试者在研究完成时参加了可选阶段，以评估治疗结束时罗氟司特和N-氧化物的消除，但仅3例受试者具有可定量的罗氟司特和N-氧化物浓度。对于这3例受试者，通过自然对数转换浓度-时间数据的回归线的斜率，确定终末速率常数(lambda z，λz)。终末半衰期(t1/2)计算为：ln(2)/λz。

报告BLQ的浓度值(对于罗氟司特和N-氧化物<0.100)在浓度数据列表中报告为低于定量限(BLQ)并被认为是非数值的。按标示时间汇总统计量，忽略浓度中的非数值。计算每个分析物的血浆浓度、标称天数和剂量强度的汇总统计量(即N、算术平均值、SD、CV％、最小值、中位数、最大值、几何平均值、几何SD、算术平均值和几何平均值二者的95％置信区间)。所有浓度和描述性统计值均报告为三位有效数字。

在覆盖2-20％的BSA的斑块状银屑病区域多次局部给药ARQ-151后，观察到罗氟司特和N-氧化物的全身血浆暴露量证据(表3)。两个治疗组的平均治疗BSA约为5％(表3)。在第29天和第85天，局部给药0.3％的ARQ-151后，罗氟司特的平均给药前浓度分别为1.82和1.50ng/mL(表3)。归一化治疗后的BSA，其平均浓度值分别为0.424和0.344ng/mL。在第29天和第85天，局部给药0.15％的ARQ-151后，罗氟司特的平均给药前浓度分别为1.12和0.878ng/mL。归一化治疗后的BSA，其平均浓度值分别为0.293和0.250ng/mL。

在第29天和第85天，局部给药0.3％的ARQ-151后，N-氧化物的平均给药前浓度分别为11.2和9.18ng/mL。归一化治疗后的BSA，其平均浓度值分别为2.66和2.10ng/mL。在第29天和第85天，局部给药0.15％的ARQ-151后，N-氧化物的平均给药前浓度分别为6.53和4.63ng/mL。归一化治疗后的BSA，其平均浓度值分别为1.68和1.28ng/mL。总体而言，在第29天和第85天，罗氟司特和N-氧化物的平均给药前血浆浓度值彼此相差2倍以内。

在平均BSA治疗面积为6.5％(n＝6)的特应性皮炎患者中，局部给药0.15％的ARQ-151后第15天的算术平均(AM)给药前浓度为1.99ng/mL(研究ARQ-151-102)，剂量归一化为0.306ng/mL。几何平均值(GM)为0.874ng/mL，归一化值为0.134ng/mL。与本研究中第29天的剂量归一化给药前浓度值相比，在治疗5％BSA的斑块型银屑病受试者给药0.15％后(AM值是0.293ng/mL，GM值是0.187ng/mL)，两者的差异在10％以内，表明两种疾病状态之间的全身暴露差异极小。由于稳态血浆浓度的平坦性，可通过将给药前浓度乘以24外推AUC值。在ARQ-151-102研究中，AUC最终(AUClast)的AM值为53.9h*ng/mL，GM值为21.9h*ng/mL。使用给药前的AM和GM值，ARQ-151-102研究的外推AUC值为47.8或21.0h*ng/mL，与测量值高度一致。根据本研究，使用第29天给药前浓度，外推AUC的AM和GM值分别为26.9和18.6h*ng/mL。

第29天和第85天罗氟司特给药前血浆浓度值分别增加约1.6倍和1.7倍，剂量强度增加2倍之间。同样，第29天和第85天罗氟司特N-氧化物(N-氧化物)给药前血浆浓度值分别增加约1.7倍和2.0倍，剂量强度增加2倍之间。

通常，平均N-氧化物给药前血浆浓度比母体药物给药前血浆浓度高5.3至6.2倍，这与既往研究一致。

3例受试者参加了本研究完成的可选阶段，以评估治疗结束时罗氟司特和N-氧化物的消除。罗氟司特和N-氧化物的半衰期值均约为3.6天(见表4)。

表3.局部给药ARQ-151后罗氟司特和N-氧化物的给药前血浆浓度总结

表4.局部给药ARQ-151后参加可选消除期评估的受试者的血浆浓度数据

*为评估半衰期，将第一个BLQ值设定为0.05ng/mL

如上所述，静脉给药后罗氟司特的血浆半衰期约为15小时；口服给药后血浆半衰期约为17-30小时。局部给药包含己二醇、二甘醇单乙醚(Transcutol P)以及磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯的自乳化蜡共混物的制剂后，罗氟司特的血浆半衰期为3.4-3.7天(约81-89小时)。半衰期和作用持续时间的增加消除了依从性不佳会降低治疗成功率的担忧，且增加了局部施用罗氟司特依从性不佳的宽容。

Claims

1.改善罗氟司特组合物的递送并延长罗氟司特组合物的血浆半衰期的方法，所述方法包括将己二醇、二甘醇单乙醚、磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯添加到包含罗氟司特的组合物中。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含悬浮的罗氟司特颗粒。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述己二醇以0.1-20％w/w的量添加。

4.根据权利要求1所述的方法，其中添加所述磷酸二鲸蜡酯和鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯作为表面活性剂共混物的一部分。

5.根据权利要求5所述的方法，其中所述表面活性剂共混物包含磷酸二鲸蜡酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯和鲸蜡硬脂醇。

6.根据权利要求5所述的方法，其中所述表面活性剂共混物的量为10％w/w。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述罗氟司特组合物选自水包油乳剂、增稠的水性凝胶剂、增稠的水醇凝胶剂、亲水凝胶剂，以及亲水性或疏水性软膏剂。

8.根据权利要求1所述的方法，其中所述罗氟司特组合物还包含选自以下的另外的活性剂：蒽林、硫唑嘌呤、他克莫司、煤焦油、甲氨蝶呤、甲氧沙林、水杨酸、乳酸铵、尿素、羟基脲、5-氟尿嘧啶、丙硫氧嘧啶、6-硫鸟嘌呤、柳氮磺吡啶、霉酚酸酯、富马酸酯、皮质类固醇、促肾上腺皮质激素、维生素D类似物、阿维A、他扎罗汀、环孢素、间苯二酚、秋水仙碱、阿达木单抗、乌司奴单抗、英夫利昔单抗、支气管扩张剂和抗生素。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述组合物包含适于局部给药的载体。

10.改善用罗氟司特治疗的治疗结果的方法，所述方法包括向需要此类治疗的患者每日一次或多次局部给药包含己二醇、二甘醇单乙醚、磷酸二鲸蜡酯、鲸蜡醇聚醚-10磷酸酯和罗氟司特的组合物，其中如果所述患者连续两次漏服，则罗氟司特的血浆浓度降低小于50％。

11.根据权利要求10所述的方法，其中所述患者患有特应性皮炎。

12.根据权利要求10所述的方法，其中在漏服3天后，罗氟司特的血浆浓度降低小于50％。

13.根据权利要求10所述的方法，其中所述组合物包含：

纯化水适量加至100(47.25％)，

其中将pH值调节至5.5。